Terug naar zoekresultaten

Epitheliale Thymustumoren

Volgen
Initiatief: NVALT Aantal modules: 18
Bijlagen
Download richtlijn

Systeemtherapie

Beoordeeld: 31-08-2024

Uitgangsvraag

Wat is de plaats van systeemtherapie bij de behandeling van epitheliale thymustumoren (TET)?

Aanbeveling

Overweeg chemotherapie als palliatieve behandeling in de eerste lijn bij TET, en maak daarbij onderscheid tussen thymomen (CAP-kuren of PE) en thymuscarcinomen (Carbo-taxol).

 

Er is vooralsnog geen bewezen meerwaarde van immunotherapie in TET. Overweeg palliatieve immunotherapie in studieverband bij thymuscarcinoom.

 

Overweeg voor de indicatiestelling voor palliatieve systeemtherapie gebruik te maken van het landelijk MDO Thymustumoren (info@mdo-thymus.nl).

Overwegingen

Voor- en nadelen van de interventie en de kwaliteit van het bewijs

Met betrekking tot de uitgangsvraag resulteerde de literatuursearch in een observationele studie die richtte zich eerst op tweedelijnstherapie in thymuscarcinoom na het falen van op platina gebaseerde chemotherapie (Wang, 2023). Vergeleken met single-agent chemotherapie en PD-1-remmers had multidrug chemotherapie een hogere progressievrije overleving (5,0 maanden, 95% CI, 3,5-6,5) en algehele overleving (30,4 maanden, 95% CI, 0-66,8). In de multivariate analyse bleek dat zowel PFS als OS beter was bij behandeling met multidrug chemotherapie als tweedelijns behandeling.

De gevonden bewijskracht is niet sterk. Er is sprake van risico op bias vanwege onduidelijkheid over blindering en verschillen in beïnvloedende factoren tussen de interventiegroepen. Daarnaast kijkt de geïncludeerde studie niet naar de verschillende effecten van systeemtherapieën bij thymomen, maar alleen bij een thymuscarcinoom.

 

In de huidige NCCN richtlijnen (versie 1.2023) wordt het volgende beschreven:

 

Eerstelijnstherapie TET

De meeste ervaring is opgedaan in fase 2-studies met de combinatie cisplatine, doxorubicine, cyclofosfamide (CAP). Een platinum regime anthracycline zou een betere overleving geven bij thymomen dan een platinaregime zonder anthracycline (69,4% versus 37,7%; p=<0,0001). Er werd geen verschil gevonden voor de toepassing bij het thymuscarcinoom (Okuma, 2015).

 

Echter niet-anthracyclinebevattende chemo (cisplatin-etoposide) is zeker een optie voor patienten die het CAP-schema niet kunnen verdragen of indien gecontra-indiceerd.

 

Carboplatin-paclitaxel wordt geprefereerd boven CAP bij thymuscarcinoom gezien de hoogste respons in klinische studies.

 

Tweedelijnstherapie

Er is geen standaard tweedelijnstherapie voor TET. Een van de mogelijkheden, vooral bij patiënten die goed hebben gereageerd op de initiële therapie, is re-introductie van het eerdere chemoregime. Hierbij moet wel expliciet aandacht zijn voor kans op anthracycline-gerelateerde cardiologische toxiciteit. Daarnaast zijn voor TET opties: pemetrexed monotherapie, paclitaxel monotherapie, gemcitabine met of zonder capecitabine. Geen van deze behandelopties zijn onderzocht in gerandomiseerde fase 3 studies.

 

Ook gaat de NCCN-guideline in op systemische behandeling van een thymoom en thymuscarcinoom.

 

Vanwege de relatief korte toepassingstijd van immuuncheckpointremmers in thymuscarcinomen werd de OS van de PD-1-remmergroep in Wang (2023) niet bereikt. PD-1-remmers zijn een veelbelovende behandelingsoptie voor thymuscarcinoompatiënten die geen succesvolle resultaten hadden behaald met de op platina gebaseerde behandeling. Er moet echter worden opgemerkt dat ernstige immuungerelateerde complicaties vaker voorkwamen bij patiënten met thymuscarcinomen dan patiënten met andere tumortypen. Ongeveer 15% van de patiënten met een thymuscarcinoom ontwikkelt immunologische toxiciteit na het starten van PD-1-remmertherapie. (Cho, 2019; Agrafiotis, 2023).

 

Waarden en voorkeuren van patiënten (en eventueel hun verzorgers)

De voor- en nadelen van systemische therapie moeten op elke leeftijd en bij de individuele patiënt worden besproken en afgewogen.

 

Kosten (middelenbeslag)

Met de aanbeveling zijn geen extra verwachte kosten gemoeid in vergelijking met de huidige praktijk.

 

Aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie

Met de implementatie worden geen problemen verwacht, zeker wanneer van de expertise in het landelijk MDO gebruikgemaakt wordt.

