Erfelijk en familiair ovariumcarcinoom

Initiatief: IKNL Aantal modules: 51

Erfelijk en familiair ovariumcarcinoom - Hereditair (Borst en) Ovarium Carcinoom

Wat is het risico op ovarium- en tubacarcinoom bij Hereditaire (Borst) Ovarium Carcinoom families zonder dat met DNA-onderzoek een mutatie in de BRCA-genen is vastgesteld of waarbij DNA-onderzoek niet mogelijk is?

Inleiding
(H(B)OC)-families (Hereditair (Borst en) Ovarium Carcinoom) betreffen vrouwen met een familieanamnese met twee of meer verwanten met ovariumcarcinoom, met of zonder verwanten met mammacarcinoom. Deze vrouwen behoren tot families waar geen mutatie in het BRCA1/2-gen kan worden aangetoond. Er kan dus bij gezonde familieleden geen mutatiedragerschapsonderzoek worden uitgevoerd, aangezien immers bij de patient(en) geen mutatie is aangetoond. Grote studies in mutatienegatieve families, uit de periode waarin DNA-diagnostiek naar BRCA-mutaties mogelijk is geworden, ontbreken.

Ovariumcarcinoomrisico bij één of meer ovariumcarcinomen in de familie (BRCA-status negatief):
Hieronder volgt een beschrijving van verschillende studies die een schatting geven van het risico op ovariumcarcinoom in H(B)OC-families. In tabel 2 zijn twee studies genoemd die het risico op ovariumcarcinoom beschrijven voor gezonde vrouwen met een belaste familieanamnese voor ovariumcarcinoom, waarbij een BRCA1/2-mutatie werd uitgesloten in een groot deel van de probanden met ovariumcarcinoom. Bij de studie van Lee [2006 (1)] zijn data weergegeven van 310 vrouwen met ovariumcarcinoom waarvan 84% BRCA1 negatief is en 16% niet getest is. Bij 881 eerstegraads verwanten werden 13 ovariumcarcinomen waargenomen terwijl er 7 verwacht waren (SIR 1.9). Bij de studie van Sutcliffe [2000 (2)] zijn families beschreven met twee of meer familieleden met ovariumcarcinoom. Bij 56 families die bij BRCA-mutatieanalyse geen mutatie hadden, werden 4 ovariumcarcinomen waargenomen bij 382 verwanten, terwijl er 0,35 waren verwacht. Van de 56 families zijn er 15 families met drie of meer verwanten met ovariumcarcinoom. Voor berekening van het relatieve risico zijn eerste- en tweedegraads verwanten van personen met ovariumcarcinoom en borstkanker <50 jaar geïncludeerd. Deze verwanten in bovengenoemde families hebben een 11.6 maal verhoogd risico, waarbij het relatief risico onder de leeftijd van 50 jaar (24.6) veel hoger is dan boven de leeftijd van 50 jaar (7,6). Een relatief risico van 24,6 zou voor de Nederlandse situatie, met een algemeen cumulatief risico van 0,7 [www.cijfersoverkanker.nl], een risico van 17% betekenen. Dit risico is voor een eerstegraads verwant van een persoon met ovariumcarcinoom uit deze families mogelijk een onderschatting omdat ook tweedegraadsverwanten in de berekening zijn meegenomen en omdat ook eerste- en tweedegraadsverwanten van jonge borstkankerpatiënten zijn geïncludeerd.

Op grond van deze beperkte getallen is het aannemelijk dat het risico op ovariumcarcinoom niet meer dan een paar procent is bij 1 eerstegraads verwant met ovariumcarcinoom (een sporadisch ovariumcarcinoom) zonder aangetoonde BRCA-mutatie. Indien een vrouw jonger dan 50 jaar is en zij een eerstegraads en nog een eerste- of tweedegraads verwant met ovariumcarcinoom in dezelfde tak van de familie heeft, dan worden op grond van de literatuur deze kansen boven de 10% geschat. Door het beperkt aantal bronnen zijn deze schatters erg onzeker, wat zich uit in een breed betrouwbaarheidsintervaldat van 3.1 tot 29.7. Een alternatieve benadering is die waarbij vanuit een model wordt gekeken. Een zeer bruikbaar model, met schatters die niet voor de Nederlandse populatie zijn gevalideerd, is het BOADICEA model [Lee 2014 (3)].

