Lab-analyses voor vaststellen paraneoplastische syndromen

Beoordeeld: 31-08-2024

Uitgangsvraag

Wat is de plaats van laboratoriumanalyses voor het vaststellen van paraneoplastische syndromen bij de aanvullende diagnostiek en het opstellen van een behandelplan voor mensen met (verdenking op) thymustumor?

Aanbeveling

Verricht in het diagnostisch traject bij alle patiënten onderzoek naar myastenia gravisdoor het bepalen van anti-acetylcholinereceptor antistoffen.

Overweeg aan het begin van het diagnostisch traject en bij follow-up bij recidiverende infecties het testen op:

Totaal IgG plus subclassificatie
Lymfocytenspectrum (CD4 en CD8)

Overweeg aan het begin van het diagnostisch traject en bij follow-up bij een anemie te testen op:

reticulocyten.

Overwegingen

Voor- en nadelen van de interventie en de kwaliteit van het bewijs

Er is een literatuuronderzoek verricht naar het wel of niet testen op onderliggende paraneoplastische aandoeningen om overleving en kwaliteit van leven te verhogen, en complicaties en de tijd tot diagnose te verlagen in patiënten met (verdenking op) een epitheliale thymustumor. Er zijn geen studies gevonden die een vergelijking maken tussen het wel of niet testen, maar er kwam wel een aantal studies naar boven die het belang van kennis over paraneoplastische syndromen bekeken.

Een systematische review van Zhao (2020) waarbij de associatie tussen chirurgisch verwijderde thymomen en paraneoplastische syndromen werd onderzocht toonde 123 verschillende paraneoplastische syndromen aan bij 507 patiënten met een thymoom. De vijf meest voorkomende paraneoplastische syndromen waren myasthenia gravis, aplastische anemie, lichen planus, hypogammaglobulinemie (Good syndroom) en limbische encefalitis. Na thymectomie (al dan niet in combinatie met aanvullende behandeling) was bij 76% van de patiënten sprake van een herstel van het paraneoplastische syndroom. Echter bij 21% van de patiënten trad in het grootste deel binnen twee jaar na de operatie een terugkeer van klachten of nieuwe klachten van een paraneoplastisch syndroom op. Herstel van het paraneoplastisch syndroom is geassocieerd met een verbeterde overleving.

Een cohort studie van Bernard (2015) beschreef de klinische kenmerken, behandeling en uitkomsten van auto-immuunaandoeningen in een cohort van 85 patiënten met een thymoom. Deze aandoeningen konden zowel preoperatief, rondom een thymectomie of postoperatief ontstaan. Het klinisch beeld, de pathologie of aanwezigheid van een preoperatieve auto-immuunaandoening, waren geen risicofactor voor het ontwikkelen van postoperatieve auto-immuunverschijnselen.

Waarden en voorkeuren van patiënten (en eventueel hun verzorgers)

Meer kennis over de aanwezigheid van onderliggende paraneoplastische aandoeningen bij patiënten met een thymoom is zinvol voor patiënten, om de kans op complicaties rondom het behandeltraject te verkleinen, en eventuele klachten te verminderen.

Kosten (middelenbeslag)

De aanbevelingen nemen geen extra kosten met zich mee.

Aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie

Er worden geen problemen voorzien wat betreft implementatie en haalbaarheid.

Rationale van de aanbeveling: weging van argumenten voor en tegen de interventies

Er zijn geen studies gevonden die het diagnostisch traject goed kunnen onderbouwen, maar er is wel een aantal studies die het belang van kennis over paraneoplastische syndromen benadrukken. Deze aanbeveling is daarmee expert-based, geformuleerd op basis van waar patiënten behoefte aan hebben en wat in de praktijk als goede standaard wordt gezien.

Onderbouwing

Achtergrond

Paraneoplastische verschijnselen komen regelmatig voor bij patiënten met een thymoom, in tegenstelling tot bij thymuscarcinomen. De meest voorkomende paraneoplastische syndromen bij thymomen zijn: myasthenia gravis, aplastische anemie en hypogammaglobulinemie. Kennis over de aanwezigheid van onderliggende paraneoplastische aandoeningen bij patiënten met een thymoom is zinvol om de kans op complicaties rondom het behandeltraject te verkleinen, en eventuele klachten te verminderen. Deze module geeft advies over welke laboratoriumanalyses geïndiceerd zijn bij een patiënt met een verdenking op een thymustumor.

For the international exchange of this literature review, the next part is written in English.

Conclusies

-
GRADE

No studies were found on the effectiveness of testing for paraneoplastic syndromes compared with not testing for paraneoplastic syndromes for the outcomes: Overall survival, progression-free survival, adverse events, quality of life, time to diagnosis inpatients with (suspected) thymomas and thymic carcinomas

Source: -

Samenvatting literatuur

Description of studies

Not applicable.

Results

Overall survival, progression-free survival, adverse events, quality of life, time to diagnosis

No studies were found that directly compared testing with not testing for paraneoplastic syndromes in patients with (suspected) thymomas and thymic carcinomas on the outcomes: Overall survival, progression-free survival, adverse events, quality of life, time to diagnosis.

