Laaggradig laag-stadium endometriumcarcinoom en wens tot behoud van fertiliteit
Uitgangsvraag
Wat is de optimale behandeling voor vrouwen met laaggradig laag-stadium endometriumcarcinoom en wens tot behoud van fertiliteit?
Aanbeveling
Gebruik orale progestativa (200 mg medroxyprogesteron) als 1e keus bij de behandeling van laaggradig en laag-stadium endometrioïd endometriumcarcinoom bij wens tot behoud van uterus.
Overweeg een hormoonhoudend IUD te plaatsen in geval van onvoldoende respons (dat is geen pathologische respons na zes maanden) of te veel bijwerkingen van orale progestativa als behandeling van laaggradig en laag-stadium endometrioïd endometriumcarcinoom en wens tot behoud van de uterus.
Informeer vrouwen die een uterus besparende behandeling overwegen voor laaggradig en laag-stadium endometrioïd endometriumcarcinoom over het risico (tot 40%) op het ontwikkelen van een recidief.
Verwijs patiënten die een uterus besparende behandeling overwegen vanwege laaggradig en laag-stadium endometrioïd endometriumcarcinoom voorafgaand aan de behandeling naar een fertiliteitsarts.
Gebruik bijgevoegde flowchart (zie bijlagen) als leidraad bij de behandeling en follow-up van vrouwen die een uterus besparende behandeling ondergaan vanwege laaggradig en laag stadium endometrioïd endometriumcarcinoom.
Includeer de patiënten die behandeld worden met een uterus besparende behandeling vanwege laaggradig en laag-stadium endometrioïd endometriumcarcinoom in de internationale registratiestudie.
Overwegingen
De precieze definitie van laaggradig endometriumcarcinoom is lastig: over overgang van graad 1 naar graad 1 endometrioid endometriumcarcinoom is niet betrouwbaar te maken. Het is daarentegen wel heel duidelijk dat non-endometrioid endometriumcarcinom en graad 3 endometrioid endometriumcarcinoom GEEN laaggradige endometriumcarcinomen zijn. Daarom is de expertgroep van mening dat het voldoende duidelijk is dat er met de term laaggradig endometriumcarcinoom graad 1-2 endometrioid endometriumcarcinoom wordt bedoeld.
In de heterogene literatuur die beschikbaar was voor deze analyse is de meeste ervaring met orale progestativa. Hierop is ook de richtlijn gebaseerd van de ESMO-ESGO-ESTRO. (1) Er zijn aanwijzingen dat het toevoegen van een progesteron bevattend spiraal additionele werking zou kunnen hebben bij onvoldoende respons op orale progesteron alleen. Een progesteron- bevattend spiraal als monotherapie wordt in studieverband onderzocht en hierover is nog geen aanbeveling te doen. De kans op complete respons wanneer er na 12 maanden nog geen histologische respons is opgetreden, is verwaarloosbaar en behandeling moet dan worden gestaakt. De minimale behandelduur is zes maanden in het geval van directe respons bij eerste evaluatie na 3 maanden gevolgd door drie maanden consolidatiekuur.
Met betrekking tot de kans op een zwangerschap lijkt er een trend te zijn naar hogere kans op zwangerschap na geassisteerde technieken. Er is echter verdenking op onderrapportage en er is onvoldoende opgesplitst voor specifieke technieken en pre-existente fertiliteitsproblematiek.
De expertgroep wil benadrukken dat het is goed te beseffen en te benadrukken, ook in de communicatie met de patiënt, dat een hysterectomie de standaard behandeling is. Omdat het aantal patiënten dat zal besluiten tot fertiliteitbesparende behandeling van laaggradig en laag stadium endometriumcarcinoom zeer beperkt is is de expertgroep van mening dat patiënten zouden moeten worden geïncludeerd in de (internationale) registratiestudie (info: m.d.vangent@amsterdamumc.nl / c.d.de_kroon@lumc.nl).
Onderbouwing
Achtergrond
De standaardbehandeling voor laag-stadium endometriumcarcinoom is een hysterectomie met adnexextirpatie. Bij premenopauzale vrouwen kan overwogen worden om de ovaria in situ te laten. De beschikbare studies laten bij laag-stadium endometrioïd endometriumcarcinoom geen impact op prognose zien bij in situ laten van de ovaria.
Een alternatief voor de standaardbehandeling, ten einde de uterus te kunnen behouden, is een behandeling met hormonale therapie. Dit is een internationaal geaccepteerd alternatief in het geval van kinderwens bij een patiënt in de fertiele levensfase (Colombo 2016).
Conclusies
|
zeer laag GRADE |
Voor patiënten met laaggradig laag-stadium endometriumcarcinoom is er bewijs van zeer lage kwaliteit dat er voor respons op therapie geen verschil is tussen oraal progesteron versus progesteronhoudend IUD.
Bronnen: Baker, 2012; Gallos, 2012; Qin, 2016; Wei, 2017; Zhang, 2017; Fan, 2018 |
|
zeer laag GRADE |
Voor patiënten met laaggradig laag-stadium endometriumcarcinoom is er bewijs van zeer lage kwaliteit dat de kans op respons op progesterontherapie 72-87% is en dat de kans op recidief ziekte tussen de 11 en 41% is.
Bronnen: Baker, 2012; Gallos, 2012; Qin, 2016; Wei, 2017; Zhang, 2017; Fan, 2018 |
|
zeer laag GRADE |
Voor patiënten met laaggradig laag-stadium endometriumcarcinoom is er bewijs van zeer lage kwaliteit dat de respons op behandeling met de combinatie oraal progesteron + progesteronhoudend IUD beter is in vergelijking met alleen orale progestativa of alleen progesteronhoudend IUD.