Onderbouwing

In het geval van een palliatieve behandeling, wordt systeemtherapie voorgesteld als er geen lokale behandelopties mogelijk zijn. Chemotherapie en immunotherapie als palliatieve behandeling van een TET in stadium 4 vallen hieronder. Chemotherapie is de belangrijkste behandeloptie voor TET (thymoom en thymuscarcinoom). Er zijn verschillende soorten palliatieve chemotherapie voor TET. Immunotherapie is tot heden geen standaardbehandeling voor een thymoom gezien de grote kans op (auto)immunologische complicaties,  voor het thymuscarcinoom zijn er wisselende resultaten beschreven.

 

In deze module wil de werkgroep de rol van immuuntherapie bij de behandeling van TET onderzoeken in vergelijking met chemotherapie. Omdat immunotherapie een te groot risico geeft op (auto)immunologische complicaties bij de meeste type thymomen, bestaat er  geen gedegen vergelijkend wetenschappelijk onderzoek, zoals een RCT voor patiënten met een thymoom. Wel verwacht de werkgroep vergelijkend onderzoek voor chemotherapie versus immunotherapie bij een thymuscarcinoom en thymoom type B3.

 

For the international exchange of this literature review, the next part is written in English.

Very low GRADE

The evidence from one observational study is very uncertain about the effect of treating patients with thymus carcinoma with chemotherapy compared with immunotherapy on progression free survival.

 

Source: Wang, 2023

 

Very low GRADE

The evidence from one observational study is very uncertain about the effect of treating patients with thymus carcinoma with chemotherapy compared with immunotherapy on overall survival.

 

Source: Wang, 2023

 

Very low GRADE

The evidence from one observational study is very uncertain about the effect of treating patients with thymus carcinoma with chemotherapy compared with immunotherapy on adverse events.

 

Source: Wang, 2023

Description of studies

Wang (2023) demonstrated the outcomes of different second-line therapies. In this retrospective multicenter analysis comparisons were made between multidrug chemotherapy (N=51), single-agent chemotherapy (N=33), and PD-1 inhibitors (N=8) in patients diagnosed with advanced thymic carcinoma failed in platinum-based chemotherapy at the clinic. Patients who had been confirmed to have advanced thymic carcinoma progressed on the first-line platinum-based chemotherapy and received the second-line therapy between January 2015 and May 2020 at three Chinese hospitals were included. Inclusion criteria included a histological diagnosis of advanced (Masaoka-Koga stage IVa or IVb) thymic carcinoma; age≥18 years; confirmed disease progression after first-line platinum-based chemotherapy; received at least one cycle of systemic treatment as second-line therapy; and evaluable clinical efficacy and survival information. Patients receiving anthracycline based first-line chemotherapy were excluded. The analysis study included 92 patients in total.

 

Results

Progression free survival

Wang (2023) reported an advantage of the multidrug chemotherapy group compared to the other two treatment groups (median PFS 5,0 months multi-drug chemotherapy vs. 3,0 months single-agent chemotherapy vs. 4,0 months PD-1 inhibitor)

 

Overall survival

Wang (2023) reported an advantage for patients in the multidrug chemotherapy group in

comparison with the other two treatment groups (median OS of 30.4 months multi-drug chemotherapy vs. 16.4 months single-agent chemotherapy. The median OS in the PD-1 inhibitor group was not reached.

Adverse events

Wang (2023) reported that multidrug chemotherapy was well tolerated, and grade 3–4 adverse events did not show notable differences from those reported in other second-line treatments.

 

Level of evidence of the literature

The GRADE approach for rating the certainty of estimates of effects of the screening intervention was used. The evidence derived from randomized controlled trials starts at high GRADE. The evidence derived from observational studies starts at low GRADE.

 

The level of evidence regarding the outcome progression free survival was downgraded to very low because of study limitations (-1; high risk of bias), and of included patients (-1; imprecision because of small number of events).

 

The level of evidence regarding the outcome overall survival was downgraded to very low because of study limitations (-1; high risk of bias), and of included patients (-1; imprecision because of small number of events).

 

The level of evidence regarding the outcome adverse events was downgraded to very low because of study limitations (-1; high risk of bias), and of included patients (-1; imprecision because of small number of events).

A systematic review of the literature was performed to answer the following question:

What is the place of systemic therapy in the palliative treatment of thymic tumors?

 

P: adult patients with thymic carcinoma or thymoma type B3;

I: chemotherapy;

C: immunotherapy;

O: survival (overall, progression-free survival rate at 6 months), adverse events (e.g. toxicity, complications).

 

Relevant outcome measures

The guideline development group considered survival as a critical outcome measure for decision making; and complications as an important outcome measure for decision making.

 

The working group defined the outcome measures as follows:

  • Overall survival: Time to death from any cause.
  • Progression-free survival: Time from randomization or initiation of treatment to the occurrence of disease progression or death from any cause.
  • Adverse events: Grade 3 or higher adverse events of any cause.

