Aanvallen met een gegeneraliseerd begin bij epilepsie
Uitgangsvraag
Welke medicamenteuze behandeling heeft de voorkeur bij patiënten met aanvallen met een gegeneraliseerd begin?
Aanbeveling
Tonisch-clonische aanvallen met een gegeneraliseerd begin gecombineerd MET myoclonieën.
- Levetiracetam en valproaat (alfabetische volgorde) zijn eerste keus middelen.
- Valproaat is gecontra-indiceerd bij (jonge) meisjes en vrouwen in de vruchtbare leeftijd vanwege sterk verhoogde kans op teratogeniciteit. Gebruik dit middel alleen als andere middelen niet effectief zijn of niet worden verdragen.
- Bij het voorschrijven van lamotrigine moet men zich ervan bewust zijn dat dit myoclonieën kan verergeren.
- Overweeg clobazam (als combinatietherapie) perampanel of topiramaat (in alfabetische volgorde) bij tonisch-clonische aanvallen met een gegeneraliseerd begin en myoclonieën wanneer valproaat, lamotrigine, en levetiracetam ineffectief of gecontra-indiceerd zijn.
- Overweeg clonazepam of zonisamide (in alfabetische volgorde) wanneer zowel eerste keus middelen als clobazam, perampanel en topiramaat ineffectief of gecontra-indiceerd zijn.
- Gebruik geen carbamazepine, fenytoïne, gabapentine, oxcarbazepine en pregabaline (in alfabetische volgorde) bij tonisch-clonische aanvallen met een gegeneraliseerd begin en myoclonieën of absences, omdat ze een averechts effect kunnen hebben bij deze typen aanvallen.
Tonisch-clonische aanvallen met een gegeneraliseerd begin ZONDER myoclonieën
- Lamotrigine is net als levetiracetam en valproaat eerste keus middel bij deze categorie patiënten.
- Voor het overige gelden bovenstaande overwegingen.
Overwegingen
De werkgroep neemt het advies van NICE om valproaat te beschouwen als voorkeursmiddel over. Dit is echter geen automatisme. Bij iedere patiënt zal nadrukkelijk moeten worden gekeken naar andere factoren zoals het bijwerkingenprofiel, de comorbiditeit, de comedicatie, leeftijd, geslacht, leefpatroon en het gebruiksgemak. Bij vrouwen in de vruchtbare leeftijd is dit middel in principe gecontra-indiceerd vanwege de sterk verhoogde kans op teratogeniciteit. Alternatief is te starten met lamotrigine of levetiracetam (in alfabetische volgorde). Hierbij dient er rekening mee te worden gehouden dat lamotrigine vaak niet effectief is bij myoclonieën.
De werkzaamheid van levetiracetam als monotherapie is niet in een randomized controlled trial (RCT) aangetoond. Wel is de werkzaamheid als add-on aangetoond in een RCT, en wordt levetiracetam in de praktijk vaak gebruikt bij genetisch gegeneraliseerde epilepsie (juveniele myoclonus epilepsie) (Noachtar et al., 2008; Sharpe et al., 2008). Bovendien onderdrukt levetiracetam fotosensitiviteit (Kasteleijn-Nolst Trenite et al., 1996).
De werkgroep beschouwt carbamazepine en oxcarbazepine (in alfabetische volgorde) niet als eerste of tweede keus middel aangezien het bij myoclonieën en absences averechts kan werken (Perucca et al., 1998).
Economische evaluaties
Er zijn vijf bruikbare artikelen gevonden met betrekking tot deze uitgangsvraag (Marson et al., 2007; Remak et al., 2003; Remak et al., 2004; Hawkins et al., 2005; Maltoni & Messori, 2003). Deze artikelen werden allen beoordeeld aan de hand van de zeven vragen zoals beschreven bij ‘Methodiek – economische evaluaties’. Als gevolg van de heterogeniteit van onderzoekspopulaties, behandelingsopties en gebruikte onderzoeksmethoden, is het moeilijk om een eenduidige conclusie te geven op basis van de resultaten van deze studies. Dit in acht nemende kan geconcludeerd worden dat alleen van topiramaat voorgeschreven bij gegeneraliseerde aanvallen de kosteneffectiviteit is bevestigd in meerdere studies (Marson et al., 2007; Remak et al., 2003; Remak et al., 2004; Hawkins et al., 2005; Maltoni & Messori, 2003). Voor de beoordeling van de artikelen wordt verwezen naar de evidence tabel onder ‘economisch evaluatieonderzoek’ in de bijlagen.
Onderbouwing
Achtergrond
Onder aanvallen met een gegeneraliseerd begin worden verstaan aanvallen met motorische en niet-motorische (absences) verschijnselen. Voor absences zie de module Absence epilepsie.
Conclusies
Aanvalsvrijheid
|
Laag |
De toevoeging van lamotrigine, levetiracetam of perampanel aan de conventionele behandeling met anti-epileptica lijkt een grotere kans te geven op aanvalsvrijheid ten opzichte van toevoeging van een placebo bij patiënten met therapieresistente gegeneraliseerde tonisch-clonische aanvallen.
(Colleran et al., 2017; Tjia-Leong et al., 2010) |
|
Zeer laag |
Er zijn zeer beperkte aanwijzingen dat valproaat een hogere kans geeft op aanvalsvrijheid vergeleken met levetiracetam bij patiënten met gegeneraliseerde epileptische aanvallen.
(Trinka et al., 2013) |
|
Laag |
Er zijn aanwijzingen dat valproaat als monotherapie bij genetisch gegeneraliseerde epilepsie een grotere kans geeft op aanvalsvrijheid in vergelijking tot lamotrigine.
(Giri et al., 2016) |
Aanvalsreductie van 50% of meer
|
Laag |
De toevoeging van lamotrigine, topiramaat, levetiracetam of perampanel aan de conventionele behandeling met anti-epileptica lijkt een grotere kans te geven op aanvalsreductie van 50% of meer ten opzichte van toevoeging van een placebo bij patiënten met therapieresistente gegeneraliseerde tonisch-clonische aanvallen.
(Colleran et al., 2017; Tjia-Leong et al., 2010) |
Bijwerkingen
|
Zeer laag |
Er zijn aanwijzingen dat toevoeging van lamotrigine, topiramaat, levetiracetam of perampanel aan de conventionele behandeling met anti-epileptica een grotere kans geeft op bijwerkingen ten opzichte van toevoeging van een placebo bij patiënten met therapieresistente gegeneraliseerde tonisch-clonische aanvallen.
(Colleran et al., 2017; Tjia-Leong et al., 2010) |
|
Laag |
Bij valproaat lijken minder vaak bijwerkingen voor te komen dan bij lamotrigine als behandeling voor genetisch gegeneraliseerde epilepsie.
(Giri et al., 2016) |
Samenvatting literatuur
NICE-aanbevelingen (NICE-richtlijn, 2012)
Gegeneraliseerde tonisch-clonische aanvallen
- Bij de behandeling van gegeneraliseerde tonisch-clonische aanvallen is valproaat het middel van eerste keuze. Houd rekening met het verhoogde risico op teratogeniciteit.
- Overweeg lamotrigine wanneer valproaat niet geschikt is. Neem in aanmerking dat lamotrigine myoclonieën kan verergeren.
- Overweeg carbamazepine en oxcarbazepine wanneer natriumvalproaat of lamotrigine niet geschikt zijn. Neem in aanmerking dat beide middelen absences en myoclonieën kunnen verergeren.
- Overweeg clobazam, lamotrigine, levetiracetam, natriumvalproaat of topiramaat als aanvullende behandeling na falen eerste keus anti-epilepticum.
- Wanneer er absences of myoclonieën zijn, geef dan geen carbamazepine, gabapentine, oxcarbazepine, fenytoïne, pregabaline, tiagabine of vigabatrine.
Myoclonieën
- Bij de behandeling van myoclonieën is valproaat het eerste keus middel. Neem wel het verhoogde risico op teratogeniciteit in aanmerking.
- Overweeg levetiracetam of topiramaat als aanvullende therapie wanneer valproaat niet geschikt is of niet wordt verdragen. Neem het ongunstige bijwerkingenprofiel van topiramaat in overweging.
- Wanneer combinatietherapie faalt vanwege onvoldoende aanvalsreductie of het optreden van bijwerkingen bespreek met de patiënt de derde lijn of verwijs daarnaar toe. Overweeg clobazam, clonazepam, piracetam of zonisamide.
- Geef geen carbamazepine, oxcarbazepine, fenytoïne, pregabaline, tiagabine of vigabatrine.
Samenvatting literatuur vanaf juni 2010
Lamotrigine
Studiebeschrijving
In een systematische review (Colleran et al., 2017) zijn negen RCTs geïncludeerd. Binnen drie van deze RCT’s (N=315) is het effect onderzocht van lamotrigine in vergelijking met placebo als toevoeging aan de conventionele behandeling met anti-epileptica (Biton et al., 2005, Biton et al., 2010, Trevathan et al, 2006). In de studie van Biton et al., (2010) werd lamotrigine XR onderzocht, in de andere studies werd de traditionele vorm van lamotrigine onderzocht. Patiënten, zowel kinderen als volwassenen, waren gediagnosticeerd met genetisch gegeneraliseerde epilepsie. De follow-up was in alle studies 12 weken.
In een Cochrane review (Tjia –Leong et al., 2010), zijn twee gerandomiseerde, placebogecontroleerde trials opgenomen. Eén van deze RCTs is ook geïncludeerd in de review van Colleran (Colleran et al., 2017). De andere RCT met 26 patiënten in de Cochrane review werd geëxcludeerd door Colleran, omdat de RCT patiënten met gegeneraliseerde epilepsie includeerde. De patiënten, zowel kinderen als volwassenen, hadden therapieresistente gegeneraliseerde tonisch-clonische aanvallen.. De behandelgroep, waarin patiënten lamotrigine kregen als toevoeging op conventionele behandeling met anti-epileptica, werd vergeleken met een placebogroep.