Bronnen: Wei, 2017; Fan, 2018 |
|
zeer laag GRADE |
Voor de duur van therapie is er bewijs van zeer lage kwaliteit dat de gemiddelde tijd tot respons zes maanden is en dat de gemiddelde tijd tot recidief ziekte 24 maanden is.
Bronnen: Baker, 2012; Qin, 2016; Fan, 2018 |
|
zeer laag GRADE |
Er is bewijs van zeer lage kwaliteit dat de kans op een zwangerschap tussen de 18 en 73% ligt en dat de kans op zwangerschap groter is na geassisteerde technieken dan na spontane conceptie. Er is bewijs van zeer lage kwaliteit dat de kans op een levend geborene 35% is.
Bronnen: Baker, 2012; Gallos, 2012; Qin, 2016; Wei, 2017; Zhang, 2017; Fan, 2018 |
|
zeer laag GRADE |
Voor de bijwerkingen is er onvoldoende bewijs voor een aanbeveling.
Bronnen: geen |
Samenvatting literatuur
Beschrijving studies
Gallos 2012
In de meta-analyse van Gallos et al. zijn 34 observationele studies geïncludeerd en wordt respons, progressie en levend geboren kinderen beschreven van vrouwen met vroeg stadium endometriumcarcinoom (n=408) en atypische complexe hyperplasie(n=151) die zijn behandeld met hormonale therapie.
Baker 2012
In de meta-analyse van Baker et al. zijn 11 studies geïncludeerd die respons hebben gerapporteerd bij vrouwen (n=102) die werden behandeld met orale progestativa voor vroeg stadium endometriumcarcinoom en daarnaast werd één studie geïncludeerd waarbij vrouwen werden behandeld met intra-uteriene progestativa (n=22). Er werd gekeken naar complete pathologische respons, tijd tot respons en tijd tot recidief.
Qin 2016
In de meta-analyse van Qin et al. werden 445 patiënten met een vroeg stadium endometriumcarcinoom geanalyseerd die behandeld werden met verschillende doseringen van orale progestativa. Er werd gekeken naar respons, kans op recidief en mediane duur van behandeling.
Daarnaast werd gekeken naar tijd tot bereiken recidief en de kans op zwangerschap en de invloed van geassisteerde technieken.
Wei 2017
In de meta-analyse van Wei et al. zijn de verschillende behandelcombinaties voor hormonale therapie onderzocht bij totaal 1.038 vrouwen met vroeg stadium endometriumcarcinoom/ atypische complexe hyperplasie. Er werd gekeken naar het verschil in respons en zwangerschapskansen tussen orale progestativa en behandeling met intra-uteriene progestativa.
Zhang 2017
In de meta-analyse van Zhang et al. zijn 28 studies geïncludeerd die respons en progressie van 1.038 vrouwen met vroeg stadium endometriumcarcinoom en atypische complexe hyperplasie beschrijven die zijn behandeld met hormonale therapie. Daarbij werd de toegevoegde waarde van hysteroscopische resectie onderzocht.
Fan Z 2018
In de meta-analyse van Fan wordt naar drie verschillende behandelmethoden gekeken, te weten: orale progestativa alleen (16 studies) ; resectie van de afwijking gevolgd door orale progestativa (zes studies); en progesteron bevattend IUD gecombineerd met orale progesteron danwel GnRH analogen.
De resultaten zijn opgesplitst per studievraag. Wederom kijken ze naar respons, tijd tot respons, recidiefkans en kans op zwangerschap, met en onder hulp van geassisteerde technieken.
Samenvatting resultaten
Kans op respons: oraal vs intra-uterien vs combinatie
Voor deze analyse zijn de zes meta-analyses meegenomen die alle vergelijkbare resultaten laten zien met een responskans op hormonale therapie bij laaggradig endometriumcarcinoom van 72-89%. De hoogste respons werd gezien bij gebruik van combinatie van orale en intra-uteriene progestativa.
Echter deze combinatiebehandeling werd in slechts in twee studies met respectievelijk 59 en 90 patiënten toegepast en vergeleken met 512 en 529 patiënten waarbij orale of intra-uteriene progestativa werd toegediend (Wei 2017; Fan 2018). Er werden geen verschillen gezien in orale versus intra-uteriene toediening van progestativa, noch in de verschillende orale doseringen (200-600 mg).
Wel dient opgemerkt te worden dat de meerderheid (78%) werd behandeld met orale progestativa.
Kans op respons: hysteroscopische resectie
Hoewel slechts in beperkte groep onderzocht (n = 175 exclusief patiënten uit studie van Zhang, gezien het ontbreken van aantallen) leidde hysteroscopische resectie voorafgaand aan start van hormonale therapie tot de allerhoogste respons: 72% , 98% en 89% (Baker 2012, Zhang 2017, Fan 2018). Hierbij moet worden aangemerkt dat hysteroscopische resectie van een afwijking voor start van de therapie gezien wordt als standaardbehandeling en mogelijk daardoor wordt onder gerapporteerd.
Kans op recidief
De kans op recidief varieert tussen de 11% en 41 % waarbij het zwaartepunt meer bij de 41% ligt (Gallos 2012, Baker 2012, Qin 2016, Wei 2017, Zhang 2017, Fan 2018). De lange-termijn-overleving is vergelijkbaar met patiënten die direct een hysterectomie ondergaan waarbij onderrapportage zou kunnen leiden tot bias. Er zijn slechts enkele casus beschreven van progressie van ziekte en de patiënten die zijn overleden hadden progressie onder behandeling en/of simultaan ovariumcarcinoom (Baker 2012, n = 6).
Tijd tot respons
In drie van de zes meta-analyses werd gekeken naar tijd tot complete respons en tijd tot ontwikkelen recidief. Zij tonen een mediane tijd tot respons tussen de 4,8 en 5,9 maanden met een mediane tijd tot recidief van 20 tot 35 maanden. De maximale duur tot respons is voor de drie studies van Baker, Qin en Fan respectievelijk: 12, 18 en 17 maanden.
