Follow-upbeleid subklinische myasthenie
Uitgangsvraag
Hoe dient het follow-up beleid (termijnen, betrokken specialismen, diagnostische tests) voor subklinische myasthenie-patiënten te zijn?
Aanbeveling
Test op anti-AChR-antilichamen bij alle patiënten met (verdenking op) een thymoom. De uitslag van de test is van belang voor de peri-operatieve zorg. In het geval dat er is besloten tot een resectie voordat de uitslag bekend is, beschouw dan de patiënt als positief.
Verwijs naar een neuromusculaire neuroloog indien de uitslag positief is. Deze informeert de patiënten met subklinische MG over de consequenties en het mogelijke verloop van de zeldzame auto-immuunziekte.
Overwegingen
Voor- en nadelen van de interventie en de kwaliteit van het bewijs
Er is een literatuuronderzoek verricht naar het wel of niet testen anti-AChR-antistoffen om complicaties (zoals myasthene crisis) en duur van het ziekenhuisverblijf te verlagen bij patiënten met (verdenking op) een thymustumor. Er zijn geen studies gevonden die een vergelijking maken tussen het wel of niet testen, maar er kwam wel een aantal studies naar boven over het belang van kennis (subklinische) MG..
Voor Nederland onderzocht Marcuse (2021) de prevalentie van subklinische MG bij patiënten met thymoom (n=102) en analyseerde de langetermijnresultaten van deze patiënten na thymectomie. Subklinische myasthenia gravis komt voor bij 10.8% van de patiënten met een thymoom.
Patiënten met positieve anti-AChR-antilichamen lopen een risico op de ontwikkeling van myasthenie symptomen tijdens de ziekenhuisopname en na ontslag uit het ziekenhuis. Als de antilichaamstatus voor de thymectomie onbekend is, is de pre-chirurgische evaluatie voor patiënten met niet-gediagnosticeerde subklinische MG onvolledig. De aanwezigheid van anti-AChR-antilichamen is ook een waarschuwing voor de toekomst, omdat nu duidelijk is dat de meeste subklinische MG-patiënten klinische MG zullen ontwikkelen.
De studie van Marcuse (2021) is opgenomen in een internationale meta-analyse van Tang (2023), waarin 2.448 patiënten zonder myasthenie symptomen uit 13 cohorten zijn geïncludeerd. In 8% van deze patiënten trad postoperatief MG op. Op basis van de data van zes retrospectieve studies met 624 patiënten werd aangetoond dat de aanwezigheid van positieve anti-AChR-antilichamen een risicofactor is voor het ontwikkelen van postoperatieve MG bij patiënten met een thymoom zonder preoperatieve myasthenie symptomen (RR = 5.53, 95% CI 2.36 – 12.96, en P<0.001).
Bij de behandeling van een thymoom (bijv. thymectomie) is kennis over de aanwezigheid van MG van belang, om een myastene crisis (dat kan leiden tot overlijden) rondom de operatie te voorkomen. Thymoom-patiënten met MG worden daarom naast de longarts ook door een neuromusculair neuroloog geëvalueerd.
In een meta-analyse van Liu (2020) werd het risico op een myasthene crisis na een thymectomie bij patiënten met MG onderzocht. Eén van de inclusiecriteria voor de meta-analyse was de aanwezigheid van MG na een thymectomie. De aan- of afwezigheid van preoperatieve myasthenie symptomen wordt echter niet vermeld, waardoor onduidelijk is bij welk deel van de patiënten preoperatief sprake was van een subklinische MG. De analyse toonde aan dat een preoperatieve anti-AchR-antilichamen titer van > 100 (nm/L) een risicofactor is voor het ontwikkelen van een postoperatieve myasthene crisis.
Om een goed onderbouwde beslissing te maken wat betreft het standaard testen van anti-AChR-antilichamen zijn ook andere internationale richtlijnen belangrijk om in overweging mee te nemen. Volgens de guidelines van de NCCN moeten patiënten vóór de operatie worden geëvalueerd op tekenen en symptomen van myasthenia gravis en moeten ze medisch onder controle zijn voordat ze een chirurgische resectie ondergaan. (NCCN Guidelines Version 1.2023). Echter met het ontbreken van myasthenie symptomen, kan er nog steeds sprake zijn van een subklinische myasthenia gravis.