The working group defined the following differences as a minimal clinically (patient) important difference:

  • Overall survival: >16 weeks and hazard ratio (HR)<0.7
  • Progression-free survival: >16 weeks and HR<0.7
  • Adverse events: absolute difference >5% for lethal complications, or >25% for serious complications

Search and select (Methods)

The databases Embase and Ovid/Medline were searched from January 2007 to October 2023 with relevant search terms. The detailed search strategy is depicted under the tab Methods. The systematic literature search resulted in 318 hits. Studies were selected based on the following criteria: 

  • The study population had to meet the criteria as defined in the PICO; 
  • The intervention and comparison had to be as defined in the PICO; 
  • One or more reported outcomes had to be as defined in the PICO; 
  • Research type: Systematic review of randomized controlled trials or observational studies;
  • Articles written in English or Dutch 

Results

Eight publications were initially selected based on title and abstract screening. After reading the full text of those articles, one observational study was included, and 7 publications were excluded (see the table with reasons for exclusion under the tab Methods).

  1. Agrafiotis AC, Brandão M, Berghmans T, Durieux V, Jungels C. Immunotherapy and Targeted Therapies Efficacy in Thymic Epithelial Tumors: A Systematic Review. Biomedicines. 2023 Oct 8;11(10):2722. doi: 10.3390/biomedicines11102722. PMID: 37893096; PMCID: PMC10604659.
  2. Cho J, Kim HS, Ku BM, Choi YL, Cristescu R, Han J, Sun JM, Lee SH, Ahn JS, Park K, Ahn MJ. Pembrolizumab for Patients With Refractory or Relapsed Thymic Epithelial Tumor: An Open-Label Phase II Trial. J Clin Oncol. 2019 Aug 20;37(24):2162-2170. doi: 10.1200/JCO.2017.77.3184. Epub 2018 Jun 15. PMID: 29906252.
  3. Okuma Y, Saito M, Hosomi Y, Sakuyama T, Okamura T. Key components of chemotherapy for thymic malignancies: a systematic review and pooled analysis for anthracycline-, carboplatin- or cisplatin-based chemotherapy. J Cancer Res Clin Oncol. 2015 Feb;141(2):323-31. doi: 10.1007/s00432-014-1800-6. Epub 2014 Aug 22. PMID: 25146529; PMCID: PMC4293490.
  4. Wang Y, Zhang X, Tian D, Han S, Zhang J, Nie J, Dai L, Hu W, Chen X, Ma X, Tian G, Wu D, Zhang Z, Long J, Fang J. Second-line treatment options in advanced thymic carcinoma after failure of platinum-based chemotherapy: A multicenter retrospective study. Cancer Med. 2023 Feb;12(3):2303-2311. iii Epub 2022 Aug 4. PMID: 35924403; PMCID: PMC9939196.

Research question: What is the place of systemic therapy in the palliative treatment of thymus tumors?

Study reference

Study characteristics

Patient characteristics

Intervention (I)

Comparison / control (C)

Follow-up

Outcome measures and effect size

Comments

Wang, 2023

Study design: retrospective multicenter analysis

 

Setting and country:

Hospital, China

 

Treatment period: Between January 2000 and December 2013, at four Korean hospitals.

 

Source of funding and conflicts of interest:

The author has no conflicting interests to disclose with the

content of this article. Funding: None.

Inclusion criteria:

-Histological diagnosis of advanced (Masaoka-Koga stage

IVa or IVb) thymic carcinoma20

-age≥18 years

-confirmed

disease progression after first-line platinum-based chemotherapy;

-received at least one cycle of systemic treatment as second-line therapy;

-evaluable clinical efficacy and

survival information.

 

Exclusion criteria:

Patients receiving anthracycline based first-line chemotherapy

 

Median age In years:

54

 

Sex

Male: 60.9%

Female: 39.1%

 

Disease stage (Masaoka-Koga)

Iva: 30.4%

IVb: 69.6%

Ia) Singe agent chemotherapy

N=33

 

Ib) Multidrug chemotherapy

N=51

PD-1 inhibitor

N=8

Median follow-up time:

26.7 months

Progression free survival

(calculated from the time from the beginning of the second-line treatment to disease progression or death)

Ia) 3.0 months

Ib) 5.0 months

C) 4.0 months

 

Overall survival

(calculated from the beginning of the second-line

treatment to death or the latest follow-up)

 

Ia) 16.4 months

Ib) 30.4 months

C) not reached

 

Adverse events

Grade 3–4 AEs showed the

highest occurrence in patients receiving platinum-based

chemotherapy and were primarily hematologic. Neither

of the groups reported treatment-related death.

Due to the relatively short application time of immune checkpoint inhibitors in thymic carcinoma, the OS of the PD-1 inhibitor group was not

reached

 

Author’s conclusion:
Multidrug chemotherapy had more positive survival outcomes than single-agent chemotherapy and PD-1 inhibitors. If well tolerated, multidrug chemotherapy has great potential as the second-line therapy in patients with thymic carcinoma.