In een andere RCT zijn valproaat en lamotrigine als monotherapie bij nieuw-gediagnosticeerde genetisch gegeneraliseerde epilepsie met tonisch-clonische aanvallen met elkaar vergeleken. Bij 60 patiënten werd gekeken naar de effectiviteit en bijwerkingen (Giri et al., 2016).
Aanvalsvrijheid
De systematische review van Colleran (Colleran et al., 2017) includeerde drie studies met totaal 315 patiënten die allen de uitkomst aanvalsvrijheid mee hebben genomen. Patiënten die behandeld werden met lamotrigine waren vaker aanvalsvrij dan patiënten die placebo kregen (36% versus 15%) (RR 2,27, 95% BI: 1,18 tot 4,37).
Figuur 1a. Aanvalsvrijheid lamotrigine versus placebo
Z: p-waarde van gepoolde effect; df: degrees of freedom (vrijheidsgraden); I2: statistische heterogeniteit; CI: betrouwbaarheidsinterval.
Aanvalsreductie van 50 % of meer
In de systematische review van Colleran (Colleran et al., 2017) rapporteerden 6 studies een afname van de aanvalsfrequentie van 50% of meer. Twee studies vergeleken lamotrigine met in totaal 260 patiënten en een follow-up van 12 weken. Behandeling met lamotrigine leidde tot een afname van de aanvalsfrequentie van 50% of meer bij 92 (72%) patiënten versus 52 (39%) in de placebogroep (RR 1,80, 95% BI: 1,18 tot 2,77).
Figuur 1b. Aanvalsvrijheid lamotrigine versus placebo
Z: p-waarde van gepoolde effect; df: degrees of freedom (vrijheidsgraden); I2: statistische heterogeniteit; CI: betrouwbaarheidsinterval.
De RCT uit de Cochrane review van Tjia-Leong et al. (2010), die niet geïncludeerd was door Colleran, 2017 bekeek het effect van lamotrigine versus placebo op een afname in aanvalsfrequentie van 50% of meer. De studie laat een significante reductie in aanvalsfrequentie zien met lamotrigine in vergelijking met placebo. 7 van de 14 patiënten met tonisch-clonische aanvallen en behandeld met lamotrigine vertoonden een aanvalsreductie van 50% of meer (p=0.03). Het effect bij de placebogroep wordt in deze studie niet vermeld.
Giri et al. beschrijft een significant verschil (p<0.001) tussen valproaat en lamotrigine in de afname van de aanvalsfrequentie van respectievelijk 5,17 maal per maand tot 1,70 maal per maand, en 4,93 maal per maand tot 2,43 per maand na een jaar behandelen (Giri et al., 2016).
Bijwerkingen
In de systematische review van Colleran (Colleran et al., 2017) zijn 6 studies geïncludeerd die bijwerkingen hebben gerapporteerd. Drie studies vergeleken lamotrigine met placebo. Eén studie rapporteerde bijwerkingen bij 13 patiënten (22%) in de lamotrigine groep versus 6 (10%) in de placebogroep (RR 2,20, (95% BI 0,90 tot 5,40). De meest voorkomende bijwerkingen waren duizeligheid, slaperigheid en misselijkheid. Een andere studie rapporteerde voortijdig stoppen met de studie vanwege bijwerkingen bij 3 patiënten (5%) in de lamotrigine groep versus 1 (2%) in de placebogroep.
De RCT uit de Cochrane review van Tjia-Leong et al. (2010) bekeek de bijwerkingen van lamotrigine. De meest voorkomende bijwerkingen die genoemd worden, zijn ataxie (12%), duizeligheid (8%) en slaperigheid 88%) in de behandelgroep. Er werden geen bijwerkingen gerapporteerd in de placebogroep.
In de RCT waarin valproaat met lamotrigine werd vergeleken, gaven 9 van de 30 patiënten die valproaatgebruikten bijwerkingen aan zoals gastro-intestinale symptomen, sedatie, ataxie en tremor. Bij 3 van de 30 patiënten die lamotrigine gebruikten trad huiduitslag op waardoor zij de behandeling staakten. Tevens kwamen bij 17 patiënten bijwerkingen voor (Giri et al., 2016).
Levetiracetam
Studiebeschrijving
Een gevonden RCT vergelijkt het effect van levetiracetam (als monotherapie) met het effect van conventionele behandeling met anti-epileptica, bestaande uit valproaat of carbamazepine (Trinka et al., 2013). De patiënten zijn 16 jaar of ouder en gebruikten in de zes maanden voorafgaand aan de studie (nog) geen anti-epilepticum. De patiënten worden gedurende een jaar gevolgd.
In een systematische review (Colleran et al., 2017) zijn negen RCTs geïncludeerd. Binnen twee van deze RCT’s (N=286) is het effect onderzocht van levetiracetam in vergelijking met placebo als toevoeging aan de conventionele behandeling met anti-epileptica bij patiënten die niet reageerden op de eerdere behandeling met anti-epileptica (Berkovic et al., 2017, Noachtar et al., 2008). Patiënten, zowel kinderen als volwassenen, waren gediagnosticeerd met genetisch gegeneraliseerde epilepsie. De follow-up was 20 weken in het geval van de studie van Berkovic et al., en 12 weken in het geval van Noachtar et al.
Aanvalsvrijheid
Twee studies uit de review van Colleran et al. (2017) rapporteerden resultaten voor aanvalsvrijheid (N= 286) Patiënten die behandeld werden met levetiracetam waren vaker aanvalsvrij dan patiënten die placebo kregen (30% versus 8%) (RR 3,54, 95% BI: 1,95 tot 6,42).
Figuur 2a. Aanvalsvrijheid levetiracetam versus placebo
Z: p-waarde van gepoolde effect; df: degrees of freedom (vrijheidsgraden); I2: statistische heterogeniteit; CI: betrouwbaarheidsinterval.
De RCT van Trinka et al. (2013) kijkt naar het effect van levetiracetam vergeleken met valproaat of carbamazepine op de aanvalsvrijheid één jaar na start van de behandeling. De patiëntengroep die carbamazepine toegediend krijgt, bestaat voornamelijk uit patiënten met focale aanvallen. De resultaten voor de patiënten met gegeneraliseerde aanvallen worden niet apart weergegeven. Er kan dus geen uitspraak worden gedaan over het effect van levetiracetam vergeleken met dat van carbamazepine op de aanvalsvrijheid. Vergeleken met valproaat zijn er bij behandeling met levetiracetam minder patiënten aanvalsvrij een jaar na start van de behandeling (68.3 versus 61.1%). Dit verschil is echter niet significant (95% CI voor valproaat 61.5 – 74.1%; 95% voor levetiracetam 53.9 – 67.5%).
Aanvalsreductie van 50% of meer
Twee studies uit de review van Colleran et al. (2017) vergeleken levetiracetam met placebo bij totaal 284 patiënten. De studies hadden een follow-up van 12 of 20 weken. Behandeling met levetiracetam leidde tot een afname van de aanvalsfrequentie van 50% of meer bij 93 (66%) patiënten versus 52 (36%) in de placebogroep (RR 1,90, 95% BI: 1,23 tot 2,94).
Figuur 2b. Aanvalsvrijheid levetiracetam versus placebo
Z: p-waarde van gepoolde effect; df: degrees of freedom (vrijheidsgraden); I2: statistische heterogeniteit; CI: betrouwbaarheidsinterval.
Bijwerkingen
Twee studies uit de review van Colleran et al. (2017) vergeleken levetiracetam met placebo bij totaal 284 patiënten. Eén studie rapporteerde dat 1 (1%) patiënt in de levetiracetamgroep versus 4 (5%) patiënten in de placebogroep voortijdig moest stoppen met de studie vanwege bijwerkingen. Gerapporteerde bijwerkingen waren verkoudheid (14%), hoofdpijn (10%), vermoeidheid (10%), duizeligheid (8%), diarree (8%) en slaperigheid (6%). Daarnaast hadden 3 (3%) patiënten in de levetiracetam en 8 (10%) patiënten in de placebogroep ernstige bijwerkingen. De andere studie rapporteerde de bijwerkingen hoofdpijn bij 13 (22%) patiënten, depressie bij 3 (5%) patiënten en nervositeit bij 2 (3%) patiënten.
Perampanel
Studiebeschrijving
In een systematische review (Colleran et al., 2017) zijn negen RCTs geïncludeerd. Binnen één van deze RCT’s (N=164) is het effect onderzocht van perampanel in vergelijking met placebo als toevoeging aan de conventionele behandeling met anti-epileptica (French et al., 2015). Patiënten, zowel kinderen als volwassenen, waren gediagnosticeerd met genetisch gegeneraliseerde epilepsie. De follow-up was 13 weken.
Aanvalsvrijheid
Eén studie uit de review van Colleran et al. (2017) (N=164) rapporteerde resultaten voor aanvalsvrijheid en vond een aanvalsvrijheid van 31% vergeleken met 12% in de placebogroep na 13 weken (RR 2,27, 95% BI: 1,20 tot 4,30).
Aanvalsreductie van 50% of meer
Eén studie uit de review van Colleran et al. (2017) met 162 patiënten vergeleek perampanel met placebo en vond een afname van de aanvalsfrequentie van 50% of meer bij 52 (64%) in de perampanelgroep versus 32 (40%) in de placebogroep na 13 weken (RR 1,63, 95% BI: 1,51 tot 4,15).
