Erfelijke darmkanker - Lynch syndroom
Dit hoofdstuk is onderverdeeld in subhoofdstukken en/of paragrafen. Om de inhoud te bekijken klikt u in de linkerkolom op de subhoofdstuk- en/of paragraaftitel.
Risicoberekeningen
Amsterdam criteria, Bethesda criteria
De risico's op kanker bij Lynch syndroom zijn in het verleden geschat op 60-90% voor colorectaal carcinoom (CRC) en 30-40% voor endometriumcarcinoom. Beduidend lagere risico's werden gevonden voor andere tumoren uit het Lynch syndroom tumorspectrum [Watson 2001 (1)]. Genoemde kansen zijn berekend in retrospectieve cohortanalyses van families, die waren geïncludeerd op grond van klinische criteria, veelal de Amsterdam criteria. Deze series bevatten waarschijnlijk ook families die weliswaar voldeden aan deze klinische criteria maar geen erfelijk mismatch repair defect hadden (zie hoofdstuk Familiair colorectaal carcinoom). Daarnaast was bij de risicocalculaties niet steeds zeker wie van de aangedane en niet-aangedane familieleden feitelijk drager van de aanleg voor Lynch syndroom was.
Families met bekende mutaties of aanwijzingen voor defecte mismatch repair op tumorniveau zijn in het verleden veelal in eerste instantie voor moleculaire diagnostiek in aanmerking gekomen op grond van de relatief strenge Amsterdam criteria. De risico's op CRC voor mutatiedragers, geëxtrapoleerd op basis van de resultaten uit die geselecteerde families, zouden daarom overschat kunnen zijn. Risico's op kanker berekend voor groepen mutatiedragers waaruit de indexpatiënt (proband) is weggelaten en voor groepen mutatiedragers die via minder stringente criteria geïncludeerd werden, met de Bethesda criteria als belangrijkste voorbeeld, zouden in de toekomst lager kunnen blijken te zijn dan de nu gevonden risico's [Quehenberger 2005 (2)]. Deze situatie is te vergelijken met hetgeen is waargenomen bij de risicoschattingen voor BRCA1- en BRCA2- genmutatiedragers [Carayol 2002 (3), Begg 2002 (4)].
Niet-colorectale tumoren, leeftijd bij diagnose CRC
Het is mogelijk dat studies naar Lynch syndroom, waarin alleen patiënten en families met colorectaal carcinoom zijn geïncludeerd - op basis van de Amsterdam I criteria, waarin alleen CRC meetelde voor inclusie, c.q. een populatie van colorectaal carcinoom patiënten - een onderschatting geven van de kans op niet-colorectale tumoren bij dit syndroom. Ook voor de gemiddelde leeftijd bij diagnose kan een vertekening zijn ingeslopen, doordat jonge leeftijd bij diagnose als inclusiecriterium is gebruikt.
Genmutatiedragers
Bij voorkeur zouden de risico's op kanker dan ook berekend moeten worden op basis van een cohort van bewezen genmutatiedragers. Voor het literatuuronderzoek is daarom prioriteit gegeven aan studies, waarin de mutatiestatus van de families en de in de risicoberekeningen meegenomen familieleden was vermeld.
Niet in alle families waarin aanwijzingen bestaan voor een erfelijk mismatch repair defect (op grond van tumor MSI status, immunohistochemie van de MMR eiwitten en hypermethylerings-assay) kan tot nu toe een kiembaanmutatie in een MMR-gen worden aangetoond. Voor de klinische praktijk is een schatting van het risico op kanker ook voor deze groep relevant.
Risico-maten
Het risico op tumoren bij Lynch syndroom of MMR-genmutatiedragers wordt vaak of uitgedrukt als relatief risico dan wel als cumulatief risico. Het relatieve risico (RR) geeft de kans op kanker voor mutatiedragers ten opzichte van een controlegroep of ten opzichte van de algemene populatie (zo betekent een RR van 2 een 100% grotere kans op kanker). Een cumulatief risico wordt uitgedrukt voor een bepaalde leeftijd of ‘lifetime', als percentage. Een cumulatief risico voor mutatiedragers van 65% bij een leeftijd van 70 jaar betekent dus, dat 65% van de dragers voor hun 70ste levensjaar een tumor zal ontwikkelen. Beide begrippen zijn vaak moeilijk te interpreteren voor de adviesvrager. Voor risicocommunicatie gaat echter de voorkeur uit naar een cumulatief risico boven een relatief risico [Edwards 2006 (5)]. Voor individuele counseling lijkt het de voorkeur te verdienen om het risico ook uit te drukken voor een kortere tijdsperiode, bijvoorbeeld het 10-jaars cumulatieve risico vanaf een bepaalde leeftijd.