Medische voorzorgsmaatregelen worden uitgevoerd bij alle patiënten met positieve anti-AChR-antilichamen, bijvoorbeeld adequate medicamenteuze behandeling, minder spierverslappers bij anesthesie, meer aangepaste beademing tijdens de thymectomie en het minimaliseren van het risico op een postoperatieve myasthenische crisis volgens de richtlijn Autoimmuun Mysathenia Gravis (2022).
Waarden en voorkeuren van patiënten (en eventueel hun verzorgers)
Er is geen extra belasting voor de patiënt bij het testen van anti-AChR-antilichamen aangezien geen extra prik nodig is en deze test meegenomen kan worden bij het algemene bloedonderzoek.
Het is belangrijk om de patiënten te informeren over het belang en de consequenties van dit onderzoek. Patiënten met subklinische MG moeten geïnformeerd worden over wat de toekomst kan brengen, door aandacht en bewustzijn voor MG te creëren tijdens een neurologisch consult vóór de thymectomie.
Kosten (middelenbeslag)
Er zijn geen studies gevonden die de kosten-effectiviteit onderzoeken wat betreft het testen van anti-AChR-antilichamen. Echter, de kosten voor deze test zijn laag. En omdat een thymoom een zeldzame ziekte is, verwacht de werkgroep geen relevante toename van kosten voor ziekenhuizen. De mogelijk minder complicaties en kortere opnameduur daarentegen resulteert in significante kostenreductie.
Aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie
De hierboven genoemde interventie is haalbaar in de dagelijkse praktijk.
Anti-AChR-antilichamen tests behoren niet altijd tot de routinediagnostiek van medische laboratoria in ziekenhuizen. De werkgroep stelt voor om het dan door te sturen naar een ander ziekenhuis. Hierdoor zullen wellicht langere wachttijden voor de diagnose ontstaan. Verder is het testen voor iedere patiënt met een thymoom in Nederland toegankelijk. Hierom verwacht de werkgroep geen problemen wat betreft de aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie van de aanbeveling. Het is vooral belangrijk dat er een bewustwording is voor het belang van testen op subklinische MG en welke middelen hiervoor te gebruiken zijn.
Rationale van de aanbeveling: weging van argumenten voor en tegen de interventies
Ondanks dat er geen literatuur uit de systematische search naar boven kwam, is gezien de zeer lage invasiviteit en de hoge haalbaarheid van het testen op anti-AChR-antilichamen gekozen voor een sterke aanbeveling, gezien het grote voordeel dat patiënten en behandelaren hebben wanneer zij bijtijds weten dat de patiënt positief test op MG.
Onderbouwing
Achtergrond
Myasthenia gravis (MG) is een zeldzame auto-immuunziekte gekenmerkt door spierzwakte. De zwakte is wisselend van aard, kan in meerdere spieren optreden en is het vaakst gelokaliseerd rondom ogen, mond/keel of extremiteiten. MG komt voor bij 20-25 % van de patiënten met een thymoom. Bijna alle thymoom-patiënten met MG hebben anti-AChR-antistoffen, die door labonderzoek kunnen worden vastgesteld. (Lucchi, 2009). De definitie van subklinische myasthenia gravis is het ontbreken van myasthenie klachten, bij patiënten met positieve anti-AChR-antistoffen.
Algemeen advies over labonderzoek naar anti-AChR-antilichamen bij patiënten met een mogelijke thymustumor, ontbreekt. Daarom komen subklinische MG-patiënten waarbij geen anti-AChR-antilichamen zijn bepaald niet onder de aandacht van de neuroloog.
Ter preventie van onnodige ernstige complicaties rondom de chirurgische behandeling van patiënten met een thymoom en tijdens de postoperatieve fase, wordt in deze module aanbevelingen gegeven voor het vaststellen en de follow-up van patiënten met subklinische MG.
For the international exchange of this literature review, the next part is written in English.
Conclusies
|
- |
No studies were found on the effectiveness of testing anti-AChR-antibodies compared with not testing anti-AChR-antibodies for the outcomes: adverse events or average length of stay in hospitals in patients with (suspected) thymoma.
Source: - |
Samenvatting literatuur
Description of studies
Not applicable.