Bijwerkingen
Eén studie uit de review van Colleran et al. (2017) met 162 patiënten vergeleek perampanel met placebo. Er waren 67 (83%) patiënten met bijwerkingen in de perampanelgroep versus 59 (72%) patiënten in de placebogroep. Bijwerkingen bestonden voornamelijk uit duizeligheid, vermoeidheid, hoofdpijn, slaperigheid en prikkelbaarheid.
Topiramaat
Studiebeschrijving
In een systematische review (Colleran et al., 2017) zijn negen RCTs geïncludeerd. Binnen twee van deze RCT’s (N=93) is het effect onderzocht van topiramaat in vergelijking met placebo als toevoeging aan de conventionele behandeling met anti-epileptica (Biton, 1997, Biton et al.1999). In de studie van Biton (1997) werden alleen volwassenen met genetisch gegeneraliseerde epilepsie geïncludeerd, terwijl aan de studie van Biton et al. uit 1999 zowel kinderen als volwassenen deelnamen. In de RCT uit 1999 waren (anders dan in de andere studies binnen deze review) ook patiënten met andere gegeneraliseerde aanvallen dan alleen gegeneraliseerd tonisch- clonische aanvallen geïncludeerd. In de RCT uit 1997 was het aantal gegeneraliseerde tonisch clonische aanvallen op baseline veel hoger dan in de andere studies die in deze review geïncludeerd zijn, wat wijst op verschillen in de patiëntenpopulatie. De follow-up was in de studie uit 1997 12 weken. In de studie uit 1999 was de follow-up 8 weken.
Aanvalsvrijheid
Eén studie uit de review van Colleran et al. (2017) rapporteerde resultaten voor aanvalsvrijheid (N=79). Het verschil in aanvalsvrijheid tussen patiënten die behandeld werden met topiramaat vs. placebo was niet significant (13% versus 5%) na 12 weken (RR 2,56, 95% BI: 0,53 tot 12,44).
Aanvalsreductie van 50% of meer
Eén studie uit de review van Colleran et al. (2017) met 79 patiënten vergeleek topiramaat met placebo. Behandeling met topiramaat leidde tot een afname van de aanvalsfrequentie van 50% of meer bij 22 (56%) patiënten versus 8 (20%) in de placebogroep na 12 weken (RR 2,82, 95% BI: 1,43 tot 5,56).
Bijwerkingen
Eén studie uit de review van Colleran et al. (2017) met 79 patiënten vergeleek topiramaat met placebo. Seizoensgebonden ziekten, waaronder bovenste luchtweginfectie bij 16 (41%) patiënten, bijwerkingen aan het centrale zenuwstelsel waaronder slaperigheid bij 10 patiënten (26%), vermoeidheid bij 7 patiënten (18%), geheugenverlies bij 5 patiënten (13%) en hoofdpijn bij 5 (13%) patiënten. Sommige bijwerkingen aan het centrale zenuwstelsel werden vaker genoemd in de topiramaat groep, waaronder slaperigheid, anorexia, geheugenverlies, nervositeit, psychomotorische vertraging en spraak gerelateerde problemen. In de placebogroep werden hoofdpijn, duizeligheid, slapeloosheid en persoonlijkheidsstoornissen vaker gerapporteerd.
Bewijskracht
Lamotrigine, topiramaat, levetiracetam of perampanel versus placebo
De bewijskracht is gebaseerd op RCTs en start derhalve hoog. De bewijskracht voor de uitkomstmaten aanvalsvrijheid, afname van de aanvalsfrequentie van 50% of meer en bijwerkingen is met één niveau verlaagd vanwege onduidelijke blindering van randomisatie en onduidelijke blindering in de meerderheid van de studies. Daarnaast wordt er één niveau verlaagd vanwege de imprecisie van de resultaten door het gering aantal patiënten. Voor bijwerkingen wordt er een extra niveau verlaagd, omdat de bijwerkingen vaak alleen voor de interventiegroep of werden vermeld. Het niveau van bewijskracht wordt gegradeerd als ‘laag’ voor aanvalsvrijheid en afname van de aanvalsfrequentie van 50% of meer en ‘zeer laag’ voor bijwerkingen.
Valproaat versus levetiracetam
In de RCT van Trinka (Trinka et al., 2013) lijkt het effect op de aanvalsvrijheid iets in het voordeel van valproaat te zijn ten opzichte van levetiracetam. Dit effect is echter niet significant en deze conclusie moet derhalve voorzichtig worden geïnterpreteerd. Daarnaast kent deze studie beperkingen, waaronder het gebrek aan blindering van zowel de patiënten als de onderzoekers of artsen. De conclusie heeft daarom een zeer lage bewijskracht.
De bewijskracht van Giri (Giri et al., 2016) wordt gezien als laag. Er wordt een significant verschil gevonden maar de studiepopulatie is niet erg groot. Tevens zijn zowel de patiënten als de onderzoekers en artsen niet geblindeerd voor de gegeven medicatie.
In de studie van Giri werd aangetoond dat na een jaar behandelen met valproaat 23 van de 30 patiënten (76,67%) aanvalsvrij zijn. Bij lamotrigine bleken na een jaar 17 van de 30 patiënten (56,67%) aanvalsvrij (Giri et al., 2016).Dit is een significant verschil (p<0.03).
Zoeken en selecteren
Voor deze uitgangsvraag is gebruik gemaakt van de NICE-richtlijn (NICE-richtlijn, 2012). Daarnaast is er gezocht naar literatuur over het effect van anti-epileptica bij volwassenen en kinderen vanaf de analysedatum van NICE 01/06/2010 in de databases Medline, Embase en the Cochrane Library. Er is algemeen gezocht op effectiviteit van anti-epileptica. Uiteindelijk werden er twee systematische review en tweerandomized controlled trial (RCT) geïncludeerd voor deze uitgangsvraag op basis van de volgende criteria:
- Onderzoek is van voldoende kwaliteit (systematische reviews, gerandomiseerde of quasi-gerandomiseerde trials waarin een vergelijking wordt gemaakt tussen verschillende anti-epileptica of een anti-epilepticum en placebo).
- Onderzoek hanteert als uitkomstmaat aanvalsvrijheid, 50%-afname van de aanvalsfrequentie of bijwerkingen.
- Onderzoek geeft antwoord op de vraag welke medicatie effectief is bij gegeneraliseerde epileptische aanvallen.
Referenties
- Campos, M.S.A., L.R. Ayres, M.R.S. Morelo, F.A.M. Carizio, &L.R.L. Pereira.(2018). Comparative efficacy of antiepileptic drugs for patients with generalized epileptic seizures: systematic review and network meta-analyses. Int J Clin Pharm. DOI: 10.1007/s11096-018-0641-9.
- Colleran, N., T, O. C., & JJ, O. B. (2017). Anti epileptic drug trials for patients with drug resistant idiopathic generalised epilepsy: A meta-analysis. Seizure, 51, 145-156. doi: 10.1016/j.seizure.2017.08.007.
- Giri, V. P., Giri, O. P., Khan, F. A., Kumar, N., Kumar, A., & Haque, A. (2016). Valproic Acid versus Lamotrigine as First-line Monotherapy in Newly Diagnosed Idiopathic Generalized Tonic -Clonic Seizures in Adults - A Randomized Controlled Trial. J Clin Diagn Res, 10(7), FC01-04. doi: 10.7860/jcdr/2016/16911.8121
- Hawkins, N., Epstein, D., Drummond, M., Wilby, J., Kainth, A., Chadwick, D., & Sculpher, M. (2005). Assessing the cost-effectiveness of new pharmaceuticals in epilepsy in adults: the results of a probabilistic decision model. Med Decis Making, 25(5), 493-510. doi: 10.1177/0272989x05280559.
- Kasteleijn-Nolst Trenite, D.G., Marescaux, C., Stodieck, S., Edelbroek, P.M. and Oosting, J., 1996. Photosensitive epilepsy: a model to study the effects of antiepileptic drugs. Evaluation of the piracetam analogue, levetiracetam. Epilepsy Res, 25(3), pp. 225-30.
- Maltoni, S., & Messori, A. (2003). Lifetime cost-utility analysis of patients with refractory epilepsy treated with adjunctive topiramate therapy : cost-effectiveness in refractory epilepsy. Clin Drug Investig, 23(4), 225-232. doi:10.2165/00044011-200323040-00002.
- Marson, A. G., Appleton, R., Baker, G. A., Chadwick, D. W., Doughty, J., Eaton, B., . . . Williamson, P. R. (2007). A randomised controlled trial examining the longer-term outcomes of standard versus new antiepileptic drugs. The SANAD trial. Health Technol Assess, 11(37), iii-iv, ix-x, 1-134. doi:10.3310/hta11370.
- National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE). (2012). The Epilepsies: the diagnosis and management of the epilepsies in adults and children in primary and secondary care, Nice Clinical Guideline 137. London: National Institute for Health and Clinical Excellence.
- Noachter, S., Andermann, E., Meyvisch, P., Andermann, F., Gough, W.B. and Schiemann-Delgado, J. (2008). Levetiracetam for the treatment of idiopathic generalized epilepsy with myoclonic seizures. Neurology, 70(8), pp. 607-16.
- Perucca, E., Gram, L., Avanzini, G. and Dulac, O. (1998). Antiepileptic drugs as a cause of worsening seizures. Epilepsia, 39(1), pp. 5-17.
- Remak, E., Hutton, J., Price, M., Peeters, K., & Adriaenssen, I. (2003). A Markov model of treatment of newly diagnosed epilepsy in the UK. An initial assessment of cost-effectiveness of topiramate. Eur J Health Econ, 4(4), 271-278. doi: 10.1007/s10198-003-0176-3.