Level of evidence of the literature

Overall survival, progression-free survival, adverse events, quality of life, time to diagnosis

The level of evidence for the comparison testing versus not testing for paraneoplastic syndromes in patients with (suspected) thymomas and thymic carcinomas could not be assessed for the outcomes: Overall survival, progression-free survival, adverse events, quality of life, time to diagnosis.

Zoeken en selecteren

A systematic review of the literature was performed to answer the following question:
What is the role of laboratory analyses for identifying paraneoplastic syndromes in further diagnosis and treatment planning for people with (suspected) thymic tumour?

P: adults with (suspected) thymomas and thymic carcinomas;

I: laboratory analyses to identify paraneoplastic syndromes;

C: geen laboratory analyses to identify paraneoplastic syndromes;

O: survival, Adverse events (e.g. myastene crisis), Quality of Life, Time to diagnosis.

Relevant outcome measures

The guideline development group considered complications and mortality as a critical outcome measure for decision making; and Quality of Life, Time to diagnosis as an important outcome measure for decision making.

The working group defined the outcome measures as follows:

Overall survival: Time to death from any cause.
Progression-free survival: Time from randomization or initiation of treatment to the occurrence of disease progression or death from any cause.
Adverse events: Grade 3 or higher adverse events of any cause.
Quality of life: Quality of life measured by a validated instrument.
Time to diagnosis: is the interval from first alert symptoms to the diagnosis of a disease in a patient

The working group defined the following differences as a minimal clinically (patient) important difference:

Overall survival: >16 weeks and hazard ratio (HR)<0.7
Progression-free survival: >16 weeks and HR<0.7
Adverse events: absolute difference >5% for lethal complications, or >25% for serious complications
Quality of life: depending on the questionnaire, e.g. EQ-5D-3L

Search and select (Methods)

The databases Embase and Ovid/Medline were searched from January 2007 to October 2023 with relevant search terms. The detailed search strategy is depicted under the tab Methods. The systematic literature search resulted in 730 hits. Studies were selected based on the following criteria:

The study population had to meet the criteria as defined in the PICO; 
The intervention and comparison had to be as defined in the PICO; 
One or more reported outcomes had to be as defined in the PICO; 
Research type: Systematic review of randomized controlled trials or observational studies;
Articles written in English or Dutch

31 publications were initially selected based on title and abstract screening. After reading the full text, 31 studies were excluded (see the table with reasons for exclusion under the tab Methods), and no studies were included.

Results

No studies were included in the analysis of the literature.

Referenties

Bernard C, Frih H, Pasquet F, Kerever S, Jamilloux Y, Tronc F, Guibert B, Isaac S, Devouassoux M, Chalabreysse L, Broussolle C, Petiot P, Girard N, Sève P. Thymoma associated with autoimmune diseases: 85 cases and literature review. Autoimmun Rev. 2016 Jan;15(1):82-92. doi: 10.1016/j.autrev.2015.09.005. Epub 2015 Sep 25. PMID: 26408958.
Zhao J, Bhatnagar V, Ding L, Atay SM, David EA, McFadden PM, Stamnes S, Lechtholz-Zey E, Wightman SC, Detterbeck FC, Kim AW. A systematic review of paraneoplastic syndromes associated with thymoma: Treatment modalities, recurrence, and outcomes in resected cases. J Thorac Cardiovasc Surg. 2020 Jul;160(1):306-314.e14. doi: 10.1016/j.jtcvs.2019.11.052. Epub 2019 Dec 2. PMID: 31982129.