De gemiddelde leeftijden bij het stellen van de diagnose CRC is 41-47 jaar bij MLH1-mutaties, 44-46 jaar bij MSH2-mutaties en 50-54 jaar bij MSH6-mutaties. Voor endometriumcarcinoom zijn de gemiddelde leeftijden bij diagnose bij MLH1-, MSH2- en MSH6-mutaties respectievelijk gemiddeld 59, 59 en 54 jaar. Bij dragers van een mutatie in het MSH6-gen is de leeftijd bij diagnose van CRC dus iets hoger en is de leeftijd bij diagnose van endometriumcarcinoom iets lager dan bij dragers van een mutatie in het MLH1- en MSH2 -gen [Heiskanen 1999 (6), Buttin 2004 (7), Plaschke 2004 (8), Vasen 2001 (9)].
Conclusies
Dragers van een kiembaanmutatie in één van de mismatch repair (MMR)-genen MLH1, MSH2 en MSH6 hebben een kans van 25-70% om voor het 70ste levensjaar CRC te krijgen. Deze kans is mogelijk hoger voor mannen dan voor vrouwen. De leeftijd bij diagnose ligt gemiddeld tussen 41 en 54 jaar.
Niveau 2: B Quehenberger 2005 (2), Vasen 1996 (10), Plaschke 2004 (8), Aarnio 1999 (11), Vasen 2001 (9), Hendriks 2004 (12), C Hampel 2005 (13) Dunlop 1997 (14)
Bij dragers van een kiembaanmutatie in het MSH6- gen is de leeftijd bij diagnose colorectaal carcinoom hoger en is de leeftijd bij diagnose endometriumcarcinoom lager dan bij dragers van een mutatie in het MLH1- en MSH2-gen.
Niveau 3: B Hendriks 2004 (12), C Buttin 2004 (7), Plaschke 2004 (8), Vasen 2001 (9)
Dragers van een kiembaanmutatie in één van de MMR-genen hebben tot het 70ste levensjaar een kans van meer dan 10-25% op andere tumoren dan colorectaal of endometriumcarcinoom. Tot de betreffende tumorlokaties behoren: dunne darm, maag, ovarium, nierbekken, ureter en centraal zenuwstelsel. Deze kansen verschillen mogelijk enigszins voor de verschillende MMR-genen. De leeftijd bij diagnose ligt gemiddeld hoger dan bij colorectaal en endometriumcarcinoom.
Niveau 4: B Quehenberger 2005 (2), Vasen 1996 (10), Hampel 2005 (13), Aarnio 1999 (11), Vasen 2001 (9)
Dragers van een mutatie in één van de MMR-genen in grotere families die niet aan de Amsterdam criteria voldoen, dat wil zeggen waarin relatief weinig familieleden met Lynch syndroom geassocieerde tumoren hebben ontwikkeld, hebben mogelijk een kleinere kans op tumoren dan dragers in families die wel aan genoemde criteria voldoen.
Niveau 3: C Quehenberger 2005 (2), Carayol 2002 (7)
Onderbouwing
Conclusies
Dragers van een kiembaanmutatie in één van de mismatch repair (MMR)-genen MLH1, MSH2 en MSH6 hebben een kans van 25-70% om voor het 70ste levensjaar CRC te krijgen. Deze kans is mogelijk hoger voor mannen dan voor vrouwen. De leeftijd bij diagnose ligt gemiddeld tussen 41 en 54 jaar.
Niveau 2: B Quehenberger 2005 (2), Vasen 1996 (10), Plaschke 2004 (8), Aarnio 1999 (11), Vasen 2001 (9), Hendriks 2004 (12), C Hampel 2005 (13) Dunlop 1997 (14)
Bij dragers van een kiembaanmutatie in het MSH6- gen is de leeftijd bij diagnose colorectaal carcinoom hoger en is de leeftijd bij diagnose endometriumcarcinoom lager dan bij dragers van een mutatie in het MLH1- en MSH2-gen.
Niveau 3: B Hendriks 2004 (12), C Buttin 2004 (7), Plaschke 2004 (8), Vasen 2001 (9)
Dragers van een kiembaanmutatie in één van de MMR-genen hebben tot het 70ste levensjaar een kans van meer dan 10-25% op andere tumoren dan colorectaal of endometriumcarcinoom. Tot de betreffende tumorlokaties behoren: dunne darm, maag, ovarium, nierbekken, ureter en centraal zenuwstelsel. Deze kansen verschillen mogelijk enigszins voor de verschillende MMR-genen. De leeftijd bij diagnose ligt gemiddeld hoger dan bij colorectaal en endometriumcarcinoom.