- Remák, E., Hutton, J., Selai, C. E., Trimble, M. R., & Price, M. J. (2004). A cost-utility analysis of adjunctive treatment with newer antiepileptic drugs in the UK. Journal of Medical Economics, 7(1-4), 29-40. doi:10.3111/200407029040.
- Sharpe, D.V., Patel, A.D., Abou-Khalil, B. and Fenichel, G.M. (2008). Levetiracetam monotherapy in juvenile myoclonic epilepsy. Seizure, 17(1), pp. 64-8.
- Tjia-Leong ,E., Leong, K., Marson, A.G. (2010) Lamotrigine adjunctive therapy for refractory generalized tonic-clonic seizures. Cochrane Database Syst Rev. Dec 8;(12):CD007783. doi: 10.1002/14651858.CD007783.pub2.
- Trinka, E., Marson, A. G., Van Paesschen, W., Kalviainen, R., Marovac, J., Duncan, B., . . . Pohlmann-Eden, B. (2013). KOMET: an unblinded, randomised, two parallel-group, stratified trial comparing the effectiveness of levetiracetam with controlled-release carbamazepine and extended-release sodium valproate as monotherapy in patients with newly diagnosed epilepsy. J Neurol Neurosurg Psychiatry, 84(10), 1138-1147. doi: 10.1136/jnnp-2011-300376.
Evidence tabellen
| Interventieonderzoek (trials en cohort) | |||||||||||
| Study reference | Study characteristics | Patient characteristics | Intervention (I) | Comparison / control (C) | Follow-up | Outcome measures and effect size | Comments | ||||
|
Trinka et al., 2013 |
Type of study: Unblinded RCT Setting: Multicenter study (269 centres) between February 2005 and October 2007 Country: 23 European countries and Australia Source of funding: UCB Pharma |
Inclusion criteria: -aged ≥16 yr - two or more unprovoked seizures in the previous 2 yrs with at least one during the previous 6 months
Exclusion criteria: - Have been treated with LE, VPA or CBZ before or treated for epilepsy with any other AED in the last 6 months. - Acute seizure treatment for >2 wks duration or within 1 week before screening N= 1698 à 1092 with focal seizures à 487 with primary generalised seizures VPA stratum (n=696): LEV: N: 349 à 109 focal and 235 generalised Mean age ± SD: 35.9 ± 17.8 Sex: 56.2% M / 43.8% F VPA-ER: N: 347 à 101 focal and 242 generalised Mean age ± SD: 38.2 ± 17.9 Sex: 58.2% M / 41.8% F CBZ stratum (n=992): LEV: N: 492 à 434 focal and 62 generalised Mean age ± SD: 44 ± 17 Sex: 55.9% M / 44.1% F CBZ-CR: N: 500 à 448 focal and 48 generalised Mean age ± SD: 42.7 ± 17.5 Sex: 54.8% M / 45.2% F Groups comparable at baseline? Yes |
At screening, the clinician decided whether VPA or CBZ would be the standard first-line treatment. Central randomisation was done to LEV or the best recommended treatment. Intervention was LEV starting dose 500 mg/day administered twice daily as equal doses and up-titrated over 2 weeks to 1000 mg/day. If a seizure occured the dose could be up-titrated to a maximum of 3000 mg/day. |
Control was VPA-ER starting dose 500 mg/day or CBZ-CR 200 mg/day administered twice daily as equal doses and up-titrated over 2 weeks to 1000 respictively 600 mg/day. If a seizure occured doses could be up-titrated to a maximum of respectively 2000 or 1600 mg/day. |
Endpoint of follow-up: 1 yr For how many participants were no complete outcome data available? 422/1698 (25%) VPA stratum: LEV: 76/349 VPA-ER: 76/347 CBZ stratum: LEV:126/ 492 CBZ-CR: 144/ 500 Reasons for incomplete outcome data described? yes Main reasons: adverse event, lack of efficacy, lost to follow-up, withdrawal of consent, other reason Significant differences between groups? Probably not |
Seizure freedom rate at 12 months:
For patients with generalised seizures: LEV vs VPA-ER: LEV: 61.1 (95% CI 53.9 – 67.5) VPA-ER: 68.3 (95% CI 61.5 – 74.1)
LEV vs CBZ-CR: Not reported
For patients with focal seizures:
LEV vs VPA-ER: Not reported
LEV vs CBZ-CR: LEV: 48.1 (95% CI 42.9 – 53.1) CBZ-CR: 56.2 (95% CI 51.0 – 61.0)
Adverse events: ≥1 treatment-emergent adverse event: LEV: 587/835 (70,3%) VPA-ER: 212/342 (62%) CBZ-CR: 162/499 (72,5%)
Severe adverse events: LEV: 130/835 (15.6%) VPA-ER: 22/342 (6.4%) CBZ-CR: 70/499 (14%)
Top 5 adverse events: LEV: Headache (19.3%), fatigue (14.4%), dizziness (8.1%), somnolence (8.1%) and weight increased (5.6%) VPA-ER: weight increased (19%), headache (17%), fatigue (11.4%), tremor (9.4%) and diarrhoea (5.6%) CBZ-CR: headache (22.4%), fatigue (19%), dizziness (10.4%), nausea (7.8%) and somnolence (7%) |
Funded by UCB Pharma |
||||
|
Giri et al., 2016 |
Type of study: Prospective RCT Setting: Department of Pharmacology in collaboration with Department of Medicine at Teerthanker Mahaveer Medical College & Research Centre (TMMC&RC), Moradabad, Uttar Pradesh, during the period from April 2014 to March 2015 Country: India Source of funding: Not mentioned. There are no financial or other competing interests |
Inclusion criteria: (a) Age 18 years or above, (b) Newly diagnosed idiopathic generalized tonic-clonic seizures, (c) Patient had experienced clearly observable minimum of two or more generalized tonic-clonic seizures in the preceding one year, (d) Normal general and neurological findings on clinical examination, (e) Normal features in computed tomography (CT Scan) / magnetic resonance imaging (MRI) of brain, (f) Normal intelligence Exclusion criteria: (a) Secondary generalized tonic–clonic seizures; (b) Progressive neurological disorder; (c) A psychiatric disorder requiring medication; (d) Clinically significant chronic hepatic, renal and cardiac conditions; (e) Any disease that could interfere with drug absorption, distribution, metabolism, or excretion; (f) Long term co-medication with other drugs; (g) Suspected poor compliance; (h) Pregnant or lactating women; (i) Had been treated with investigational antiepileptic drugs in previous one year. N= 60 VPA-grpup: N=30 LTG-grpup: N=30 Sex: VPA: 66,7%M / 33,3% F LTG: 56,7%M / 43,3% F Groups comparable at baseline? Yes |
Valproic acid was initiated at 10 mg/kg/day in two to three divided doses. Dose was increased by 5 mg/kg/day every 3 days until seizures were controlled, intolerable side effects occurred, or a maximum dose of 30 mg/kg/day had been reached. |
Lamotrigine was initiated at 0.5 mg/kg/day in two divided doses for 2 weeks, followed by 1.0 mg/kg/day for additional two weeks. Thereafter, dose was increased by 1 mg/kg/day until seizures were controlled, intolerable adverse effects occurred, or a maximum dose of 12 mg/kg/day had been reached. |
Endpoint of follow-up: 12 months For how many participants were no complete outcome data available? Reasons for incomplete outcome data described? Treatment-emergent adverse events Main reasons: Significant differences between groups? |
Effectiveness:Effectiveness was assessed by reduction from baseline in the percentage of patients remaining seizure-free and by reduction from baseline in the mean number of seizures per month, after 12 months follow-up. After 12 months follow-up, 76.67% patients taking valproic acid and 56.67% patients taking lamotrigine were seizure-free. (a) Excellent control: seizure–free. (b) Good control: >/ = 50% reduction in seizure frequency from baseline. (c) Poor control: <50% reduction in seizure frequency from baseline. Adverse effects:Adverse effects were analyzed by Naranjo Adverse Drug Reaction Probabilty Scale. Common adverse effects recorded were nausea, dyspepsia, headache and skin rash. |
|||||
| Evidence table for systematic reviews | |||||||||||
| Study reference | Design | Inclusion Criteria | Quality | Results | Comments | ||||||
|
Tjia- Leong, 2010 |
Systematic review (Cochrane) |
-randomized double, single and unblinded controlled trials -placebo or actively controlled -parallel group or cross-over studies -any age with drug -resistent primary generalized epilepsy -intervention group received lamotrigine in addition to conventional AED treatment
Exlusion criteria: -participants with absence epilepsy and Lennox Gastaut syndrome
|
Search: adequate
Selection: adequate
Quality assessment of individual studies: Yes, according to Jadad validated quality scale |
-2 small trials (Beran 1998, Biton 2005) both unclear allocation concealment and no description of method of double-blinding
-Beran: 7 of 14 patients had 50% or greater reduction in seizure frequency in comparison to placebo (P=0.03) -Biton: 37 of 58 patients (64%) in intervention group had 50% or greater reduction in seizure frequency in comparison to 23 of 59 patients (39%) in placebo group (P<0.05), RR 1.64 (95% CI 1.13 to 2.38)
-Most common adverse events: Beran: ataxia (12%), dizziness (8%) and somnolence (8%) with lamotrigine. No effects using placebo Biton: dizziness (5%), somnolence (5%) and nausea (3%) respectively 2%, 2% and 3% in placebo group |
|||||||
|
Colleran et al., 2017 |
SR and meta-analysis of RCTs |
All vivo studies, all drug resistant patients of any gender or ethnic background. Patients included required a confirmed diagnosis of IGE in accordance with ILAE classification (1989). All studies included were RCTs of AED’s compared with each other or placebo and had baseline seizure data recorded only. |
Search: adequate Selection: adequate Quality assessment of individual studies: GRADE not reported |
