In 2008 en 2009 werden twee gerandomiseerde klinische studies gepubliceerd die de effecten op de overleving van standaard chirurgie plus lymphadenectomie onderzochten; de Astec trial en de Benedetti Panici et al studie.  (1)  (2)  (3) 

In de Astec trial werden 1408 patiënten gerandomiseerd, 704 kregen lymphadenectomie. De vijfjaars totale overleving was voor de standaard chirurgie groep 81% vs 80 %. In de lymphadenectomie groep; vijfjaars recidief vrije overleving resp.79% vs 73%. (2)  (3)

In de Benedetti Panici studie kregen 273 van 537 patiënten lymphadenectomie. Vijfjaars totale overleving was voor de standaard chirurgiegroep 90,0% vs 85,9 %. (1) In de lymphadenectomiegroep een vijfjaars ziektevrije overleving resp. 81,7 % vs 81,0%. Het verschil is beide studies niet significant. (1) 

In beide studies werd in de lymphadenectomiegroep meer toxiciteit gezien. De toxiciteit was in de Astec studie laag en betrof m.n. lymphoedeem. (2) In de Benedetti Panici studie was het verschil zelfs significant ten nadele van lymphadenectomiegroep.   (1)

Beide auteurs concluderen dat systematische pelvine lymphadenectomie geen voordeel biedt in totale en recidief vrije overleving bij patiënten met endometriumcarcinoom. (1)  (2) Benedetti Panici concludeert dat lymphadenectomie leidt tot een betere chirurgische stadiëring, maar meer toxiciteit.

Overleving lymfadenectomie versus geen lymfadenectomie
De recentste RCT (Astec trial, 2009) naar de effecten op overleving van standaardchirurgie versus standaardchirurgie plus lymfadenectomie is uitgevoerd bij patiënten met endometriumcarcinoom (histologisch aangetoond) waarvan preoperatief werd gedacht dat het carcinoom zich beperkte tot de corpus. In totaal werden 1.408 patiënten willekeurig toegewezen aan de standaardchirugiegroep (n=704) en de lymfadenectomiegroep (n=704).
Standaardchirurgie in deze trial bestond uit abdominale hysterectomie met bilaterale salpingo-oophorectomie, peritoneale spoeling en palpatie van para-aortale lymfeklieren met verwijdering van verdachte lymfeklieren. Daarnaast werden in de groep met standaardchirurgie plus lymfadenectomie op systematische wijze de iliacale en obturatore lymfeklieren verwijderd. Na operatie werden de patiënten met intermediate en hoogrisico vroegstadium kanker en degenen met positieve lymfeklieren uit beide groepen gerandomiseerd tot wel of geen adjuvante radiotherapie. Dit werd gedaan om bias door verschillen in postoperatieve behandeling te voorkomen.
De pathologische bevindingen naar aanleiding van de operatie lieten zien dat 79% van de totale patiëntengroep een endometrioidcarcinoom had, 6% een adenocarcinoom (niet nader gespecificeerd), 2% een clear cell carcinoom, 4% een papillair sereus carcinoom, 4% een mixed epitheel carcinoom en 5% een carcinoom uit overige categorieën. In totaal had 13% van de patiënten FIGO (1988)-stadium IA; 42% IB; 24% IC; 5% IIA; 8% IIB; 7% III/IV en was van 1% het FIGO-stadium onbekend. 32% van de patiënten had graad 1; 43% graad 2; 22% graad 3; bij 2% was dit niet van toepassing en van 1% onbekend.

De vijfjaars totale overleving was voor de standaardchirurgiegroep 81% (95% CI 77%-85%) en voor de lymfadenectomiegroep 80% (95% CI 76%-84%). De vijfjaars recidiefvrije overleving was in de standaardchirurgiegroep hoger dan in de lymfadenectomiegroep, respectievelijk 79% (95% CI 75%-83%) versus 73% (95% CI 69%-77%). Het verschil was echter niet significant. Na correctie van preoperatieve histologische factoren van de totale overleving (hazard ratio 1,04; 95% CI 0,74-1,45; p=0,83) en recidiefvrije overleving (hazard ratio 1,25; 95% CI 0,93-1,66; p=0,14) leek er nog steeds een voordeel voor standaardchirurgie te zijn.

Daarnaast is het relatieve effect bepaald van lymfadenectomie versus standaardchirurgie waarbij de patiënten zijn onderverdeeld in risicogroepen (laagrisico vroegstadium, intermediate, hoogrisico vroegstadium en vergevorderd stadium). Ook bij deze classificatie was er geen bewijs voor een behandelingseffect van lymfadenectomie versus standaardchirurgie (totale overleving p=0,55; recidiefvrije overleving p=0,35).

