Biopt bij epitheliale thymustumoren

Beoordeeld: 31-08-2024

Uitgangsvraag

Wat is de plaats van het biopt in het diagnostisch traject bij een epitheliale thymustumor?

Aanbeveling

In het diagnostisch traject bij verdenking op een epitheliale thymustumor:

Verricht geen biopt bij patiënten met een resectabele tumor.* Verricht wel een histologisch biopt, bijvoorbeeld CT-geleid, bij patiënten met een niet-resectabele tumor.

*Omdat er geen formele definitie bestaat van wat een resectabele thymustumor is, dient de technische resectabiliteit op het longoncologisch MDO beoordeeld te worden door ervaren longchirurgen. Bij twijfel dient men een centrum te raadplegen met specifieke expertise in de bij patiënt betreffende longchirurgische complexiteit; ook het landelijk MDO Thymustumoren (info@mdo-thymus.nl) kan hiervoor benaderd worden.

Overwegingen

Voor- en nadelen van de interventie en de kwaliteit van het bewijs

Er is literatuuronderzoek verricht naar het effect van verschillende vormen van weefseldiagnostiek op klinische uitkomsten en diagnostische accuratesse van weefseldiagnostiek om te kunnen differentiëren tussen een thymoom en thymuscarcinoom bij patiënten met een (vermoeden van een) epitheliale thymustumor. Er zijn geen studies gevonden die de verschillende vormen van weefseldiagnostiek met elkaar vergeleken voor deze studiepopulatie en kijken naar bovengenoemde target conditie, differentiatie tussen een thymoom en thymuscarcinoom.

Patiënten met een resectabele tumor

Voor patiënten met een resectabele tumor is het inzetten van weefseldiagnostiek niet van belang. De typering van de epitheliale thymustumor, een thymoom dan wel thymuscarcinoom, heeft voor de behandeling geen consequenties. Beide type tumoren zullen chirurgisch verwijderd worden.

Patiënten met een niet-resectabele tumor

Voor patiënten met een niet-resectabele tumor is het inzetten van weefseldiagnostiek van belang. De typering van de epitheliale thymustumor, een thymoom of thymuscarcinoom, heeft consequenties voor de behandeling.

Type weefseldiagnostiek

Zoals aangegeven zijn er geen studies gevonden die kijken naar verschillende vormen van weefseldiagnostiek om te differentiëren tussen een thymoom en thymuscarcinoom. De recent gepubliceerde NCCN guideline doet wel uitspraken over voorkeur voor weefseldiagnostiek, namelijk een naaldbiopt (NCCN, 2024).

Waarden en voorkeuren van patiënten (en eventueel hun verzorgers)

In geval van een biopt, kies voor de minst invasieve methode, in combinatie met de grootste kans op succes.

Kosten (middelenbeslag)

Naar verwachting zal deze aanbeveling niet leiden tot meer kosten, omdat in veel gevallen een biopt nemen niet geïndiceerd is.

Aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie

De manier van biopt nemen is afhankelijk van de infrastructuur en beschikbare middelen in het ziekenhuis.

Rationale van de aanbeveling: weging van argumenten voor en tegen de diagnostische procedure

Voor patiënten met een resectabele tumor is het inzetten van weefseldiagnostiek niet van belang bij verdenking op een TET. De typering van de epitheliale thymustumor, een thymoom dan wel thymuscarcinoom, heeft voor de behandeling geen consequenties. Beide type tumoren zullen chirurgisch verwijderd worden. Om deze reden is gekozen voor een sterke aanbeveling om geen biopt te nemen in deze populatie.

Onderbouwing

Achtergrond

Epitheliale thymustumoren omvatten thymomen en thymuscarcinoom. Zowel thymomen als thymuscarcinoom worden beschouwd als kwaadaardig, doch thymomen kennen een minder agressief beloop. Verscheidene histologische subtypen thymoom en het thymuscarcinoom kunnen worden onderscheiden (WHO). Alhoewel er verschil is in het biologisch gedrag van de verschillende subtypen, blijkt bij verdere analyse het stadium de belangrijkste prognostisch factor.

De vraag spitst zich toe op:

1) Welke aanvullende informatie een biopt van een mediastinale massa verschaft indien er op basis van klinisch en beeldvormend onderzoek vastgesteld is dat er hoogstwaarschijnlijk sprake is van een epitheliale thymustumor;

2) Welke vorm van pathologische diagnostiek hiervoor het meest geschikt is.