Outcome measure-1 Defined as patients with >50% reduction in seizures Effect measure: RR [95% CI]: A: 1.60 [1.22, 2.10] B: NR C: 2.82 [1.43, 5.56] D: 1.47 [1.09, 2.00] E: 2.27 [1.57, 3.28] F: NR G: 1.63 [1.19, 2.23] H: 2.50 [1.51, 4.15] I: NR Pooled effect (random effects model): 1.82 [95% CI 1.51 to 2.20] favoring intervention group Heterogeneity (I2): 36% Outcome measure-2 Defined as seizure freedom Effect measure: RR [95% CI]: A: 3.15 [1.58, 6.28] B: no control data was provided C: 2.56 [0.53, 12.44] D: 1.22 [0.57, 2.60] E: 3.34 [1.78, 6.26] F: NR G: 2.27 [1.20, 4.30] H: 5.00 [1.53, 16.38] I: 2.86 [1.05, 7.77] Pooled effect (random effects model): 2.59 [95% CI 1.90 to 3.51] favoring intervention group Heterogeneity (I2): 2% Outcome measure-3 Defined as adverse effects, n (%) A: patients withdrew due to adverse effects I: 1 (1.3%)/ C: 4 (4.8%). Nasopharyngitis: 13.9% (n = 11) , headache 10.1% (n = 8), fatigue 10.1% (n = 8), dizziness 7.6% (n = 6), diarrhoea 7.6% (n = 6) and somnolence 6.3% (n = 5) Serious adverse effects resulting in hospitalization or disability: I: 3 (3.8%)/ C: 8 (9.5%) C: seasonal illness including upper respiratory tract infection 41% (n = 16). Central nervous system (CNS) side effects included somnolence 26% (n = 10), fatigue 18% (n = 7), difficulty with memory 13% (n = 5) and headache 13% (n = 5). Some CNS adverse events were reported more frequent in the topiramate group than the placebo group; somnolence, anorexia, difficulty with memory, nervousness, psychomotor slowing, fatigue and speech disorders and speech related problems. However, in the placebo group, headache dizziness, insomnia and personality disorder are reported more frequently. D/ E/ I: Lamotrigine was well tolerated. D: I: 13 (22%)/ C: 6 (10%) 5% experienced dizziness (n = 3), 5% somnolence (n = 3), and 5% had nausea (n = 3) in the lamotrigine treatment group [21]. In contrast, 2% (n = 1), 2% (n = 1) and 3% (n = 2) of patients in the placebo group experienced these side effects respectively E: A total of 5% (n = 3) in the lamotrigine group and 2% (n = 1) in placebo group prematurely withdrew at the doubleblind phase due to adverse effects. Dizziness was also experienced by 6% (n = 4) of patients G: TEAE I: 67, (82.7%) / C: 59 (72%). The most common adverse effects of treatment with perampanel reported (>10%) was dizziness, fatigue, headache, somnolence and irritability. H: headache: I: 13 (21.6%), depression: n=3, nervousness n=2 |
Author’s conclusion This systematic review demonstrated efficacy of adjunctive anti-epileptic drugs with regard to 50% reduction and seizure freedom. Adverse events are identified in all of the studies in the drug treatment groups but are consistent with previous studies of these drugs. Additional adequately powered studies with long term follow up needs to be conducted to unequivocally establish the long term efficacy and tolerability of anti-epileptic drug’s for patients with drug resistant idiopathic generalised epilepsy |
||||||
Risk of bias tabellen
| Methodology checklist - intervention studies | |||||||||||
| Study reference | There was adequate concealment of allocation | Participants receiving care were kept 'blind' to treatment allocation | Care providers were kept 'blind' to treatment allocation | Outcome assessors were kept 'blind' to participants’ exposure to the intervention | Use of unvalidated or intermediate | Selective outcome reporting on basis of the results | Loss to follow-up/incomplete outcome data described and acceptable | Analysis by intention to treat | Other limitations | Comments | |
| Trinka et al., 2013 | yes | no | no | no | no | no | yes | yes | no |
Funded by UCB Pharma |
|
| Giri et al., 2016 | no | no | no | no | no | no | yes | no | |||
Economisch evaluatieonderzoek
| Economic evaluations (summary) | |||||||||||
| Study reference | Study characteristics | Patient characteristics | Is the new intervention cost-effective? | Are the outcomes of the economic evaluation uncertain and/or variable? | Balance between health benefits, side effects, and risk | Overall conclusion Transferability (see table transferability) | Generalizability of the study results | Implementation problems | |||
|
Hawkins et al., 2005 |
Type of study Model based economic evaluation Country United Kingdom Perspective Health care perspectiv
Type of study Model based economic evaluation
Country United Kingdom
Perspective Health care perspectiv
|
Generalized epilepsy |
Yes (Topiramate) |
Suboptimal |
No (no adverse events of ADR taken into account). |
Transferable |
Generalizable |
No |
|||
|
Maltoni & Messori, 2003 |
Type of study Model based economic evaluation Country United Kingdom Perspective Health care perspective |
Generalized epilepsy |
Yes (Topiramate) |
Yes |
Unclear (adverse events are measured but not reported). |
Transferable |
Generalizable |
No |
|||
|
Marson et al., 2007 |
Type of study Model based economic evaluation Country United Kingdom Perspective Health care perspective |
Generalized epilepsy Children and adults |
Yes (Topiramate) |
Yes |
Yes |
Transferable |
Generalizable except for valproate: this drug is not allowed in young women. |
No, except for valproate: this drug is not allowed in young women. |
|||
|
Remak et al., 2003 |
Type of study Model based economic evaluation Country United Kingdom Perspective Health care perspective |
Generalized epilepsy |
Yes (Topiramate) |
Yes |
Yes (separate sensitivity analyses using side-effect specific utilities). |
Transferable |
Generalizable |
No (except for topiramate. This drug is no first choice treatment). |
|||
|
Remak et al., 2004 |
Type of study Trial based economic evaluation Country United Kingdom Perspective Health care perspective |
Generalized and partial epilepsy |
Yes (Topiramate) |
Yes |
Unclear (side effects measured but not reported). |
Transferable |
Generalizable |
No |
|||
| Economic evaluations (transferability) | |||||||||||
| Study reference | Study characteristics | Patient characteristics | The relevant technology is comparable to the one that shall be used in the decision country? | Intervention | The comparator is relevant to the one that is relevant in the decision country? | Comparator(s) | Based on the quality appraisal, what is quality of the economic evaluation? | Acceptable quality? | Overall conclusion Transferability | ||
|
Hawkins et al., 2005 |
Type of study Model based economic evaluation Country United Kingdom Perspective Health care perspectiv
Type of study Model based economic evaluation
Country United Kingdom
Perspective Health care perspectiv
|
Generalized epilepsy |
Combination therapy: 1) Topiramate |
Yes |
Placebo (monotherapy) |
Yes |
18, high |
yes |
Transferable |
||
|
Maltoni & Messori, 2003 |
Type of study Model based economic evaluation Country United Kingdom Perspective Health care perspective |
Generalized epilepsy |
Topiramate |
Yes |
Placebo |
Yes |
12, moderate |
yes |
Transferable |
||
|
Marson et al., 2007 |
Type of study Model based economic evaluation Country United Kingdom Perspective Health care perspective |
Generalized epilepsy Children and adults |
1) Valproate; 2) Lamotrigine; 3) Topiramate |
Yes |
Yes (except for valproate, this drug is not allowed in young women). |
Yes |
19, high |
yes |
Transferable except for valproate: this drug is not allowed in young women. |
||
|
Remak et al., 2003 |
Type of study Model based economic evaluation Country United Kingdom Perspective Health care perspective |
Generalized epilepsy |
1) Valproate; 2) Topiramate; 3) Lamotrigine |
Yes |
All drugs compared side-by-side. |
Yes |
17, high |
yes |
Transferable (except for topiramate. This drug is no first choice treatment). |
||
|
Remak et al., 2004 |
Type of study Trial based economic evaluation Country United Kingdom Perspective Health care perspective |
Generalized and partial epilepsy |
1) Clobazam,; 2) Gabapentin; 3) Lamotrigine; 4) Topiramate; 5) Vigabatrin |
Yes (except valproate, this drug is not allowed in young women). |
All drugs compared side-by-side. |
Yes |
14, moderate |
yes |
Transferable (except for vigabatrine, this drug is not in guideline). |
||
Verantwoording
Autorisatiedatum en geldigheid
Laatst beoordeeld : 17-06-2020
Laatst geautoriseerd : 17-06-2020
Geplande herbeoordeling :
Sinds 2014 wordt eenmaal per jaar een literatuursearch per module uitgevoerd. De clusterleden beoordelen of er in de resultaten van de search artikelen zijn die aanleiding geven om de (aanbevelingen van) de module aan te passen. Tot 2020 werden de geselecteerde artikelen opgenomen in een evidence tabel, en indien door de werkgroep voldoende relevant bevonden, werden de aanbevelingen inhoudelijk aangepast. Sinds 2020 is overgegaan tot modulair onderhoud van richtlijnen binnen clusters (zie: https://richtlijnendatabase.nl/werkwijze.html). Na de literatuurselectie wordt tijdens een vergadering met alle clusterleden de prioritering gemaakt voor de vijf te herziene modules van dat jaar. De herziene modules worden ter commentaar en autorisatie aangeboden aan de betrokken wetenschappelijke verenigingen. Dit is een zich jaarlijks herhalende cyclus.
