Histologische subtypering voor DNA-onderzoek bij ovariumcarcinoom
Uitgangsvraag
Is triage voor tumor DNA-test (minimaal BRCA1/2) middels histologische subtypering doelmatig?
Aanbeveling
Verricht een tumor DNA-test bij alle patiënten met ovariumcarcinoom, tubacarcinoom of carcinoom ter plaatse van het peritoneum, ongeacht het histologische type.
Overwegingen
Het concept van pathologietriage voor klinische genetische consultatie op basis van tumorspecifieke eigenschappen is niet nieuw en conceptueel gelijk aan de huidige werkwijze voor het selecteren van patiënten met verhoogde kans op het Lynch syndroom (LS). Dit gebeurt door het reflexmatig testen van mismatch repair (MMR) -eiwitexpressie op colorectaal- en endometriumcarcinomen (CRC en EC) met of zonder microsatelliet instabiliteit (MSI) analyse. In geval van MLH1/PMS2 expressieverlies vindt aansluitend analyse plaats van promoter hypermethylatie van MLH1. Bij deze triage wordt geen onderscheid gemaakt op histologisch CRC- of EC-subtype, ondanks beschreven associaties met histologische kenmerken. Deze associaties zijn echter te zwak en te weinig reproduceerbaar om te integreren in deze LS-triage.
Bij de nu voorstaande landelijke implementatie van reflexmatige tumor DNA-test (minimaal BRCA1/2-genen) op alle ovariumcarcinomen is de vraag gerechtvaardigd of histologische subtypering hierin moet worden verwerkt. Om deze vraag goed te beantwoorden is kennis van de huidige classificatie van het ovariumcarcinomen relevant.
Classificatie ovariumcarcinomen
Het ovariumcarcinoom is een verzamelnaam van een heterogene groep tumoren die histologisch, moleculair en klinisch van elkaar verschillen. Borderline ovariumtumoren behoren niet tot de groep carcinomen, en zijn niet geassocieerd met mutaties in BRCA- of Lynch-genen (Prat 2005). In de afgelopen 20 jaar zijn enkele zeer belangrijke inzichten ontstaan, die maken dat de huidige classificatie van ovariumcarcinomen zeer robuust is (Kobel 2010). Ten eerste is duidelijk geworden dat het laaggradig sereus carcinoom (LGSC) en het hooggradig sereus carcinoom (HGSC) verschillende entiteiten zijn, en niet een continuüm. Een tweede belangrijk inzicht is dat het HGSC een brede architecturele variëteit heeft en zich niet beperkt tot papillaire groei (vandaar dat de term “papillair” ook is verdwenen uit de nomenclatuur). Als laatste zijn aanvullende IHC geïmplementeerd (met name PAX8, WT1, p53, PR, NapsineA) ter ondersteuning van de classificatie van ovariumcarcinoom subtype. Deze inzichten hebben geresulteerd in de huidig geldende World Health Organization (WHO-) classificatie 2020, waarbij vijf epitheliale ovariumcarcinomen worden onderscheiden; LGSC, Endometrioid-type Ovariumcarcinoom (EnOC), HGSC, clearcell carcinoom (CCC) en mucineus-type ovariumcarcinoom (MC). Deze vijf hoofdgroepen ovariumcarcinomen hebben niet alleen een verschillend morfologie en IHC-markerprofiel, maar ook een verschillende moleculaire achtergrond en prognose (Le Page 2018).
|
HGSC |
CCC |
EnOC |
MC |
LGSC |
Geschatte verdeling |
~70% |
~10% |
~10% |
~5% |
~5% |
Precursor |
Sereus tubair intraepitheliaal carcinoom (STIC) |
Endometriose, adenofibroma |
Endometriose, adenofibroma |
Teratoma, adenoma-borderline-carcinoma sequence. |
Adenoma-borderline-carcinoma sequence. |
Geassocieerde genetisch syndroom |
HBOC (BRCA1/2) |
LS |
LS |
- |
- |
Moleculair profile |
TP53 BRCA1/2 HRD
|
ARID1a PIK3CA CTNNB1 MMRd/MSI |
PTEN CTNNB1 ARID1a PPPR2R1A MMRd/MSI POLE |
KRAS Her2ampl |
BRAF KRAS |
IHC profile |
WT1 + PAX8+ p53abn |
WT1 -, PAX8+ NapsinA + PR - |
WT1- PAX8 +/- PR + p53abn 10% |
WT1 – PR - |
WT1+ PAX8+ p53wt |
Tabel 1: deze tabel geeft een overzicht van de vijf meest dominante histologische subtypen ovariumcarcinoom met daarbij kenmerkende precursorafwijking, IHC en moleculair profiel en prognose. IHC=immunohistochemie, LS=Lynch Syndroom.
