Uitgangspunt richtlijn

Welke aanbevelingen over genetische counseling en diagnostiek, preventie, surveillance, behandeling voor mensen met een (verhoogd risico op) erfelijk darmkanker?

Doel publiek
Eerstelijn zorgverleners, oncologen, MDL-artsen, klinisch genetici, chirurgen, gynaecologen en overige zorgverleners.

Methoden
Een eerste versie van de richtlijn Erfelijke Darmkanker is gepubliceerd in 2008. Na knelpuntanalyse in 2014 onder de beroepsgroepen zijn de volgende 5 knelpunten gesignaleerd en gereviseerd:

1. Het risico, type en frequentie van controles en het beleid ter preventie van Lynch geassocieerde maligne tumoren van de volgende organen: endometrium, ovarium, nierbekken, ureter, blaas, maag en huid (talgklier).
2. Kosteneffectiviteit en effectiviteit van MSI/IHC bepaling bij alle patiënten met colorectaal carcinoom om Lynch syndroom vast te stellen.
3. Prevalentie van APC kiembaan mosaïcisme gen bij adenomateuze polyposis en bepaling van het optimale surveillance voor patiënten en familieleden.
4. Serrated polyposis en ‘mixed' polyposis, welke DNA diagnostiek moet worden ingezet en wat is het surveillance advies voor patiënten en familieleden.
5. Colorectaal carcinoom op zeer jonge leeftijd, welke DNA diagnostiek moet worden ingezet en wat is het surveillance advies voor patiënten en familieleden.

De belangrijkste kernpunten en aanbevelingen worden hieronder samengevat. Zie ook tabel surveillance.

Criteria voor verwijzing naar een klinisch geneticus.

A.    Personen met colorectaal carcinoom (CRC) of endometrium carcinoom (EC)
(bij diagnose jonger dan 70 jaar)

Met uitslag IHC / MSI van het CRC of EC:

• < 40 jaar met normale of met afwijkende IHC / MSI uitslag (altijd verwijzen)
• < 70 jaar met afwijkende IHC / MSI (tenzij hypermethylering van de MLH1-promoter, dan niet verwijzen)
• < 70 jaar en veel of bijzondere poliepen:
  • Cumulatief 10 of meer adenomen < 60 jaar of
  • Cumulatief 20 of meer adenomen < 70 jaar of
  • Cumulatief 5 of meer (proximale) serrated poliepen waarvan 2 tenminste 10 mm groot, óf 20 verspreid door het colon ongeacht de afmeting, conform WHO criteria [WHO 2010]

Zonder uitslag IHC / MSI van CRC of EC:

• < 50 jaar
• < 70 jaar en 2^e primaire CRC of Lynch geassocieerd ca* < 70 jaar (bij dezelfde patiënt)
• < 70 jaar en 1^e graads familielid^# met CRC* < 70 jaar, waarbij patiënt óf familielid CRC < 50 jaar
• < 70 jaar en tenminste twee (1^e# of 2^e graads^†) familieleden^$ met CRC of Lynch geassocieerd ca, allen < 70 jaar
• < 70 jaar en veel of bijzondere poliepen:
  • Cumulatief 10 of meer adenomen < 60 jaar of
  • Cumulatief 20 of meer adenomen < 70 jaar of
  • Cumulatief 5 of meer (proximale) serrated poliepen waarvan 2 tenminste 10 mm groot, óf 20 verspreid door het colon ongeacht de afmeting, conform WHO criteria [WHO 2010]

cave:

1. Recent gediagnosticeerd  CRC of EC < 70 (minder dan 3 maanden geleden) wordt via patholoog getest op IHC afwijkingen van mismatch repair-eiwitten, indien aanwijzingen voor mismatch repair deficiëntie (afwijkende IHC van mismatch repair-eiwitten of microsatelliet instabiliteit zonder hypermethylering van de MLH1-promoter) verwijzen naar klinisch geneticus^&.
2. Niet-recent gediagnosticeerd CRC of EC < 70 (langer dan 3 maanden geleden), alleen IHC of MSI testen op indicatie van de klinisch geneticus die hiervoor de Bethesda criteria toepast, dus na verwijzing naar de klinisch geneticus].