Algemene gegevens
De richtlijnontwikkeling werd gefinancierd uit de Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS) en vanuit EpilepsieNL
De volgende verenigingen en organisaties hebben medewerking verleend aan de totstandkoming van de richtlijn (in alfabetische volgorde):
- EpilepsieNL
- Koninklijke Nederlandse Maatschappij ter bevordering der Pharmacie (KNMP)
- Nederlands Instituut van Psychologen, sectie neuropsychologie (NIP)
- Nederlandse Liga tegen Epilepsie
Doel en doelgroep
Doel
De epilepsiepatiënt in Nederland op eenduidige en wetenschappelijk onderbouwde wijze diagnosticeren en behandelen. Ter ondersteuning van de richtlijngebruiker wordt - daar waar relevant - verwezen naar de module Informatie voor patiënten. De inhoud van de patiënteninformatie valt buiten verantwoordelijkheid van de werkgroep.
Doelgroep
Deze richtlijn is geschreven voor alle leden van de beroepsgroepen die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met epilepsie.
Samenstelling werkgroep
Voor het ontwikkelen van de webbased richtlijn is in 2011 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met epilepsie. De werkgroep werkte gedurende twee jaar aan de totstandkoming van de webbased richtlijn die in november 2013 vastgesteld en geautoriseerd werd. De richtlijn wordt vanaf 2013 jaarlijks geactualiseerd. De werkgroep is verantwoordelijk voor de integrale tekst van deze richtlijn. De werkgroepleden zijn door hun beroepsverenigingen gemandateerd voor deelname. Eventuele mutaties in de werkgroepsamenstelling vinden plaats in overleg met de Nederlandse Vereniging voor Neurologie, de werkgroep en de betreffende beroepsvereniging. Nieuwe leden dienen te allen tijden gemandateerd te worden door de betreffende beroepsvereniging. De werkgroep wordt ondersteund door adviseurs van het Kennisinstituut van Medisch Specialisten en door een voorlichter van het EpilepsieNL.
Werkgroep
- Prof. dr. H.J.M. Majoie (voorzitter), neuroloog, Academisch Centrum voor Epileptologie Kempenhaeghe/ Maastricht UMC+, Heeze en Maastricht
- Dr. C.M. (Carin) Delsman-van Gelder, Kinderarts/kinderneuroloog, Maxima Medisch Centrum, Veldhoven (vanaf 2022)
- Drs. M.H.G. (Marjolein) Dremmen, Radioloog (subspecialisatie kinderneuroradiologie), Erasmus MC, Rotterdam (vanaf 2020)
- Dr. P. Klarenbeek, neuroloog, Zuyderland Medisch Centrum, Heerlen
- Dr. J. Nicolai, kinderneuroloog, Academisch Centrum voor Epileptologie Kempenhaeghe/Maastricht UMC+, Maastricht
- Dr. P. van Vliet, neuroloog/intensivist, Haaglanden Medisch Centrum, Den Haag
- Drs. R. (Roel) van Vugt, Anesthesioloog, Sint Maartenskliniek, Nijmegen (vanaf 2020)
- Dr. A. Altinbas, neuroloog-kinderneuroloog, SEIN /LUMC, Heemstede en Leiden (vanaf 2020)
- Drs. T. Balvers, neuroloog, SEIN/LUMC, Heemstede en Leiden (vanaf 2020)
- Dr. M.A.A.M. de Bruijn, AIOS neurologie, Elisabeth-Tweesteden Ziekenhuis, Tilburg (vanaf 2020)
- Prof. Dr. E.F.I. Comans, nucleair geneeskundige, Amsterdam UMC, Amsterdam (vanaf 2020)
- Dr. T.H.P. Draak, kinderneuroloog/neuroloog, Zuyderland Medisch Centrum, Heerlen en Sittard-Geleen (vanaf 2021)
- Drs. F.M.S. Eshuis, AIOS spoedeisende geneeskunde, Catharina ziekenhuis, Eindhoven (vanaf 2020)
- Dr. F.N.G. Van ’t Hof, neuroloog, SEIN, Heemstede en Amsterdam (vanaf 2020)
- Dr. P.A.M. Hofman, (neuro)radioloog, Maastricht UMC+ en Kempenhaeghe, Heeze en Maastricht
- Dr. D. Ijff, GZ psycholoog, Academisch Centrum voor Epileptologie Kempenhaeghe/ Maastricht UMC+, Heeze
- Ir. D. Jenniskens, Community Manager EpilepsieNL, Houten (vanaf 2020)
- Dr. J.A.F. Koekkoek, neuroloog, LUMC, Leiden, en Haaglanden Medisch Centrum, Den Haag
- Dr. R.H.C. Lazeron, neuroloog, Academisch Centrum voor Epileptologie Kempenhaeghe/Maastricht UMC+, Heeze
- Dr. M. Mantione, klinisch neuropsycholoog, UMC Utrecht (vanaf 2022)
- Drs. J.B. Masselink, Ziekenhuisapotheker, Medisch Spectrum Twente, Enschede (vanaf 2020)
- G.A.P.G. van Mastrigt, HTA onderzoeker/epidemioloog B, Universiteit Maastricht
- Dr. L. M’Rabet, MT-lid Kennis en Innovatie EpilepsieNL, Houten(vanaf 2022)
- Dr. J.C. Reijneveld, neuroloog en universitair hoofddocent neurologie, SEIN en Amsterdam UMC, Heemstede en Amsterdam (vanaf 2020)
- Drs. H.E. Ronner, neuroloog, AmsterdamUMC loctie VUmc, Amsterdam
- Dr. M.K.M. van Schie, AIOS neurologie, LUMC, Leiden (vanaf 2022)
- Dr. O. Schijns, neurochirurg, Maastricht UMC+, Maastricht (vanaf 2020)
- Dr. F.M. Snoeijen-Schouwenaars, AVG, Centrum voor Epilepsiewoonzorg Kempenhaeghe, Heeze
- Dr. R.D. Thijs, neuroloog, SEIN, Heemstede en LUMC, Leiden
- Dr. N. Tolboom, nucleair geneeskundige, UMC Utrecht, Utrecht (vanaf 2020)
- Dr. S.O. Tousseyn, neuroloog, Academisch Centrum voor Epileptologie Kempenhaeghe/Maastricht UMC+, Heeze
- Drs. J. H. van Tuijl, neuroloog, Elisabeth-TweeSteden ziekenhuis, Tilburg
- Dr. A. Uiterwijk, neuroloog, Academisch Centrum voor Epileptologie, Kempenhaeghe/Maastricht UMC+, Heeze
- Dr. N.E. Verbeek, klinisch geneticus, UMC Utrecht, Utrecht
- Dr. M. Vlooswijk, neuroloog, Maastricht UMC+, Maastricht (vanaf 2020)
- Dr. I. Wegner, neuroloog, SEIN, Zwolle en Leeuwarden
Werkgroepleden tot 2020/2021:
- P.B. Augustijn, kinderneuroloog, SEIN, Heemstede (tot 2020)
- Dr. C.A. van Donselaar, neuroloog, Maasstad Ziekenhuis, Rotterdam en Kempenhaeghe, Heeze (tot 2020)
- Dr. G.J. de Haan, neuroloog, SEIN, Heemstede (plaatsvervangend voorzitter, tot 2020)
- M.C. Hoeberigs, neuroradioloog, Maastricht UMC+ en Kempenhaeghe, Heeze (tot 2020)
- Dr. F. Leijten, neuroloog, UMC Utrecht, Utrecht (tot 2021)
- Em. prof. dr. D. Lindhout, klinisch geneticus, kinderarts niet praktiserend, UMC Utrecht en SEIN, Heemstede (tot 2020)
- Dr. W. van der Meij, neuroloog, Haaglanden Medisch Centrum, Den Haag (tot 2020)
- Dr. B. Panis, kinderneuroloog, Maastricht UMC+, Maastricht (tot 2021)
Met ondersteuning van
- I. Gijselhart, bibliothecaresse, Kempenhaeghe Heeze
- L. Linssen, secretaresse opleidingen medisch specialisten, Kempenhaeghe Heeze
- Dr. J. Buddeke, senior adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten (vanaf 2020)
- Dr. M.M.J. van Rooijen, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten (vanaf 2022)
Belangenverklaringen
Werkgroepleden verklaren schriftelijk of ze in de laatste vijf jaar een (financieel ondersteunde) betrekking onderhielden met commerciële bedrijven, organisaties of instellingen die in verband staan met het onderwerp van de richtlijn.