Zeldzame histologische subtype
Naast de vijf dominante ovariumcarcinoom subtypen, worden er ook enkele zeldzamere ovariumcarcinomen erkend, zoals onder andere: ovarieel carcinosarcoom (een metaplastisch hooggradig carcinoom), mixed epitheliaal carcinoom en on-/gededifferentieerd carcinoom. Samen betreft dit <1% van alle ovariumcarcinomen en deze tumoren zijn vrijwel allemaal TP53-mutant en vaak lastig te differentiëren van HGSC.
Vóórkomen BRCA-1/-2 varianten per histologisch subtype
Vanuit de kennis over de carcinogenese (precursor STIC), het moleculaire landschap van het HGSC (~40-50% homologe recombinatie deficiënt, HRD) (Ciriello ;Patch) en de beschreven frequentie van somatische en kiembaan BRCA1/2-varianten (20-30%) (De Jonge 2018; Vos 2020) is duidelijk dat de tumor DNA-test in elk geval uitgevoerd moet worden op HGSC. Hierbij moeten uiteraard ook alle tumoren waarbij het histologische subtype onduidelijk is of waarbij het HGSC in de differentiaal diagnose staat (eg. Hooggradig endometrioid-type ovariumcarcinooom (HGEnOC), ongedifferentieerd carcinoom, mixed-epitheliaal carcinoom en carcinosarcoom) worden meegenomen.
Voor overige typen ovariumcarcinoom CCC, LG-EnOC, MC en LGSC, is geen directe aanleiding voor een associatie met somatische of kiembaan varianten in de BRCA-genen. Dit is gebaseerd op de carcinogenese (precursor: endometriose en of cystadenoom-borderline tumoren) alsmede op de kennis over het moleculaire landschap (geen HRD beschreven in deze subtypen). Tumor DNA-test op deze overige typen ovariumcarcinoom (gebruikmakend van WHO-2020 classificatie) is nog weinig verricht; in twee Nederlandse prospectieve studies werd respectievelijk 0% (N=0/8) en 1% (N=1/81) kiembaan BRCA variaties gevonden. De “outlier” in de studie van Vos et al., was een CCC-subtype maar hierbij heeft geen pathologierevisie plaatsgevonden.
De associatie tussen BRCA-status en histologische subtypen is in oudere studies ook beoordeeld. Een belangrijk nadeel in de huidige interpretatie van deze studies is dat er gebruik is gemaakt van de oude tumorclassificatie (WHO 2004 of ouder). In deze context wordt met name de studie van Alsop et al., vaak gerefereerd, waar in 16,6% BRCA-kiembaanmutaties werden gevonden in “sereus carcinoom” (118/709). Het is aannemelijk dat dit met name HGSC betroffen, echter in deze studie werd geen onderscheid gemaakt tussen HGSC en LGSC. Bij de gerapporteerde EnOC, CCC/mixed-epitheliale tumoren waren de percentages BRCA-kiembaanmutaties lager (resp. 8,4 en 6,3%). Na revisie bleken 9/10 EnOC met BRCA-mutatie misgeclassificeerde HGSC (bevestigd middels IHC) en 1/10 was aanvullende IHC niet mogelijk. In alle CCC (4/4) met een BRCA-kiembaanmutatie werd bij revisie met IHC (HNF1b negatief) de diagnose aangepast naar HGSC. Hieruit kan worden geconcludeerd dat de BRCA-kiembaandraagsters met ovariumcarcinoom feitelijk allemaal van het sereuze subtype waren en hoogstwaarschijnlijk allemaal HGSC.
Samenvattend zijn er in de literatuur relatief weinig BRCA-testen verricht bij patiënten met CCC, LG-EnOC, MC en LGSC, maar wordt het beeld bevestigd dat deze groep geen duidelijk verhoogde kans heeft op kiembaan BRCA-1/-2-mutaties. Voor andere HRD-genen is dit nog onvoldoende onderzocht, maar gelet op het ontbreken van bewijs voor HRD-profielen in laaggradige tumoren is dit niet waarschijnlijk.
