Erfelijk en familiair ovariumcarcinoom

Initiatief: IKNL Aantal modules: 51

Erfelijk en familiair ovariumcarcinoom - Ovariumcarcinoom

Wat is de epidemiologie en de etiologie van erfelijk ovariumcarcinoom?

In de algemene Nederlandse populatie bedraagt het risico om ovariumcarcinoom te krijgen tot 70 jarige leeftijd 0,7% [http://www.iknl.nl/]. De mediane leeftijd van optreden is 62 jaar. Risicofactoren zijn een vroege menarche, nullipariteit, een late menopauze, toename van de leeftijd en met name een positieve familieanamnese voor ovariumcarcinoom. Gebruik van orale anticonceptie vermindert het risico op ovariumcarcinoom [Schorge 2010 (1)]. Ten tijde van de diagnose ovariumcarcinoom heeft ruim 70% van de vrouwen een carcinoom in een gevorderd stadium (IIB tot IV). Deze groep patiënten heeft een 5-jaars overleving van minder dan 40%, terwijl ovariumcarcinoom gediagnosticeerd in een vroeg stadium, een 5-jaars overleving heeft van 80% [Heintz 2006 (2)]. Zie ook de richtlijn Epitheliaal Ovariumcarcinoom.
Er wordt aangenomen dat 5-15% van de ovariumcarcinomen wordt veroorzaakt door een erfelijke aanleg. Bekende genetische predispositiegenen betreffen BRCA1 en BRCA2, Lynchsyndroom-geassocieerd ovariumcarcinoom (mismatch repairgenen MLH1, MSH2, MSH6 en PMS2 ) en het syndroom van Peutz-Jeghers.

Patiënten met ovariumcarcinoom en

  • een leeftijd < 60 jaar, of
  • een Joodse achtergrond, of
  • een voorgeschiedenis van mammacarcinoom, of
  • een familieanamnese met mamma- of ovariumcarcinoom,

hebben een relatief hoge kans op BRCA-mutatiedragerschap.

De gemiddelde leeftijd van diagnose ovariumcarcinoom bij BRCA2-mutatiedraagsters verschilt weinig van de gemiddelde leeftijd van diagnose van sporadisch ovariumcarcinoom. In principe komen alle patiënten met (epitheliaal) ovariumcarcinoom in aanmerking voor BRCA1/2-analyse.

De stadiumverdeling voor vrouwen met een ovariumcarcinoom op basis van een BRCA-mutatie is vergelijkbaar met die bij vrouwen met een sporadisch ovariumcarcinoom. Er zijn enkele studies bekend over de prognose van BRCA- geassocieerd ovariumcarcinoom in vergelijking met sporadisch ovariumcarcinoom. De studies van Boyd [2000 (3)], Chetrit [2008 (4)] en Bolton [2012 (5)] laten een betere prognose van patiënten met ovariumcarcinoom met een BRCA-mutatie in vergelijking met patiënten met sporadisch ovariumcarcinoom zien. In het algemeen wordt gesuggereerd dat de betere prognose bij BRCA-gerelateerd ovariumcarcinoom ten opzichte van sporadisch ovariumcarcinoom verklaard kan worden door een betere sensitiviteit voor op platinum gebaseerde chemotherapie op basis van het defecte DNA herstelmechanisme bij patiënten met een BRCA-mutatie [Vencken 2011 (6)]. Er zijn aanwijzingen dat de uitkomst van BRCA2-geassocieerd ovariumcarcinoom iets gunstiger is dan voor BRCA1-geassocieerd ovariumcarcinoom, hoewel verder onderzoek hiernaar nodig is [Vencken 2013 (7)].
Een retrospectieve Europese multicenter studie onder patiënten met ovariumcarcinoom op basis van een mismatch repair-genmutatie passend bij het Lynch syndroom, toonde aan dat meer dan 80% van deze patiënten een FIGO 1/ 2 stadium had bij diagnose met een betere prognose (het life time risico voor vrouwen met Lynch syndroom op overlijden aan ovariumcarcinoom was 2%), in vergelijking tot de patiënten met ovariumcarcinoom met een BRCA-mutatie of sporadisch ovariumcarcinoom [Grindedal 2009 (8)].
In een Zweedse populatiestudie onder patiënten met ovariumcarcinoom kwamen onder de 100 patiënten met ovariumcarcinoom, twee Lynch syndroom mutatiedraagsters en 11 BRCA1/2-mutatiedraagsters voor [Malander 2006 (9)]. Een recente studie bij 1893 vrouwen met ovariumcarcinoom laat een lager percentage Lynch syndroom mutatiedraagsters zien; namelijk 0,5% [Pal 2012 (10)]. Andere studies geven aan dat circa 10% van alle ovariumcarcinomen veroorzaakt wordt door kiembaan BRCA1- en 2-mutaties en dat dit percentage hoger is indien het sereus ovariumcarcinoom betreft [Schorge 2010 (1)]. Een recente studie van Alsop [2012 (11)] naar BRCA-mutaties onder 1001 patiënten met nonmucineus epitheliaal ovariumcarcinoom liet zien dat bij 14,1% van de vrouwen een BRCA-mutatie aanwezig is. Mucineuze ovariumcarcinomen kunnen -zij het in zeldzame gevallen- voorkomen bij vrouwen met een BRCA1/2-mutatie, maar waarschijnlijk niet als gevolg daarvan [Mavaddat 2012 (12)].

