Erfelijk en familiair ovariumcarcinoom - Ovariumcarcinoom
Wat is de epidemiologie en de etiologie van erfelijk ovariumcarcinoom?
Bekende genetische predispositiegenen zijn BRCA1 en BRCA2, RAD51C, RAD51D, Lynch syndroom-geassocieerd ovariumcarcinoom (mismatch repairgenen MLH1, MSH2, MSH6), BRIP1, PALB2 en ATM. Er wordt aangenomen dat >10% van de ovariumcarcinomen wordt veroorzaakt door een erfelijke aanleg [Arts-de Jong 2016].
Patiënten met ovariumcarcinoom en
- een leeftijd < 60 jaar, of
- een Joodse achtergrond, of
- een voorgeschiedenis van mammacarcinoom, of
- een familieanamnese met mamma- of ovariumcarcinoom.
hebben een relatief hoge kans op BRCA-mutatiedragerschap.
De stadiumverdeling voor vrouwen met ovariumcarcinoom op basis van een BRCA-mutatie is vergelijkbaar met die bij vrouwen met een sporadisch ovariumcarcinoom. Er zijn enkele studies bekend over de prognose van BRCA-geassocieerd ovariumcarcinoom in vergelijking met sporadisch ovariumcarcinoom. De studies van Boyd [2000], Chetrit [2008] en Bolton [2012] laten een betere prognose zien van patiënten met ovariumcarcinoom met een BRCA-mutatie in vergelijking met patiënten met sporadisch ovariumcarcinoom. In het algemeen wordt gesuggereerd dat de betere prognose bij BRCA-gerelateerd ovariumcarcinoom ten opzichte van sporadisch ovariumcarcinoom verklaard kan worden door een hogere sensitiviteit voor platinum-gebaseerde chemotherapie op basis van het defecte DNA herstelmechanisme bij patiënten met een BRCA-mutatie [Vencken 2011]. Er zijn aanwijzingen dat de uitkomst van BRCA2-geassocieerd ovariumcarcinoom iets gunstiger is dan voor BRCA1-geassocieerd ovariumcarcinoom, hoewel verder onderzoek hiernaar nodig is [Vencken 2013].
Een retrospectieve Europese multicenter studie onder patiënten met ovariumcarcinoom op basis van een mismatch repair-genmutatie passend bij het Lynch syndroom (overwegend het endometrioide histologische subtype), toonde aan dat meer dan 80% van deze patiënten een FIGO I/II stadium had bij diagnose met een betere prognose (het life time risico voor vrouwen met Lynch syndroom op overlijden aan ovariumcarcinoom was 2%), in vergelijking tot de patiënten met ovariumcarcinoom met een BRCA-mutatie of sporadisch ovariumcarcinoom (overwegend hooggradig sereus histologisch subtype) [Grindedal 2009]. Een recenter review en ook een Nederlandse retrospectieve studie kwamen tot vergelijkbare uitkomsten [Helder-Woolderink 2016, Woolderink 2018]. Deze bevinding past ook bij de uitkomst dat patiënten met endometrioid-type ovariumcarcinomen een betere overleving hebben in vergelijking met patiënten die een hooggradig sereus carcinoom hebben [Le Page 2018].
In een Zweedse populatiestudie onder patiënten met ovariumcarcinoom kwamen onder de 100 patiënten met ovariumcarcinoom, twee Lynch syndroom mutatiedraagsters en 11 BRCA1/2-mutatiedraagsters voor [Malander 2006]. Een recente studie bij 1893 vrouwen met ovariumcarcinoom laat een lager percentage Lynch syndroom mutatiedraagsters zien; namelijk 0,5% [Pal 2012]. Andere studies geven aan dat circa 10% van alle ovariumcarcinomen veroorzaakt wordt door kiembaan BRCA1- en 2-mutaties en dat dit percentage hoger is indien het hooggradig sereus carcinoom betreft [Schorge 2010].