Niveau 4: B Quehenberger 2005 (2), Vasen 1996 (10), Hampel 2005 (13), Aarnio 1999 (11), Vasen 2001 (9)
Dragers van een mutatie in één van de MMR-genen in grotere families die niet aan de Amsterdam criteria voldoen, dat wil zeggen waarin relatief weinig familieleden met Lynch syndroom geassocieerde tumoren hebben ontwikkeld, hebben mogelijk een kleinere kans op tumoren dan dragers in families die wel aan genoemde criteria voldoen.
Niveau 3: C Quehenberger 2005 (2), Carayol 2002 (7)
Samenvatting literatuur
Risicoberekeningen
Amsterdam criteria, Bethesda criteria
De risico's op kanker bij Lynch syndroom zijn in het verleden geschat op 60-90% voor colorectaal carcinoom (CRC) en 30-40% voor endometriumcarcinoom. Beduidend lagere risico's werden gevonden voor andere tumoren uit het Lynch syndroom tumorspectrum [Watson 2001 (1)]. Genoemde kansen zijn berekend in retrospectieve cohortanalyses van families, die waren geïncludeerd op grond van klinische criteria, veelal de Amsterdam criteria. Deze series bevatten waarschijnlijk ook families die weliswaar voldeden aan deze klinische criteria maar geen erfelijk mismatch repair defect hadden (zie hoofdstuk Familiair colorectaal carcinoom). Daarnaast was bij de risicocalculaties niet steeds zeker wie van de aangedane en niet-aangedane familieleden feitelijk drager van de aanleg voor Lynch syndroom was.
Families met bekende mutaties of aanwijzingen voor defecte mismatch repair op tumorniveau zijn in het verleden veelal in eerste instantie voor moleculaire diagnostiek in aanmerking gekomen op grond van de relatief strenge Amsterdam criteria. De risico's op CRC voor mutatiedragers, geëxtrapoleerd op basis van de resultaten uit die geselecteerde families, zouden daarom overschat kunnen zijn. Risico's op kanker berekend voor groepen mutatiedragers waaruit de indexpatiënt (proband) is weggelaten en voor groepen mutatiedragers die via minder stringente criteria geïncludeerd werden, met de Bethesda criteria als belangrijkste voorbeeld, zouden in de toekomst lager kunnen blijken te zijn dan de nu gevonden risico's [Quehenberger 2005 (2)]. Deze situatie is te vergelijken met hetgeen is waargenomen bij de risicoschattingen voor BRCA1- en BRCA2- genmutatiedragers [Carayol 2002 (3), Begg 2002 (4)].
Niet-colorectale tumoren, leeftijd bij diagnose CRC
Het is mogelijk dat studies naar Lynch syndroom, waarin alleen patiënten en families met colorectaal carcinoom zijn geïncludeerd - op basis van de Amsterdam I criteria, waarin alleen CRC meetelde voor inclusie, c.q. een populatie van colorectaal carcinoom patiënten - een onderschatting geven van de kans op niet-colorectale tumoren bij dit syndroom. Ook voor de gemiddelde leeftijd bij diagnose kan een vertekening zijn ingeslopen, doordat jonge leeftijd bij diagnose als inclusiecriterium is gebruikt.
Genmutatiedragers
Bij voorkeur zouden de risico's op kanker dan ook berekend moeten worden op basis van een cohort van bewezen genmutatiedragers. Voor het literatuuronderzoek is daarom prioriteit gegeven aan studies, waarin de mutatiestatus van de families en de in de risicoberekeningen meegenomen familieleden was vermeld.
Niet in alle families waarin aanwijzingen bestaan voor een erfelijk mismatch repair defect (op grond van tumor MSI status, immunohistochemie van de MMR eiwitten en hypermethylerings-assay) kan tot nu toe een kiembaanmutatie in een MMR-gen worden aangetoond. Voor de klinische praktijk is een schatting van het risico op kanker ook voor deze groep relevant.
Risico-maten
Het risico op tumoren bij Lynch syndroom of MMR-genmutatiedragers wordt vaak of uitgedrukt als relatief risico dan wel als cumulatief risico. Het relatieve risico (RR) geeft de kans op kanker voor mutatiedragers ten opzichte van een controlegroep of ten opzichte van de algemene populatie (zo betekent een RR van 2 een 100% grotere kans op kanker). Een cumulatief risico wordt uitgedrukt voor een bepaalde leeftijd of ‘lifetime', als percentage. Een cumulatief risico voor mutatiedragers van 65% bij een leeftijd van 70 jaar betekent dus, dat 65% van de dragers voor hun 70ste levensjaar een tumor zal ontwikkelen. Beide begrippen zijn vaak moeilijk te interpreteren voor de adviesvrager. Voor risicocommunicatie gaat echter de voorkeur uit naar een cumulatief risico boven een relatief risico [Edwards 2006 (5)]. Voor individuele counseling lijkt het de voorkeur te verdienen om het risico ook uit te drukken voor een kortere tijdsperiode, bijvoorbeeld het 10-jaars cumulatieve risico vanaf een bepaalde leeftijd.