 

 

Risk of bias table

Research question: What is the place of systemic therapy in the palliative treatment of thymus tumours?

Author, year 

Selection of participants 

 

Was selection of exposed and non-exposed cohorts drawn from the same population? 

 

 

 

 

 

  

 

Exposure 

 

 

Can we be confident in the assessment of exposure? 

 

 

 

 

 

Outcome of interest 

 

Can we be confident that the outcome of interest was not present at start of study? 

 

  

 

 

Confounding-assessment 

 

Can we be confident in the assessment of confounding factors?  

 

Confounding-analysis 

 

Did the study match exposed and unexposed for all variables that are associated with the outcome of interest or did the statistical analysis adjust for these confounding variables? 

 

Assessment of outcome 

 

Can we be confident in the assessment of outcome? 

 

 

   

 

 

Follow up 

 

 

Was the follow up of cohorts adequate? In particular, was outcome data complete or imputed? 

 

   

 

Co-interventions 

 

Were co-interventions similar between groups? 

 

 

 

 

  

 

 

 

Overall Risk of bias 

 

 

 

 

 

 

  

 

 

 

 

Definitely yes, probably yes, probably no, definitely no 

Definitely yes, probably yes, probably no, definitely no 

Definitely yes, probably yes, probably no, definitely no 

Definitely yes, probably yes, probably no, definitely no 

Definitely yes, probably yes, probably no, definitely no 

Definitely yes, probably yes, probably no, definitely no 

Definitely yes, probably yes, probably no, definitely no 

Definitely yes, probably yes, probably no, definitely no 

Low, Some concerns, High 

Wang (2023) 

Probably yes 

 

Reason: Consecutive series of patients with thymic carcinomas provided by hospital databases were included. 

Probably yes 

 

Reason: treatment protocols from pharmacy records 

Probably yes 

 

 

Reason: 

Women with a prior history of breast cancer were included. 
More information was not available.   

Definitely no 

 

 

Reason: 

Between groups differences in patient characteristic were not reported. 

 

Definitely no  

 

 

Reason: 

Groups not matched 

Probably yes  

 

Reason: 

Medical hospital records 

Probably yes 

  

Reason: reported follow-up for the whole study population was more than two years. 

 

Probably no  

 

 

Reason: 

The authors do not describe whether these patients were treated for comorbidities or side effects. 

 

HIGH 

 

 

Reason: 

The patient population is insufficiently described. 

 

 

Table of excluded studies

Reference

Reason for exclusion

Qian J, Tong Z, Zhang Y, Chen C. Immunotherapy vs platinum for advanced or metastatic thymic carcinoma: A protocol for systematic review and meta analysis. Medicine (Baltimore). 2021 Jan 22;100(3):e23802. doi: 10.1097/MD.0000000000023802. PMID: 33545943; PMCID: PMC7837854.

Past niet bij de PICOs: andere populatie

Girard N. Thymic malignancies: emerging systemic therapies. Curr Opin Oncol. 2019 Sep;31(5):454-460. doi: 10.1097/CCO.0000000000000564. PMID: 31394557.

Past niet bij de PICOs: geen vergelijking

Wang W, Lin G, Hao Y, Guan Y, Zhang Y, Xu C, Wang Q, Wang D, Jiang Z, Cai J, Lou G, Song Z, Zhang Y. Treatment outcomes and prognosis of immune checkpoint inhibitors therapy in patients with advanced thymic carcinoma: A multicentre retrospective study. Eur J Cancer. 2022 Oct;174:21-30. doi: 10.1016/j.ejca.2022.06.059. Epub 2022 Aug 12. PMID: 35970032.

Past niet bij de PICOs: geen vergelijking

Girard N, Ponce Aix S, Cedres S, Berghmans T, Burgers S, Toffart AC, Popat S, Janssens A, Gervais R, Hochstenbag M, Silva M, Burger IA, Prosch H, Stahel R, Xenophontos E, Pretzenbaher Y, Neven A, Peters S. Efficacy and safety of nivolumab for patients with pre-treated type B3 thymoma and thymic carcinoma: results from the EORTC-ETOP NIVOTHYM phase II trial. ESMO Open. 2023 Jun;8(3):101576. doi: 10.1016/j.esmoop.2023.101576. Epub 2023 Jun 6. PMID: 37285717; PMCID: PMC10265606.

Past niet bij de PICOs: geen vergelijking

Dapergola A, Gomatou G, Trontzas I, Panagiotou E, Dimakakos E, Syrigos N, Kotteas E. Emerging therapies in thymic epithelial tumors (Review). Oncol Lett. 2023 Jan 16;25(2):84. doi: 10.3892/ol.2023.13670. PMID: 36760515; PMCID: PMC9877504.

Past niet bij de PICOs: geen vergelijking. Review.