Conclusies

-
GRADE

No studies were found regarding diagnostic accuracy and effect on clinical outcomes comparing different tissue diagnostics (CT-biopsy, ultrasound-guided biopsy, VATS-biopsy or FNA) to differentiate between thymoma or thymus carcinoma in patients with suspected epithelial tumor.

Source: -

Samenvatting literatuur

Description of studies

Not applicable.

Results

Clinical outcomes

No studies were found regarding effect on clinical outcomes (overall survival, disease-free survival, complications) when comparing different tissue diagnostics (CT-biopsy, ultrasound-guided biopsy, VATS-biopsy or FNA) to differentiate between thymoma or thymus carcinoma in patients with suspected epithelial tumor.

Diagnostic accuracy

No studies were found regarding effect on diagnostic accuracy when comparing different tissue diagnostics (CT-biopsy, ultrasound-guided biopsy, VATS-biopsy or FNA) to differentiate between thymoma or thymus carcinoma in patients with suspected epithelial tumor.

Level of evidence of the literature

Not applicable.

Zoeken en selecteren

A systematic review of the literature was performed to answer the following question:

PICRO

P: Patients with suspected epithelial tumor

I: Tissue diagnostics (CT-biopsy, ultrasound-guided biopsy, VATS-biopsy or FNA)

C: Tissue diagnostics (US-guided biopsy, VATS-biopsy, FNA or CT-biopsy)

R: Pathology

O: Clinical outcomes (overall survival, disease-free survival, complications), diagnostic accuracy (sensitivity, specificity, positive predictive value and negative predictive value).

Target condition: Differentiation between thymoma and thymus carcinoma

Relevant outcome measures

The guideline development group considered sensitivity and complications as critical outcome measure for decision making, and specificity, overall survival and disease-free survival as important outcome measures for decision making (see table 4).

Table 4 Consequences of diagnostic test characteristics

Outcome	Consequences	Relevance
True positives (TP), high sensitivity	Patients are justifiably diagnosed with thymoma or thymus carcinoma; giving treatment is justified	Crucial
True negatives (TN), high specificity	Patients are justifiably not diagnosed with thymoma or thymus carcinoma; not giving treatment is justified	Important
False positives (FP), low specificity	Patients are unjustifiably diagnosed with thymoma or thymus carcinoma; giving treatment is unjustified	Crucial
False negatives (FN), low sensitivity	Patients are unjustifiably not diagnosed with thymoma or thymus carcinoma; not giving treatment is unjustified	Important

A priori, the working group did not define the outcome measures listed above but used the definitions used in the studies.

The working group defined a difference of 5% in sensitivity, specificity, positive predictive value (PPV) and negative predictive value (NPV) and a difference of 50 per 1000 patients in TP, TN, FP and FN as a minimal clinically (patient) important difference.

Search and select (Methods)

The databases Medline (via OVID) and Embase (via Embase.com) were searched with relevant search terms until 22-09-2023. The detailed search strategy is depicted under the tab Methods. The systematic literature search resulted in 254 systematic reviews and RCTs. Studies were selected based on the following criteria:

The study population had to meet the criteria as defined in the PICRO;
One index and comparator test had to be as defined in the PICRO;
Reference test had to be as defined in the PICRO;
One or more reported outcomes had to be as defined in the PICRO;
Target condition had to be as defined in the PICRO;
Articles written in English or Dutch

Seven studies were initially selected based on title and abstract screening. After reading the full text, seven studies were excluded (see the table with reasons for exclusion under the tab Methods), and no studies were included.

Results

No studies were included in the analysis of the literature.

Referenties

National Comprehensive Cancer Network (NCCN). Thymomas and thymic carcinomas. Version 1.2023. 2022 December.