Baker 2012 berekende een gemiddelde tijd tot recidief na respons van 27 maanden met een range tussen de 4 maanden en 7 jaar (Baker 2012, Qin 2016, Fan 2018).
Bijwerkingen
De bijwerkingen van therapie werden in geen van de beschikbare systematic reviews gerapporteerd. In recente Cochrane review werden de meest belangrijke bijwerkingen van orale versus intra-uteriene toediening van progestagenen bij de behandeling van atypische hyperplasie van het endometrium wel gerapporteerd (n=153): misselijkheid (37%) en vaginaal bloedverlies (78%). Hoewel er iets vaker vaginaal bloedverlies werd gerapporteerd bij gebruik van intra-uteriene progestativa, was de kwaliteit van de studie laag. Er werden geen andere bijwerkingen gerapporteerd (Luo 2018).
Kans op een levend geboren kind
De kans op een levend geboren kind is significant hoger bij geassisteerde voortplanting dan de spontane kans, respectievelijk 39,4% versus 14,9% (Gallos 2012). Een nog groter verschil werd gezien in de meta-analyse van Fan: 72,7% na ART en 39% na spontane conceptie.
Verder waren er lagere zwangerschapskansen bij gebruik van intra-uteriene progestativa (18%) vergeleken met orale toediening (34%) (Wei 2017). Een terugkerend gegeven is dat slechts een deel van de responders uiteindelijk tracht zwanger te worden, wat een bekend fenomeen is in fertiliteit sparende behandeling bij oncologie maar dit kan gedeeltelijk ook het gevolg zijn van onderrapportage.
Bewijskracht van de literatuur
Gezien het feit dat alleen observationele studies zijn geïncludeerd in alle systematische reviews was de bewijskracht bij aanvang laag. De bewijskracht voor respons op therapie; de optimale duur van behandeling en kans op zwangerschap is met 1 niveau verlaagd tot zeer laag gezien de mogelijke risk of bias (zie risk-of-bias-tabel).
De bewijskracht voor toxiciteit kon niet worden gedefinieerd gezien het feit dat dit niet uit de systematische reviews naar voren kwam.
Zoeken en selecteren
Om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden is er een systematische literatuuranalyse verricht naar de volgende zoekvraag: Wat is de optimale dosering en toediening van hormonale therapie voor de behandeling van vrouwen met endometriumcarcinoom en de wens tot behoud van fertiliteit?
P Patiënten met laaggradig laag-stadiumendometriumcarcinoom en wens tot behoud fertiliteit
I Progesteronhoudend spiraal of combinatietherapie (oraal + progesteronhoudend spiraal)
C Orale progestativa
O Kans en duur tot complete remissie, kans op levend geborene, bijwerkingen
P Patiënten met laaggradig laag-stadium endometriumcarcinoom en wens tot behoud fertiliteit
I Onbeperkte behandelduur
C Maximaal 12 maanden behandelduur zonder tweemaal negatieve PA
O Kans en duur tot complete remissie, zwangerschapskans en kans op levendgeborene
Relevante uitkomstmaten
De werkgroep achtte zowel de effectiviteit gedefinieerd als complete remissie als de duur van behandeling als cruciale uitkomstmaat voor de besluitvorming. Daarnaast werd de kans op levend geboren kinderen als belangrijke uitkomstmaat meegenomen, gezien het feit dat kinderwens de drijfveer is voor een oncologische fertiliteit sparende behandeling. De werkgroep definieerde niet ‘a priori’ de genoemde uitkomstmaten, maar hanteerde de in de studies gebruikte definities, dit mede gezien het ontbreken van gerandomiseerde studies.
Respons op therapie
De werkgroep definieerde zowel de kans (%) op respons, de duur (maanden) tot respons als de duur tot recidief (maanden) als belangrijke uitkomstmaat.
Totale overleving
Gezien het feit dat hormonale therapie voor endometriumcarcinoom wordt beschouwd als een tijdelijke behandeling om de kinderwens te vervullen werd de totale overleving niet meegenomen als uitkomstmaat.
Toxiciteit
Hoewel de bijwerkingen van orale versus intra-uterien hormonale therapie als belangrijke toevoeging wordt beschouwd, is dit zeer beperkt onderzocht en daarmee niet meegenomen in de uitkomstmaat.
Zwangerschap en levend geboren kinderen
De fertiliteitsresultaten worden in de literatuur verschillend gerapporteerd te weten als ‘pregnancy rate’: kans op zwangerschap bij patiënten die complete respons hebben bereikt; en ‘life birth rate’: kans op levend geborene bij patiënten met complete respons.
Zoeken en selecteren (Methode)
Er is breed gezocht in de bekende databases (Cochrane Library, Pubmed, EMBASe en Web of Science). De zoekstrategie werd aangepast aan de betreffende database. In onderstaande verantwoording staat de zoekstrategie zoals die is gebruikt voor Pubmed. De literatuursearch vond plaats op 10 januari 2019 en leverde 612 treffers op.
Vervolgens zijn daar de volgende filters op toegepast: gepubliceerd in de laatste 10 jaar, Nederlands- of Engelstalig. Studies werden geselecteerd op grond van de volgende selectiecriteria: endometriumcarcinoom, hormonale therapie, fertiliteit sparend, laaggradig, laag stadium, Case- reports met aantallen onder de 20 werden geëxcludeerd, evenals studies welke alleen achtergrondinformatie verschaften. Er werden 136 artikelen geselecteerd voor selectie op titel en abstract. Deze zijn door twee personen onafhankelijk van elkaar beoordeeld. Van deze 136 papers bleken acht systematische reviews te zijn, hiervan zijn er twee geëxcludeerd vanwege evident slechtere methodologische kwaliteit. Uiteindelijk vormen zes systematische reviews de basis voor de beantwoording van de uitgangsvragen.