Results
Adverse events), average length of stay in hospitals
No studies were found that directly compared testing with not testing anti-AChR-antibodies in patients with (suspected) thymoma on the outcomes: Adverse events or average length of stay in hospitals
Level of evidence of the literature
Adverse events), average length of stay in hospitals
The level of evidence for the comparison testing versus not testing anti-AChR-antibodies in patients with (suspected) thymoma could not be assessed for the outcomes: adverse events or average length of stay in hospitals since no appropriate studies were found.
Zoeken en selecteren
A systematic review of the literature was performed to answer the following question:
What should be the follow-up policy (timeframes, specialties involved, diagnostic tests) for subclinical myasthenia patients?
P: adults with (suspected) thymoma;
I: testing anti-AChR-antibodies;
C: no testing of anti-AChR-antibodies;
O: adverse events (including myasthenic crisis), average length of stay in hospitals.
Relevant outcome measures
The guideline development group considered adverse events as a critical outcome measure for decision making; and length of hospital stay as an important outcome measure for decision making.
The working group defined the outcome measures as follows:
- Adverse events: Grade 3 or higher adverse events of any cause.
- Average length of hospital stay: Average number of days that patients spend in hospital
The working group defined the following differences as a minimal clinically (patient) important difference:
- Adverse events: absolute difference >5% for lethal complications, or >25% for serious complications
- Average length of hospital stay: >1 day
Search and select (Methods)
The databases Embase and Ovid/Medline were searched from January 2007 to June 2023 with relevant search terms. The detailed search strategy is depicted under the tab Methods. The systematic literature search resulted in 618 hits. Studies were selected based on the following criteria:
- The study population had to meet the criteria as defined in the PICO;
- The intervention and comparison had to be as defined in the PICO;
- One or more reported outcomes had to be as defined in the PICO;
- Research type: Systematic review of randomized controlled trials or observational studies;
- Articles written in English or Dutch
11 publications were initially selected based on title and abstract screening. After reading the full text, 11 studies were excluded (see the table with reasons for exclusion under the tab Methods), and no studies were included.
Results
No studies were included in the analysis of the literature.
Referenties
- Liu C, Liu P, Zhang XJ, Li WQ, Qi G. Assessment of the risks of a myasthenic crisis after thymectomy in patients with myasthenia gravis: a systematic review and meta-analysis of 25 studies. J Cardiothorac Surg. 2020 Sep 29;15(1):270. doi: 10.1186/s13019-020-01320-x. PMID: 32993739; PMCID: PMC7526111.
- Lucchi M, Ricciardi R, Melfi F, Duranti L, Basolo F, Palmiero G, Murri L, Mussi A. Association of thymoma and myasthenia gravis: oncological and neurological results of the surgical treatment. Eur J Cardiothorac Surg. 2009 May;35(5):812-6; discussion 816. doi: 10.1016/j.ejcts.2009.01.014. Epub 2009 Feb 23. PMID: 19237289.
- Marcuse F, Hochstenbag M, Hoeijmakers JGJ, Hamid MA, Damoiseaux J, Maessen J, De Baets M. Subclinical myasthenia gravis in thymomas. Lung Cancer. 2021 Feb;152:143-148. doi: 10.1016/j.lungcan.2020.12.010. Epub 2020 Dec 17. PMID: 33401082.
- National Comprehensive Cancer Network (NCCN). NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines®). Thymomas and Thymic Carcinomas Guidelines. Version 1.2023 - December 15, 2022
- Tang M, Shao Y, Dong J, Gao X, Wei S, Ma J, Hong Y, Li Z, Bi T, Yin Y, Zhang W, Liu W. Risk factors for postoperative myasthenia gravis in patients with thymoma without myasthenia gravis: A systematic review and meta-analysis. Front Oncol. 2023 Feb 8;13:1061264. doi: 10.3389/fonc.2023.1061264. PMID: 36845745; PMCID: PMC9944936.