De gemiddelde leeftijden bij het stellen van de diagnose CRC is 41-47 jaar bij MLH1-mutaties, 44-46 jaar bij MSH2-mutaties en 50-54 jaar bij MSH6-mutaties. Voor endometriumcarcinoom zijn de gemiddelde leeftijden bij diagnose bij MLH1-, MSH2- en MSH6-mutaties respectievelijk gemiddeld 59, 59 en 54 jaar. Bij dragers van een mutatie in het MSH6-gen is de leeftijd bij diagnose van CRC dus iets hoger en is de leeftijd bij diagnose van endometriumcarcinoom iets lager dan bij dragers van een mutatie in het MLH1- en MSH2 -gen [Heiskanen 1999 (6), Buttin 2004 (7), Plaschke 2004 (8), Vasen 2001 (9)].
Dit hoofdstuk is onderverdeeld in subhoofdstukken en/of paragrafen. Om de inhoud te kunnen bekijken klikt u in de linkerkolom op de subhoofdstuk- en/of paragraaftitel.
Referenties
- 1 - Watson P, Lynch HT. Cancer risk in mismatch repair gene mutation carriers. Fam Cancer 2001;1:57-60.
- 2 - Quehenberger F, Vasen HF, van Houwelingen HC. Risk of colorectal and endometrial cancer for carriers of mutations of the hMLH1 and hMSH2 gene: correction for ascertainment. J Med Genet. 2005;42:491-6.
- 3 - Carayol J, Khlat M, Maccario J, Bonaiti-Pellie C. Hereditary non-polyposis colorectal cancer: current risks of colorectal cancer largely overestimated. J Med Genet 2002;39:335-9.
- 4 - Begg CB. On the use of familial aggregation in population-based case probands for calculating penetrance. J Natl Cancer Inst 2002;94:1221-6.
- 5 - Edwards AG, Evans R, Dundon J, Haigh S, Hood K, Elwyn GJ. Personalised risk communication for informed decision making about taking screening tests. Cochrane Database Syst Rev 2006;4:CD001865.
- 6 - Heiskanen I, Kellokumpu I, Järvinen H. Management of duodenal adenomas in 98 patients with familial adenomatous polyposis. Endoscopy 1999;31:412-16.
- 7 - Buttin BM, Powell MA, Mutch DG, Babb SA, Huttner PC, Edmonston TB et al. Penetrance and expressivity of MSH6 germline mutations in seven kindreds not ascertained by family history. Am J Hum Genet 2004;74:1262-9.
- 8 - Plaschke J, Engel C, Kruger S, Holinski-Feder E, Pagenstecher C, Mangold E et al. Lower incidence of colorectal cancer and later age of disease onset in 27 families with pathogenic MSH6 germline mutations compared with families with MLH1 or MSH2 mutations: the German Hereditary Nonpolyposis Colorectal Cancer Consortium. J Clin Oncol 2004;22:4486-94.
- 9 - Vasen HF, Stormorken A, Menko FH, Nagengast FM, Kleibeuker JH, Griffioen G et al. MSH2 mutation carriers are at higher risk of cancer than MLH1 mutation carriers: a study of hereditary nonpolyposis colorectal cancer families. J Clin Oncol 2001;19:4074-80.
- 10 - Vasen HF, Wijnen JT, Menko FH, Kleibeuker JH. Taal BG, Griffioen G et al. Cancer risk in families with hereditary nonpolyposis colorectal cancer diagnosed by mutation analysis. Gastroenterology 1996;110:1020-7.
- 11 - Aarnio M, Sankila R, Pukkala E, Salovaara R, Aaltonen LA, de la Chapelle A et al. Cancer risk in mutation carriers of DNA-mismatch-repair genes. Int J Cancer 1999;81:214-8.
- 12 - Hendriks YM, Wagner A, Morreau H, Menko F, Stormorken A, Quehenberger F et al. Cancer risk in hereditary nonpolyposis colorectal cancer due to MSH6 mutations: impact on counseling and surveillance. Gastroenterology 2004;27:17-25.
- 13 - Hampel H, Stephens JA, Pukkala E, Sankila R, Aaltonen LA, Mecklin J-P et al. Cancer risk in hereditary nonpolyposis colorectal cancer syndrome: later age of onset. Gastroenterology 2005;129:415-21.
- 14 - Dunlop MG, Farrington SM, Carothers AD, Wyllie AH, Sharp L, Burn J, et al. Cancer risk associated with germline DNA mismatch repair gene mutations. Hum Mol Genet 1997;6:105-10.
Verantwoording
Autorisatiedatum en geldigheid
Laatst beoordeeld :
Laatst geautoriseerd : 31-12-2015
Geplande herbeoordeling :
Methode ontwikkeling
Evidence based