Resultaten
Zes systematische reviews/meta-analyses zijn opgenomen in de literatuuranalyse. De belangrijkste studiekarakteristieken en resultaten zijn opgenomen in de evidencetabellen. De beoordeling van de individuele studieopzet (risk of bias) is opgenomen in de risk-of-biastabellen.
Referenties
- 1 - Baker J, Obermair A, Gebski V, Janda M. Efficacy of oral or intrauterine device-delivered progestin in patients with complex endometrial hyperplasia with atypia or early endometrial adenocarcinoma: a meta-analysis and systematic review of the literature. Gynecol Oncol. 2012;125(1):263-70.
- 2 - Colombo N, Creutzberg C, Amant F, Bosse T, Gonzalez-Martin A, Ledermann J, et al. ESMO-ESGO- ESTRO Consensus Conference on Endometrial Cancer: Diagnosis, Treatment and Follow-up. Int J Gynecol Cancer. 2016;26(1):2-30.
- 3 - Fan Z, Li H, Hu R, Liu Y, Liu X, Gu L. Fertility-Preserving Treatment in Young Women With Grade 1 Presumed Stage IA Endometrial Adenocarcinoma: A Meta-Analysis. Int J Gynecol Cancer. 2018;28(2):385-93.
- 4 - Gallos ID, Yap J, Rajkhowa M, Luesley DM, Coomarasamy A, Gupta JK. Regression, relapse, and live birth rates with fertility-sparing therapy for endometrial cancer and atypical complex endometrial hyperplasia: a systematic review and metaanalysis. Am J Obstet Gynecol. 2012;207(4):266 e1-12.
- 5 - Luo L, Luo B, Zheng Y, Zhang H, Li J, Sidell N. Oral and intrauterine progestogens for atypical endometrial hyperplasia. Cochrane Database Syst Rev. 2018;12:CD009458.
- 6 - Qin Y, Yu Z, Yang J, Cao D, Yu M, Wang Y, et al. Oral Progestin Treatment for Early-Stage Endometrial Cancer: A Systematic Review and Meta-analysis. Int J Gynecol Cancer. 2016;26(6):1081-91.
- 7 - Wei J, Zhang W, Feng L, Gao W. Comparison of fertility-sparing treatments in patients with early endometrial cancer and atypical complex hyperplasia: A meta-analysis and systematic review. Medicine (Baltimore). 2017;96(37):e8034.
- 8 - Zhang Q, Qi G, Kanis MJ, Dong R, Cui B, Yang X, et al. Comparison among fertility-sparing therapies for well differentiated early-stage endometrial carcinoma and complex atypical hyperplasia. Oncotarget. 2017;8(34):57642-53.
Evidence tabellen
|
Study ID |
Method |
Patient characteristics |
Intervention(s) |
Results |
|
Gallos ID, 2012 |
Systematic review with meta-analysis Conflicts of interest not reported Search date: 1950 to September 2011 Searched databases: MEDLINE, EMBASE, Cochrane Central Register of Controlled trials, Web of Science conference proceedings
Included study designs: RCTs + case series (excluded case series < 5 patients) Number of included studies: 34 Protocol existence reported: MINORS |
Eligibility criteria: Histologically diagnosed Fertility sparing treatment A priori patient characteristics: female, endometrial cancer, early clinical stage. |
Intervention: Hormonal treatment with progesterone ( Hydroxyprogesterone 500 mg/day, MPA 60-400 mg, MPA 200-400 mg + mirena, IUD alleen, MPA 600 mg, MA 160 mg, MPA 10-30 mg, MA 40-160 mg, tamoxifen 30 mg, letrozole 2,5 mg)
Number of patients included: Patients endometrial cancer |
Per outcome -histological disease regression (76.2% (95% CI, 68-85.3), X2: 0.976, relapse (40.6% (95% CI, 33.1-49.8, p=0.566) live birth (28 % (95% CI, 21.6-36.3, P=0.197)
Assisted reproduction versus spontaneous pregnancy. 142/451: assisted reproduction 56/142: >/= 1 child (39.4%)Spontaneous: 46/309: 14.9 % (p 0.001)
Survival: 406/408: 99.5 %. Mean/median follow up: and range unknown. - follow up: 6/34 studies: follow up > 5 years (wide range of follow up. Median of median follow up: 40.3 months |
|
Baker J, 2012 |
Systematic review with meta-analysis Conflicts of interest: none Search date: January 1950 to February 2011
Searched databases: MEDLINE, Cochrane Library, ScienceDirect, DynaMed and MD Consult Australia.
Included study designs: cohort studies, case series, comparative studies, controlled studies and prospective studies >/= 10 patients
Number of included studies: 11 Protocol existence reported: none |
Eligibility criteria: >/= 18 years old >/= 6 months of treatment Pre-treatment CT or MRI for radiological staging (1 study included with 6/11 only TVU) Exclusion: additional concurrent treatment (like ablation, Rth,chemo, other endocrine treatment)
A priori patient characteristics: Female, endometrial cancer, early clinical stage |
Intervention: Resection and progesterone Oral: MPA 2.5-1500 mg/day, megestrol 80-320 mg/day, cyclic MPA and MPA + megestrol Or IUD Number of patients included: 102 (+ 117 EIN, 219 in total) |
Per outcome
Oral progesterone: -pathological complete response after =/6 months oral progesterone: 73/102 (72%, 95% CI 66-78%), heterogeneity between studies (p=0.001)
- Survival: xxxx
IUD: 2 studies, 22 patients. 15/22 (68%, 95% CI 45-86%) pathological complete response (=/> 6 months treatment), no relapse after 6-7 1months, no fertility outcomes (EC only) |
|
Qin Y, 2016 |
Systematic review with meta-analysis
Conflicts of interest: none |
Eligibility criteria : Wish to preserve fertility A priori patient characteristics Women, 8-45 years |
Intervention (number) Oral progestin (MPA 10-1500 mg studies, mostly between 250 and 600 mg/d, MA 40-400 |
Per outcome:
Response rate 82.4% (95% CI: 75.3-88.7), I2 = 48% (sign heterogeneity) |
|
|
Search date:1949 – June 2014
Searched databases: MEDLINE, EMBASE, Cochrane.