Evidence tabellen

Table of excluded studies

Reference	Reason for exclusion
Mohan A, Naik S, Pandey RM, Mills J, Munavvar M. Diagnostic utility of endobronchial ultrasound guided transbronchial needle aspiration for mediastinal lesions: A prospective three year, single centre analysis. Thorac Cancer. 2011 Nov;2(4):183-189. doi: 10.1111/j.1759-7714.2011.00063.x. PMID: 27755856.	Wrong study population: Pulmonary/mediastinal lesions
Fan Y, Zhang AM, Wu XL, Huang ZS, Kontogianni K, Sun K, Fu WL, Wu N, Kuebler WM, Herth FJF. Transbronchial needle aspiration combined with cryobiopsy in the diagnosis of mediastinal diseases: a multicentre, open-label, randomised trial. Lancet Respir Med. 2023 Mar;11(3):256-264. doi: 10.1016/S2213-2600(22)00392-7. Epub 2022 Oct 22. PMID: 36279880.	Wrong study population: All mediastinal lesions
Chen HJ, Liao WC, Liang SJ, Li CH, Tu CY, Hsu WH. Diagnostic impact of color Doppler ultrasound-guided core biopsy on fine-needle aspiration of anterior mediastinal masses. Ultrasound Med Biol. 2014 Dec;40(12):2768-76. doi: 10.1016/j.ultrasmedbio.2014.07.012. Epub 2014 Sep 26. PMID: 25261906.	Wrong study population: Anterior mediastinal lesions
Weiner GM, Schulze K, Geiger B, Ebhardt H, Wolf KJ, Albrecht T. CT bronchoscopic simulation for guiding transbronchial needle aspiration of extramural mediastinal and hilar lesions: initial clinical results. Radiology. 2009 Mar;250(3):923-31. doi: 10.1148/radiol.2503072185. PMID: 19244055.	Wrong study population: Extramural mediastinal and hilar lesions
Ost DE, Ernst A, Lei X, Feller-Kopman D, Eapen GA, Kovitz KL, Herth FJF, Simoff M; AQuIRE Bronchoscopy Registry. Diagnostic yield of endobronchial ultrasound-guided transbronchial needle aspiration: results of the AQuIRE Bronchoscopy Registry. Chest. 2011 Dec;140(6):1557-1566. doi: 10.1378/chest.10-2914. Epub 2011 Jun 9. PMID: 21659432; PMCID: PMC4694110.	Wrong outcome: Factors associated with diagnostic yield of TBNA biopsy
Jeong JH, Pyo JS, Kim NY, Kang DW. Diagnostic Roles of Immunohistochemistry in Thymic Tumors: Differentiation between Thymic Carcinoma and Thymoma. Diagnostics (Basel). 2020 Jul 6;10(7):460. doi: 10.3390/diagnostics10070460. PMID: 32640732; PMCID: PMC7399973.	Wrong index and comparator test: Different IHC markers
Wang M, Kundu U, Gong Y. Pitfalls of FNA diagnosis of thymic tumors. Cancer Cytopathol. 2020 Jan;128(1):57-67. doi: 10.1002/cncy.22211. Epub 2019 Nov 19. PMID: 31742902.	Wrong design: Narrative article

Verantwoording

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld : 31-08-2024

Laatst geautoriseerd : 31-08-2024

Geplande herbeoordeling : 31-08-2029

Autorisatie onder voorbehoud: de Nederlandse Vereniging voor Heelkunde

Initiatief en autorisatie

Initiatief:

Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en Tuberculose

Geautoriseerd door:

Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en Tuberculose
Nederlandse Vereniging voor Neurologie
Nederlandse Vereniging voor Nucleaire geneeskunde
Nederlandse Vereniging voor Pathologie
Nederlandse Vereniging voor Radiologie
Nederlandse Vereniging voor Radiotherapie en Oncologie
Nederlandse Vereniging voor Thoraxchirurgie
Longkanker Nederland

Algemene gegevens

De ontwikkeling/herziening van deze richtlijnmodule werd ondersteund door het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten (www.demedischspecialist.nl/kennisinstituut) en werd gefinancierd uit de Stichting Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS).

De financier heeft geen enkele invloed gehad op de inhoud van de richtlijnmodule.

Samenstelling werkgroep

Voor het ontwikkelen van de richtlijnmodule is in 2021 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen (zie hiervoor de Samenstelling van de werkgroep) die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met epitheliale thymustumoren.