Evidence tabellen
Table of excluded studies
|
Reference |
Reason for exclusion |
|
Lefeuvre CM, Payet CA, Fayet OM, Maillard S, Truffault F, Bondet V, Duffy D, de Montpreville V, Ghigna MR, Fadel E, Mansuet-Lupo A, Alifano M, Validire P, Gossot D, Behin A, Eymard B, Berrih-Aknin S, Le Panse R. Risk factors associated with myasthenia gravis in thymoma patients: The potential role of thymic germinal centers. J Auto-immuun. 2020 Jan;106:102337. doi: 10.1016/j.jaut.2019.102337. Epub 2019 Oct 5. PMID: 31594658. |
Past niet bij de PICOs: andere populatie |
|
Geng Y, Zhang H, Wang Y. Risk factors of myasthenia crisis after thymectomy among myasthenia gravis patients: A meta-analysis. Medicine (Baltimore). 2020 Jan;99(1):e18622. doi: 10.1097/MD.0000000000018622. Erratum in: Medicine (Baltimore). 2022 Jun 03;101(22):e29480. PMID: 31895819; PMCID: PMC6946543. |
Past niet bij de PICOs: andere populatie |
|
Liu C, Liu P, Zhang XJ, Li WQ, Qi G. Assessment of the risks of a myasthenic crisis after thymectomy in patients with myasthenia gravis: a systematic review and meta-analysis of 25 studies. J Cardiothorac Surg. 2020 Sep 29;15(1):270. doi: 10.1186/s13019-020-01320-x. PMID: 32993739; PMCID: PMC7526111. |
Past niet bij de PICOs: andere populatie |
|
Coppedè F, Ricciardi R, Denaro M, De Rosa A, Provenzano C, Bartoccioni E, Baggiani A, Lucchi M, Mussi A, Migliore L. Association of the DNMT3B -579G>T polymorphism with risk of thymomas in patients with myasthenia gravis. PLoS One. 2013 Nov 19;8(11):e80846. doi: 10.1371/journal.pone.0080846. PMID: 24260492; PMCID: PMC3834310. |
Past niet bij de PICOs: andere populatie |
|
Yoshikawa H. [Indication of extended thymectomy in patients with myasthenia gravis]. Rinsho Shinkeigaku. 2012;52(11):1053-5. Japanese. doi: 10.5692/clinicalneurol.52.1053. PMID: 23196513. |
Publicatie in japaans. |
|
Gurowich L, Yiin G, Maxwell A, Rice A. Post-thymectomy myasthenia gravis: a case report and systematic review of literature. BMJ Case Rep. 2021 Dec 2;14(12):e246005. doi: 10.1136/bcr-2021-246005. Erratum in: BMJ Case Rep. 2022 May 11;15(5): PMID: 34857591; PMCID: PMC8640658. |
PDF niet gevonden |
|
Liu C, Liu P, Zhang XJ, Li WQ, Qi G. Assessment of the risks of a myasthenic crisis after thymectomy in patients with myasthenia gravis: a systematic review and meta-analysis of 25 studies. J Cardiothorac Surg. 2020 Sep 29;15(1):270. doi: 10.1186/s13019-020-01320-x. PMID: 32993739; PMCID: PMC7526111. |
Publicatie in chinees. |
|
Truffault F, de Montpreville V, Eymard B, Sharshar T, Le Panse R, Berrih-Aknin S. Thymic Germinal Centers and Corticosteroids in Myasthenia Gravis: an Immunopathological Study in 1035 Cases and a Critical Review. Clin Rev Allergy Immunol. 2017 Feb;52(1):108-124. doi: 10.1007/s12016-016-8558-3. PMID: 27273086. |
Past niet bij de PICOs: andere populatie |
|
Synmon B, Rawat S, Kynta R, Hussain M, Sharma SR, Lyngdoh BS, Wankhar B, Hynniewta Y. Clinical spectrum of myasthenia gravis: An institute experience over 8 years from North East India. J Family Med Prim Care. 2022 Nov;11(11):7158-7162. doi: 10.4103/jfmpc.jfmpc_617_22. Epub 2022 Dec 16. PMID: 36993138; PMCID: PMC10041265. |
Past niet bij de PICOs: andere populatie |
|
Melzer N, Ruck T, Fuhr P, Gold R, Hohlfeld R, Marx A, Melms A, Tackenberg B, Schalke B, Schneider-Gold C, Zimprich F, Meuth SG, Wiendl H. Clinical features, pathogenesis, and treatment of myasthenia gravis: a supplement to the Guidelines of the German Neurological Society. J Neurol. 2016 Aug;263(8):1473-94. doi: 10.1007/s00415-016-8045-z. Epub 2016 Feb 17. PMID: 26886206; PMCID: PMC4971048. |
Past niet bij de PICOs: andere populatie |
Verantwoording
Autorisatiedatum en geldigheid
Laatst beoordeeld : 31-08-2024
Laatst geautoriseerd : 31-08-2024
Geplande herbeoordeling : 31-08-2029
Autorisatie onder voorbehoud: de Nederlandse Vereniging voor Heelkunde
Algemene gegevens
De ontwikkeling/herziening van deze richtlijnmodule werd ondersteund door het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten (www.demedischspecialist.nl/kennisinstituut) en werd gefinancierd uit de Stichting Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS).