De morbiditeit was in het algemeen laag, maar in de lymfadenectomiegroep was een substantiële toename in incidentie van lymfoedeem (matig tot ernstig) te zien in vergelijking met de groep standaardchirurgie.

Een beperking van deze trial is dat de lymfadenectomie niet uitgebreid beschreven was in het protocol, en niet alle pelviene en para-aortale klieren betrof. Een meer uitgebreide lymfadenectomie zou tot een toename van behandelingsgerelateerde morbiditeit en mortaliteit kunnen leiden.

De auteurs van dit artikel concluderen dat er geen voordeel is in totale overleving en recidiefvrije overleving voor pelviene lymfadenectomie. Pelviene lymfadenectomie kan niet worden aanbevolen als een routineprocedure voor de behandeling van patiënten met vroegstadium endometriumcarcinoom.

Benedetti Panici et al. rapporteerden soortgelijke resultaten in hun RCT. (1) Patiënten met een preoperatief FIGO(1988)-stadium I endometrioid of adenosquameus endometriumcarcinoom werden willekeurig aan het einde van endoperitoneale chirurgie in twee groepen verdeeld: 1) systematische pelviene lymfadenectomie (n=273) en 2) geen lymfadenectomie (n=264). Beide groepen ondergingen een hysterectomie met bilaterale salpingo-oophorectomie. Bij de groep waar pelviene lymfadenectomie werd uitgevoerd, werden de volgende lymfeklieren verwijderd: externe iliacale lymfeklieren, superficiële obturatore klieren inclusief interiliacale lymfeklieren. De lymfadenectomie werd afgesloten met het verwijderen van de lymfeklieren die gelokaliseerd zijn boven en lateraal aan de ‘common iliac lymph nodes'. Patiënten met FIGO(1988)-stadium IB graad 1 werden uitgesloten van deelname.

Van de 537 patiënten bleken 23 patiënten tijdens de operatie niet geschikt voor inclusie, omdat deze een ander histologisch type hadden, stadium IA, of stadium IB graad 1. De pathologische bevindingen van de 514 geschikte patiënten lieten zien dat 2% van de patiënten FIGO-stadium IA had; 38% IB; 36% IC; 4% IIA; 5% IIB; 5% IIIA; 8% IIIC; 1% IVB, van 2% was het FIGO-stadium niet bekend. 7% van de patiënten had graad 1; 58% graad 2; 33% graad 3 en van 2% was dit onbekend.

De vijfjaars totale overleving was in de lymfadenectomiegroep lager dan in de groep zonder lymfadenectomie (85,9% versus 90,0%), maar het verschil tussen beide groepen was niet significant (hazard ratio 1,16; 95% CI 0,67-2,02; p=0,59). De vijfjaars ziektevrije overleving was in de lymfadenectomiegroep vergelijkbaar met de vijfjaars ziektevrije overleving in de groep zonder lymfadenectomie, respectievelijk 81,0% en 81,7% (verschil tussen beide groepen hazard ratio 1,20; 95% CI 0,75-1,91; p=0,41).

Zowel vroege als late postoperatieve complicaties kwamen significant vaker voor bij patiënten bij wie lymfadenectomie was uitgevoerd (81 patiënten in de lymfadenectomiegroep en 34 patiënten in de groep zonder lymfadenectomie, p=0,001).

Chirurgie met pelviene systematische lymfadenectomie leidde tot een betere chirurgische stadiëring, omdat in de lymfadenectomiegroep significant meer patiënten werden gevonden met lymfekliermetastasen dan in de groep zonder lymfadenectomie (13,3% vs. 3,2%; verschil=10,1%; 95% CI=5,3%-14,9%; p<0,001). In de lymfadenectomiegroep werd circa 10% van de patiënten na operatie als FIGO IIIC gestadieerd.

Twee beperkingen van deze trial zijn dat de lymfadenectomie niet systematisch para-aortale lymfekieren includeerde en dat er geen strikte criteria waren voor het toepassen van adjuvante therapieën. De auteurs van het artikel merken hierbij op dat tijdens de trial twee RCT's zijn verschenen die lieten zien dat adjuvante therapie niet geassocieerd was met overleving, waardoor het effect van adjuvante radiotherapie op de primaire uitkomstmaat van deze trial (totale overleving) een beperkt effect zal hebben.

De auteurs concluderen dat systematische pelviene lymfadenectomie wel leidt tot een betere chirurgische stadiëring, maar niet tot een betere ziektevrije of totale overleving.