Tabel 2. Overzicht van gepubliceerde studies over risico's op ovariumcarcinoom voor gezonde vrouwen met een belaste familieanamnese voor ovariumcarcinoom, waarbij een BRCA1/2 mutatie werd uitgesloten in een groot deel van de probanden met ovariumcarcinoom.

 

Lee 2006 (1) (n=310)

Sutcliffe 2000 (2) (n=56)

 

Relatief risico bij 1 eerstegraads familielid met ovariumcarcinoom

1.9

(95%CI:1.0-4.0)

 

Relatief risico bij meer dan 1 familielid met ovariumcarcinoom*

 

 

11.6*

(95%CI: 3.1-29.7) *

 

Cumulatief risico bij meer dan 1 familielid met ovariumcarcinoom

 

 

12%

 

*Getallen betreffen eerste- en tweedegraads verwanten

Ovariumcarcinoomrisico bij één of meer ovariumcarcinomen in de familie (geen informatie over BRCA-status):
In tabel 3 is één meta-analyse van 15 studies weergegeven, van Stratton [1998 (4)]. Daarna zijn nog drie studies verschenen. De studie van Negri [2003 (5)] beschrijft het voorkomen van ovariumcarcinoom bij familieleden van 1031 Italiaanse vrouwen met ovariumcarcinoom en bij 2411 controlefamilies en vonden een relatief risico van 6.8 (95%CI: 2.9-16). Soegaard [2009 (6)] vond een relatief risico op ovariumcarcinoom van 2.4 (95%CI: 1.4-4.1) voor een eerstegraads verwant van een vrouw met ovariumcarcinoom. Hij vergeleek hierbij het voorkomen van ovariumcarcinoom bij verwanten van 554 Deense vrouwen met ovariumcarcinoom en 1564 Deense controles. Het relatieve risico was het hoogst (5.3, 95%CI: 2.0-14.1) voor vrouwen ≤ 50 jaar in vergelijking met vrouwen >50 jaar, namelijk 1.8 (95%CI 1.0-3.4). De studie van Hemminki [2003 (7)] geeft risico's op ovariumcarcinoom weer bij verwanten van 155 vrouwen met ovariumcarcinoom waarvan bij 119 de moeder, bij 30 vrouwen een zus en bij 6 zowel moeder als zus was aangedaan. Zij vonden een relatief risico van 2.7 (95%CI: 2.2-3.2) bij een aangedane moeder en 2.9 (95%CI: 1.4-5.9) bij een aangedane zus.

De tabel laat zien dat een vrouw met één eerstegraads verwant met ovariumcarcinoom met onbekende BRCA-status, een relatief risico heeft tussen 2.4 en 6.8 om zelf ovariumcarcinoom te ontwikkelen. Gegeven het populatierisico voor een Nederlandse vrouw om voor het 70e levensjaar ovariumcarcinoom te ontwikkelen van 0,7%, ligt dit relatieve risico voor een vrouw met één eerstegraads verwant met ovariumcarcinoom tussen de 1.6 en 4.7. Absoluut betekent het een risico op het krijgen van ovariumcarcinoom lager dan 5%.

Ovariumcarcinoomrisico bij twee of meer ovariumcarcinomen in de familie (geen informatie over BRCA-status):
Er zijn drie studies die getallen geven over het risico op ovariumcarcinoom indien twee of meer vrouwen ovariumcarcinoom in een familie hebben gehad (zie tabel 3). De relatieve risico's variëren van 10.1 tot 24. In de meta-analyse van Stratton zijn twee studies geïncludeerd met data over risico's bij families met twee of meer vrouwen met ovariumcarcinoom. Het weergegeven cumulatieve risico op ovariumcarcinoom voor een vrouw jonger dan 45 jaar is 14%. In de studie van Sutcliffe [2000 (2)] zijn families verzameld met twee of meer eerstegraads familieleden met ovariumcarcinoom. Voor berekening van het relatieve risico zijn uit deze families eerste- en tweedegraads verwanten van personen met ovariumcarcinoom en met borstkanker beneden de 50 jaar geïncludeerd. Het relatieve risico op ovariumcarcinoom ongeacht de BRCA-status komt uit op 10.1 (95%CI: 5.0-18.1) voor alleen eerstegraads verwanten uit 309 families en 7.2 (95%CI: 3.8-12.3) voor eerste- en tweedegraads verwanten uit 316 families. Het relatieve risico bij de eerste- en tweedegraads verwanten is het hoogst (namelijk 16) beneden de leeftijd van 50 jaar en neemt af naar 4.4 boven de leeftijd van 50 jaar. Voor alleen de eerstegraads verwanten is het relatieve risico beneden de leeftijd van 50 jaar en erboven niet apart berekend. Bij de zes families met zowel een zus als moeder met ovariumcarcinoom, beschreven in de studie van Hemminki, is het relatieve risico 24, maar gezien de kleine aantallen is er een breed betrouwbaarheidsinterval: van 6 tot 74.