Voor meer informatie over de histologische subtypering van ovariumcarcinoom en de kans op een erfelijke aanleg wordt verwezen naar de module histologische triage [link]
Tubacarcinoom
Sinds 2000 zijn er sterke aanwijzingen dat de hooggradig sereuze carcinomen ontstaan in het epitheel van de distale tuba, het fimbriële uiteinde, waarna deze kankercellen ofwel in de tuba blijven of (meestal) zich vervolgens implanteren op of in het ovarium en/of het peritoneum [Piek 2001, Kindelberger 2007, Kurmar 2011]. Histologisch onderzoek van preventief verwijderde ovaria heeft nooit een intra-epitheliaal ovariumcarcinoom aan het licht gebracht. In de tubae daarentegen wordt in het fimbriële uiteinde vaker een premaligniteit, namelijk een sereus tubair intra-epitheliaal carcinoom (STIC) gevonden, hetgeen een sterke aanwijzing is dat de maligniteit daar is ontstaan (Piek 2001, Kindelberger 2007). In deze STIC laesies worden dezelfde P53 mutaties gevonden als in het (naastliggende) hooggradig sereus ovarium- of peritoneumcarcinoom [Kindelberger 2007; Kuhn 2012], wat een clonaal verband zeer waarschijnlijk maakt. Daaropvolgend is er onderzoek gedaan naar het aantal mutaties in de STIC laesie en het carcinoom. Uit dit onderzoek blijkt dat dezelfde mutaties gevonden worden in de STIC laesie en het carcinoom, maar dat er in het carcinoom nog extra mutaties aanwezig zijn. Dit is een sterke aanwijzing dat de STIC en het carcinoom clonaal verwant zijn en dat de STIC laesie eerder in het proces van carcinogenese ontstaat [Labidi-Galy 2017].
Deze bevindingen maken dat de oorzaak van tubacarcinoom, ovariumcarcinoom en extra-ovarieel carcinoom dezelfde is, namelijk een tubair-ontstaan hooggradig sereus carcinoom. Sereuze hooggradige carcinomen kunnen ook ontstaan in het epitheel van de uterus (endometrium), maar het is niet aannemelijk dat dit een belangrijke bron is voor het sereuze ovarium- of tubacarcinoom [Roelofsen 2012, Reitsma 2012]. Uit een retrospectieve serie van Vicus [2010] blijkt dat vrouwen met een tubacarcinoom een kans van 30% hebben om draagster te zijn van een BRCA1- of BRCA2-mutatie. Het is aannemelijk dat hier sprake is van een vorm van selectiebias, doordat met name vroege stadia van hooggradig sereus carcinoom herkenbaar zijn als tubacarcinoom, en deze tumoren vaker gediagnostiseerd worden bij patiënten met een familiaire belasting of bij wie preventieve chirurgie plaatsvond.
Recente ontwikkelingen en inzichten
Met de komst van Next Generation Sequencing (NGS), waarbij met één DNA test een groot aantal genen kan worden onderzocht, kan het in de toekomst mogelijk worden om meer erfelijke oorzaken op te sporen.
Daarnaast zijn er met genoom-brede associatiestudies (GWAS), single-nucleotide polymorphisms (SNPs) geïdentificeerd die geassocieerd zijn met het risico op ovariumcarcinoom [Kuchenbaecker 2017].
De studie van Kuchenbaecker [2017] heeft aangetoond dat een Polygenetic Risk Score (18 SNPs) sterk geassocieerd is met het risico op ovariumcarcinoom bij 15252 BRCA1- en 8211 BRCA2- mutatiedraagsters. Met deze PRS-score was het verschil in risico op ovariumcarcinoom meer dan 10% tussen mutatiedraagsters met de meest gunstige PRS-score vergeleken met de meest ongunstige PRS-score. Als voorbeeld kan dan het risico om ovariumcarcinoom te hebben ontwikkeld op 80-jarige leeftijd voor een BRCA2 mutatiedraagster 6% zijn bij een gunstige PRS (10e percentiel) score, of 19% bij een ongunstige PRS score (90e percentiel).