Epitheliale ovariummaligniteiten betreffen 90% van de maligne ovariumtumoren. De verschillende types ovariumcarcinoom (sereus, endometrioid, mucineus en heldercellig) hebben een verschillend onderliggend moleculair mechanisme [Köbel 2008 (13)] en verschillen in respons op chemotherapie.Het is bekend dat het onderscheid in de verschillende subtypes van ovariumcarcinoom lastig kan zijn en een inter-observer variabiliteit kent [Lund 1991 (14)]. Onder de sereuze ovariumcarcinomen is het percentage BRCA-mutatiedraagsters veruit het hoogst [Shaw 2002 (15), Alsop 2012 (11)]. Bij mucineuze ovariumcarcinomen zijn BRCA mutaties niet aangetoond [Boyd 2000 (3); Risch 2001 (16); Pal 2005 (17)]. Een grote consortiumstudie vond geen significante verschillen in morfologie van ovariumcarcinoom tussen BRCA1 en BRCA2 mutatie draagsters (sereus: 67%; mucineus: 1%; endometrioid: 12%; clear-cell: 2%) [Mavaddat 2012 (12)]. Bij BRCA2-mutatiedraagsters verschilt de gemiddelde leeftijd van diagnose (57-59 jaar) weinig met de leeftijd waarop niet-draagsters sporadisch ovariumcarcinoom ontwikkelen, maar met een grotere leeftijdsspreiding.

Tubacarcinoom
Sinds 2000 zijn er aanwijzingen dat de sereuze hooggradige carcinomen ontstaan in het epitheel van de tuba, waarna deze kankercellen zich vervolgens implanteren op of in het ovarium of het peritoneum [Piek 2001 (18), Kindelberger 2007 (19), Kurmar 2011 (20)]. Histologisch onderzoek van preventief verwijderde ovaria heeft nooit een intraepitheliaal ovariumcarcinoom aan het licht gebracht. In de tubae daarentegen wordt in het fimbriele uiteinde intra-epitheliaal carcinoom beschreven, een sterke aanwijzing dat de maligniteit daar ook is ontstaan (Piek 2001 (18), Kindelberger 2007 (19)). Dit suggereert dat de oorzaak van tubacarcinoom, ovariumcarcinoom en primair extra-ovarieel carcinoom wellicht dezelfde is. Sereuze hooggradige carcinomen kunnen ook ontstaan in het epitheel van de uterus (endometrium), maar het is niet aannemelijk dat dit een belangrijke bron is voor het sereuze ovarium- of tubacarcinoom [Roelofsen 2012 (21), Reitsma 2012 (22)]. Uit een retrospectieve serie van Vicus [2010 (23)] blijkt dat vrouwen met een tubacarcinoom een kans van 30% hebben om draagster te zijn van een BRCA1 of BRCA2-mutatie. Het is niet uitgesloten dat hier sprake is van een vorm van selectiebias, doordat met name vroege stadia van sereus carcinoom herkenbaar zijn als tubacarcinoom, en deze tumoren vaker gediagnostiseerd worden bij patienten met een familiaire belasting of bij wie preventieve chirurgie plaatsvond.
Waar in deze richtlijn wordt gesproken over ovariumcarcinoom, zijn daarom ook inbegrepen tubacarcinoom en primair extra-ovarieel carcinoom.

De toekomst
Met de komst van Next Generation Sequencing, waarbij met één DNA test een groot aantal genen kan worden onderzocht, kan het in de toekomst mogelijk worden om meer erfelijke oorzaken op te sporen. Een voorbeeld hiervan is de studie van Walsh [2011 (24)]. Van 360 opeenvolgende patiënten met ovarium-, tuba of extra-ovarieel carcinoom werd bij 24% een kiembaanmutatie gevonden: 18% in BRCA1 of BRCA2 en 6% in BARD1, BRIP1, CHEK2, MRE11A, MSH6, NBN, PALB2, RAD50, RAD51C, of TP53. Er werden, naast MSH6, in de andere Lynch syndroom genen alleen varianten gevonden die als niet pathogeen worden beschouwd. Nieuwe studies zullen nodig zijn om inzicht te krijgen in de kans op ovariumcarcinoom bij mutaties in andere genen dan BRCA en de Lynch syndroom genen, waarop dan beleid kan worden opgesteld en patiënten en familieleden geïnformeerd kunnen worden.

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld  :

Laatst geautoriseerd  : 15-06-2015

Initiatief en autorisatie

Initiatief:
  • Integraal Kankercentrum Nederland

Methode ontwikkeling

Evidence based

Volgende:
Beleid klinische genetica