Included study designs: all cohorts , no case reports
Number of included studies: 25
Protocol existence reported: Newcastle- Ottawa Scale |
Histologically proven early stage EC |
mg/d, mostly 160 mg/d) 445 patients |
Recurrence rate, pooled:25 % (95% CI: 15.8-35.3%), sign heterogeneity) I2 = 56.8%. Treatment duration: median 6 months (2-33 months) Time to initial response: median 4.8 months (1-18 months) Time to relapse: median 34.6 months (3-151 months) Follow up: 2-194 months.
Oncological outcome: 93/328: recurrence 49/93: secondary treatment with oral progesterone, 83.7% achieve regression again. 111 patients including non-responders and recurrences underwent hysterectomy: 10.8% no residual disease, 7.2% EIN, 61.3% grade 1 stage IA EC, 18.9%: progression to higher stage/or grade. 11/111: 9.9% coexistent ovarian tumour, 4 patients different clones, other 7 no info 2 deaths: 1 patient received 3 more times MPA tx for recurrences, 24 months after start Tx: stage IV EC 1 patient, neg PR receptor, no respons after 9 months, surgery, preserved ovary. Recurrence in ovary after 20 months, death 71 months after start MPA Tx.
Pregnancy outcome: Pregnancy rate, pooled: 28.8 % (95% CI: 22.5-35.5), I2 = 25.3% 129 patient tried for pregnancy Pregnancy rate, pooled: 53.1 % (56/129) (95% CI: 33.3- 72.5) Live birth rate, pooled: 19.6% (95% CI: 12.8-27.4), I2 = 48.8% (sign het.)
63 of 124 pregnancies: details 77.7% (49/63): ART leading to 83.9% of the Live births |
|
Wei J, 2017 |
Design: systematic review with meta- analysis
Conflicts of interest reported: none Search date all up to Jan 3 2017. Searched databases: MEDLINE, Cochrane Library, EMBASE, Google Scholar
Included study designs: RCTs, prospective studies, retrospective studies |
Eligibility criteria - A priori patient characteristics Young women endometrial cancer or EIN Presumed stage IA |
Total: 1038 (EIN + EC) Intervention(s) 809 progestin oral Comparator(s) 170 LNG-IUD 59 progestin and IUD |
Progestin Pooled complete response rate: 71% (95% CI: 63-77) Pooled partial response rate: 17% (95% CI: 10-27) Pooled relapse rate: 20% (95% CI: 19-40) Pooled pregnancy rate: 34% (95% CI: 30-38) Only 20% of pregnancies resulted in live born. Dosage of > 400 mg/d MPA did not result in better outcome
IUD Pooled complete response: 76 % (95% CI 67-83) Pooled relapse rate: 9 % (95% CI: 5-17) |
|
|
Number of included studies: 28
Protocol existence reported: PRISMA, modified 18 items Delphi checklist |
|
|
Pooled pregnancy rate: 18% (95% CI: 7-37) Only 14 % of the pregnancies resulted in live born
Progestin + IUD
Pooled complete response: 87 % (95% CI 75-93) I2 = 0, no heterogeneity Relapse rate: just 1 study, no meta-analysis Pooled pregnancy rate: 40% (95% CI: 20-63) Only 35 % of the pregnancies resulted in live born
Progestin vs IUD Complete response: no sign difference, pooled Odds ratio = 0.58, 95% CI: 0.30-1.10) Relapse rate: no sign difference, pooled Odds ratio = 1.09, 95% CI:0.54-2.2) |
|
Zhang Q, 2017 |
Design: systematic review with meta- analysis
Conflicts of interest reported: none
Search date: January 1950 to December 2016
Searched databases: MEDLINE, Cochrane Library, Embase
Included study designs: case reports =/>5 patients, Number of included studies: 54 Protocol excistence reported: MINORS |
Elegibility criteria: Fertility sparing treatment English/Chinese language Adequate follow up of 5 yrs
A priori patient characteristics: Women aged >/- 19 and </= 44 Early stage endometrial cancer Grade 1 endometrioid adenocarcinoma of the endometrium or EIN |
Intervention(s): Hysteroscopic resection +/- progesterone or GnRH agonist
Comparator(s) vs Oral progesterone only vs IUD |
Per outcome
Resection + progsterone or GnRH agonist (EC + EIN) Pooled regression 98.06% (95% CI: 90.32-100) Pooled recurrence 4.79% (95% CI: 0.16-15.23) Live birth rate: 52.57% (95% CI: 24.66-79.64)
Oral progesterone alone (EC only): Pooled regression: 79.47% (95% CI: 73.19-85.10) Pooled recurrence: 27.34% (95% CI: 18.19-37.56) Live birth rate 32.28% (95% CI: 22.87-42.48)
IUD (EC + EIN) Pooled regression 94.24% (95%CI: 83.23-99.60) Pooled recurrence: 3.90% (95% CI: 0.08-12.98) Live birth rate: 18.09% (95% CI: 7.42-32.14) |
|
Fan Z, 2018 |
Design: systematic review and meta- analysis
Conflicts of interest reported: none.