Momenteel worden deze GWAS en PRS-scores nog niet standaard in de diagnostiek en counseling gebruikt.
Onderbouwing
Referenties
- Schorge, Modesitt, Coleman, Cohn, Kauff, Duska, Herzog. SGO White Paper on Ovarian Cancer: Etiology, Screening and Surveillance. Gynecol Oncol. 2010 Oct;119(1):7-17.
- Heintz AP, Odicino F, Maisonneuve P, Quinn MA, Benedet JL, Creasman WT, Ngan HY, Pecorelli S, Beller U. Carcinoma of the ovary. FIGO 26th Annual Report on the Results of Treatment in Gynecological Cancer. Int J Gynaecol Obstet. 2006 Nov;95 Suppl 1:S161-92.
- Boyd J, Sonoda Y, Federici MG, Bogomolniy F, Rhei E, Maresco DL, Saigo PE, Almadrones LA, Barakat RR, Brown CL, Chi DS, Curtin JP, Poynor EA, Hoskins WJ. Clinicopathologic features of BRCA-linked and sporadic ovarian cancer. JAMA 2000;283(17):2260-5.
- Chetrit A, Hirsh-Yechezkel G, Ben-David Y, Lubin F, Friedman E, Sadetzki S. Effect of BRCA1/2 mutations on long-term survival of patients with invasive ovarian cancer: the national Israeli study of ovarian cancer. J Clin Oncol. 2008 Jan 1;26(1):20-5.
- Bolton KL, Chenevix-Trench G, Goh C, et al. Association between BRCA1 and BRCA2 mutations and survival in women with invasive epithelial ovarian cancer. JAMA 2012 Jan 25;307(4):382-90.
- Vencken PM, Kriege M, Hoogwerf D, et al. Chemosensitivity and outcome of BRCA1- and BRCA2-associated ovarian cancer patients after first-line chemotherapy compared with sporadic ovarian cancer patients. Ann Oncol. 2011 Jun;22(6):1346-52. doi: 10.1093/annonc/mdq628. Epub 2011 Jan 12.
- Vencken PM, Reitsma W, Kriege M, Mourits MJ, de Bock GH, de Hullu JA, van Altena AM, Gaarenstroom KN, Vasen HF, Adank MA, Schmidt MK, van Beurden M, Zweemer RP, Rijcken F, Slangen BF, Burger CW, Seynaeve C. Outcome of BRCA1- compared with BRCA2-associated ovarian cancer: a nationwide study in the Netherlands. Ann Oncol. 2013 Aug;24(8):2036-42. doi: 10.1093/annonc/mdt068. Epub 2013 Mar 29.
- Grindedal EM, Renkonen-Sinisalo L, Vasen H, et al. Survival in women with MMR mutations and ovarian cancer: a multicentre study in Lynch syndrome kindreds. J Med Genet. 2010 Feb;47(2):99-102. Epub 2009 Jul 26.
- Malander S, Rambech E, Kristoffersson U, et al. The contribution of the hereditary nonpolyposis colorectal cancer syndrome to the development of ovarian cancer. Gynecol Oncol 2006; 101: 238-43.
- Pal T, Akbari MR, Sun P, Lee JH, Fulp J, Thompson Z, Coppola D, Nicosia S, Sellers TA, McLaughlin J, Risch HA, Rosen B, Shaw P, Schildkraut J, Narod SA. Frequency of mutations in mismatch repair genes in a population-based study of women with ovarian cancer. Br J Cancer. 2012 Nov 6;107(10):1783-90.
- Alsop K, Fereday S, Meldrum C, et al. BRCA Mutation Frequency and Patterns of Treatment Response in BRCA Mutation-Positive Women With Ovarian Cancer: A Report From the Australian Ovarian Cancer Study Group. J Clin Oncol. 2012 Jul 20;30(21):2654-63. Epub 2012 Jun 18.