Afweging
Voor de beoordeling van de pathogeniciteit van varianten is een gezamenlijke beoordeling van een Klinisch Moleculair Bioloog in de Pathologie (KMBP) en Laboratorium Specialist Klinische Genetica (LSKG) noodzakelijk. Voor de Nederlandse situatie is momenteel het voorstel dat er een tumor DNA-test wordt uitgevoerd op alle ovariumcarcinomen. Van iedere patiënt met ovariumcarcinoom wordt tumorweefsel ingestuurd en er wordt onafhankelijk van histologisch subtype getest. Voor dit scenario pleit dat dit een relatief “eenvoudige” routing oplevert, waarbij centrale revisie door een gynaecopatholoog niet noodzakelijk is om de indicatie voor DNA-onderzoek te stellen. De kans dat hierbij ovariumcarcinoompatiënten onterecht niet getest worden, is uiterst klein geworden. Daar staat tegenover dat er ook een groep tumoren getest wordt (20-25%) waarvoor de kans uiterst klein is dat deze behoren tot het Hereditary Breast and Ovarian Cancer (HBOC) syndroom, maar niet nul (Witjes et.al 2021).
Centrale revisie door een gynaecopatholoog en prospectief de opbrengst van tumor DNA-onderzoek bijhouden in de verschillende subtypen van ovariumcarcinoom zou dit kennishiaat in kunnen vullen en zal laten zien of er pathogene varianten in BRCA1, BRCA2, RAD51C, RAD51D, BRIP1 of PALB2 gevonden worden (eventueel met aanvullende LOH-analyse) in CCC, LG-EnOC, MC en LGSC en hoe vaak.
Een in 2020 gestart KWF-onderzoeksproject gaat antwoord geven op de vraag of het doelmatig is om de tumor DNA-test (met minimaal BRCA1/2-analyse) reflexmatig uit te voeren op alle histologische subtypen ovariumcarcinoom.
Kennislacunes
Unbiased prospectieve data over kans op BRCA1/2- en matig risicomutaties in patiënten met alle typen epitheliaal ovariumcarcinoom.
Onderbouwing
Achtergrond
In de richtlijntekst van 2015 was opgenomen dat er bij iedere vrouw met epitheliaal ovariumcarcinoom reden is voor genetisch onderzoek. Hierbij werd DNA geïsoleerd uit perifeer bloed om te testen voor de aanwezigheid van mutaties in genen die betrokken kunnen zijn bij erfelijke vormen van ovariumcarcinoom (minimaal BRCA1/2)).
Sindsdien zijn er technologische ontwikkelingen die het mogelijk maken om een mutatieanalyse uit te voeren op DNA geïsoleerd uit op formaline gefixeerde tumoren. Deze nieuwe technologische optie (vanaf nu tumor DNA-test genoemd) omvat een analyse van minimaal de BRCA-1 en -2-genen, maar kan uitgebreid worden met andere genen tot een zogenaamd genenpanel. (Inter)nationale studies hebben in de afgelopen jaren aangetoond dat de sensitiviteit en specificiteit van de tumor DNA-test vergelijkbaar is met de op perifeer bloed gebaseerde kiembaantesten (gouden standaard). Directe kiembaantest, aan te vragen na pretestcounseling door klinische hoofdbehandelaar is ook een optie.
De tumor DNA-test geeft meerwaarde voor de patiënt, omdat hierbij naast eventuele kiembaanvariaties ook somatische varianten kunnen worden gedetecteerd die in het geval van BRCA- (BReast Cancer) varianten prognostische en predictieve informatie bevatten, hetgeen invloed kan hebben op therapiekeuze. Somatische varianten worden bij de bloedtest niet gedetecteerd. Een belangrijk voordeel is dat de tumor DNA-test ingezet kan worden om patiënten te kunnen voorselecteren op een verhoogde kans op BRCA-kiembaanmutaties en de verwijzing naar de klinische genetici doelmatiger te laten verlopen. Alleen die vrouwen met een positieve tumor DNA-test (naar schatting ongeveer 20% van de vrouwen met epitheliaal ovariumcarcinoom) is verwijzing naar de klinisch geneticus geïndiceerd. Daarnaast blijft uiteraard verwijzing geïndiceerd bij een positieve familieanamnese (zie module verwijscriteria), onafhankelijk van testresultaten.