|
Werkgroeplid |
Belangen |
Zo ja, welke |
Jaar ingevuld |
|
Aldenkamp, dhr. |
Ja |
Deelname aan Wetenschappelijke |
2015 |
|
Augustijn, dhr. |
Ja |
Bestuurslid en regelmatig docent |
2015, herzien 2017 |
|
Beumer, mw. D. |
Nee |
|
2017 |
|
Bruijn, mw. M. de |
|
Coördinator van de ACES studie (antibodies causing epilepsy syndromes): nationale multicenterstudie waarvoor een beurs ontvangen van het Nationaal epilepsie Fonds (principal investigator: dr. M.J. Titulaer, euroloog, Erasmus MC). |
2017 |
|
Donselaar, dhr. dr. |
Ja |
Bestuurslid Stichting Epilepsie Onderwijs Nederland, onbetaald Lid Richtlijnen Commissie Diagnostiek en behandeling van Epilepsie (NVN, vergoeding) Lid Commissie Wetenschap Beter Keten (samenwerkingsverband Erasmus MC, Fransciscus Vlietland Groep, Maasstad Ziekenhuis, onbetaald) Aandelen UCB |
2015 |
|
Gijselhart, mw. I. |
|
|
|
|
Haan, dhr. dr. |
Ja |
Staflid neurologie Erasmus MC Rotterdam Begeleiden aios-en Cursorisch onderwijs (onbetaald) Eindredacteur vakblad Epilepsie Ex- voorzitter Liga tegen Epilepsie Adviseur EVN, EpilepsieNL |
2015, herzien 2017 |
|
Hofman, dhr. Dr. |
Nee |
|
2015, herzien 2017 |
|
Kolk, mw. N. van |
|
Gastdocent Radboud Health Academy (neurologie verpleegkunde), betaald |
2017 |
|
Kolsteren, mw. E. |
Nee |
|
2015, herzien 2017 |
|
Lazeron, dr. R.H.C. |
Ja |
Ontwikkeling nachtelijk aanvalsdetectie en - alarmeringssysteem, gefinancierd door ZonMW, Nuts-Ohra fonds, EpilepsieNL, met deelname van een hiertoe opgerichte onderneming LivAssured, met hulp van de firma ImplementationIQ en met participatie van investeringsfondsen in de gezondheidszorg. Geen direct of persoonlijk financieel belang in LivAssured, ImplementationIQ of de investeringsfondsen. |
2017 |
|
Leijten, dr. F.S.S. |
Ja |
Aandelen ProLira, een start-up bedrijf dat een deliriummonitor ontwikkelt. Ontwikkeling nachtelijk aanvalsdetectie en - alarmeringssysteem, gefinancierd door ZonMW, Nuts-Ohra fonds, EpilepsieNL, met deelname van hiertoe opgerichte onderneming LivAssured met hulp van de firma ImplementationIQ en met participatie van investeringsfondsen in de gezondheidszorg. Geen direct of persoonlijk financieel belang in LivAssured, ImplementationIQ of investeringsfondsen. |
2017 |
|
Lindhout, dhr. |
Ja |
Lid Gezondheidsraad (onbetaald) Lid vaste commissie Reproductie toxische stoffen van de Gezondheidsraad (vacatiegeld) Lid ad hoc commissies Gezondheidsraad (vacatiegeld) Lid Wetenschappelijke adviesraad Lareb (vacatiegeld) Lid Wetenschappelijk adviesraad Stichting Michelle (onbetaald) Lid Medische adviesraad STSN (onbetaald) |
2015 |
|
Majoie, mw. |
Ja |
Relevante commissies: |
2017 |
|
Mastrigt, mw. G. |
|
Onderzoeker/docent Universiteit Maastricht (0,1 fte) |
2017 |
|
Nicolai, dr. J. |
Ja |
Vanuit MUMC+ gedetacheerd in St. Jansgasthuis Weert, Elkerklierk Helmond en Kempenhaeghe Heeze (in dienst MUMC+) |
2017 |
|
Panis, mw. dr. P. |
Nee |
|
2017 |
|
Pols, mw. dr. M. |
|
|
|
|
Roelfsema, dr. V |
Nee |
|
2015, herzien 2017 |
|
Tuijl, mw. J.H. van |
Ja |
Lid werkgroep richtlijn Epilepsie (onbetaald) |
2015, herzien 2017 |
|
Uiterwijk, mw. A. |
Nee |
|
2017 |
|
Veendrick, mw. |
Nee |
|
2015 |
|
Venhorst, mw. K. |
|
|
|
|
Vliet, dhr. P. van |
Nee |
|
2015, herzien 2017 |
|
Wardt, dhr. J. van |
Nee |
|
2017 |
|
Wegner, mw. dr. I |
Ja |
Houden van wetenschappelijke voordrachten, voor een deel onbetaald, maar er zijn ook enkele voordrachten waarvoor de werkgever (SEIN) een financiële bijdrage heeft ontvangen van de firma UCB als vergoeding voor gemaakte uren. Dit alles volgens de officieel hiervoor geldende wet- en regelgeving. |
? |
|
Wijnen, dhr. B. |
|
|
|
|
Zijlmans, mw. |
Ja |
Commissielid communications committee international league against epilepsy (onbetaald) |
2015, herzien 2017 |
Inbreng patiëntenperspectief
Er wordt aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door het betrekken van de Epilepsievereniging Nederland in commentaarfases. Bij de richtlijn is een module met patiëntinformatie ontwikkeld. Deze is geautoriseerd door de Epilepsie Vereniging Nederland en de Nederlandse Vereniging voor Neurologie.
Methode ontwikkeling
Evidence based
Werkwijze
Algemeen
AGREE
Deze richtlijn is opgesteld en wordt bijgehouden conform de eisen in het rapport ‘Richtlijnen 2.0’ van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad WOK. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II) (https://www.agreetrust.org/). Dit is een internationaal breed geaccepteerd instrument voor de beoordeling van de kwaliteit van richtlijnen.
Uitgangsvragen en uitkomstmaten
Op basis van de lijst met onderwerpen stellen de werkgroepleden en de adviseur concept-uitgangsvragen op. Deze worden met de werkgroep besproken waarna de werkgroep de definitieve uitgangsvragen vaststelt. Vervolgens inventariseert de werkgroep per uitgangsvraag welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn. Hierbij wordt zowel naar gewenste als ongewenste effecten gekeken. De werkgroep waardeert deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang als cruciaal, belangrijk en onbelangrijk. Tevens definieert de werkgroep, voor zover mogelijk, wat zij voor een bepaalde uitkomstmaat een klinisch relevant verschil vindt, dat wil zeggen wanneer de verbetering in uitkomst een verbetering voor de patiënt is.
Strategie voor zoeken en selecteren van literatuur
Er wordt eerst oriënterend gezocht naar bestaande buitenlandse richtlijnen en naar systematische reviews in PubMed en voor specifieke onderwerpen in the Cochrane Library, Embase en Psychinfo. Vervolgens wordt voor de afzonderlijke uitgangsvragen aan de hand van specifieke zoektermen gezocht naar gepubliceerde wetenschappelijke studies in (verschillende) elektronische databases. Tevens wordt aanvullend gezocht naar studies aan de hand van de literatuurlijsten van de geselecteerde artikelen. In eerste instantie wordt gezocht naar studies met de hoogste mate van bewijs. De werkgroepleden selecteren de via de zoekactie gevonden artikelen op basis van vooraf opgestelde selectiecriteria. De geselecteerde artikelen worden gebruikt om de uitgangsvraag te beantwoorden. De databases waarin is gezocht, de zoekactie of gebruikte trefwoorden van de zoekactie en de gehanteerde selectiecriteria zijn te vinden onder ‘zoekstrategie’ van de desbetreffende uitgangsvraag.
Voor een aantal vragen is de recente Engelse evidence based richtlijn ‘The epilepsies’ van het NICE (National Institute of Clinical Excellence) als basis gebruikt.
Kwaliteitsbeoordeling individuele studies
Individuele studies worden systematisch beoordeeld op basis van op voorhand opgestelde methodologische kwaliteitscriteria, om zo het risico op vertekende studieresultaten (bias) te kunnen inschatten. Deze beoordelingen kunt u vinden in de evidence tabel.
Samenvatten van de literatuur
De relevante onderzoeksgegevens van alle geselecteerde artikelen worden overzichtelijk weergegeven in evidence tabellen. De belangrijkste bevindingen uit de literatuur worden beschreven in de samenvatting van de literatuur. Bij een aantal interventievragen worden bij voldoende overeenkomsten tussen de studies de gegevens ook kwantitatief samengevat (meta-analyse) met behulp van Review Manager 5.
Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs
Voor interventievragen
De kracht van het wetenschappelijke bewijs wordt bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie https://www.gradeworkinggroup.org/) (Atkins et al, 2004) (zie tabel 1).
Tabel 1. GRADE-indeling van kwaliteit van studies per uitkomstmaat
|
Kwaliteit |
Studiedesign |
Kwaliteit verlagen |
Kwaliteit verhogen |
|
Hoog (4) |
RCT |
1. Studiebeperkingen 2. Inconsistentie 3.Indirectheid 4. Imprecisie 5. Publicatiebias |
1. Groot effect 2. Dosis-respons relatie 3. Plausibele confounding |
|
Matig (3) |
|
||
|
Laag (2) |
Observationele vergelijkende studie (bijvoorbeeld: patëntencontrole onderzoek, cohortonderzoek) |
||
|
Zeer laag (1) |
Niet-systematische klinische observaties (bijvoorbeeld: case series of case reports) |
||
|
RCTs beginnen 'hoog'(4), observationele studies beginnen 'laag'(2) |
|||
Formuleren van conclusies
Voor vragen over de waarde van diagnostische tests, schade of bijwerkingen, etiologie en prognose wordt het wetenschappelijke bewijs samengevat in één of meerdere conclusies, waarbij het niveau van het meest relevante bewijs is weergegeven.
Bij interventievragen verwijst de conclusie niet naar één of meer artikelen, maar wordt de conclusie getrokken op basis van alle studies samen (body of evidence). Hierbij maken de werkgroepleden de balans op van elke interventie. Bij het opmaken van de balans worden de gunstige en ongunstige effecten voor de patiënt afgewogen.
Voor een conclusie die gebaseerd is op (een) studie(s) die niet uit een systematisch literatuuronderzoek naar voren is/zijn gekomen, wordt geen niveau van bewijskracht bepaald. In een dergelijk geval staat bij de conclusie "geen beoordeling" vermeld.