Werkgroep

Dr. M.M.H. Hochstenbag, Longarts, Maastricht UMC, Maastricht, NVALT (voorzitter)
Dr. F.D. Marcuse, Longarts, Maastricht UMC, Maastricht, NVALT
Dr. D. Dumoulin, Erasmus MC, Rotterdam, NVALT
Dr. K.J. Hartemink, Chirurg, Antoni van Leeuwenhoek, Amsterdam, NVvH
Dr. J.G.J. Hoeijmakers, Neuroloog, Maastricht UMC, Maastricht, NVN
Dr. T.A. Mulders, Nucleair Geneeskundige, Erasmus MC, Rotterdam, NVNG
Dr. M.A. den Bakker, Patholoog, Maasstadziekenhuis, Rotterdam, NVvP
Dr. J.H. van der Thüsen, Patholoog, Erasmus MC, Rotterdam, NVvP
Dr. A.B. Donkers-van Rossum, Radioloog, Catharinaziekenhuis, Eindhoven, NVvR
Dr. S. Peeters, Radiotherapeut, Maastro clinic, Maastricht, NVRO
Drs. S. M. van der Heide, Cardio-thoracale chirurg, Radboud UMC, Nijmegen, NVT
Drs. L. Barberio, Directeur Longkanker Nederland, Utrecht

Met ondersteuning van

Dr. C. Gaasterland, Adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
Dr. D. Nieboer, Senior-adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
Dr. N. Zielonke, Adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
Dr. Lisanne Verbruggen, Adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
Drs. M. te Lintel Hekkert, Adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
Drs. S van Duijn, Adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
D.P. Gutierrez, projectsecretaresse, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten

Belangenverklaringen

De Code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement) hebben gehad. Gedurende de ontwikkeling of herziening van een module worden wijzigingen in belangen aan de voorzitter doorgegeven. De belangenverklaring wordt opnieuw bevestigd tijdens de commentaarfase.

Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.

*Achternaam werkgroeplid*	*Hoofdfunctie*	*Nevenwerkzaamheden*	*Persoonlijke financiële belangen*	*Persoonlijke relaties*	*Extern gefinancierd onderzoek*	*Intellectuele belangen en reputatie*	*Overige belangen*	*Getekend op*	*Actie*
Hochstenbag*	Longarts met aandachtsgebied long oncologie. Werkgever: MUMC	Geen	Nee	Nee	Nee	Nee	Nee	16-9-2021	Geen
*Hartemink*	Dr. K.J. Hartemink, chirurg Antoni van Leeuwenhoek Afdeling Chirurgie Plesmanlaan 121 1066 CX Amsterdam	Onbetaald: Specialisten adviesraad patientenvereniging Longkanker Nederland Bestuurslid DLCRG Commissielid Richtlijncommissie NVvH Betaald: Faculty NVALT cursus (Wad'n Workshop Thoracale Oncologie) Commissielid Wetenschappelijke commissie DLCA-S Commissielid Richtlijn Tabaksontmoediging Commissielid Richtlijn NSCLC Advisory board MSD (eenmalig) Educational grant Medtronic; fellow Longchirurgie	1. Expert panel; behandeling van vroeg-stadium NSCLC (eenmalige vergoeding MSD; euro 420,-) (6-2021). 2. Educational grant (2021) van Medtronic, bedoeld om een fellow Longchirurgie op te leiden.	Geen	KWF-grant ontvangen (2021) voor het doen van onderzoek naar radiotherapie en chirurgie bij het vroeg-stadium NSCLC.	Geen	Geen	4-6-2021	Geen restricties, tenzij producten van Medtronic in de richtlijn besproken worden
*Donkers- van Rossum*	Radioloog, werkzaam sinds 1998 Catharina ziekenhuis Eindhoven	* Screeningsradioloog Borstkanker Regio Zuid Nederland. Betaald via vakgroep	Niet van toepassing	Niet van toepassing	Niet van toepassing	Niet van toepassing	Niet van toepassing	8-6-2021	Geen
*Peeters*	Radiotherapeut-oncoloog bij Maastro, Maastricht	Geen	Geen	Neen	Niet van toepassing	Geen	Geen	15-6-2021	Geen
*Hoeijmakers*	Neuroloog Maastricht Universitair Medisch Centrum+ (Maastricht UMC+), Maasticht. Binnen deze functie gespecialiseerd in neuromusculaire aandoeningen	* Bestuurslid Spierzieken Centrum Nederland (SCN), als vertegenwoordiger van het Maastricht UMC+. SCN is een samenwerkingsverband van artsen en onderzoekers uit alle universitaire medische centra die gespecialiseerd zijn in neuromusculaire aandoeningen. * Board member European Reference Network EURO-NMD, als vertegenwoordiger van het Maastricht UMC+. EURO-NMD is het Europese samenwerkingsverband voor de zeldzame neuromusculaire ziekten. * Werkgroeplid Periphal Nerve Diseases Working Group EURO-NMD. Het doel van deze werkgroep is om de zorg voor volwassen em kinderem met een zeldzame perifere zenuwaandoening in Europa te verbeteren. * Medisch adviseur diagnosegroep dunnevezelneuropathie patiëntenvereniging Spierziekten Nederland. (Alle functies zijn onbetaald)	De richtlijn zal geen persoonlijk financieel voordeel opleveren	Er zijn geen voordelen voor persoonlijke relaties	Er is geen sprake van deelname aan onderzoek dat wordt gefinancierd door (semi)overheid, fondsen of industrie, waarbij de finacier belangen kan hebben bij (een bepaalde uitkomst van ) het advies of de richtlijn	Er zijn geen intellectuele belangen	Er zijn geen overige belangen in relatie tot de richtlijn	17-6-2021	Geen
*Thüsen, von der*	Patholoog, Erasmus MC	Niet van toepassing	Niet van toepassing	Niet van toepassing	Niet van toepassing	* Mede-organisator Thymoompanel * Vice-voorzitter ESP TMWG	Niet van toepassing	10-8-2021	Geen
*Marcuse*	Longarts in opleiding (AIOS), Maastricht Universitair Medisch Centrum	* Promovenda: Universiteit Maastricht - onbetaald * Werkgroepvoorzitter Communicatie & Symposia: Dutch Rare Cancer Platform - onbetaald * Medeorganisator jaarlijkse thymomendag voor patiënten: Maastricht Universitair Medisch Centrum en Longkanker Nederland - onbetaald	Geen	Geen	Geen	Geen	Geen	16-9-2021 17-01-2022	Geen
*Bakker, den*	Patholoog in het Maasstad Ziekenhuis, in Maatschapsverband	Gastvrijheisovereenkomst afdeling pathologie Erasmus MC	Geen	Geen	Beter Keten project - Anser promotietraject - Projecteider	Geen	Geen	23-11-2021	Geen
*Mulders*	Nucleair Geneeskundige / Radioloog Erasmus MC	Geen	Geen	Geen	Geen	Geen	Geen	24-11-2021	Geen
*Heide, van der*	Cardiothoracaal chirurg werkzaam in het RadboudUMC	Geen	Geen	Geen	Geen	Geen, derhalve dat de afdeling Cardiothoracale chirurgie, waaronder ikzelf, operaties met betrekking tot mediastinale tumoren verricht	Geen	25-11-2021	Geen