Lymfadenectomie en kwaliteit van leven
Er zijn geen publicaties gevonden die met betrekking tot lymfadenectomie kwaliteit van leven hebben gemeten met behulp van generieke of ziektespecifieke kwaliteit van levenvragenlijsten.

De aanbevelingen uit deze richtlijn zijn voor zover mogelijk gebaseerd op bewijs uit gepubliceerd wetenschappelijk onderzoek. Relevante artikelen werden gezocht door het verrichten van systematische zoekacties in Pubmed/Medline. Hierbij werd de taal gelimiteerd tot Engels, Duits en Nederlands. Daarnaast werden handmatige zoekacties verricht. Er werd gezocht vanaf 1999 tot en met juni/juli/augustus 2009.

Als trefwoorden voor de patiëntenpopulatie werden gebruikt:

Uterine cancer

NOT breast cancer

Combineren met metastasen: (vraag 3)
Neoplasm Metastasis[mesh]
Metastas*[tiab]
Metastatic[tiab]

Populatie combineren met histologie: (vraag 4)
Carcinoma, Papillary[mesh]
Adenocarcinoma, Papillary[mesh]
Serous[tiab]
Adenocarcinoma, Clear Cell[mesh]
Clear cell[tiab]
"Grade 3"[tiab]
"Grade III"[tiab]
G3[tiab]
GIII[tiab]
"Poorly differentiated"[tiab]
Carcinoma, Large Cell[mesh]
Undifferentiated[tiab]
Anaplastic[tiab]

Combineren met: (vraag 5)

Er is bewust voor gekozen om de limit humans niet te gebruiken, om te voorkomen dat er relevante artikelen wegvallen waarbij geen Mesh-term humans is bijgevoegd op Pubmed. Verder werd gezocht met vrije tekstwoorden specifiek voor de deelvraag. Dit waren de volgende termen:

Vraag 1.
Interventie:
Lymph node excision*[tiab]
Lymph node excision[mesh]
Lymphadenectomy[tiab]
Lymphadenectomies[tiab]
Lymph node dissection*[tiab]

Vraag 2.
Interventie:
Drug therapy[mesh]
Chemotherapy, Adjuvant[mesh]
Chemotherap*[tiab]
Chemo[tiab]
Cytotoxic*[tiab]
Antineoplastic agents[mesh]
Radiotherapy, Adjuvant[mesh]
Radiotherapy[mesh]
Radiotherapy[tiab]
Chemoradiation[tiab]
Chemo-radiation[tiab]
Combined Modality Therapy[mesh]
Radiation[mesh]
Radiation*[tiab]
Adjuvant[tiab]
"Hormone therapy" [tiab]
"Hormonal therapy" [tiab]
"Hormone treatment" [tiab]
"Hormonal treatment" [tiab]
Progestagen[tiab]
Progestagens[tiab]
Progestogen*[tiab]
*progesterone[tiab]
Progestinic therapy[tiab]
Progestins/therapeutic use*[mesh]
Medroxyprogesterone/therapeutic use[mesh]

Vraag 3.
Interventie
"Systemic therapy" [tiab]
"Systemic treatment" [tiab]
Drug therapy[mesh]
Chemotherap*[tiab]
Chemo[tiab]
Cytotoxic*[tiab]
"Anticancer agent*"[tiab]
"Anti-cancer agent*"[tiab]
"Hormone therapy" [tiab]
"Hormonal therapy" [tiab]
"Hormone treatment" [tiab]
"Hormonal treatment" [tiab]
"Antihormone therapy" [tiab]
"Antihormonal therapy" [tiab]
"Antihormone treatment" [tiab]
"Antihormonal treatment" [tiab]
Biological agent*[tiab]
Antineoplastic agents[mesh]
Angiogenesis inhibitors[mesh]
Angiogenesis inhibitor*[tiab]
Herceptin[tiab]
EGFR inhibitor*[tiab]
"Epidermal growth factor receptor inhibitor*"[tiab]
"Tyrosine kinase inhibitor*"[tiab]
Aromatase Inhibitors[mesh]
Aromatase Inhibitors[Pharmacological Action]
Aromatase inhibitor*[tiab]

Vraag 4.
Interventie:
Debulk*[tiab]
Cytoreducti*[tiab]
Neoplasm Staging[mesh]
"Surgical staging"[tiab]
"Surgically staged"[tiab]
"Staged surgically"[tiab]
"Staging surgery"[tiab]

Vraag 5.
Interventie:
Neoplasm Staging[mesh]
Preoperative[tiab]
Pre-operative[tiab]
Dilatation and Curettage[mesh]
Curettage[tiab]
Hysteroscopy[mesh]
Hysteroscop*[tiab]
Endoscop*[tiab]
Histopathologic evaluation[tiab]