Evidence tabellen

Table of excluded studies

Reference	Reason for exclusion
Lesire B, Durieux V, Grigoriu B, Girard N, Berghmans T. Management of thymoma associated autoimmune pure red cell aplasia: Case report and systematic review of the literature. Lung Cancer. 2021 Jul;157:131-146. doi: 10.1016/j.lungcan.2021.05.010. Epub 2021 May 11. PMID: 34049719.	Past niet bij de PICO’s: andere onderzoeksvraag
Geng Y, Zhang H, Wang Y. Risk factors of myasthenia crisis after thymectomy among myasthenia gravis patients: A meta-analysis. Medicine (Baltimore). 2020 Jan;99(1):e18622. doi: 10.1097/MD.0000000000018622. Erratum in: Medicine (Baltimore). 2022 Jun 03;101(22):e29480. PMID: 31895819; PMCID: PMC6946543.	Past niet bij de PICO’s: andere populatie
Liu C, Liu P, Zhang XJ, Li WQ, Qi G. Assessment of the risks of a myasthenic crisis after thymectomy in patients with myasthenia gravis: a systematic review and meta-analysis of 25 studies. J Cardiothorac Surg. 2020 Sep 29;15(1):270. doi: 10.1186/s13019-020-01320-x. PMID: 32993739; PMCID: PMC7526111.	Publicatie in Chinees
Zhao J, Bhatnagar V, Ding L, Atay SM, David EA, McFadden PM, Stamnes S, Lechtholz-Zey E, Wightman SC, Detterbeck FC, Kim AW. A systematic review of paraneoplastic syndromes associated with thymoma: Treatment modalities, recurrence, and outcomes in resected cases. J Thorac Cardiovasc Surg. 2020 Jul;160(1):306-314.e14. doi: 10.1016/j.jtcvs.2019.11.052. Epub 2019 Dec 2. PMID: 31982129.	Past niet bij de PICO’s: andere populatie
Agarwal S, Cunningham-Rundles C. Thymoma and immunodeficiency (Good syndrome): a report of 2 unusual cases and review of the literature. Ann Allergy Asthma Immunol. 2007 Feb;98(2):185-90. doi: 10.1016/S1081-1206(10)60695-3. PMID: 17304889; PMCID: PMC3102047.	Past niet bij de PICO’s: andere populatie
Shi Y, Wang C. When the Good Syndrome Goes Bad: A Systematic Literature Review. Front Immunol. 2021 May 25;12:679556. doi: 10.3389/fimmu.2021.679556. PMID: 34113351; PMCID: PMC8185358.	Past niet bij de PICO’s: andere onderzoeksvraag
Álvarez-Velasco R, Gutiérrez-Gutiérrez G, Trujillo JC, Martínez E, Segovia S, Arribas-Velasco M, Fernández G, Paradas C, Vélez-Gómez B, Casasnovas C, Nedkova V, Guerrero-Sola A, Ramos-Fransi A, Martínez-Piñeiro A, Pardo J, Sevilla T, Gómez-Caravaca MT, López de Munain A, Jericó I, Pelayo-Negro AL, Martín MA, Morgado Y, Mendoza MD, Pérez-Pérez H, Rojas-García R, Turon-Sans J, Querol L, Gallardo E, Illa I, Cortés-Vicente E. Clinical characteristics and outcomes of thymoma-associated myasthenia gravis. Eur J Neurol. 2021 Jun;28(6):2083-2091. doi: 10.1111/ene.14820. Epub 2021 Mar 30. PMID: 33721382.	Past niet bij de PICO’s: andere vergelijking
Hishida T, Asamura H, Yoshida K, Tsuboi M, Yokoi K, Toyooka S, Matsumura A, Tagawa T, Okumura M. Clinical features and prognostic impact of coexisting autoimmune disease other than myasthenia gravis in resected thymomas: analysis of a Japanese multi-institutional retrospective database. Eur J Cardiothorac Surg. 2021 Apr 13;59(3):641-649. doi: 10.1093/ejcts/ezaa362. PMID: 33188679.	Past niet bij de PICO’s: andere onderzoeksvraag
Huan X, Ruan Z, Zhao R, Su M, Ning F, Zou Z, Tan S, Luo L, Yang S, Shi J, Liu Y, Jiang Q, Xi J, Chang T, Luo S, Zhao C; Pan-Yangtze River Delta Alliance for Neuromuscular Disorders (PYDAN). Myasthenic crisis in thymoma-associated myasthenia gravis: a multicenter retrospective cohort study. Neuromuscul Disord. 2023 Oct;33(10):782-787. doi: 10.1016/j.nmd.2023.09.005. Epub 2023 Sep 22. PMID: 37783628.	Past niet bij de PICO’s: andere vergelijking
Nakajima J, Murakawa T, Fukami T, Sano A, Takamoto S, Ohtsu H. Postthymectomy myasthenia gravis: relationship with thymoma and antiacetylcholine receptor antibody. Ann Thorac Surg. 2008 Sep;86(3):941-5. doi: 10.1016/j.athoracsur.2008.04.070. PMID: 18721587.	Past niet bij de PICO’s: andere populatie
Xavier RD, Devaraj S, Sadasivam V, Prakasam O, Menon N, Hariharan A, Sundaramoorthi T. Thymoma associated with pure red cell aplasia: a case report and literature review. Indian J Thorac Cardiovasc Surg. 2020 Jul;36(4):404-408. doi: 10.1007/s12055-019-00875-2. Epub 2020 Mar 4. PMID: 33061149; PMCID: PMC7525650.	Past niet bij de PICO’s: andere populatie
Tormoehlen LM, Pascuzzi RM. Thymoma, myasthenia gravis, and other paraneoplastic syndromes. Hematol Oncol Clin North Am. 2008 Jun;22(3):509-26. doi: 10.1016/j.hoc.2008.03.004. PMID: 18514130.	Verkeerde studie type
Oda K, Imanaga T, Maruyama R, Kato K, Yatera K, Mukae H. A Case of Delayed Complication with Good Syndrome After Thymectomy to Treat Type A Thymoma. Haigan, 2012, Volume 52, Issue 3, Pages 305-309, Released on J-STAGE August 07, 2012, Online ISSN 1348-9992, Print ISSN 0386-9628.	Publicatie in Japans
Liu HS, Ren HT, Zhou LX, Li SQ, Peng B, Cui LY, Guan HZ. [Clinical analysis of paraneoplastic neurological syndrome associated with thymoma]. Zhonghua Yi Xue Za Zhi. 2017 Sep 19;97(35):2770-2774. Chinese. doi: 10.3760/cma.j.issn.0376-2491.2017.35.013. PMID: 28954337.	Publicatie in Chinees
Zaman M, Huissoon A, Buckland M, Patel S, Alachkar H, Edgar JD, Thomas M, Arumugakani G, Baxendale H, Burns S, Williams AP, Jolles S, Herriot R, Sargur RB, Arkwright PD. Clinical and laboratory features of seventy-eight UK patients with Good's syndrome (thymoma and hypogammaglobulinaemia). Clin Exp Immunol. 2019 Jan;195(1):132-138. doi: 10.1111/cei.13216. Epub 2018 Oct 21. PMID: 30216434; PMCID: PMC6300645.	Past niet bij de PICO’s: andere populatie