B. Personen zonder CRC, EC of polyposis

• 1^e graads familielid^# CRC of EC < 50 jaar, (indien dit aangedane familielid zich zelf niet wil of kan laten verwijzen)^@.
• drie of meer (eerste- of tweedegraads) familieleden CRC (of een met Lynch syndroom geassocieerde maligniteit, zoals EC*) allen < 70 jaar.
• kiembaanmutatie in één van de mismatch repair genen in de familie.
• 1^e graads familielid jonger dan 70 jaar van iemand met poliepen (indien dit aangedane familielid zich zelf niet wil of kan laten verwijzen),
  (aantal en soort poliepen zoals hieronder gedefinieerd bij persoon met poliepen onder de 70 jaar)

^@# = voor 1^e graads familieleden van iemand met CRC 40-50 jaar en geen aanwijzing voor mismatch repair deficiëntie en geen andere aanwijzingen voor een erfelijke aanleg, kan volstaan worden met surveillance: coloscopie vanaf 45 jaar1 x per 5 jaar (zie hoofdstuk surveillance). Deze mensen hoeven dus geen verwijzing naar een klinisch geneticus.

C.    Personen met poliepen (onder de 70 jaar)

• Adenomateuze poliepen:
  • 10 of meer adenomen < 60 jaar (cumulatief)
  • 20 of meer adenomen < 70 jaar (cumulatief)
• Serrated poliepen
  • 20 of meer serrated poliepen ongeacht lokatie (maar tenminste 3 proximaal van het sigmoid)
  • 5 of meer histologisch bevestigde serrated poliepen proximaal van het sigmoid waarvan 2 tenminste 1 cm.
• Peutz-Jeghers type poliepen/hamartomen/juveniele poliepen
  • 2 of meer histologisch bevestigd ^%

^% = indien slechts 1 histologisch bevestigde poliep aanwezig is dienen er voor verwijzing andere kenmerken van een hamartomateus polyposis syndroom of een dergelijk syndroom in de familie aanwezig te zijn

voetnoten:
&    CRC 40-50 jaar: indien geen aanwijzing voor mismatch repair deficiëntie en geen andere aanwijzingen voor een erfelijke aanleg kan volstaan worden met langdurig surveillance advies aan patiënt en eerstegraads familieleden met coloscopie vanaf 45 jaar 1x per 5 jaar (zie hoofdstuk surveillance)
*    Lynch geassocieerde maligniteiten: CRC, endometriumcarcinoom, dunnedarmcarcinoom, galwegcarcinoom, maag­carcinoom, ovariumcarcinoom, nierbekkencarcinoom, uretercarcinoom, blaascarcinoom, talgkliercarcinoom
^#        1e graads familieleden: ouders, broers, zussen, kinderen
†   2e graads familieleden:  grootouders, kinderen van broers en zussen, ooms, tantes, kleinkinderen aan dezelfde kant van de familie

Let op: Bij een zeer belaste familieanamnese die niet voldoet aan een van de criteria of bij twijfel overleg met een klinisch geneticus.

Kernpunten
Lynch syndroom

• Het testen van de CRC of EC op DNA mismatch repair (MMR) deficiëntie met immunohistochemie voor MMR eiwitten en/of MSI dient te worden uitgevoerd bij nieuwe CRC patiënten jonger dan 70 jaar, mits minder dan 3 maanden geleden gediagnosticeerd.
  [NB Het testen van de CRC of EC < 70 op MMR deficiëntie indien langer dan 3 maanden geleden gediagnosticeerd, geschiedt uitsluitend op indicatie van de klinisch geneticus die hiervoor de Bethesda criteria toepast., dus na verwijzing naar de klinisch geneticus]
• De patholoog rapporteert de mismatch repair eiwit immunohistochemie met in de richtlijn geformuleerde standaard teksten in de conclusie
• De immunohistochemie van de mismatch repair eiwitten moet beschikbaar zijn in het MDO van het postoperatieve traject
• Indien verlies van MLH1/PMS2 eiwit expressie wordt geconstateerd, dient analyse van methylering van de MLH1 promoter uitgevoerd te worden voor uitsluiten van een sporadische casus, voordat deze patiënt wordt verwezen naar de klinisch geneticus.
• Analyse van MLH1 promoter hypermethylering in de tumor heeft nadrukkelijk de voorkeur boven BRAF mutatie-analyse,
• Verwijzing naar de klinisch geneticus is geïndiceerd voor alle patiënten onder de 70 met een tumor waarin de kernkleuring van MSH2 samen met MSH6, alleen MSH6 of alleen PMS2 of MLH1 samen met PMS2 (zonder hypermethylering van de MLH1-promoter) afwezig is en voor alle patiënten met een diagnoseleeftijd onder de 40 jaar.
• Follow-up aanbevelingen voor Lynch syndroom mutatiedragers zijn coloscopie eenmaal per 2 jaar vanaf 25 jaar en voor vrouwen ook gynaecologisch onderzoek (met transvaginale echografie en aspiratie biopsie) eenmaal per jaar vanaf 40 tot 60 jaar. Profylactische gynaecologische chirurgie is ter overweging in vrouwelijke mutatie dragers boven de 40, zonder (verdere) kinderwens.