Search date January 2000-June 2017
Searched databases : PubMed, MEDLINE, Cochrane Library, Web of Science and Ovid
Included study designs: cohort studies Number of included studies: 28 Protocol existence reported: Newcastle- |
Eligibility criteria English language Fertility-preserving treatment Well differentiated endometrial adenocarcinoma Estrogen dependent type (pos prog/estrogen receptor) A priori patient characteristics: Women < 45 years Grade 1 presumed stage IA EC (by MRI, US, Hysteroscopy, CT, CA 125) |
Total: 619 Intervention(s):
|
Per outcome:
Oral progestin only: (16 studies) Complete response in 77.4% (353/456) (pooled CR 76.3% (95% CI: 70.7-81.1), I2 = 25% (no heterogeneity) Recurrence: 30.3 % (107/353) (pooled ReR: 30.7% (95% CI: 21-42.4), I2 = 67% (sign. Heterogeneity) 251/353 tried for pregnancy: Pregnancy rate 46.2% (11/251), pooled PregR: 52.1 % (95% CI: 41.2-66), I2 = 67% (sign heterogeneity) specified by method of concievement 72.7% (64/88) pregnant by ART, pooled PregR 75.35 (95% CI 62.9-90.1), I2 = 28% 39% (52/133) pregnant naturally, pooled PregR 39.3% (95% CI: 29.6-50%), I2 = 18% |
|
|
Ottawa Scale |
|
|
Median remission time: 5.4 months (1-17 months) (all methods) Median time to recurrence: 20 months (4-154 months) Follow up: range 3-178 months Duration of treatment time: range 3-27 months At surgery for recurrence : 2 x ovarian cancer 4 x myometrial invasion 1 x complex hyperplasia 3 x progression to grade 2 (stage Ia) Majority: grade 1, stage Ia
Hysteroscopic resection followed by progestin therapy (6 studies) Complete response in 89% (65/73), pooled CR 95.3% (95% CI: 87.8-100). I2 = 28% (no heterogeneity) Recurrence: 10.7%, pooled ReR: 14.1 % (95% CI: 7.1- 26.1), I2 = 0 (no het) 65/65 tried for pregnancy: Pregnancy rate 40 %(26/65), pooled PregR: 47.8 % (95% CI: 33-69.5), I2 = 31% (no het)
Median duration of LNG-IUS: 95 months (9-175 months), oral: median 3 months (3-12 months) Median time to remission: 6 months (3-79 months) Time to recurrence: range 10-24 months. At surgery for recurrence: 1 ovarian cancer, all patients survived tumor free
LNG-IUS + progestin/GnRH-a (6 studies) Complete response: 75.5% (68/90), pooled CR: 72.9 % (95% CI: 60-82.5), I2 = 15% (no het) Recurrence: 7.3% (5/68), pooled ReR 11 % (95% CI: 5.1- 22), I2 = 0% (no het) 34/68 tried for pregnancy: Pregnancy rate 58.8% (20/34), pooled PregR 56% (95% CI: 37.3-73.1), I2 = 6%
Time to recurrence only reported in 2 cases: 6 and 7 months. 5 recurrences: 2x progression to IB, 2 x progression tot stage IIIA, 1 patient grade 1 stage Ia. All patients survived tumor free after surgery/treatment |
Table of quality assessment for systematic reviews of RCTs and observational studies
Based on AMSTAR checklist (Shea et al.; 2007, BMC Methodol 7: 10; doi:10.1186/1471-2288-7-10) and PRISMA checklist (Moher et al 2009, PLoS Med 6: e1000097; doi:10.1371/journal.pmed1000097)
|
Study
First author, year |
Appropriate and clearly focused question?1
Yes/no/unclear |
Comprehensive and systematic literature search?2
Yes/no/unclear |
Description of included and excluded studies?3
Yes/no/unclear |
Description of relevant characteristics of included studies?4
Yes/no/unclear |
Appropriate adjustment for potential confounders in observational studies?5
Yes/no/unclear/notapplicable |
Assessment of scientific quality of included studies?6
Yes/no/unclear |
Enough similarities between studies to make combining them reasonable?7
Yes/no/unclear |
Potential risk of publication bias taken into account?8
Yes/no/unclear |
Potential conflicts of interest reported?9
Yes/no/unclear |
|
Gallos ID, 2012 |
Yes |
Yes |
Yes |
Yes |
Yes |
Yes |
Yes |
No |
No |
|
Baker J, 2012 |
Yes |
Yes |
Yes |
Yes |
Yes |
No |
yes |
Yes |
No |
|
Fan Z, 2018 |
Yes |
Yes |
Yes |
Yes |
No |
Yes |
Yes |
Yes |
No |
|
Qin Y, 2016 |
Yes |
Yes |
Yes |
Yes |
Unclear |
Yes |
Yes |
Yes |
No |
|
Wei J, 2017 |
Yes |
Yes |
Yes |
Yes |
Unclear |
Yes |
Yes |
Yes |
No |
|
Zhang Q, 2017 |
Yes |
Yes |
Yes |
Yes |
Unclear |
Yes |
yes |
No |
No |
- Research question (PICO) and inclusion criteria should be appropriate and predefined
- Search period and strategy should be described; at least Medline searched; for pharmacological questions at least Medline + EMBASE searched
- Potentially relevant studies that are excluded at final selection (after reading the full text) should be referenced with reasons
- Characteristics of individual studies relevant to research question (PICO), including potential confounders, should be reported
- Results should be adequately controlled for potential confounders by multivariate analysis (not applicable for RCTs)
- Quality of individual studies should be assessed using a quality scoring tool or checklist (Jadad score, Newcastle-Ottawa scale, risk of bias table etc.)
- Clinical and statistical heterogeneity should be assessed; clinical: enough similarities in patient characteristics, intervention and definition of outcome measure to allow pooling? For pooled data: assessment of statistical heterogeneity using appropriate statistical tests (e.g. Chi-square, I2)?