Khawaja MR, Nelson RP Jr, Miller N, Badve SS, Loehrer E, Czader M, Perkins SM, Kesler K, Loehrer PJ Sr. Immune-mediated diseases and immunodeficiencies associated with thymic epithelial neoplasms. J Clin Immunol. 2012 Jun;32(3):430-7. doi: 10.1007/s10875-011-9644-1. Epub 2012 Jan 8. PMID: 22228568.	Past niet bij de PICO’s: andere onderzoeksvraag
Ishizuchi K, Takizawa T, Ohnuki Y, Sekiguchi K, Motegi H, Oyama M, Nakahara J, Shiina T, Suzuki S. Immunodeficiency in patients with thymoma-associated myasthenia gravis. J Neuroimmunol. 2022 Oct 15;371:577950. doi: 10.1016/j.jneuroim.2022.577950. Epub 2022 Aug 12. PMID: 35994947.	Past niet bij de PICO’s: andere onderzoeksvraag
Sousa B, Araújo A, Amaro T, Azevedo I, Soares M, Sousa O. Malignant thymomas--the experience of the Portuguese Oncological Institute, Porto, and literature review. Rev Port Pneumol. 2007 Jul-Aug;13(4):553-85. English, Portuguese. PMID: 17898913.	Past niet bij de PICO’s: andere onderzoeksvraag
Cacho-Díaz B, Salmerón-Moreno K, Lorenzana-Mendoza NA, Texcocano J, Arrieta O. Myasthenia gravis as a prognostic marker in patients with thymoma. J Thorac Dis. 2018 May;10(5):2842-2848. doi: 10.21037/jtd.2018.04.95. PMID: 29997948; PMCID: PMC6006064.	Past niet bij de PICO’s: andere populatie
Martinka I, Fulová M, Schnorrer M, Cibulčík F, Špalek P. Myasthenia Gravis Associated with Thymoma - A Cohort of Patients in the Slovak Republic (1978-2015). Ceska a Slovenska Neurologie a Neurochirurgie - Volume 79, Issue 5, pp. 552-559 - published 2016-01-01.	Publicatie in Tsjechisch
Moriyama S, Yano M, Haneda H, Okuda K, Kawano O, Sakane T, Oda R, Watanabe T, Nakanishi R. Pure red cell aplasia associated with thymoma: a report of a single-center experience. J Thorac Dis. 2018 Aug;10(8):5066-5072. doi: 10.21037/jtd.2018.07.14. PMID: 30233881; PMCID: PMC6129890.	Past niet bij de PICO’s: andere vergelijking
Nabe Y, Hashimoto T, Tanaka K, Fujita Y, Yoshimatsu K, Nemoto Y, Oyama R, Matsumiya H, Mori M, Kanayama M, Taira A, Shinohara S, Kuwata T, Takenaka M, Tashima Y, Kuroda K, Tanaka F. Relationship between anti-acetylcholine receptor antibodies and the development of post-thymectomy myasthenia gravis in patients with thymoma: a single-center experience. Gland Surg. 2021 Aug;10(8):2408-2413. doi: 10.21037/gs-21-287. PMID: 34527552; PMCID: PMC8411078.	Past niet bij de PICO’s: andere populatie
Kim A, Choi SJ, Kang CH, Lee S, Son H, Kim JA, Shin JY, Kim SM, Hong YH, Sung JJ. Risk factors for developing post-thymectomy myasthenia gravis in patients with thymoma. Muscle Nerve. 2021 Apr;63(4):531-537. doi: 10.1002/mus.27169. Epub 2021 Feb 15. PMID: 33434360.	Past niet bij de PICO’s: andere onderzoeksvraag
Yamada Y, Yoshida S, Iwata T, Suzuki H, Tagawa T, Mizobuchi T, Kawaguchi N, Yoshino I. Risk factors for developing postthymectomy myasthenia gravis in thymoma patients. Ann Thorac Surg. 2015 Mar;99(3):1013-9. doi: 10.1016/j.athoracsur.2014.10.068. Epub 2015 Jan 27. PMID: 25633463.	Past niet bij de PICO’s: andere onderzoeksvraag
Jiang D, Wu M. Thymectomy resulted in complete remission of pure red cell aplasia when associated with thymoma. Thorac Cardiovasc Surg. 2010 Jun;58(4):235-6. doi: 10.1055/s-0029-1240828. Epub 2010 May 31. PMID: 20514581.	Verkeerde studie type
Dias M, Rosa JL, Soares M, Fernandes A, Manita M, Maciel J, Calvinho P. Thymoma and myasthenia gravis - an observational study at a tertiary center. Port J Card Thorac Vasc Surg. 2022 Jul 3;29(2):31-38. doi: 10.48729/pjctvs.275. PMID: 35780415.	Past niet bij de PICO’s: andere onderzoeksvraag
Bernard C, Frih H, Pasquet F, Kerever S, Jamilloux Y, Tronc F, Guibert B, Isaac S, Devouassoux M, Chalabreysse L, Broussolle C, Petiot P, Girard N, Sève P. Thymoma associated with autoimmune diseases: 85 cases and literature review. Autoimmun Rev. 2016 Jan;15(1):82-92. doi: 10.1016/j.autrev.2015.09.005. Epub 2015 Sep 25. PMID: 26408958.	Past niet bij de PICO’s: andere onderzoeksvraag
van der Marel J, Pahlplatz PV, Steup WH, Hendriks ER. Thymoma with paraneoplastic syndromes, Good's syndrome, and pure red cell aplasia. J Thorac Oncol. 2007 Apr;2(4):325-6. doi: 10.1097/01.JTO.0000263717.92191.f7. PMID: 17409806.	Verkeerde studie type
De Rosa A, Fornili M, Maestri Tassoni M, Guida M, Baglietto L, Petrucci L, Chella A, Melfi F, Lucchi M, Ricciardi R. Thymoma-associated myasthenia gravis: Clinical features and predictive value of antiacetylcholine receptor antibodies in the risk of recurrence of thymoma. Thorac Cancer. 2021 Jan;12(1):106-113. doi: 10.1111/1759-7714.13724. Epub 2020 Nov 3. PMID: 33142021; PMCID: PMC7779191.	Past niet bij de PICO’s: andere populatie
Solimani F, Maglie R, Pollmann R, Schmidt T, Schmidt A, Ishii N, Tackenberg B, Kirschbaum A, Didona D, Pickert J, Eming R, Hashimoto T, Hertl M. Thymoma-Associated Paraneoplastic Autoimmune Multiorgan Syndrome-From Pemphigus to Lichenoid Dermatitis. Front Immunol. 2019 Jun 21;10:1413. doi: 10.3389/fimmu.2019.01413. PMID: 31293579; PMCID: PMC6598597.	Verkeerde studie type
Ni J, Zhang J, Chen Y, Wang W, Liu J. Variable clinical characteristics and laboratory results in five patients with Chinese Good's syndrome (thymoma and hypogammaglobulinemia): an 8-year retrospective analysis in a university hospital in China. BMC Immunol. 2021 Aug 3;22(1):50. doi: 10.1186/s12865-021-00441-9. PMID: 34344301; PMCID: PMC8328998.	Past niet bij de PICO’s: andere populatie