Familiair CRC
Individuen met familiair CRC wordt geadviseerd eenmaal per 5 jaar een coloscopie te ondergaan, te starten vanaf 45 jaar tot de leeftijd van 75 jaar.

FAP/MAP/AFAP

• Bij patiënten met multiple colorectale adenomen (>10 onder de 60 of > 20 onder de 70) dient kiembaan genetisch testen op APC en/of MUTYH te worden overwogen.
• In families met klassieke FAP moet sigmoïdoscopie (of coloscopie) 1 x per 2 jaar uitgevoerd worden, vanaf 10 -12 jaar en levenslang gecontinueerd worden in mutatiedragers. Chirurgie is geïndiceerd indien het aantal en de grootte van de poliepen adequate surveillance van het colon onmogelijk maken.
• In families met attenuated FAP (AFAP) moet coloscopie uitgevoerd worden 1 x per 2 jaar, vanaf 18 jaar en levenslang gecontinueerd worden in mutatie dragers.
  Chirurgie is geïndiceerd indien het aantal en de grootte van de adenomen adequate surveillance van het colon onmogelijk maken.
• Het besluit voor het type operatie in FAP en AFAP is afhankelijk van de leeftijd van de patiënt, de ernst van de rectale polyposis, de kinderwens, het risico op het ontwikkelen van desmoïden en mogelijk de locatie van de mutatie in het APC gen en dient in een expertise centrum plaats te vinden.
• De werkgroep is van mening dat een referentiecentrum voor surveillance en voor chirurgische behandeling van erfelijke gastro-intestinale tumoren, tenminste 50 Lynch syndroom en 50 patiënten met per (A)FAP/MAP onder controle heeft.
• Na colorectale chirurgie dient surveillance van het rectum of de pouch uitgevoerd te worden elke 6 tot 12 maanden als het rectale weefsel blijft staan of bij ileoanale pouch.
• Surveillance bij FAP van het gastroduodenum vanaf 25-30 jaar. Surveillance intervallen worden gebaseerd op basis van het Spigelman stadium.
• In zowel klassiek als attenuated FAP is er geen indicatie voor surveillance op schildklier kanker of desmoïd tumoren.
• Het aanbevolen surveillance protocol voor MAP patiënten is gelijk aan dat voor patiënten met AFAP.

Surveillance aanbevelingen

1. Lynch syndroom

• Colon en rectum:
  • Coloscopie 1x per 2 jaar, te starten vanaf 25 jaar.
• Endometrium en ovarium:
  • Surveillance met transvaginale echoscopie en afname van endometrium sample voor histologisch onderzoek met microcurettage 1 x per jaar van 40-60 jaar.
  • Bespreek voor en nadelen van profylactische hysterectomie en salpingoophorectomie > 40 jaar indien er geen kinderwens (meer) is.
• Maagcarcinoom:
  • Geen indicatie voor gastroduodenoscopie.
  • Eenmalige test op aanwezigheid van Helicobacter pylori en eradicatie indien aanwezig wordt aanbevolen in mutatiedragers.
• Overige Lynch syndroom geassocieerde kankers:
  • surveillance wordt niet aanbevolen

2. Familiair CRC

• Coloscopie 1 x per 5 jaar vanaf 45 jaar tot 75 jaar.