Inbreng patiëntenperspectief

Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door deelname van de directeur van de stichting Longkanker Nederland in de werkgroep. Deze afgevaardigde heeft samen met adviseurs van het Kennisinstituut een focusgroep georganiseerd met een zestal patiënten om de knelpunten vorm te geven en de overwegingen en aanbevelingen te informeren. Daarnaast heeft zij meebeslist bij het opstellen van de overwegingen.

Wkkgz & Kwalitatieve raming van mogelijke substantiële financiële gevolgen

Kwalitatieve raming van mogelijke financiële gevolgen in het kader van de Wkkgz

Bij de richtlijn is conform de Wet kwaliteit, klachten en geschillen zorg (Wkkgz) een kwalitatieve raming uitgevoerd of de aanbevelingen mogelijk leiden tot substantiële financiële gevolgen. Bij het uitvoeren van deze beoordeling zijn richtlijnmodules op verschillende domeinen getoetst (zie het stroomschema op de Richtlijnendatabase).

Uit de kwalitatieve raming blijkt dat er geen substantiële financiële gevolgen zijn voor deze richtlijn, gezien het aantal patiënten kleiner is dan 5000.

Werkwijze

AGREE

Deze richtlijnmodule is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010).

Knelpuntenanalyse en uitgangsvragen

Tijdens de voorbereidende fase inventariseerde de werkgroep en aangeschreven verenigingen de knelpunten in de zorg voor patiënten met Epitheliale Thymustumoren in een Invitational Conference. Er werden knelpunten aangedragen door de deelnemende WV-en, Longkanker Nederland en de patiënten die deelnamen aan de focusgroep.

Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de werkgroep concept-uitgangsvragen opgesteld en definitief vastgesteld.

Uitkomstmaten

Na het opstellen van de zoekvraag behorende bij de uitgangsvraag inventariseerde de werkgroep welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. Hierbij werd een maximum van acht uitkomstmaten gehanteerd. De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als cruciaal (kritiek voor de besluitvorming), belangrijk (maar niet cruciaal) en onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroep tenminste voor de cruciale uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch (patiënt) relevant vonden.

Methode literatuursamenvatting

Een uitgebreide beschrijving van de strategie voor zoeken en selecteren van literatuur is te vinden onder ‘Zoeken en selecteren’ onder Onderbouwing. Indien mogelijk werd de data uit verschillende studies gepoold in een random-effects model. Review Manager 5.4 werd gebruikt voor de statistische analyses. De beoordeling van de kracht van het wetenschappelijke bewijs wordt hieronder toegelicht.

Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org/). De basisprincipes van de GRADE-methodiek zijn: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat, en een beoordeling van de bewijskracht per uitkomstmaat op basis van de acht GRADE-domeinen (domeinen voor downgraden: risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, en publicatiebias; domeinen voor upgraden: dosis-effect relatie, groot effect, en residuele plausibele confounding).

GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie, in het bijzonder de mate van zekerheid dat de literatuurconclusie de aanbeveling adequaat ondersteunt (Schünemann, 2013; Hultcrantz, 2017).

GRADE	Definitie
Hoog	er is hoge zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt; het is zeer onwaarschijnlijk dat de literatuurconclusie klinisch relevant verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
Redelijk	er is redelijke zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt; het is mogelijk dat de conclusie klinisch relevant verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
Laag	er is lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt; er is een reële kans dat de conclusie klinisch relevant verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
Zeer laag	er is zeer lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt; de literatuurconclusie is zeer onzeker.

Bij het beoordelen (graderen) van de kracht van het wetenschappelijk bewijs in richtlijnen volgens de GRADE-methodiek spelen grenzen voor klinische besluitvorming een belangrijke rol (Hultcrantz, 2017). Dit zijn de grenzen die bij overschrijding aanleiding zouden geven tot een aanpassing van de aanbeveling. Om de grenzen voor klinische besluitvorming te bepalen moeten alle relevante uitkomstmaten en overwegingen worden meegewogen. De grenzen voor klinische besluitvorming zijn daarmee niet één op één vergelijkbaar met het minimaal klinisch relevant verschil (Minimal Clinically Important Difference, MCID). Met name in situaties waarin een interventie geen belangrijke nadelen heeft en de kosten relatief laag zijn, kan de grens voor klinische besluitvorming met betrekking tot de effectiviteit van de interventie bij een lagere waarde (dichter bij het nuleffect) liggen dan de MCID (Hultcrantz, 2017).

Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)

Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals aanvullende argumenten uit bijvoorbeeld de biomechanica of fysiologie, waarden en voorkeuren van patiënten, kosten (middelenbeslag), aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie. Deze aspecten zijn systematisch vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje ‘Overwegingen’ en kunnen (mede) gebaseerd zijn op expert opinion. Hierbij is gebruik gemaakt van een gestructureerd format gebaseerd op het evidence-to-decision framework van de internationale GRADE Working Group (Alonso-Coello, 2016a; Alonso-Coello, 2016b). Dit evidence-to-decision framework is een integraal onderdeel van de GRADE methodiek.

Formuleren van aanbevelingen

De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk (Agoritsas, 2017; Neumann, 2016). De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen. De werkgroep heeft bij elke aanbeveling opgenomen hoe zij tot de richting en sterkte van de aanbeveling zijn gekomen.

In de GRADE-methodiek wordt onderscheid gemaakt tussen sterke en zwakke (of conditionele) aanbevelingen. De sterkte van een aanbeveling verwijst naar de mate van zekerheid dat de voordelen van de interventie opwegen tegen de nadelen (of vice versa), gezien over het hele spectrum van patiënten waarvoor de aanbeveling is bedoeld. De sterkte van een aanbeveling heeft duidelijke implicaties voor patiënten, behandelaars en beleidsmakers (zie onderstaande tabel). Een aanbeveling is geen dictaat, zelfs een sterke aanbeveling gebaseerd op bewijs van hoge kwaliteit (GRADE-gradering HOOG) zal niet altijd van toepassing zijn, onder alle mogelijke omstandigheden en voor elke individuele patiënt.