Ultrasonography[mesh]
Ultrasonograph*[tiab]
Ultrasound[tiab]

"Tomography, X-Ray Computed"[Mesh]
Computed tomography[tiab]
CT[tiab]
CT-scan[tiab]

Magnetic resonance imaging[mesh]
Magnetic resonance imaging[tiab]
MRI[tiab]
MRI-scan[tiab]
MR imaging[tiab]

Positron-Emission Tomography[mesh]
Positron-Emission Tomography[tiab]
PET[tiab]
PET-scan[tiab]

PET/CT[tiab]
PET-CT[tiab]
PET&CT[tiab]

Oorspronkelijk was er ook een vraag 7, die tijdens het proces uit praktische overwegingen is samengenomen met vraag 5. Oorspronkelijke termen vraag 7:

Vraag 7
Interventie
Ultrasonography[mesh]
Ultrasonograph*[tiab]
Ultrasound[tiab]

"Tomography, X-Ray Computed"[Mesh]
Computed tomography[tiab]
CT[tiab]
CT-scan[tiab]

Magnetic resonance imaging[mesh]
Magnetic resonance imaging[tiab]
MRI[tiab]
MRI-scan[tiab]
MR imaging[tiab]

Positron-Emission Tomography[mesh]
Positron-Emission Tomography[tiab]
PET[tiab]
PET-scan[tiab]

PET/CT[tiab]
PET-CT[tiab]
PET&CT[tiab]

Vraag 6
Interventie:
Follow*[ti]
Surveillance[ti]
Routine[ti]
Strategy[ti]
Monitor*[ti]
Periodical*[ti]

Vraag 8.
Interventie:
* Gespecialiseerd centrum
Hospital type[tiab]
Care setting[tiab]
General hospital[tiab]
Specialised hospital[tiab]
Specialized hospital[tiab]
Specialised care[tiab]
Specialized care[tiab]
Specialty[tiab]
Specialist centre[tiab]
Specialist center[tiab]
Specialisation[tiab]
Specialization[tiab]
Oncology centre[tiab]
Oncology center[tiab]
Cancer care[tiab]
Cancer unit[tiab]
Treatment centre[tiab]
Treatment center[tiab]
University hospital[tiab]
University medical centre[tiab]
University medical center[tiab]
Teaching status[tiab]
Hospitals, Teaching[mesh]
Teaching hospital[tiab]
Tertiary care[tiab]
Gynecologic* oncologist[tiab]
Gynaecologic* oncologist[tiab]

* Volume
Volume[tiab]
High-volume[tiab]
Low-volume[tiab]
Volume-outcome[tiab]
Health facility size[mesh]
Case load[tiab]
Case-load[tiab]
Caseload[tiab]
Centralization[tiab]
Centralisation[tiab]
Regionalization[tiab]
Regionalisation[tiab]

Outcome:
Patient outcome[tiab]
Clinical outcome[tiab]
Care outcome[tiab]
Treatment outcome[mesh]
Survival rate[mesh]
Survival analysis[mesh]
Survival[tiab]
Mortality[tiab]
Quality of life[mesh]
Quality of life[tiab]
Quality of care[tiab]
Recurrenc*[tiab]

Belangrijke selectiecriteria hierbij waren: vergelijkend onderzoek met hoge bewijskracht zoals meta-analyses, systematische reviews, randomized controlled trials (RCT's) en controlled trials (CT's). Waar deze niet voorhanden waren werd verder gezocht naar vergelijkend cohort onderzoek, vergelijkende patiëntcontrole studies of niet vergelijkend onderzoek.

De kwaliteit van deze artikelen werd door Pallas Health Research beoordeeld aan de hand van ‘evidencebased richtlijnontwikkeling'. Artikelen van matige of slechte kwaliteit werden uitgesloten. Na deze selectie bleven de artikelen over die als onderbouwing bij de verschillende conclusies in de richtlijn staan vermeld in de evidencetabellen. De geselecteerde artikelen zijn vervolgens gegradeerd naar de mate van bewijs, waarbij onderstaande indeling is gebruikt. De mate van bewijskracht en niveau van bewijs zijn in de conclusies van de verschillende hoofdstukken weergegeven. De belangrijkste literatuur waarop de conclusies zijn gebaseerd is daarbij vermeld.

Indeling van methodologische kwaliteit van individuele studies

* Deze classificatie is alleen van toepassing in situaties waarin om ethische of andere redenen gecontroleerde trials niet mogelijk zijn. Zijn die wel mogelijk dan geldt de classificatie voor interventies.

Niveau van conclusies