In geval de ovariumcarcinoom patiënt is overleden kan een DNA-test in bewaard gebleven (operatie)weefsel worden ingezet om in retrospect te testen op de aanwezigheid van pathogene variaties (uitgestelde diagnostiek op het opgeslagen paraffine materiaal) in het belang van familieleden. Hierbij wordt- indien beschikbaar - DNA geïsoleerd uit normaal weefsel en niet uit tumorweefsel, zodat de kiembaan wordt onderzocht.
Sinds augustus 2020 wordt, met steun van het KWF Kankerbestrijding (KWF), multidisciplinair gewerkt aan de landelijke implementatie om deze vorm van tumor DNA-test ‘first’ te implementeren voor alle ovariumcarcinoompatiënten in Nederland.
Het inregelen van deze ‘tumor first’ test triage vraagt om een aantal organisatorische aanpassingen in het zorgpad. Het is de bedoeling dat uiteindelijk alle vrouwen met een epitheliaal ovariumcarcinoom, ongeacht leeftijd en histologisch type, een DNA-test op hun tumormateriaal krijgen aangeboden.
Samenvatting literatuur
Er zijn geen onderzoeken opgenomen in de literatuuranalyse.
Zoeken en selecteren
Voor het beantwoorden van de uitgangsvraag is de volgende PICO opgesteld:
P: patiënt met ovariumcarcinoom
I: sBRCA test na triage o.b.v. histologische subtypering
C: sBRCA zonder triage o.b.v. histologische subtyperin
O: % sBRCA gediagnosticeerd, % sBRCA gemist
In de databases Medline en Embase is op 21 oktober 2021 gezocht naar studies over triage. De zoekverantwoording is weergegeven onder het tabblad Verantwoording. De literatuurzoekactie leverde vier treffers op. Studies werden geselecteerd op grond van de volgende selectiecriteria: epitheliaal ovariumcarcinoom en triage in de Nederlandse setting. Er zijn geen studies die voldoen aan de selectiecriteria. Zodoende zijn de aanbevelingen gebaseerd op de overwegingen van de werkgroep. Een in 2020 gestart KWF-onderzoeksproject gaat antwoord geven op de vraag of het doelmatig is om de tumor DNA- test (met minimaal BRCA1/2-analyse) reflexmatig uit te voeren op alle histologische subtypes ovariumcarcinoom.
Referenties
- Alsop K, Fereday S, Meldrum C, deFazio A, Emmanuel C, George J, Dobrovic A,
Birrer MJ, Webb PM, Stewart C, Friedlander M, Fox S, Bowtell D, Mitchell G. BRCA
mutation frequency and patterns of treatment response in BRCA mutation-positive
women with ovarian cancer: a report from the Australian Ovarian Cancer Study
Group. J Clin Oncol. 2012 Jul 20;30(21):2654-63. doi: 10.1200/JCO.2011.39.8545. - Ciriello G, Miller ML, Aksoy BA, Senbabaoglu Y, Schultz N, Sander C. Emerging landscape of oncogenic signatures across human cancers. Nat Genet. 2013 Oct;45(10):1127-33. doi: 10.1038/ng.2762.
- de Jonge MM, Ruano D, van Eijk R, van der Stoep N, Nielsen M, Wijnen JT, Ter Haar NT, Baalbergen A, Bos MEMM, Kagie MJ, Vreeswijk MPG, Gaarenstroom KN, Kroep JR, Smit VTHBM, Bosse T, van Wezel T, van Asperen CJ. Validation and Implementation of BRCA1/2 Variant Screening in Ovarian Tumor Tissue. J Mol Diagn. 2018 Sep;20(5):600-611
- Kobel 2010 Köbel M, Kalloger SE, Santos JL, Huntsman DG, Gilks CB, Swenerton KD. Tumor type and substage predict survival in stage I and II ovarian carcinoma: insights and implications. Gynecol Oncol. 2010 Jan;116(1):50-6. doi: 10.1016/j.ygyno.2009.09.029
- Le Page C, Rahimi K, Köbel M, Tonin PN, Meunier L, Portelance L, Bernard M, Nelson BH, Bernardini MQ, Bartlett JMS, Bachvarov D, Gotlieb WH, Gilks B, McAlpine JN, Nachtigal MW, Piché A, Watson PH, Vanderhyden B, Huntsman DG, Provencher DM, Mes-Masson AM. Characteristics and outcome of the COEUR Canadian validation cohort for ovarian cancer biomarkers. BMC Cancer. 2018 Mar 27;18(1):347. doi: 10.1186/s12885-018-4242-8.