- Mavaddat N, Barrowdale D, Andrulis IL, et al. Pathology of Breast and Ovarian Cancers among BRCA1 and BRCA2 Mutation Carriers : Results from the Consortium of Investigators of Modifiers of BRCA1/2 (CIMBA). Cancer Epidemiol Biomarkers Prev, 2012, 21: 134-47
- Köbel M, Kalloger SE, Boyd N, et al. Ovarian carcinoma subtypes are different diseases: implications for biomarker studies. PLoS Med. 2008 Dec 2;5(12):e232
- Lund B, Thomsen HK, Olsen J. Reproducibility of histopathological evaluation in epithelial ovarian carcinoma. Clinical implications. APMIS. 1991 Apr;99(4):353-8.
- Shaw PA, McLaughlin JR, Zweemer RP, et al. Histopathologic features of genetically determined ovarian cancer. Int J Gynecol Pathol. 2002 Oct;21(4):407-11.
- Risch HA1, McLaughlin JR, Cole DE et al. Prevalence and penetrance of germline BRCA1 and BRCA2 mutations in a population series of 649 women with ovarian cancer. Am J Hum Genet. 2001 Mar;68(3):700-10. Epub 2001 Feb 15.
- Pal T1, Permuth-Wey J, Betts JA. BRCA1 and BRCA2 mutations account for a large proportion of ovarian carcinoma cases. Cancer. 2005 Dec 15;104(12):2807-16.
- Piek JM, van Diest PJ, Zweemer RP, Jansen JW, Poort-Keesom RJ, Menko FH, Gille JJ, Jongsma AP, Pals G, Kenemans P, Verheijen RH. Dysplastic changes in prophylactically removed Fallopian tubes of women predisposed to developing ovarian cancer. J Pathol. 2001 Nov;195(4):451-6.
- Kindelberger DW, Lee Y, Miron A, Hirsch MS, Feltmate C, Medeiros F, Callahan MJ, Garner EO, Gordon RW, Birch C, Berkowitz RS, Muto MG, Crum CP. Intraepithelial carcinoma of the fimbria and pelvic serous carcinoma: Evidence for a causal relationship. Am J Surg Pathol. 2007 Feb;31(2):161-9.
- Kurman RJ, Shih IeM. Molecular pathogenesis and extraovarian origin of epithelial ovarian cancer--shifting the paradigm. Hum Pathol. 2011 Jul;42(7):918-31.
- Roelofsen T, van Kempen LC, van der Laak JA, van Ham MA, Bulten J, Massuger LF. Concurrent Endometrial Intraepithelial Carcinoma (EIC) and Serous Ovarian Cancer: Can EIC Be Seen as the Precursor Lesion? Int J Gynecol Cancer. 2012 Mar;22(3):457-64.
- Reitsma W, de Bock GH, Oosterwijk JC, Bart J, Hollema H, Mourits MJ. Support of the 'fallopian tube hypothesis' in a prospective series of risk-reducing salpingo-oophorectomy specimens. Eur J Cancer. 2013 Jan;49(1):132-41.
- Vicus D, Finch A, Cass I, Rosen B, Murphy J, Fan I et al. Prevalence of BRCA1 and BRCA2 germ line mutations among women with carcinoma of the fallopian tube. Gynecol Oncol 2010; 118:299-302.
- Walsh T, Casadei S, Lee MK, et al. Mutations in 12 genes for inherited ovarian, fallopian tube, and peritoneal carcinoma identified by massively parallel sequencing. Proc Natl Acad Sci U S A. 2011 Nov 1;108(44):18032-7. Epub 2011 Oct 17.
Verantwoording
Autorisatiedatum en geldigheid
Laatst beoordeeld :
Laatst geautoriseerd : 15-06-2015
Geplande herbeoordeling :
Methode ontwikkeling
Evidence based