Implicaties van sterke en zwakke aanbevelingen voor verschillende richtlijngebruikers
	Sterke aanbeveling	Zwakke (conditionele) aanbeveling
Voor patiënten	De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen en slechts een klein aantal niet.	Een aanzienlijk deel van de patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen, maar veel patiënten ook niet.
Voor behandelaars	De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak moeten ontvangen.	Er zijn meerdere geschikte interventies of aanpakken. De patiënt moet worden ondersteund bij de keuze voor de interventie of aanpak die het beste aansluit bij zijn of haar waarden en voorkeuren.
Voor beleidsmakers	De aanbevolen interventie of aanpak kan worden gezien als standaardbeleid.	Beleidsbepaling vereist uitvoerige discussie met betrokkenheid van veel stakeholders. Er is een grotere kans op lokale beleidsverschillen.

Organisatie van zorg

In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijnmodule is expliciet aandacht geweest voor de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, mankracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van deze specifieke uitgangsvraag zijn genoemd bij de overwegingen. Meer algemene, overkoepelende, of bijkomende aspecten van de organisatie van zorg worden behandeld in de module Organisatie van zorg.

Commentaar- en autorisatiefase

De conceptrichtlijnmodule werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijnmodule aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijnmodule werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.

Literatuur

Agoritsas T, Merglen A, Heen AF, Kristiansen A, Neumann I, Brito JP, Brignardello-Petersen R, Alexander PE, Rind DM, Vandvik PO, Guyatt GH. UpToDate adherence to GRADE criteria for strong recommendations: an analytical survey. BMJ Open. 2017 Nov 16;7(11):e018593. doi: 10.1136/bmjopen-2017-018593. PubMed PMID: 29150475; PubMed Central PMCID: PMC5701989.

Alonso-Coello P, Schünemann HJ, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Rada G, Rosenbaum S, Morelli A, Guyatt GH, Oxman AD; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 1: Introduction. BMJ. 2016 Jun 28;353:i2016. doi: 10.1136/bmj.i2016. PubMed PMID: 27353417.

Alonso-Coello P, Oxman AD, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Vandvik PO, Meerpohl J, Guyatt GH, Schünemann HJ; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 2: Clinical practice guidelines. BMJ. 2016 Jun 30;353:i2089. doi: 10.1136/bmj.i2089. PubMed PMID: 27365494.

Brouwers MC, Kho ME, Browman GP, Burgers JS, Cluzeau F, Feder G, Fervers B, Graham ID, Grimshaw J, Hanna SE, Littlejohns P, Makarski J, Zitzelsberger L; AGREE Next Steps Consortium. AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. CMAJ. 2010 Dec 14;182(18):E839-42. doi: 10.1503/cmaj.090449. Epub 2010 Jul 5. Review. PubMed PMID: 20603348; PubMed Central PMCID: PMC3001530.

Hultcrantz M, Rind D, Akl EA, Treweek S, Mustafa RA, Iorio A, Alper BS, Meerpohl JJ, Murad MH, Ansari MT, Katikireddi SV, Östlund P, Tranæus S, Christensen R, Gartlehner G, Brozek J, Izcovich A, Schünemann H, Guyatt G. The GRADE Working Group clarifies the construct of certainty of evidence. J Clin Epidemiol. 2017 Jul;87:4-13. doi: 10.1016/j.jclinepi.2017.05.006. Epub 2017 May 18. PubMed PMID: 28529184; PubMed Central PMCID: PMC6542664.

Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwalitieit. http://richtlijnendatabase.nl/over_deze_site/over_richtlijnontwikkeling.html

Neumann I, Santesso N, Akl EA, Rind DM, Vandvik PO, Alonso-Coello P, Agoritsas T, Mustafa RA, Alexander PE, Schünemann H, Guyatt GH. A guide for health professionals to interpret and use recommendations in guidelines developed with the GRADE approach. J Clin Epidemiol. 2016 Apr;72:45-55. doi: 10.1016/j.jclinepi.2015.11.017. Epub 2016 Jan 6. Review. PubMed PMID: 26772609.

Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.

Zoekverantwoording

Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.