Zhao C, Rajan A. Immune checkpoint inhibitors for treatment of thymic epithelial tumors: how to maximize benefit and optimize risk? Mediastinum. 2019 Sep;3:35. doi: 10.21037/med.2019.08.02. Epub 2019 Sep 9. PMID: 31608320; PMCID: PMC6788636.

Past niet bij de PICOs: geen vergelijking, andere populatie

Girard N. Immune checkpoints in thymic epithelial tumors: challenges and opportunities. Immunooncol Technol. 2019 Sep 16;3:8-14. doi: 10.1016/j.iotech.2019.09.002. PMID: 35757304; PMCID: PMC9216246.

Past niet bij de PICOs: geen vergelijking

 

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld  : 31-08-2024

Laatst geautoriseerd  : 31-08-2024

Geplande herbeoordeling  : 31-08-2029

Initiatief en autorisatie

Initiatief:
  • Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en Tuberculose
Geautoriseerd door:
  • Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en Tuberculose
  • Nederlandse Vereniging voor Heelkunde
  • Nederlandse Vereniging voor Neurologie
  • Nederlandse Vereniging voor Nucleaire geneeskunde
  • Nederlandse Vereniging voor Pathologie
  • Nederlandse Vereniging voor Radiologie
  • Nederlandse Vereniging voor Radiotherapie en Oncologie
  • Nederlandse Vereniging voor Thoraxchirurgie
  • Longkanker Nederland

Algemene gegevens

De ontwikkeling/herziening van deze richtlijnmodule werd ondersteund door het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten (www.demedischspecialist.nl/kennisinstituut) en werd gefinancierd uit de Stichting Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS).

 

De financier heeft geen enkele invloed gehad op de inhoud van de richtlijnmodule.

Samenstelling werkgroep

Voor het ontwikkelen van de richtlijnmodule is in 2021 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen (zie hiervoor de Samenstelling van de werkgroep) die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met epitheliale thymustumoren.

 

Werkgroep

  • Dr. M.M.H. Hochstenbag, Longarts, Maastricht UMC, Maastricht, NVALT (voorzitter)
  • Dr. F.D. Marcuse, Longarts, Maastricht UMC, Maastricht, NVALT
  • Dr. D. Dumoulin, Erasmus MC, Rotterdam, NVALT
  • Dr. K.J. Hartemink, Chirurg, Antoni van Leeuwenhoek, Amsterdam, NVvH
  • Dr. J.G.J. Hoeijmakers, Neuroloog, Maastricht UMC, Maastricht, NVN
  • Dr. T.A. Mulders, Nucleair Geneeskundige, Erasmus MC, Rotterdam, NVNG
  • Dr. M.A. den Bakker, Patholoog, Maasstadziekenhuis, Rotterdam, NVvP
  • Dr. J.H. van der Thüsen, Patholoog, Erasmus MC, Rotterdam, NVvP
  • Dr. A.B. Donkers-van Rossum, Radioloog, Catharinaziekenhuis, Eindhoven, NVvR
  • Dr. S. Peeters, Radiotherapeut, Maastro clinic, Maastricht, NVRO
  • Drs. S. M. van der Heide, Cardio-thoracale chirurg, Radboud UMC, Nijmegen, NVT
  • Drs. L. Barberio, Directeur Longkanker Nederland, Utrecht

Met ondersteuning van

  • Dr. C. Gaasterland, Adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
  • Dr. D. Nieboer, Senior-adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
  • Dr. N. Zielonke, Adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
  • Dr. Lisanne Verbruggen, Adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
  • Drs. M. te Lintel Hekkert, Adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
  • Drs. S van Duijn, Adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
  • D.P. Gutierrez, projectsecretaresse, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten

Belangenverklaringen

De Code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement) hebben gehad. Gedurende de ontwikkeling of herziening van een module worden wijzigingen in belangen aan de voorzitter doorgegeven. De belangenverklaring wordt opnieuw bevestigd tijdens de commentaarfase.

 

Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.

 

Achternaam werkgroeplid

Hoofdfunctie

Nevenwerkzaamheden

Persoonlijke financiële belangen

Persoonlijke relaties

Extern gefinancierd onderzoek

Intellectuele belangen en reputatie

Overige belangen

Getekend op

Actie

Hochstenbag*

Longarts met aandachtsgebied long oncologie. Werkgever: MUMC

Geen

Nee

Nee

Nee

Nee

Nee

16-9-2021

 Geen

Hartemink

Dr. K.J. Hartemink, chirurg
Antoni van Leeuwenhoek
Afdeling Chirurgie
Plesmanlaan 121
1066 CX Amsterdam

Onbetaald:
Specialisten adviesraad patientenvereniging Longkanker Nederland
Bestuurslid DLCRG
Commissielid Richtlijncommissie NVvH

Betaald:
Faculty NVALT cursus (Wad'n Workshop Thoracale Oncologie)
Commissielid Wetenschappelijke commissie DLCA-S
Commissielid Richtlijn Tabaksontmoediging
Commissielid Richtlijn NSCLC
Advisory board MSD (eenmalig)
Educational grant Medtronic; fellow Longchirurgie

1. Expert panel; behandeling van vroeg-stadium NSCLC (eenmalige vergoeding MSD; euro 420,-) (6-2021).

2. Educational grant (2021) van Medtronic, bedoeld om een fellow Longchirurgie op te leiden.

Geen

KWF-grant ontvangen (2021) voor het doen van onderzoek naar radiotherapie en chirurgie bij het vroeg-stadium NSCLC.