Verantwoording

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld : 31-08-2024

Laatst geautoriseerd : 31-08-2024

Geplande herbeoordeling : 31-08-2029

Initiatief en autorisatie

Initiatief:

Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en Tuberculose

Geautoriseerd door:

Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en Tuberculose
Nederlandse Vereniging voor Neurologie
Nederlandse Vereniging voor Nucleaire geneeskunde
Nederlandse Vereniging voor Pathologie
Nederlandse Vereniging voor Radiologie
Nederlandse Vereniging voor Radiotherapie en Oncologie
Nederlandse Vereniging voor Thoraxchirurgie
Longkanker Nederland

Algemene gegevens

De ontwikkeling/herziening van deze richtlijnmodule werd ondersteund door het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten (www.demedischspecialist.nl/kennisinstituut) en werd gefinancierd uit de Stichting Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS).

De financier heeft geen enkele invloed gehad op de inhoud van de richtlijnmodule.

Samenstelling werkgroep

Voor het ontwikkelen van de richtlijnmodule is in 2021 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen (zie hiervoor de Samenstelling van de werkgroep) die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met epitheliale thymustumoren.

Werkgroep

Dr. M.M.H. Hochstenbag, Longarts, Maastricht UMC, Maastricht, NVALT (voorzitter)
Dr. F.D. Marcuse, Longarts, Maastricht UMC, Maastricht, NVALT
Dr. D. Dumoulin, Erasmus MC, Rotterdam, NVALT
Dr. K.J. Hartemink, Chirurg, Antoni van Leeuwenhoek, Amsterdam, NVvH
Dr. J.G.J. Hoeijmakers, Neuroloog, Maastricht UMC, Maastricht, NVN
Dr. T.A. Mulders, Nucleair Geneeskundige, Erasmus MC, Rotterdam, NVNG
Dr. M.A. den Bakker, Patholoog, Maasstadziekenhuis, Rotterdam, NVvP
Dr. J.H. van der Thüsen, Patholoog, Erasmus MC, Rotterdam, NVvP
Dr. A.B. Donkers-van Rossum, Radioloog, Catharinaziekenhuis, Eindhoven, NVvR
Dr. S. Peeters, Radiotherapeut, Maastro clinic, Maastricht, NVRO
Drs. S. M. van der Heide, Cardio-thoracale chirurg, Radboud UMC, Nijmegen, NVT
Drs. L. Barberio, Directeur Longkanker Nederland, Utrecht

Met ondersteuning van

Dr. C. Gaasterland, Adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
Dr. D. Nieboer, Senior-adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
Dr. N. Zielonke, Adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
Dr. Lisanne Verbruggen, Adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
Drs. M. te Lintel Hekkert, Adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
Drs. S van Duijn, Adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
D.P. Gutierrez, projectsecretaresse, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten

Belangenverklaringen

De Code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement) hebben gehad. Gedurende de ontwikkeling of herziening van een module worden wijzigingen in belangen aan de voorzitter doorgegeven. De belangenverklaring wordt opnieuw bevestigd tijdens de commentaarfase.

Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.

*Achternaam werkgroeplid*	*Hoofdfunctie*	*Nevenwerkzaamheden*	*Persoonlijke financiële belangen*	*Persoonlijke relaties*	*Extern gefinancierd onderzoek*	*Intellectuele belangen en reputatie*	*Overige belangen*	*Getekend op*	*Actie*
Hochstenbag*	Longarts met aandachtsgebied long oncologie. Werkgever: MUMC	Geen	Nee	Nee	Nee	Nee	Nee	16-9-2021	Geen
*Hartemink*	Dr. K.J. Hartemink, chirurg Antoni van Leeuwenhoek Afdeling Chirurgie Plesmanlaan 121 1066 CX Amsterdam	Onbetaald: Specialisten adviesraad patientenvereniging Longkanker Nederland Bestuurslid DLCRG Commissielid Richtlijncommissie NVvH Betaald: Faculty NVALT cursus (Wad'n Workshop Thoracale Oncologie) Commissielid Wetenschappelijke commissie DLCA-S Commissielid Richtlijn Tabaksontmoediging Commissielid Richtlijn NSCLC Advisory board MSD (eenmalig) Educational grant Medtronic; fellow Longchirurgie	1. Expert panel; behandeling van vroeg-stadium NSCLC (eenmalige vergoeding MSD; euro 420,-) (6-2021). 2. Educational grant (2021) van Medtronic, bedoeld om een fellow Longchirurgie op te leiden.	Geen	KWF-grant ontvangen (2021) voor het doen van onderzoek naar radiotherapie en chirurgie bij het vroeg-stadium NSCLC.	Geen	Geen	4-6-2021	Geen restricties, tenzij producten van Medtronic in de richtlijn besproken worden
*Donkers- van Rossum*	Radioloog, werkzaam sinds 1998 Catharina ziekenhuis Eindhoven	* Screeningsradioloog Borstkanker Regio Zuid Nederland. Betaald via vakgroep	Niet van toepassing	Niet van toepassing	Niet van toepassing	Niet van toepassing	Niet van toepassing	8-6-2021	Geen
*Peeters*	Radiotherapeut-oncoloog bij Maastro, Maastricht	Geen	Geen	Neen	Niet van toepassing	Geen	Geen	15-6-2021	Geen
*Hoeijmakers*	Neuroloog Maastricht Universitair Medisch Centrum+ (Maastricht UMC+), Maasticht. Binnen deze functie gespecialiseerd in neuromusculaire aandoeningen	* Bestuurslid Spierzieken Centrum Nederland (SCN), als vertegenwoordiger van het Maastricht UMC+. SCN is een samenwerkingsverband van artsen en onderzoekers uit alle universitaire medische centra die gespecialiseerd zijn in neuromusculaire aandoeningen. * Board member European Reference Network EURO-NMD, als vertegenwoordiger van het Maastricht UMC+. EURO-NMD is het Europese samenwerkingsverband voor de zeldzame neuromusculaire ziekten. * Werkgroeplid Periphal Nerve Diseases Working Group EURO-NMD. Het doel van deze werkgroep is om de zorg voor volwassen em kinderem met een zeldzame perifere zenuwaandoening in Europa te verbeteren. * Medisch adviseur diagnosegroep dunnevezelneuropathie patiëntenvereniging Spierziekten Nederland. (Alle functies zijn onbetaald)	De richtlijn zal geen persoonlijk financieel voordeel opleveren	Er zijn geen voordelen voor persoonlijke relaties	Er is geen sprake van deelname aan onderzoek dat wordt gefinancierd door (semi)overheid, fondsen of industrie, waarbij de finacier belangen kan hebben bij (een bepaalde uitkomst van ) het advies of de richtlijn	Er zijn geen intellectuele belangen	Er zijn geen overige belangen in relatie tot de richtlijn	17-6-2021	Geen
*Thüsen, von der*	Patholoog, Erasmus MC	Niet van toepassing	Niet van toepassing	Niet van toepassing	Niet van toepassing	* Mede-organisator Thymoompanel * Vice-voorzitter ESP TMWG	Niet van toepassing	10-8-2021	Geen
*Marcuse*	Longarts in opleiding (AIOS), Maastricht Universitair Medisch Centrum	* Promovenda: Universiteit Maastricht - onbetaald * Werkgroepvoorzitter Communicatie & Symposia: Dutch Rare Cancer Platform - onbetaald * Medeorganisator jaarlijkse thymomendag voor patiënten: Maastricht Universitair Medisch Centrum en Longkanker Nederland - onbetaald	Geen	Geen	Geen	Geen	Geen	16-9-2021 17-01-2022	Geen
*Bakker, den*	Patholoog in het Maasstad Ziekenhuis, in Maatschapsverband	Gastvrijheisovereenkomst afdeling pathologie Erasmus MC	Geen	Geen	Beter Keten project - Anser promotietraject - Projecteider	Geen	Geen	23-11-2021	Geen
*Mulders*	Nucleair Geneeskundige / Radioloog Erasmus MC	Geen	Geen	Geen	Geen	Geen	Geen	24-11-2021	Geen
*Heide, van der*	Cardiothoracaal chirurg werkzaam in het RadboudUMC	Geen	Geen	Geen	Geen	Geen, derhalve dat de afdeling Cardiothoracale chirurgie, waaronder ikzelf, operaties met betrekking tot mediastinale tumoren verricht	Geen	25-11-2021	Geen

Inbreng patiëntenperspectief

Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door deelname van de directeur van de stichting Longkanker Nederland in de werkgroep. Deze afgevaardigde heeft samen met adviseurs van het Kennisinstituut een focusgroep georganiseerd met een zestal patiënten om de knelpunten vorm te geven en de overwegingen en aanbevelingen te informeren. Daarnaast heeft zij meebeslist bij het opstellen van de overwegingen.