- Patch AM, Christie EL, Etemadmoghadam D, Garsed DW, George J, Fereday S, Nones K, Cowin P, Alsop K, Bailey PJ, Kassahn KS, Newell F, Quinn MC, Kazakoff S, Quek K, Wilhelm-Benartzi C, Curry E, Leong HS; Australian Ovarian Cancer Study Group, Hamilton A, Mileshkin L, Au-Yeung G, Kennedy C, Hung J, Chiew YE, Harnett P, Friedlander M, Quinn M, Pyman J, Cordner S, O'Brien P, Leditschke J, Young G, Strachan K, Waring P, Azar W, Mitchell C, Traficante N, Hendley J, Thorne H, Shackleton M, Miller DK, Arnau GM, Tothill RW, Holloway TP, Semple T, Harliwong I, Nourse C, Nourbakhsh E, Manning S, Idrisoglu S, Bruxner TJ, Christ AN, Poudel B, Holmes O, Anderson M, Leonard C, Lonie A, Hall N, Wood S, Taylor DF, Xu Q, Fink JL, Waddell N, Drapkin R, Stronach E, Gabra H, Brown R, Jewell A, Nagaraj SH, Markham E, Wilson PJ, Ellul J, McNally O, Doyle MA, Vedururu R, Stewart C, Lengyel E, Pearson JV, Waddell N, deFazio A, Grimmond SM, Bowtell DD. Whole-genome characterization of chemoresistant ovarian cancer. Nature. 2015 May 28;521(7553):489-94. doi: 10.1038/nature14410.
- Prat J, Ribé A, Gallardo A. Hereditary ovarian cancer. Hum Pathol. 2005 Aug;36(8):861-70. doi: 10.1016/j.humpath.2005.06.006.
- Vos JR, Fakkert IE, de Hullu JA, van Altena AM, Sie AS, Ouchene H, Willems RW, Nagtegaal ID, Jongmans MCJ, Mensenkamp AR, Woldringh GH, Bulten J, Leter EM, Kets CM, Simons M, Ligtenberg MJL, Hoogerbrugge N; OPA Working Group. Universal Tumor DNA BRCA1/2 Testing of Ovarian Cancer: Prescreening PARPi Treatment and Genetic Predisposition. J Natl Cancer Inst. 2020 Feb 1;112(2):161-169. doi: 10.1093/jnci/djz080.
- Witjes VM, van Bommel MHD, Ligtenberg MJL, Vos JR, Mourits MJE, Ausems MGEM, de Hullu JA, Bosse T, Hoogerbrugge N. Probability of detecting germline BRCA1/2 pathogenic variants in histological subtypes of ovarian carcinoma. A meta-analysis, Gynecologic Oncology 2021, https://doi.org/10.1016/j.ygyno.2021.10.072
Verantwoording
Autorisatiedatum en geldigheid
Laatst beoordeeld : 30-09-2022
Laatst geautoriseerd : 30-09-2022
Geplande herbeoordeling :
Herbeoordeling van deze tekst moet uiterlijk twee jaar na publicatie plaatsvinden door de Nederlandse Vereniging voor Obstetrie & Gynaecologie (NVOG).
Module |
Regiehouder(s) |
Jaar van autorisatie |
Eerstvolgende beoordeling actualiteit richtlijn |
Frequentie van beoordeling op actualiteit |
Wie houdt er toezicht op actualiteit |
Relevante factoren voor wijzigingen in aanbeveling |
Histologische triage |
UMCG |
2022 |
2024 |
Eens in twee jaar |
Commissie Richtlijnen Gynaecologische Oncologie (CRGO) |
Literatuur of inzichten |
Algemene gegevens
De richtlijnontwikkeling werd ondersteund door IKNL (Integraal Kankercentrum Nederland) en werd gefinancierd uit de Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS).