De financier heeft geen enkele invloed gehad op de inhoud van de richtlijnmodule.
Samenstelling werkgroep
Voor het ontwikkelen van de richtlijnmodule is in 2021 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen (zie hiervoor de Samenstelling van de werkgroep) die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met epitheliale thymustumoren.
Werkgroep
- Dr. M.M.H. Hochstenbag, Longarts, Maastricht UMC, Maastricht, NVALT (voorzitter)
- Dr. F.D. Marcuse, Longarts, Maastricht UMC, Maastricht, NVALT
- Dr. D. Dumoulin, Erasmus MC, Rotterdam, NVALT
- Dr. K.J. Hartemink, Chirurg, Antoni van Leeuwenhoek, Amsterdam, NVvH
- Dr. J.G.J. Hoeijmakers, Neuroloog, Maastricht UMC, Maastricht, NVN
- Dr. T.A. Mulders, Nucleair Geneeskundige, Erasmus MC, Rotterdam, NVNG
- Dr. M.A. den Bakker, Patholoog, Maasstadziekenhuis, Rotterdam, NVvP
- Dr. J.H. van der Thüsen, Patholoog, Erasmus MC, Rotterdam, NVvP
- Dr. A.B. Donkers-van Rossum, Radioloog, Catharinaziekenhuis, Eindhoven, NVvR
- Dr. S. Peeters, Radiotherapeut, Maastro clinic, Maastricht, NVRO
- Drs. S. M. van der Heide, Cardio-thoracale chirurg, Radboud UMC, Nijmegen, NVT
- Drs. L. Barberio, Directeur Longkanker Nederland, Utrecht
Met ondersteuning van
- Dr. C. Gaasterland, Adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
- Dr. D. Nieboer, Senior-adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
- Dr. N. Zielonke, Adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
- Dr. Lisanne Verbruggen, Adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
- Drs. M. te Lintel Hekkert, Adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
- Drs. S van Duijn, Adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
- D.P. Gutierrez, projectsecretaresse, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
Belangenverklaringen
De Code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement) hebben gehad. Gedurende de ontwikkeling of herziening van een module worden wijzigingen in belangen aan de voorzitter doorgegeven. De belangenverklaring wordt opnieuw bevestigd tijdens de commentaarfase.
Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.