Wkkgz & Kwalitatieve raming van mogelijke substantiële financiële gevolgen

Kwalitatieve raming van mogelijke financiële gevolgen in het kader van de Wkkgz

Bij de richtlijn is conform de Wet kwaliteit, klachten en geschillen zorg (Wkkgz) een kwalitatieve raming uitgevoerd of de aanbevelingen mogelijk leiden tot substantiële financiële gevolgen. Bij het uitvoeren van deze beoordeling zijn richtlijnmodules op verschillende domeinen getoetst (zie het stroomschema op de Richtlijnendatabase).

Uit de kwalitatieve raming blijkt dat er geen substantiële financiële gevolgen zijn voor deze richtlijn, gezien het aantal patiënten kleiner is dan 5000.

Werkwijze

AGREE

Deze richtlijnmodule is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010).

Knelpuntenanalyse en uitgangsvragen

Tijdens de voorbereidende fase inventariseerde de werkgroep en aangeschreven verenigingen de knelpunten in de zorg voor patiënten met Epitheliale Thymustumoren in een Invitational Conference. Er werden knelpunten aangedragen door de deelnemende WV-en, Longkanker Nederland en de patiënten die deelnamen aan de focusgroep.

Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de werkgroep concept-uitgangsvragen opgesteld en definitief vastgesteld.

Uitkomstmaten

Na het opstellen van de zoekvraag behorende bij de uitgangsvraag inventariseerde de werkgroep welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. Hierbij werd een maximum van acht uitkomstmaten gehanteerd. De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als cruciaal (kritiek voor de besluitvorming), belangrijk (maar niet cruciaal) en onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroep tenminste voor de cruciale uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch (patiënt) relevant vonden.

Methode literatuursamenvatting

Een uitgebreide beschrijving van de strategie voor zoeken en selecteren van literatuur is te vinden onder ‘Zoeken en selecteren’ onder Onderbouwing. Indien mogelijk werd de data uit verschillende studies gepoold in een random-effects model. Review Manager 5.4 werd gebruikt voor de statistische analyses. De beoordeling van de kracht van het wetenschappelijke bewijs wordt hieronder toegelicht.

Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org/). De basisprincipes van de GRADE-methodiek zijn: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat, en een beoordeling van de bewijskracht per uitkomstmaat op basis van de acht GRADE-domeinen (domeinen voor downgraden: risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, en publicatiebias; domeinen voor upgraden: dosis-effect relatie, groot effect, en residuele plausibele confounding).

GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie, in het bijzonder de mate van zekerheid dat de literatuurconclusie de aanbeveling adequaat ondersteunt (Schünemann, 2013; Hultcrantz, 2017).

GRADE	Definitie
Hoog	er is hoge zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt; het is zeer onwaarschijnlijk dat de literatuurconclusie klinisch relevant verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
Redelijk	er is redelijke zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt; het is mogelijk dat de conclusie klinisch relevant verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
Laag	er is lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt; er is een reële kans dat de conclusie klinisch relevant verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
Zeer laag	er is zeer lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt; de literatuurconclusie is zeer onzeker.

Bij het beoordelen (graderen) van de kracht van het wetenschappelijk bewijs in richtlijnen volgens de GRADE-methodiek spelen grenzen voor klinische besluitvorming een belangrijke rol (Hultcrantz, 2017). Dit zijn de grenzen die bij overschrijding aanleiding zouden geven tot een aanpassing van de aanbeveling. Om de grenzen voor klinische besluitvorming te bepalen moeten alle relevante uitkomstmaten en overwegingen worden meegewogen. De grenzen voor klinische besluitvorming zijn daarmee niet één op één vergelijkbaar met het minimaal klinisch relevant verschil (Minimal Clinically Important Difference, MCID). Met name in situaties waarin een interventie geen belangrijke nadelen heeft en de kosten relatief laag zijn, kan de grens voor klinische besluitvorming met betrekking tot de effectiviteit van de interventie bij een lagere waarde (dichter bij het nuleffect) liggen dan de MCID (Hultcrantz, 2017).

Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)

Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals aanvullende argumenten uit bijvoorbeeld de biomechanica of fysiologie, waarden en voorkeuren van patiënten, kosten (middelenbeslag), aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie. Deze aspecten zijn systematisch vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje ‘Overwegingen’ en kunnen (mede) gebaseerd zijn op expert opinion. Hierbij is gebruik gemaakt van een gestructureerd format gebaseerd op het evidence-to-decision framework van de internationale GRADE Working Group (Alonso-Coello, 2016a; Alonso-Coello, 2016b). Dit evidence-to-decision framework is een integraal onderdeel van de GRADE methodiek.