Doel en doelgroep
Doelstelling
Een richtlijn is een aanbeveling ter ondersteuning van de belangrijkste knelpunten uit de dagelijkse praktijk.
Doelgroep
Deze richtlijn is bestemd voor alle professionals die betrokken zijn bij de diagnostiek, behandeling en begeleiding van patiënten met een erfelijke of familiaire ovariumtumor.
Samenstelling werkgroep
C.J. van Asperen |
Klinisch geneticus |
LUMC, Leiden |
M.J. Blok |
Laboratoriumspecialist klinische genetica |
Maastricht UMC+, Maastricht |
G.H. de Bock |
Epidemioloog |
UMCG, Groningen |
T. Bosse |
Patholoog |
LUMC, Leiden |
N. Hoogerbrugge |
Internist |
Radboudumc, Nijmegen |
J.A. de Hullu |
gynaecoloog oncoloog |
Radboudumc, Nijmegen |
C.M. Kets |
Klinisch geneticus |
Radboudumc, Nijmegen |
A. van der Kolk |
patiëntenvertegenwoordiging |
Stichting Olijf |
M.J.E. Mourits (voorzitter) |
gynaecoloog oncoloog |
UMCG, Groningen |
G.S. Sonke |
Internist oncoloog |
AvL, Amsterdam |
De richtlijnontwikkeling werd ondersteund Suzanne Verboort (senior-adviseur), Olga van der Hel (adviseur methodologie) en Hella Hamelers (secretaresse), namens IKNL.
Belangenverklaringen
De KNMG-code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement, kennisvalorisatie) hebben gehad. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van IKNL. De belangenformulieren zijn besproken binnen de betreffende werkgroep en de NVOG cie Kwaliteitsdocumenten, indien van toepassing. Geen van de belangen heeft tot een eventuele actie geleid.
Inbreng patiëntenperspectief
Met Stichting Olijf heeft gedurende het ontwikkelproces contact plaatsgevonden over het patiëntperspectief. De conceptrichtlijn is voor commentaar voorgelegd aan Stichting Olijf en Patiëntenfederatie Nederland.
Implementatie
Aanbeveling |
Tijdspad voor implementatie: <1 jaar 1-3 jaar of > 3 jaar |
Verwacht effect op kosten |
Randvoorwaarden voor implemen-tatie (binnen aangegeven tijdspad) |
Mogelijke barrières voor implementatie1 |
Te ondernemen acties voor implementatie2 |
Verantwoordelijken voor acties3 |
alle |
<1 jaar |
niet onderzocht |
Geen |
|
|
NVOG CRGO expertgroep |
1 Barrières kunnen zich bevinden op het niveau van de professional, op het niveau van de organisatie (het ziekenhuis) of op het niveau van het systeem (buiten het ziekenhuis). Denk bijvoorbeeld aan onenigheid in het land m.b.t. de aanbeveling, onvoldoende motivatie of kennis bij de specialist, onvoldoende faciliteiten of personeel, nodige concentratie van zorg, kosten, slechte samenwerking tussen disciplines, nodige taakherschikking, etc.
2 Denk aan acties die noodzakelijk zijn voor implementatie, maar ook acties die mogelijk zijn om de implementatie te bevorderen. Denk bijvoorbeeld aan controleren aanbeveling tijdens kwaliteitsvisitatie, publicatie van de richtlijn, ontwikkelen van implementatietools, informeren van ziekenhuisbestuurders, regelen van goede vergoeding voor een bepaald type behandeling, maken van samenwerkingsafspraken.
3 Wie de verantwoordelijkheden draagt voor implementatie van de aanbevelingen, zal tevens afhankelijk zijn van het niveau waarop zich barrières bevinden. Barrières op het niveau van de professional zullen vaak opgelost moeten worden door de beroepsvereniging. Barrières op het niveau van de organisatie zullen vaak onder verantwoordelijkheid van de ziekenhuisbestuurders vallen. Bij het oplossen van barrières op het niveau van het systeem zijn ook andere partijen, zoals de NZA en zorgverzekeraars, van belang.
In de verschillende fasen van de richtlijnontwikkeling is rekening gehouden met de implementatie van de modules en de praktische uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. Daarbij is uitdrukkelijk gelet op factoren die de invoering van de richtlijn in de praktijk kunnen bevorderen of belemmeren.