Tabel 2. Niveau van bewijskracht van de conclusie op basis van het aan de conclusie ten grondslag liggend bewijs
|
Niveau |
Conclusie gebaseerd op |
|
Hoog |
Onderzoek van niveau A1 of tenminste twee onafhankelijk van elkaar uitgevoerde onderzoeken |
|
Matig |
één onderzoek van niveau A2 of ten minste twee onafhankelijk van elkaar uitgevoerde onderzoeken van niveau B |
|
Laag |
één onderzoek van niveau B of C |
|
Zeer laag |
Mening van deskundigen |
Overwegingen
Voor een aanbeveling zijn naast het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk, zoals de expertise van de werkgroepleden, patiëntenvoorkeuren, kosten, beschikbaarheid van voorzieningen of organisatorische zaken. Deze aspecten worden, voor zover geen onderdeel van de literatuursamenvatting, vermeld onder het kopje ‘Overwegingen’.
Formuleren van aanbevelingen
De aanbevelingen geven een antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen.
Randvoorwaarden (organisatie van zorg)
In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijn wordt expliciet rekening gehouden met de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, menskracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van een specifieke uitgangsvraag maken onderdeel uit van de overwegingen bij de bewuste uitgangsvraag. Meer algemene, overkoepelende, of bijkomende aspecten van de organisatie van zorg worden behandeld in de module ‘Organisatie van zorg’.
Indicatorontwikkeling
Gelijktijdig met het ontwikkelen van de conceptrichtlijn zijn er interne en externe kwaliteitsindicatoren ontwikkeld. Het doel van de indicatoren is om het toepassen van de richtlijn in de praktijk te volgen en te versterken. De werkgroepleden is gevraagd om bestaande indicatoren en indicatoren gebaseerd op aanbevelingen uit de richtlijn te scoren op relevantie en registreerbaarheid. De indicatoren die het hoogst scoorden, zijn in de (concept)richtlijn opgenomen. Een overzicht treft u aan in de bijlage Indicatoren. De indicatoren zijn ook terug te vinden bij de betreffende uitgangsvraag.
Meer informatie over de methode van indicatorontwikkeling is op te vragen bij het Kennisinstituut van Medisch Specialisten.
Lacunes in kennis
De zorg voor patiënten met epilepsie kent nog veel aspecten waarover onzekerheid bestaat wat als optimaal kan worden aangewezen. In vrijwel alle modules van de richtlijn ‘Epilepsie’ zijn lacunes in kennis te onderkennen. Het is daarom zeer gewenst dat er verder wetenschappelijk onderzoek plaatsvindt naar de zorg voor patiënten met epilepsie. De werkgroep inventariseert de lacunes in kennis breed en heeft een aantal onderwerpen benoemd waarvan zij van mening is dat onderzoek hiernaar prioriteit verdient. Een overzicht treft u aan in de bijlage Kennislacunes.
Commentaar- en autorisatiefase
De richtlijn is in 2013 aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen voorgelegd voor commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijn aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijn werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd.
Vanaf 2013 wordt de richtlijn jaarlijks geactualiseerd (zie onder Herziening). De werkgroep doet aan het einde van het jaar een voorstel met welke modules zij denkt dat een commentaarronde nodig is aan de commissie Kwaliteit/subcommissie Richtlijnen van de Nederlandse Vereniging voor Neurologie (NVN). Hierbij is het uitgangspunt dat alleen die wijzigingen die eventueel tot discussie binnen de diverse beroepsgroepen kunnen leiden ter commentaar en tevens ter autorisatie voorgelegd worden. Alle andere wijzigingen worden doorgevoerd onder eigen verantwoordelijkheid van de werkgroep. De subcommissie Richtlijnen van de NVN beslist uiteindelijk welke modules aan de betrokken beroepsverenigingen worden voorgelegd. Voor die modules wordt eerst een commentaarfase gestart. Al het commentaar dat digitaal binnenkomt wordt gebundeld en in de werkgroep besproken en eventueel verwerkt in de richtlijnmodule. Vervolgens worden de aangepaste modules van de richtlijn voor autorisatie aangeboden. Bij akkoord van de beroepsverenigingen worden de geactualiseerde teksten definitief gepubliceerd op de website. De beroepsverenigingen worden hiervan op de hoogte gebracht.
Nieuwe uitgangsvragen
Als gebruikers van de richtlijn een belangrijk onderwerpen missen, kunnen zij een suggestie voor een nieuwe uitgangsvraag aanleveren bij de werkgroep (met motivering). De werkgroep zal jaarlijks de ontvangen suggesties bespreken en besluiten welke vragen opgenomen worden in de richtlijn.
Economische evaluaties
Doelmatigheid van behandeling
Sinds mei 2016 wordt aan de richtlijn ook kennis over de doelmatigheid (kosteneffectiviteit) van de epilepsiebehandeling meegenomen, ook wel economische evaluatie genoemd. Om deze kennis te verkrijgen is een systematische literatuur studie uitgevoerd (Wijnen et al., 2017, Wijnen et al., 2015). De gebruikte methodologie om de economische evaluaties in te bouwen in klinische richtlijnen is beschreven in een drietal papers (Wijnen et al., 2016, Mastrigt van et al., 2016, Thielen et al., 2016).
Databases
In MEDLINE (via PubMed), EMBASE en NHS economische evaluatie Database (NHS EED) is gezocht op kosteneffectiviteitsstudies. Voor bestaande systematische reviews, werden Cochrane Reviews, Cochrane DARE en Cochrane Health Technology Assessment Databases gebruikt.
Zoekstrategieën
Voor de identificatie van relevante studies zijn vooraf gedefinieerde klinische zoekstrategieën gecombineerd met een gevalideerd zoekfilter van McMaster University om economische evaluaties te identificeren (McMaster). Bij de zoekstrategieën hebben we ons beperkt tot therapeutische interventies.
Beoordeling van de studies
Om te beoordelen of de economische evaluaties kunnen worden opgenomen in de richtlijn is iedere gevonden studie beoordeeld aan de hand van zeven vragen. In deze pdf is de uitwerking van de verschillende vragen te vinden. Deze vragen zijn gebaseerd op de Consensus on Health Economics Criteria checklist (Evers et al., 2005) en de Welte transferability checklist (Welte et al., 2004).
Referenties
- Atkins, D., Best, D., Briss, P.A., Eccles, M., Falck-Ytter, Y., Flottorp, S., Guyatt, G.H., Harbour, R.T., Haugh, M.C., Henry, D., Hill, S., Jaeschke, R., Leng, G., Liberati, A., Magrini, N., Mason, J., Middleton, P., Mrukowicz, J., O’Connell, D., Oxman, A.D., Phillips, B., Schünemann, H.J., Edejer, T.T., Varonen, H., Vist, G.E., Williams, J.W. Jr, Zaza, S. GRADE Working Group. (2004). Grading quality of evidence and strength of recommendations. BMJ Jun; 19, 328(7454):1490.
- van Everdingen, J.J.E., Burgers, J.S., Assendelft, W.J.J., Swinkels, J.A., van Barneveld, T.A., van de Klundert, J.L.M. (2004). Evidence-based richtlijnontwikkeling. Bohn Stafleu Van Loghum.
- Evers, S., Goossens, M., De Vet, H., Van Tulder, M., Ament, A. (2005). Criteria list for assessment of methodological quality of economic evaluations: Consensus on Health Economic Criteria. International journal of technology assessment in health care. 21(02):240-245.
- van Mastrigt, G. A., Hiligsmann, M., Arts, J. J., Broos, P. H., Kleijnen, J., Evers, S. M., & Majoie, M. H. (2016). How to prepare a systematic review of economic evaluations for informing evidence-based healthcare decisions: a five-step approach (part 1/3). Expert Rev Pharmacoecon Outcomes Res (Nov 2), 1-16. doi: 10.1080/14737167.2016.1246960.
- McMaster University. (2016, Feb 09). Search Strategies for EMBASE in Ovid Syntax, from http://hiru.mcmaster.ca/hiru/HIRU_Hedges_EMBASE_Strategies.aspx.
- Thielen, F. W., Van Mastrigt, G., Burgers, L. T., Bramer, W. M., Majoie, H., Evers, S., & Kleijnen, J. (2016). How to prepare a systematic review of economic evaluations for clinical practice guidelines: database selection and search strategy development (part 2/3). Expert Rev Pharmacoecon Outcomes Res (Nov 2), 1-17. doi: 10.1080/14737167.2016.1246962.
- Welte, R., Feenstra, T., Jager, H., & Leidl, R. (2004). A decision chart for assessing and improving the transferability of economic evaluation results between countries. Pharmacoeconomics, 22(13), 857-876.
- Wijnen, B., van Mastrigt, G., Evers, G., Gershuni, O., Lambrechts, D., Majoie, H., & De Kinderen, R. (2015). Review of economic evaluations of treatments for patients with epilepsy. Prospero: International prospective register of systematic reviews. Retrieved from http://www.crd.york.ac.uk/PROSPERO/display_record.asp?ID=CRD42015019278.
- Wijnen, B., van Mastrigt, G., Redekop, W. K., Majoie, H., de Kinderen, R., & Evers, S. (2016). How to prepare a systematic review of economic evaluations for informing evidence-based healthcare decisions: data extraction, risk of bias, and transferability (Part 3/3). Expert Rev Pharmacoecon Outcomes Res (Oct 21). doi: 10.1080/14737167.2016.1246961.
- Wijnen, B. F., van Mastrigt, G. A., Evers, S. M., Gershuni, O., Lambrechts, D. A., Majoie, M. H., . . . de Kinderen, R. J. (2017). A systematic review of economic evaluations of treatments for patients with epilepsy. Epilepsia. doi: 10.1111/epi.13655.