Formuleren van aanbevelingen

De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk (Agoritsas, 2017; Neumann, 2016). De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen. De werkgroep heeft bij elke aanbeveling opgenomen hoe zij tot de richting en sterkte van de aanbeveling zijn gekomen.

In de GRADE-methodiek wordt onderscheid gemaakt tussen sterke en zwakke (of conditionele) aanbevelingen. De sterkte van een aanbeveling verwijst naar de mate van zekerheid dat de voordelen van de interventie opwegen tegen de nadelen (of vice versa), gezien over het hele spectrum van patiënten waarvoor de aanbeveling is bedoeld. De sterkte van een aanbeveling heeft duidelijke implicaties voor patiënten, behandelaars en beleidsmakers (zie onderstaande tabel). Een aanbeveling is geen dictaat, zelfs een sterke aanbeveling gebaseerd op bewijs van hoge kwaliteit (GRADE-gradering HOOG) zal niet altijd van toepassing zijn, onder alle mogelijke omstandigheden en voor elke individuele patiënt.

Implicaties van sterke en zwakke aanbevelingen voor verschillende richtlijngebruikers
	Sterke aanbeveling	Zwakke (conditionele) aanbeveling
Voor patiënten	De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen en slechts een klein aantal niet.	Een aanzienlijk deel van de patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen, maar veel patiënten ook niet.
Voor behandelaars	De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak moeten ontvangen.	Er zijn meerdere geschikte interventies of aanpakken. De patiënt moet worden ondersteund bij de keuze voor de interventie of aanpak die het beste aansluit bij zijn of haar waarden en voorkeuren.
Voor beleidsmakers	De aanbevolen interventie of aanpak kan worden gezien als standaardbeleid.	Beleidsbepaling vereist uitvoerige discussie met betrokkenheid van veel stakeholders. Er is een grotere kans op lokale beleidsverschillen.

Organisatie van zorg

In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijnmodule is expliciet aandacht geweest voor de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, mankracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van deze specifieke uitgangsvraag zijn genoemd bij de overwegingen. Meer algemene, overkoepelende, of bijkomende aspecten van de organisatie van zorg worden behandeld in de module Organisatie van zorg.

Commentaar- en autorisatiefase

De conceptrichtlijnmodule werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijnmodule aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijnmodule werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.

Literatuur

Agoritsas T, Merglen A, Heen AF, Kristiansen A, Neumann I, Brito JP, Brignardello-Petersen R, Alexander PE, Rind DM, Vandvik PO, Guyatt GH. UpToDate adherence to GRADE criteria for strong recommendations: an analytical survey. BMJ Open. 2017 Nov 16;7(11):e018593. doi: 10.1136/bmjopen-2017-018593. PubMed PMID: 29150475; PubMed Central PMCID: PMC5701989.

Alonso-Coello P, Schünemann HJ, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Rada G, Rosenbaum S, Morelli A, Guyatt GH, Oxman AD; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 1: Introduction. BMJ. 2016 Jun 28;353:i2016. doi: 10.1136/bmj.i2016. PubMed PMID: 27353417.

Alonso-Coello P, Oxman AD, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Vandvik PO, Meerpohl J, Guyatt GH, Schünemann HJ; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 2: Clinical practice guidelines. BMJ. 2016 Jun 30;353:i2089. doi: 10.1136/bmj.i2089. PubMed PMID: 27365494.

Brouwers MC, Kho ME, Browman GP, Burgers JS, Cluzeau F, Feder G, Fervers B, Graham ID, Grimshaw J, Hanna SE, Littlejohns P, Makarski J, Zitzelsberger L; AGREE Next Steps Consortium. AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. CMAJ. 2010 Dec 14;182(18):E839-42. doi: 10.1503/cmaj.090449. Epub 2010 Jul 5. Review. PubMed PMID: 20603348; PubMed Central PMCID: PMC3001530.

Hultcrantz M, Rind D, Akl EA, Treweek S, Mustafa RA, Iorio A, Alper BS, Meerpohl JJ, Murad MH, Ansari MT, Katikireddi SV, Östlund P, Tranæus S, Christensen R, Gartlehner G, Brozek J, Izcovich A, Schünemann H, Guyatt G. The GRADE Working Group clarifies the construct of certainty of evidence. J Clin Epidemiol. 2017 Jul;87:4-13. doi: 10.1016/j.jclinepi.2017.05.006. Epub 2017 May 18. PubMed PMID: 28529184; PubMed Central PMCID: PMC6542664.

Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwalitieit. http://richtlijnendatabase.nl/over_deze_site/over_richtlijnontwikkeling.html

Neumann I, Santesso N, Akl EA, Rind DM, Vandvik PO, Alonso-Coello P, Agoritsas T, Mustafa RA, Alexander PE, Schünemann H, Guyatt GH. A guide for health professionals to interpret and use recommendations in guidelines developed with the GRADE approach. J Clin Epidemiol. 2016 Apr;72:45-55. doi: 10.1016/j.jclinepi.2015.11.017. Epub 2016 Jan 6. Review. PubMed PMID: 26772609.

Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.

Zoekverantwoording

Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.