Geen

Geen

4-6-2021

Geen restricties, tenzij producten van Medtronic in de richtlijn besproken worden

Donkers- van Rossum

Radioloog, werkzaam sinds 1998 Catharina ziekenhuis Eindhoven

* Screeningsradioloog Borstkanker Regio Zuid Nederland. Betaald via vakgroep

Niet van toepassing

Niet van toepassing

Niet van toepassing

Niet van toepassing

Niet van toepassing

8-6-2021

 Geen

Peeters

Radiotherapeut-oncoloog bij Maastro, Maastricht

Geen

Geen

Neen

Niet van toepassing

Geen

Geen

15-6-2021

 Geen

Hoeijmakers

Neuroloog Maastricht Universitair Medisch Centrum+ (Maastricht UMC+), Maasticht. Binnen deze functie gespecialiseerd in neuromusculaire aandoeningen

* Bestuurslid Spierzieken Centrum Nederland (SCN), als vertegenwoordiger van het Maastricht UMC+. SCN is een samenwerkingsverband van artsen en onderzoekers uit alle universitaire medische centra die gespecialiseerd zijn in neuromusculaire aandoeningen.
* Board member European Reference Network EURO-NMD, als vertegenwoordiger van het Maastricht UMC+. EURO-NMD is het Europese samenwerkingsverband voor de zeldzame neuromusculaire ziekten.
* Werkgroeplid Periphal Nerve Diseases Working Group EURO-NMD. Het doel van deze werkgroep is om de zorg voor volwassen em kinderem met een zeldzame perifere zenuwaandoening in Europa te verbeteren.
* Medisch adviseur diagnosegroep dunnevezelneuropathie patiëntenvereniging Spierziekten Nederland.
(Alle functies zijn onbetaald)

De richtlijn zal geen persoonlijk financieel voordeel opleveren

Er zijn geen voordelen voor persoonlijke relaties

Er is geen sprake van deelname aan onderzoek dat wordt gefinancierd door (semi)overheid, fondsen of industrie, waarbij de finacier belangen kan hebben bij (een bepaalde uitkomst van ) het advies of de richtlijn

Er zijn geen intellectuele belangen

Er zijn geen overige belangen in relatie tot de richtlijn

17-6-2021

 Geen

Thüsen, von der

Patholoog, Erasmus MC

Niet van toepassing

Niet van toepassing

Niet van toepassing

Niet van toepassing

* Mede-organisator Thymoompanel
* Vice-voorzitter ESP TMWG

Niet van toepassing

10-8-2021

 Geen

Marcuse

Longarts in opleiding (AIOS), Maastricht Universitair Medisch Centrum

* Promovenda: Universiteit Maastricht - onbetaald
* Werkgroepvoorzitter Communicatie & Symposia: Dutch Rare Cancer Platform - onbetaald
* Medeorganisator jaarlijkse thymomendag voor patiënten: Maastricht Universitair Medisch Centrum en Longkanker Nederland - onbetaald

Geen

Geen

Geen

Geen

Geen

16-9-2021
17-01-2022

 Geen

Bakker, den

Patholoog in het Maasstad Ziekenhuis, in Maatschapsverband

Gastvrijheisovereenkomst afdeling pathologie Erasmus MC

Geen

Geen

Beter Keten project - Anser promotietraject - Projecteider

Geen

Geen

23-11-2021

 Geen

Mulders

Nucleair Geneeskundige / Radioloog Erasmus MC

Geen

Geen

Geen

Geen

Geen

Geen

24-11-2021

 Geen

Heide, van der

Cardiothoracaal chirurg werkzaam in het RadboudUMC

Geen

Geen

Geen

Geen

Geen, derhalve dat de afdeling Cardiothoracale chirurgie, waaronder ikzelf, operaties met betrekking tot mediastinale tumoren verricht

Geen

25-11-2021

 Geen

Inbreng patiëntenperspectief

Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door deelname van de directeur van de stichting Longkanker Nederland in de werkgroep. Deze afgevaardigde heeft samen met adviseurs van het Kennisinstituut een focusgroep georganiseerd met een zestal patiënten om de knelpunten vorm te geven en de overwegingen en aanbevelingen te informeren. Daarnaast heeft zij meebeslist bij het opstellen van de overwegingen.