Op grond van deze beperkte data uit de literatuur worden de kansen voor een vrouw die jonger is dan 50 jaar en twee of meer verwanten met ovariumcarcinoom in dezelfde tak van de familie heeft zonder dat de BRCA-status bekend is, het cumulatieve risico op ovariumcarcinoom geschat op groter dan 10%. Belangrijk hierbij is te vermelden dat dit risico geldt voor eerstegraads verwanten (zussen, moeder, dochter) van een persoon met ovariumcarcinoom en niet voor personen die tweede- of derdegraads verwant zijn. Het BOADICEA model kan in die gevallen gebruikt worden, waarbij de risico's berekend worden vanaf de huidige leeftijd van de patiënt [Lee 2014 (3)].
Belangrijk hierbij is te vermelden dat dit risico geldt voor eerstegraads verwanten (zussen, moeder, dochter) van een persoon met ovariumcarcinoom en niet voor personen die tweede- of derdegraads verwant zijn.

Tabel 3. Overzicht van gepubliceerde studies over risico's op ovariumcarcinoom voor gezonde vrouwen met een belaste
familieanamnese voor ovariumcarcinoom, waarbij geen selectie op BRCA mutatiestatus heeft plaatsgevonden.

 

 

Stratton

1998 (4)

 

 

Negri

2003 (5)

 

Soegaard 2009 (6)

Sutcliffe

2000 (2)

Hemminki

2003 (7)

Relatief risico

bij 1 eerstegraads familielid met ovariumcarcinoom

3.1

(95%CI: 2.6-3.7)

6.8

(95%CI: 2.9-16)

 

2.4

(95%CI: 1.4-4.1)

 

 

 

 

2.68 (moeder)

(95%CI: 2.2-3.2)

2.94 (zus)

(95%CI: 1.4-5.9)

 

 

Cumulatief risico bij 1 eerstegraads familielid

 

4%

 

 

 

 

 

Relatief risico bij meer dan 1 aangedaan familielid met ovariumcarcinoom

 

11.7

 

 

 

10.1 (1e gr)

(95%CI: 5.0-18.1)

7.2 (1e en 2e gr)

(95%CI: 3.8-12.3)

24.0

(95%CI: 6-74)

 

Cumulatief risico bij meer dan 1 aangedaan familielid

 

14 %

voor vrouwen < 45 jaar

 

 

 

 

 


Risico op ovariumcarcinoom als er ook mammacarcinoom in de familie is voorgekomen:
Indien er in een familie zonder aantoonbare BRCA-mutatie, naast ovariumcarcinoom ook mammacarcinoom is voorgekomen, is het de vraag welke risicoschatting voor gezonde vrouwen uit deze families moet worden gehanteerd.
Over deze situatie zijn weinig data bekend. De studie van Kauff [2005 (8)] beschrijft 199 verwanten uit BRCA-mutatie-negatieve families waar alleen mammacarcinoom voorkomt, dus geen ovariumcarcinoom. Na follow-up op basis van 2534 vrouwjaren in 165 families werden 19 nieuwe gevallen van mammacarcinoom gediagnosticeerd, terwijl er 6,07 werden verwacht (SIR = 3.13, 95%CI:1.9-4.9), en één geval van ovariumcarcinoom, terwijl er 0,7 werden verwacht (SIR = 1.52, 95%CI:0.02-8.5). Deze resultaten suggereren dat vrouwen uit BRCA-mutatie-negatieve families, zonder gevallen van ovariumcarcinoom, geen verhoogd risico hebben op ovariumcarcinoom.