- An assessment of publication bias should include a combination of graphical aids (e.g., funnel plot, other available tests) and/or statistical tests (e.g., Egger regression test, Hedges-Olken). Note: If no test values
- or funnel plot included, score “no”. Score “yes” if mentions that publication bias could not be assessed because there were fewer than 10 included studies.
- Sources of support (including commercial co-authorship) should be reported in both the systematic review and the included studies. Note: To get a “yes,” source of funding or support must be indicated for the systematic review AND for each of the included studies.
Tabel Exclusie na lezen van het volledige artikel
|
Auteur en jaartal |
Reden exclusie |
|
Sun 2013 |
Kwaliteit onvoldoende en duidelijk slechter dan de geïncludeerde studies: geen beschrijving van de geïncludeerde en geëxcludeerde studies, geen kwaliteitsbeoordeling van de geïncludeerde studies, geen rekening gehouden met potentiele confounders, geen vermelding van potentiele conflicts of interest, geen rekening gehouden / beoordeling van mogelijke publicatie bias. |
|
Koskas 2014 |
Kwaliteit onvoldoende en duidelijk slechter dan de geïncludeerde studies: geen beschrijving van de geïncludeerde en geëxcludeerde studies, geen kwaliteitsbeoordeling van de geïncludeerde studies, onzeker of er rekening is gehouden met potentiele confounders, geen vermelding van potentiele conflicts of interest, geen rekening gehouden / beoordeling van mogelijke publicatie bias. |
Verantwoording
Autorisatiedatum en geldigheid
Laatst beoordeeld : 12-11-2021
Laatst geautoriseerd : 12-11-2021
Geplande herbeoordeling : 01-01-2027
Voor het beoordelen van de actualiteit van deze richtlijnmodules is een gynaecologische centrum verantwoordelijk. Voor de richtlijn cervixcarcinoom is LUMC verantwoordelijk (rapport revisie gynaecologische oncologische richtlijnen april 2018).
LUMC zal minimaal tweejaarlijks de richtlijn toetsen aan de hand van nieuwe ontwikkelingen. Mochten er nieuwe ontwikkelingen zijn die vragen om revisie van de richtlijn zal dit eerst worden getoetst bij de CRGO (Commissie Richtlijnen Gynaecologische Oncologie), commissie kwaliteitsdocumenten en de pijler oncologie van de NVOG.
Herbeoordeling van deze tekst moet uiterlijk twee jaar na publicatie plaatsvinden door de NVOG.
|
Module1 |
Regiehouder(s)2 |
Jaar van autorisatie |
Eerstvolgende beoordeling actualiteit richtlijn3 |
Frequentie van beoordeling op actualiteit4 |
Wie houdt er toezicht op actualiteit5 |
Relevante factoren voor wijzigingen in aanbeveling6 |
|
Fertiliteitspreservatie |
LUMC |
2021 |
2023 |
tweejaarlijks |
CRGO |
Literatuur of nieuwe inzichten |
- Naam van de module
- Regiehouder van de module (deze kan verschillen per module en kan ook verdeeld zijn over meerdere regiehouders)
- Maximaal na vijf jaar
- (half)Jaarlijks, eens in twee jaar, eens in vijf jaar
- regievoerende vereniging, gedeelde regievoerende verenigingen, of (multidisciplinaire) werkgroep die in stand blijft
- Lopend onderzoek, wijzigingen in vergoeding/organisatie, beschikbaarheid nieuwe middelen
Algemene gegevens
De richtlijnontwikkeling werd ondersteund door IKNL en werd gefinancierd uit de Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS).
Beroepsvereniging Verpleegkundigen Verzorgen (V&VN) Oncologie en themawerkgroep gynaecologie oncologie onderschrijft deze modules.
Doel en doelgroep
Doel
Een richtlijn is een aanbeveling ter ondersteuning van de belangrijkste knelpunten uit de dagelijkse praktijk.
Doelgroep
Deze richtlijn is bestemd voor alle professionals die betrokken zijn bij de diagnostiek, behandeling en begeleiding van patiënten met een endometriumcarcinoom.
Samenstelling werkgroep
|
Dr CD de Kroon (voorzitter) |
Gynaecoloog-oncoloog |
LUMC |
|
Dr MDJM van Gent |
Gynaecoloog-oncoloog |
Amsterdam UMC |
|
Dr JMA Pijnenborg |
Gynaecoloog-oncoloog |
Radboud UMC |
|
Dr JC Kasius |
Gynaecoloog-oncoloog |
Amsterdam UMC |
|
Dr R Lalisang |
Internist-oncoloog |
MUMC |
|
Dr H van Beekhuizen |
Gynaecoloog-oncoloog |
Erasmus MC |
|
Prof Dr PB Ottevanger |
Internist-oncoloog |
Radboud UMC |
|
Mw P de Boer |
Verpleegkundig specialist |
Diaconessenhuis Utrecht |
|
Dr T Bosse |
Patholoog |
LUMC |
|
Dr A Bruining |
Radioloog |
AvL-NKI |
|
Dr L Graven |
Nucleair geneeskundige |
Eramus MC |
|
Dr KA Hinnen |
Radiotherapeut-oncoloog |
Amsterdam UMC |
|
Dr M Jalving |
Internist-oncoloog |
UMCG |
|
Mw A vd Kolk |
Patiëntvertegenwoordiger |
Stichting Olijf |
|
Dr M vd Laan |
Gynaecoloog |
Antoniusziekenhuis |
|
Mw D v Loosdregt |
Verpleegkundig specialist |
Catharina Ziekenhuis |
|
W Looijaard |
AIOS |
|
|
Dr L Lutgens |
Radiotherapeut-oncoloog |
Maastro / MUMC |
|
Prof Dr R Nout |
Radiotherapeut-oncoloog |
Erasmus MC |
|
Dr M Simons |
Patholoog |
Radboud UMC |
|
Dr M Thomeer |
Radioloog |
Erasmus MC |
|
D H Trum |
Gynaecoloog-oncoloog |
AvL-NKI |
|
Dhr KGJA Voogdt |
Gynaecoloog |
HAGA Ziekenhuis |
|
Dr E Werner |
Gynaecoloog-oncoloog |
MUMC |
|
Prof Dr PO Witteveen |
Internist-oncoloog |
UMCU |
De richtlijnontwikkeling werd ondersteund Suzanne Verboort (senior-adviseur), Olga van der Hel (adviseur methodologie) en Hella Hamelers (secretaresse), namens IKNL.