|
Achternaam werkgroeplid |
Hoofdfunctie |
Nevenwerkzaamheden |
Persoonlijke financiële belangen |
Persoonlijke relaties |
Extern gefinancierd onderzoek |
Intellectuele belangen en reputatie |
Overige belangen |
Getekend op |
Actie |
|
Hochstenbag* |
Longarts met aandachtsgebied long oncologie. Werkgever: MUMC |
Geen |
Nee |
Nee |
Nee |
Nee |
Nee |
16-9-2021 |
Geen |
|
Hartemink |
Dr. K.J. Hartemink, chirurg |
Onbetaald: |
1. Expert panel; behandeling van vroeg-stadium NSCLC (eenmalige vergoeding MSD; euro 420,-) (6-2021). |
Geen |
KWF-grant ontvangen (2021) voor het doen van onderzoek naar radiotherapie en chirurgie bij het vroeg-stadium NSCLC. |
Geen |
Geen |
4-6-2021 |
Geen restricties, tenzij producten van Medtronic in de richtlijn besproken worden |
|
Donkers- van Rossum |
Radioloog, werkzaam sinds 1998 Catharina ziekenhuis Eindhoven |
* Screeningsradioloog Borstkanker Regio Zuid Nederland. Betaald via vakgroep |
Niet van toepassing |
Niet van toepassing |
Niet van toepassing |
Niet van toepassing |
Niet van toepassing |
8-6-2021 |
Geen |
|
Peeters |
Radiotherapeut-oncoloog bij Maastro, Maastricht |
Geen |
Geen |
Neen |
Niet van toepassing |
Geen |
Geen |
15-6-2021 |
Geen |
|
Hoeijmakers |
Neuroloog Maastricht Universitair Medisch Centrum+ (Maastricht UMC+), Maasticht. Binnen deze functie gespecialiseerd in neuromusculaire aandoeningen |
* Bestuurslid Spierzieken Centrum Nederland (SCN), als vertegenwoordiger van het Maastricht UMC+. SCN is een samenwerkingsverband van artsen en onderzoekers uit alle universitaire medische centra die gespecialiseerd zijn in neuromusculaire aandoeningen. |
De richtlijn zal geen persoonlijk financieel voordeel opleveren |
Er zijn geen voordelen voor persoonlijke relaties |
Er is geen sprake van deelname aan onderzoek dat wordt gefinancierd door (semi)overheid, fondsen of industrie, waarbij de finacier belangen kan hebben bij (een bepaalde uitkomst van ) het advies of de richtlijn |
Er zijn geen intellectuele belangen |
Er zijn geen overige belangen in relatie tot de richtlijn |
17-6-2021 |
Geen |
|
Thüsen, von der |
Patholoog, Erasmus MC |
Niet van toepassing |
Niet van toepassing |
Niet van toepassing |
Niet van toepassing |
* Mede-organisator Thymoompanel |
Niet van toepassing |
10-8-2021 |
Geen |
|
Marcuse |
Longarts in opleiding (AIOS), Maastricht Universitair Medisch Centrum |
* Promovenda: Universiteit Maastricht - onbetaald |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
16-9-2021 |
Geen |
|
Bakker, den |
Patholoog in het Maasstad Ziekenhuis, in Maatschapsverband |
Gastvrijheisovereenkomst afdeling pathologie Erasmus MC |
Geen |
Geen |
Beter Keten project - Anser promotietraject - Projecteider |
Geen |
Geen |
23-11-2021 |
Geen |
|
Mulders |
Nucleair Geneeskundige / Radioloog Erasmus MC |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
24-11-2021 |
Geen |
|
Heide, van der |
Cardiothoracaal chirurg werkzaam in het RadboudUMC |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen, derhalve dat de afdeling Cardiothoracale chirurgie, waaronder ikzelf, operaties met betrekking tot mediastinale tumoren verricht |
Geen |
25-11-2021 |
Geen |
Inbreng patiëntenperspectief
Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door deelname van de directeur van de stichting Longkanker Nederland in de werkgroep. Deze afgevaardigde heeft samen met adviseurs van het Kennisinstituut een focusgroep georganiseerd met een zestal patiënten om de knelpunten vorm te geven en de overwegingen en aanbevelingen te informeren. Daarnaast heeft zij meebeslist bij het opstellen van de overwegingen.
Wkkgz & Kwalitatieve raming van mogelijke substantiële financiële gevolgen
Kwalitatieve raming van mogelijke financiële gevolgen in het kader van de Wkkgz
Bij de richtlijn is conform de Wet kwaliteit, klachten en geschillen zorg (Wkkgz) een kwalitatieve raming uitgevoerd of de aanbevelingen mogelijk leiden tot substantiële financiële gevolgen. Bij het uitvoeren van deze beoordeling zijn richtlijnmodules op verschillende domeinen getoetst (zie het stroomschema op de Richtlijnendatabase).
Uit de kwalitatieve raming blijkt dat er geen substantiële financiële gevolgen zijn voor deze richtlijn, gezien het aantal patiënten kleiner is dan 5000.
Werkwijze
AGREE
Deze richtlijnmodule is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010).
Knelpuntenanalyse en uitgangsvragen
Tijdens de voorbereidende fase inventariseerde de werkgroep en aangeschreven verenigingen de knelpunten in de zorg voor patiënten met Epitheliale Thymustumoren in een Invitational Conference. Er werden knelpunten aangedragen door de deelnemende WV-en, Longkanker Nederland en de patiënten die deelnamen aan de focusgroep.
Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de werkgroep concept-uitgangsvragen opgesteld en definitief vastgesteld.
Uitkomstmaten
Na het opstellen van de zoekvraag behorende bij de uitgangsvraag inventariseerde de werkgroep welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. Hierbij werd een maximum van acht uitkomstmaten gehanteerd. De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als cruciaal (kritiek voor de besluitvorming), belangrijk (maar niet cruciaal) en onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroep tenminste voor de cruciale uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch (patiënt) relevant vonden.
Methode literatuursamenvatting
Een uitgebreide beschrijving van de strategie voor zoeken en selecteren van literatuur is te vinden onder ‘Zoeken en selecteren’ onder Onderbouwing. Indien mogelijk werd de data uit verschillende studies gepoold in een random-effects model. Review Manager 5.4 werd gebruikt voor de statistische analyses. De beoordeling van de kracht van het wetenschappelijke bewijs wordt hieronder toegelicht.
Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs
De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org/). De basisprincipes van de GRADE-methodiek zijn: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat, en een beoordeling van de bewijskracht per uitkomstmaat op basis van de acht GRADE-domeinen (domeinen voor downgraden: risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, en publicatiebias; domeinen voor upgraden: dosis-effect relatie, groot effect, en residuele plausibele confounding).
GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie, in het bijzonder de mate van zekerheid dat de literatuurconclusie de aanbeveling adequaat ondersteunt (Schünemann, 2013; Hultcrantz, 2017).
|
GRADE |
Definitie |
|
Hoog |
|
|
Redelijk |
|
|
Laag |
|
|
Zeer laag |
|
Bij het beoordelen (graderen) van de kracht van het wetenschappelijk bewijs in richtlijnen volgens de GRADE-methodiek spelen grenzen voor klinische besluitvorming een belangrijke rol (Hultcrantz, 2017). Dit zijn de grenzen die bij overschrijding aanleiding zouden geven tot een aanpassing van de aanbeveling. Om de grenzen voor klinische besluitvorming te bepalen moeten alle relevante uitkomstmaten en overwegingen worden meegewogen. De grenzen voor klinische besluitvorming zijn daarmee niet één op één vergelijkbaar met het minimaal klinisch relevant verschil (Minimal Clinically Important Difference, MCID). Met name in situaties waarin een interventie geen belangrijke nadelen heeft en de kosten relatief laag zijn, kan de grens voor klinische besluitvorming met betrekking tot de effectiviteit van de interventie bij een lagere waarde (dichter bij het nuleffect) liggen dan de MCID (Hultcrantz, 2017).
Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)
Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals aanvullende argumenten uit bijvoorbeeld de biomechanica of fysiologie, waarden en voorkeuren van patiënten, kosten (middelenbeslag), aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie. Deze aspecten zijn systematisch vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje ‘Overwegingen’ en kunnen (mede) gebaseerd zijn op expert opinion. Hierbij is gebruik gemaakt van een gestructureerd format gebaseerd op het evidence-to-decision framework van de internationale GRADE Working Group (Alonso-Coello, 2016a; Alonso-Coello, 2016b). Dit evidence-to-decision framework is een integraal onderdeel van de GRADE methodiek.
Formuleren van aanbevelingen
De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk (Agoritsas, 2017; Neumann, 2016). De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen. De werkgroep heeft bij elke aanbeveling opgenomen hoe zij tot de richting en sterkte van de aanbeveling zijn gekomen.
In de GRADE-methodiek wordt onderscheid gemaakt tussen sterke en zwakke (of conditionele) aanbevelingen. De sterkte van een aanbeveling verwijst naar de mate van zekerheid dat de voordelen van de interventie opwegen tegen de nadelen (of vice versa), gezien over het hele spectrum van patiënten waarvoor de aanbeveling is bedoeld. De sterkte van een aanbeveling heeft duidelijke implicaties voor patiënten, behandelaars en beleidsmakers (zie onderstaande tabel). Een aanbeveling is geen dictaat, zelfs een sterke aanbeveling gebaseerd op bewijs van hoge kwaliteit (GRADE-gradering HOOG) zal niet altijd van toepassing zijn, onder alle mogelijke omstandigheden en voor elke individuele patiënt.