 

Wkkgz & Kwalitatieve raming van mogelijke substantiële financiële gevolgen

Kwalitatieve raming van mogelijke financiële gevolgen in het kader van de Wkkgz

Bij de richtlijn is conform de Wet kwaliteit, klachten en geschillen zorg (Wkkgz) een kwalitatieve raming uitgevoerd of de aanbevelingen mogelijk leiden tot substantiële financiële gevolgen. Bij het uitvoeren van deze beoordeling zijn richtlijnmodules op verschillende domeinen getoetst (zie het stroomschema op de Richtlijnendatabase).

 

Uit de kwalitatieve raming blijkt dat er geen substantiële financiële gevolgen zijn voor deze richtlijn, gezien het aantal patiënten kleiner is dan 5000.

Werkwijze

AGREE

Deze richtlijnmodule is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010).

 

Knelpuntenanalyse en uitgangsvragen

Tijdens de voorbereidende fase inventariseerde de werkgroep en aangeschreven verenigingen de knelpunten in de zorg voor patiënten met Epitheliale Thymustumoren in een Invitational Conference. Er werden knelpunten aangedragen door de deelnemende WV-en, Longkanker Nederland en de patiënten die deelnamen aan de focusgroep.

 

Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de werkgroep concept-uitgangsvragen opgesteld en definitief vastgesteld.

 

Uitkomstmaten

Na het opstellen van de zoekvraag behorende bij de uitgangsvraag inventariseerde de werkgroep welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. Hierbij werd een maximum van acht uitkomstmaten gehanteerd. De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als cruciaal (kritiek voor de besluitvorming), belangrijk (maar niet cruciaal) en onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroep tenminste voor de cruciale uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch (patiënt) relevant vonden.

 

Methode literatuursamenvatting

Een uitgebreide beschrijving van de strategie voor zoeken en selecteren van literatuur is te vinden onder ‘Zoeken en selecteren’ onder Onderbouwing. Indien mogelijk werd de data uit verschillende studies gepoold in een random-effects model. Review Manager 5.4 werd gebruikt voor de statistische analyses. De beoordeling van de kracht van het wetenschappelijke bewijs wordt hieronder toegelicht.

 

Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org/). De basisprincipes van de GRADE-methodiek zijn: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat, en een beoordeling van de bewijskracht per uitkomstmaat op basis van de acht GRADE-domeinen (domeinen voor downgraden: risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, en publicatiebias; domeinen voor upgraden: dosis-effect relatie, groot effect, en residuele plausibele confounding).

 

GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie, in het bijzonder de mate van zekerheid dat de literatuurconclusie de aanbeveling adequaat ondersteunt (Schünemann, 2013; Hultcrantz, 2017).

 

GRADE

Definitie

Hoog
  • er is hoge zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt;
  • het is zeer onwaarschijnlijk dat de literatuurconclusie klinisch relevant verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Redelijk
  • er is redelijke zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt;
  • het is mogelijk dat de conclusie klinisch relevant verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Laag
  • er is lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt;
  • er is een reële kans dat de conclusie klinisch relevant verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Zeer laag
  • er is zeer lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt;
  • de literatuurconclusie is zeer onzeker.

 

Bij het beoordelen (graderen) van de kracht van het wetenschappelijk bewijs in richtlijnen volgens de GRADE-methodiek spelen grenzen voor klinische besluitvorming een belangrijke rol (Hultcrantz, 2017). Dit zijn de grenzen die bij overschrijding aanleiding zouden geven tot een aanpassing van de aanbeveling. Om de grenzen voor klinische besluitvorming te bepalen moeten alle relevante uitkomstmaten en overwegingen worden meegewogen. De grenzen voor klinische besluitvorming zijn daarmee niet één op één vergelijkbaar met het minimaal klinisch relevant verschil (Minimal Clinically Important Difference, MCID). Met name in situaties waarin een interventie geen belangrijke nadelen heeft en de kosten relatief laag zijn, kan de grens voor klinische besluitvorming met betrekking tot de effectiviteit van de interventie bij een lagere waarde (dichter bij het nuleffect) liggen dan de MCID (Hultcrantz, 2017).

 

Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)

Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals aanvullende argumenten uit bijvoorbeeld de biomechanica of fysiologie, waarden en voorkeuren van patiënten, kosten (middelenbeslag), aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie. Deze aspecten zijn systematisch vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje ‘Overwegingen’ en kunnen (mede) gebaseerd zijn op expert opinion. Hierbij is gebruik gemaakt van een gestructureerd format gebaseerd op het evidence-to-decision framework van de internationale GRADE Working Group (Alonso-Coello, 2016a; Alonso-Coello, 2016b). Dit evidence-to-decision framework is een integraal onderdeel van de GRADE methodiek.

 

Formuleren van aanbevelingen

De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk (Agoritsas, 2017; Neumann, 2016). De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen. De werkgroep heeft bij elke aanbeveling opgenomen hoe zij tot de richting en sterkte van de aanbeveling zijn gekomen.