Belangenverklaringen
De KNMG-code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement, kennisvalorisatie) hebben gehad. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van IKNL. De belangenformulieren zijn besproken binnen de betreffende werkgroep en de NVOG cie Kwaliteitsdocumenten, indien van toepassing. Geen van de belangen heeft tot een eventuele actie geleid.
Inbreng patiëntenperspectief
Met Stichting Olijf heeft gedurende het ontwikkelproces contact plaatsgevonden over het patiëntperspectief. De conceptrichtlijn is voor commentaar en autorisatie voorgelegd aan Stichting Olijf en de Patiëntenfederatie Nederland.
Methode ontwikkeling
Evidence based
Implementatie
In de verschillende fasen van de richtlijnontwikkeling is rekening gehouden met de implementatie van de modules en de praktische uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. Daarbij is uitdrukkelijk gelet op factoren die de invoering van de richtlijn in de praktijk kunnen bevorderen of belemmeren.
Werkwijze
Deze richtlijn is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit.
Knelpuntenanalyse
Het gynaecologisch centrum (LUMC) inventariseerde de knelpunten bij de leden van de expertgroep. Deze knelpunten zijn allemaal uitgezocht door de leden van de expertgroep.
Uitgangsvragen en uitkomstmaten
Op basis van de uitkomsten van de knelpunten zijn door de expertgroep de definitieve uitgangsvragen vastgesteld. Vervolgens inventariseerde de expertgroep per uitgangsvraag welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken.
Strategie voor zoeken en selecteren van literatuur
Er werd voor de afzonderlijke uitgangsvragen aan de hand van specifieke zoektermen gezocht naar gepubliceerde wetenschappelijke studies in (verschillende) elektronische databases. Tevens werd aanvullend gezocht naar studies aan de hand van de literatuurlijsten van de geselecteerde artikelen. In eerste instantie werd gezocht naar studies met de hoogste mate van bewijs. De leden van de expertgroep selecteerden de via de zoekactie gevonden artikelen op basis van vooraf opgestelde selectiecriteria. De geselecteerde artikelen werden gebruikt om de uitgangsvraag te beantwoorden. De databases waarin is gezocht, de zoekstrategie en de gehanteerde selectiecriteria zijn opvraagbaar.
Kwaliteitsbeoordeling individuele studies
Individuele studies werden systematisch beoordeeld, op basis van op voorhand opgestelde methodologische kwaliteitscriteria, om zo het risico op vertekende studieresultaten (risk of bias) te kunnen inschatten. Deze beoordelingen kunt u vinden in de Risk of Bias (RoB) -tabellen. De Cochrane ROB-tool werd gebruikt, dit is een gevalideerd instrument dat wordt aanbevolen door de Cochrane Collaboration.
Daarnaast heeft Olga van der Hel (adviseur methodologie, IKNL) advies gegeven bij de methodologie.
Samenvatten van de literatuur
De relevante onderzoeksgegevens van alle geselecteerde artikelen werden overzichtelijk weergegeven in evidencetabellen. De belangrijkste bevindingen uit de literatuur werden beschreven in de samenvatting van de literatuur.
Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs voor interventievragen (vragen over therapie of screening)
De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org/).
GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, matig, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie (Schünemann, 2013).
|
GRADE |
Definitie |
|
Hoog |
|
|
Matig |
|
|
Laag |
|
|
Zeer laag |
|
Formuleren van de conclusies
Voor elke relevante uitkomstmaat werd het wetenschappelijk bewijs samengevat in een of meerdere literatuurconclusies waarbij het niveau van bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methodiek. De leden van de expertgroep maakten de balans op van elke interventie (overall conclusie). Bij het opmaken van de balans werden de gunstige en ongunstige effecten voor de patiënt afgewogen. De overall bewijskracht wordt bepaald door de laagste bewijskracht gevonden bij een van de kritieke uitkomstmaten. Bij complexe besluitvorming waarin naast de conclusies uit de systematische literatuuranalyse vele aanvullende argumenten (overwegingen) een rol spelen, werd afgezien van een overall conclusie. In dat geval werden de gunstige en ongunstige effecten van de interventies samen met alle aanvullende argumenten gewogen onder het kopje 'Overwegingen'.
Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)
Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals de expertise van de expertgroep, de waarden en voorkeuren van de patiënt (patient values and preferences), kosten, beschikbaarheid van voorzieningen en organisatorische zaken. Deze aspecten worden, voor zover geen onderdeel van de literatuursamenvatting, vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje ‘Overwegingen’.
Formuleren van aanbevelingen
De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk. De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen.
Randvoorwaarden (Organisatie van zorg)
In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijn is expliciet rekening gehouden met de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, menskracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van een specifieke uitgangsvraag maken onderdeel uit van de overwegingen bij de bewuste uitgangsvraag.
Commentaar- en autorisatiefase
De conceptrichtlijn werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt)organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijn aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijn werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt)-organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.
Zoekverantwoording
Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.