|
Implicaties van sterke en zwakke aanbevelingen voor verschillende richtlijngebruikers |
||
|
|
Sterke aanbeveling |
Zwakke (conditionele) aanbeveling |
|
Voor patiënten |
De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen en slechts een klein aantal niet. |
Een aanzienlijk deel van de patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen, maar veel patiënten ook niet. |
|
Voor behandelaars |
De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak moeten ontvangen. |
Er zijn meerdere geschikte interventies of aanpakken. De patiënt moet worden ondersteund bij de keuze voor de interventie of aanpak die het beste aansluit bij zijn of haar waarden en voorkeuren. |
|
Voor beleidsmakers |
De aanbevolen interventie of aanpak kan worden gezien als standaardbeleid. |
Beleidsbepaling vereist uitvoerige discussie met betrokkenheid van veel stakeholders. Er is een grotere kans op lokale beleidsverschillen. |
Organisatie van zorg
In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijnmodule is expliciet aandacht geweest voor de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, mankracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van deze specifieke uitgangsvraag zijn genoemd bij de overwegingen. Meer algemene, overkoepelende, of bijkomende aspecten van de organisatie van zorg worden behandeld in de module Organisatie van zorg.
Commentaar- en autorisatiefase
De conceptrichtlijnmodule werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijnmodule aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijnmodule werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.
Literatuur
Agoritsas T, Merglen A, Heen AF, Kristiansen A, Neumann I, Brito JP, Brignardello-Petersen R, Alexander PE, Rind DM, Vandvik PO, Guyatt GH. UpToDate adherence to GRADE criteria for strong recommendations: an analytical survey. BMJ Open. 2017 Nov 16;7(11):e018593. doi: 10.1136/bmjopen-2017-018593. PubMed PMID: 29150475; PubMed Central PMCID: PMC5701989.
Alonso-Coello P, Schünemann HJ, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Rada G, Rosenbaum S, Morelli A, Guyatt GH, Oxman AD; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 1: Introduction. BMJ. 2016 Jun 28;353:i2016. doi: 10.1136/bmj.i2016. PubMed PMID: 27353417.
Alonso-Coello P, Oxman AD, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Vandvik PO, Meerpohl J, Guyatt GH, Schünemann HJ; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 2: Clinical practice guidelines. BMJ. 2016 Jun 30;353:i2089. doi: 10.1136/bmj.i2089. PubMed PMID: 27365494.
Brouwers MC, Kho ME, Browman GP, Burgers JS, Cluzeau F, Feder G, Fervers B, Graham ID, Grimshaw J, Hanna SE, Littlejohns P, Makarski J, Zitzelsberger L; AGREE Next Steps Consortium. AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. CMAJ. 2010 Dec 14;182(18):E839-42. doi: 10.1503/cmaj.090449. Epub 2010 Jul 5. Review. PubMed PMID: 20603348; PubMed Central PMCID: PMC3001530.
Hultcrantz M, Rind D, Akl EA, Treweek S, Mustafa RA, Iorio A, Alper BS, Meerpohl JJ, Murad MH, Ansari MT, Katikireddi SV, Östlund P, Tranæus S, Christensen R, Gartlehner G, Brozek J, Izcovich A, Schünemann H, Guyatt G. The GRADE Working Group clarifies the construct of certainty of evidence. J Clin Epidemiol. 2017 Jul;87:4-13. doi: 10.1016/j.jclinepi.2017.05.006. Epub 2017 May 18. PubMed PMID: 28529184; PubMed Central PMCID: PMC6542664.
Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwalitieit. http://richtlijnendatabase.nl/over_deze_site/over_richtlijnontwikkeling.html
Neumann I, Santesso N, Akl EA, Rind DM, Vandvik PO, Alonso-Coello P, Agoritsas T, Mustafa RA, Alexander PE, Schünemann H, Guyatt GH. A guide for health professionals to interpret and use recommendations in guidelines developed with the GRADE approach. J Clin Epidemiol. 2016 Apr;72:45-55. doi: 10.1016/j.jclinepi.2015.11.017. Epub 2016 Jan 6. Review. PubMed PMID: 26772609.
Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.
Zoekverantwoording
Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.