 

In de GRADE-methodiek wordt onderscheid gemaakt tussen sterke en zwakke (of conditionele) aanbevelingen. De sterkte van een aanbeveling verwijst naar de mate van zekerheid dat de voordelen van de interventie opwegen tegen de nadelen (of vice versa), gezien over het hele spectrum van patiënten waarvoor de aanbeveling is bedoeld. De sterkte van een aanbeveling heeft duidelijke implicaties voor patiënten, behandelaars en beleidsmakers (zie onderstaande tabel). Een aanbeveling is geen dictaat, zelfs een sterke aanbeveling gebaseerd op bewijs van hoge kwaliteit (GRADE-gradering HOOG) zal niet altijd van toepassing zijn, onder alle mogelijke omstandigheden en voor elke individuele patiënt.

 

Implicaties van sterke en zwakke aanbevelingen voor verschillende richtlijngebruikers

 

Sterke aanbeveling

Zwakke (conditionele) aanbeveling

Voor patiënten

De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen en slechts een klein aantal niet.

Een aanzienlijk deel van de patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen, maar veel patiënten ook niet. 

Voor behandelaars

De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak moeten ontvangen.

Er zijn meerdere geschikte interventies of aanpakken. De patiënt moet worden ondersteund bij de keuze voor de interventie of aanpak die het beste aansluit bij zijn of haar waarden en voorkeuren.

Voor beleidsmakers

De aanbevolen interventie of aanpak kan worden gezien als standaardbeleid.

Beleidsbepaling vereist uitvoerige discussie met betrokkenheid van veel stakeholders. Er is een grotere kans op lokale beleidsverschillen. 

 

Organisatie van zorg

In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijnmodule is expliciet aandacht geweest voor de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, mankracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van deze specifieke uitgangsvraag zijn genoemd bij de overwegingen. Meer algemene, overkoepelende, of bijkomende aspecten van de organisatie van zorg worden behandeld in de module Organisatie van zorg.

 

Commentaar- en autorisatiefase

De conceptrichtlijnmodule werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijnmodule aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijnmodule werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.

 

Literatuur

Agoritsas T, Merglen A, Heen AF, Kristiansen A, Neumann I, Brito JP, Brignardello-Petersen R, Alexander PE, Rind DM, Vandvik PO, Guyatt GH. UpToDate adherence to GRADE criteria for strong recommendations: an analytical survey. BMJ Open. 2017 Nov 16;7(11):e018593. doi: 10.1136/bmjopen-2017-018593. PubMed PMID: 29150475; PubMed Central PMCID: PMC5701989.

 

Alonso-Coello P, Schünemann HJ, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Rada G, Rosenbaum S, Morelli A, Guyatt GH, Oxman AD; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 1: Introduction. BMJ. 2016 Jun 28;353:i2016. doi: 10.1136/bmj.i2016. PubMed PMID: 27353417.

 

Alonso-Coello P, Oxman AD, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Vandvik PO, Meerpohl J, Guyatt GH, Schünemann HJ; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 2: Clinical practice guidelines. BMJ. 2016 Jun 30;353:i2089. doi: 10.1136/bmj.i2089. PubMed PMID: 27365494.

 

Brouwers MC, Kho ME, Browman GP, Burgers JS, Cluzeau F, Feder G, Fervers B, Graham ID, Grimshaw J, Hanna SE, Littlejohns P, Makarski J, Zitzelsberger L; AGREE Next Steps Consortium. AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. CMAJ. 2010 Dec 14;182(18):E839-42. doi: 10.1503/cmaj.090449. Epub 2010 Jul 5. Review. PubMed PMID: 20603348; PubMed Central PMCID: PMC3001530.

 

Hultcrantz M, Rind D, Akl EA, Treweek S, Mustafa RA, Iorio A, Alper BS, Meerpohl JJ, Murad MH, Ansari MT, Katikireddi SV, Östlund P, Tranæus S, Christensen R, Gartlehner G, Brozek J, Izcovich A, Schünemann H, Guyatt G. The GRADE Working Group clarifies the construct of certainty of evidence. J Clin Epidemiol. 2017 Jul;87:4-13. doi: 10.1016/j.jclinepi.2017.05.006. Epub 2017 May 18. PubMed PMID: 28529184; PubMed Central PMCID: PMC6542664.

 

Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwalitieit. http://richtlijnendatabase.nl/over_deze_site/over_richtlijnontwikkeling.html

 

Neumann I, Santesso N, Akl EA, Rind DM, Vandvik PO, Alonso-Coello P, Agoritsas T, Mustafa RA, Alexander PE, Schünemann H, Guyatt GH. A guide for health professionals to interpret and use recommendations in guidelines developed with the GRADE approach. J Clin Epidemiol. 2016 Apr;72:45-55. doi: 10.1016/j.jclinepi.2015.11.017. Epub 2016 Jan 6. Review. PubMed PMID: 26772609.

 

Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.

Zoekverantwoording

Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.

Volgende:
Organisatie van zorg en Follow-up