3. Klassieke familiaire adenomateuze polyposis (FAP)

• Colon en rectum:
  • Sigmoïdoscopie (of colonoscopie indien er veel adenomen zijn) 1 x per 2 jaar vanaf 10-12 jaar.
  • Een (procto)colectomie is geïndiceerd indien het aantal en de grootte van de adenomen adequate surveillance van het colon onmogelijk maken. De operatie wordt bij voorkeur uitgesteld tot na 18 jaar.
  • Na subtotale colectomie bestaat een indicatie voor ½-1 jaarlijkse surveillance van het rectosigmoïd, frequentie is mede afhankelijk van aantal en grootte van adenomen in rectum.
  • Na proctocolectomie met ileo-anale pouch bestaat een indicatie voor ½-1 jaarlijkse surveillance van de pouch en cuff.
• Gastroduodenum:
  • Gastroduodenoscopie, met zowel voor- als zijwaarts zicht, starten vanaf 25-30 jaar. Surveillance intervallen worden gebaseerd op basis van het Spigelman stadium.
• Schildklierkanker:
  • Er is geen indicatie voor surveillance op schildklierkanker.
• Desmoïd tumoren:
  • Er is geen indicatie voor surveillance op desmoid tumoren.
  • Het beloop is complex en behandeling zou daarom het beste kunnen geschieden in gespecialiseerde universitaire centra.

4. Attenuated FAP (AFAP) of biallelisch MUTYH (MAP)

• Colon en rectum:
  • Coloscopie 1 x per 2 jaar vanaf 18 jaar.
• Overige organen:
  • Surveillance zoals bij FAP.

5. Polyposis zonder APC of MUTYH mutatie

• Groep 1: meer dan 100 adenomen:
  • Patiënt zelf: Surveillance zoals bij FAP
  • 1^e graads familielid: Coloscopie zoals bij FAP. Gastroduodenoscopie, met zowel voor- als zijwaarts zicht, alleen indien bij coloscopie meer dan 20 adenomen.
• Groep 2: 20 - 100 adenomen:
  • Patiënt zelf: coloscopie 1 x per 3 jaar vanaf diagnose colorectale polyposis en gastroduodenoscopie, met zowel voor- als zijwaarts zicht, frequentie baseren op Spigelmann classificatie indien bij coloscopie >20 adenomen.
  • 1^e graads familielid: Coloscopie 1 x per 3 jaar vanaf 45 jaar*^$ en gastroduodenoscopie, met zowel voor- als zijwaarts zicht, indien bij coloscopie >20 adenomen.
• Groep 3 : 10-20 adenomen en geen naast familielid met polyposis of CRC
  • Patiënt < 55 jaar bij diagnose: 1 x per 3 jaar coloscopie en eenmalig gastroscopie.
  • 1^e graads familielid van patiënt < 55 jaar bij diagnose: Coloscopie 1 x per 5 jaar vanaf 45 jaar*^#.
  • Patiënt ≥ 55 jaar bij diagnose: volgens "richtlijn coloscopie surveillance".
  • 1^e graads familielid van patiënt ≥ 55 jaar bij diagnose: Bevolkingsonderzoek.

voetnoten:
* = Na 2-3 maal een negatieve coloscopie zonder afwijkingen kan overwogen worden om vanaf 65 jaar te stoppen met surveillance.
^$ = Indien >50 jaar kan volstaan worden met eenmalig coloscopie.
^# = Bij ouders van de patiënt kan volstaan worden met eenmalig coloscopie en verder beleid afhankelijk van bevindingen.

6. Serrated Polyposis syndroom

• Patiënten: Coloscopie 1 x per 1-2 jaar, afhankelijk van de bevindingen bij de laatste coloscopie, leeftijd en comorbiditeit van de patiënt en wel in een expertisecentrum.
• 1^e graads familieleden coloscopie 1 x per 5 jaar vanaf 45 jaar. Na 2-3 maal een coloscopie zonder afwijking, kan overwogen worden om vanaf een leeftijd van 60 jaar te stoppen met de surveillance.