Indien er in een BRCA-mutatie-negatieve familie zowel mamma- als ovariumcarcinoom is voorgekomen, dan lijkt het aannemelijk dat het risico op ovariumcarcinoom vastgesteld kan worden zonder rekening te houden met het voorkomen van mammacarcinoom in de familie, dus op basis van het aantal eerste- en tweedegraads verwanten met ovariumcarcinoom zoals in tabellen 2 en 3 is beschreven. Afhankelijk van de specifieke familieanamnese kan een dergelijke familie eventueel verder geanalyseerd worden om mutaties in zeldzamere genen vast te stellen [Walsh 2011 (9), Cancer Genome Atlas Research Network 2011 (10)]. Dan dient echter wel te zijn vastgesteld, dat deze analyse rijp is voor inpassing in de diagnostiek, waarbij vooral gegevens over de penetrantie (de kans op kanker bij aantonen van een mutatie) van belang zijn.

 

Indien er geen familiaire of erfelijke belasting is, heeft een Nederlandse vrouw 0,7% kans om eens in haar leven ovariumcarcinoom te ontwikkelen.
www.cijfersoverkanker.nl

In geval van familiair voorkomen van mammacarcinoom zonder ovariumcarcinoom in de familie, en zonder BRCA1/2-mutatie, hebben vrouwen geen verhoogd risico op ovariumcarcinoom.
Kauff 2005 (8)

Er zijn aanwijzingen dat voor vrouwen met één eerstegraads verwant met ovariumcarcinoom uit een familie zonder aangetoonde mutatie, het relatieve risico op ovariumcarcinoom rond de 1.9 ligt (95%CI: 1.0-4.0). Het cumulatieve risico op ovariumcarcinoom is dan, vertaald naar de Nederlandse situatie, minder dan 5%.
Lee 2006 (1)

Er zijn aanwijzingen dat voor vrouwen met één eerstegraads verwant met ovariumcarcinoom uit een familie waarin geen mutatieanalyse heeft plaatsgevonden, het relatieve risico op ovariumcarcinoom tussen 2.4 en 6.8 ligt. Het berekende cumulatieve risico, vertaald naar de Nederlandse situatie, is minder dan 5%.
Stratton 1998 (4), Negri 2003 (5), Sutcliffe 2000 (2), Soegaard 2009 (6), Hemminki 2003 (7)

Er zijn aanwijzingen dat vrouwen die jonger zijn dan 50 jaar en twee of meer eerste en/of tweedegraads verwanten met ovariumcarcinoom hebben in dezelfde tak van de familie, waarvan minimaal één eerstegraads zonder aangetoonde mutatie, een cumulatief risico op ovariumcarcinoom kunnen hebben van meer dan 10%.
Sutcliffe 2000 (2)

Er zijn aanwijzingen dat, indien geen BRCA-mutatieanalyse heeft plaatsgevonden, het relatieve risico op ovariumcarcinoom tussen 10.1 en 24 is en dat vrouwen jonger dan 50 jaar een cumulatief risico op ovariumcarcinoom kunnen hebben van meer dan 10%.
Stratton 1998, Sutcliffe 2000 (2), Hemminki 2003 (7).

 

Bij het familiair voorkomen van ovariumcarcinoom is erfelijkheidsonderzoek noodzakelijk om het risico op ovariumcarcinoom voor verwanten te kunnen bepalen.

Er zijn weinig data beschikbaar om het risico op ovariumcarcinoom te kunnen inschatten bij het familiair voorkomen van ovariumcarcinoom, zonder dat een BRCA-mutatie de oorzaak is. Een alternatieve benadering is die waarbij de kansen op basis van een model worden geschat. Een zeer bruikbaar model met schatters die niet voor de Nederlandse populatie zijjn gevalideerd is het BOADICEA model [Lee 2014 (3)].

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld  :

Laatst geautoriseerd  : 15-06-2015

Initiatief en autorisatie

Initiatief:
  • Integraal Kankercentrum Nederland

Methode ontwikkeling

Evidence based

Volgende:
Beleid klinische genetica