In de verschillende fasen van de richtlijnontwikkeling is rekening gehouden met de implementatie van de modules en de praktische uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. Daarbij is uitdrukkelijk gelet op factoren die de invoering van de richtlijn in de praktijk kunnen bevorderen of belemmeren.
Werkwijze
Deze richtlijn is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit.
Knelpuntenanalyse
Het UMCG inventariseerde de knelpunten bij de leden van de expertgroep. Deze knelpunten zijn allemaal uitgezocht door de leden van de expertgroep.
Uitgangsvragen en uitkomstmaten
Op basis van de uitkomsten van de knelpunten zijn door de expertgroep de definitieve uitgangsvragen vastgesteld. Vervolgens inventariseerde de expertgroep per uitgangsvraag welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken.
Strategie voor zoeken en selecteren van literatuur
Er werd voor de afzonderlijke uitgangsvragen aan de hand van specifieke zoektermen gezocht naar gepubliceerde wetenschappelijke studies in (verschillende) elektronische databases. Tevens werd aanvullend gezocht naar studies aan de hand van de literatuurlijsten van de geselecteerde artikelen. In eerste instantie werd gezocht naar studies met de hoogste mate van bewijs. De leden van de expertgroep selecteerden de via de zoekactie gevonden artikelen op basis van vooraf opgestelde selectiecriteria. De geselecteerde artikelen werden gebruikt om de uitgangsvraag te beantwoorden. De databases waarin is gezocht, de zoekstrategie en de gehanteerde selectiecriteria zijn opvraagbaar.
Kwaliteitsbeoordeling individuele studies
Individuele studies werden systematisch beoordeeld, op basis van op voorhand opgestelde methodologische kwaliteitscriteria, om zo het risico op vertekende studieresultaten (risk of bias) te kunnen inschatten. Deze beoordelingen kunt u vinden in de Risk of Bias (RoB) -tabellen. De Cochrane RoB-tool werd gebruikt, dit is een gevalideerd instrument dat wordt aanbevolen door de Cochrane Collaboration.
Daarnaast heeft Olga van der Hel (adviseur methodologie, IKNL) advies gegeven bij de methodologie.
Samenvatten van de literatuur
De relevante onderzoeksgegevens van alle geselecteerde artikelen werden overzichtelijk weergegeven in evidencetabellen. De belangrijkste bevindingen uit de literatuur werden beschreven in de samenvatting van de literatuur.
Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs voor interventievragen (vragen over therapie of screening)
De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org/).
GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, matig, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie (Schünemann, 2013).
GRADE |
Definitie |
Hoog |
|
Matig |
|
Laag |
|
Zeer laag |
|
Formuleren van de conclusies
Voor elke relevante uitkomstmaat werd het wetenschappelijk bewijs samengevat in een of meerdere literatuurconclusies waarbij het niveau van bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methodiek. De leden van de expertgroep maakten de balans op van elke interventie (overall conclusie). Bij het opmaken van de balans werden de gunstige en ongunstige effecten voor de patiënt afgewogen.
De overall bewijskracht wordt bepaald door de laagste bewijskracht gevonden bij een van de kritieke uitkomstmaten. Bij complexe besluitvorming waarin naast de conclusies uit de systematische literatuuranalyse vele aanvullende argumenten (overwegingen) een rol spelen, werd afgezien van een overall conclusie. In dat geval werden de gunstige en ongunstige effecten van de interventies samen met alle aanvullende argumenten gewogen onder het kopje 'Overwegingen'.
Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)
Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals de expertise van de expertgroep, de waarden en voorkeuren van de patiënt (patient values and preferences), kosten, beschikbaarheid van voorzieningen en organisatorische zaken. Deze aspecten worden, voor zover geen onderdeel van de literatuursamenvatting, vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje ‘Overwegingen’.
Formuleren van aanbevelingen
De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk. De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen.
Randvoorwaarden (Organisatie van zorg)
In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijn is expliciet rekening gehouden met de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, menskracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van een specifieke uitgangsvraag maken onderdeel uit van de overwegingen bij de bewuste uitgangsvraag.
Commentaar- en autorisatiefase
De conceptrichtlijn werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt)organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijn aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijn werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt)-organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.
Zoekverantwoording
Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.