Palliatieve immuuntherapie na 1e lijns chemotherapie
Uitgangsvraag
Wat is de waarde van immuuntherapie voor vrouwen met een recidief endometriumcarcinoom na respons op platinum bevattende chemotherapie?
Aanbeveling
Adviseer vrouwen met progressie/recidief van MMR deficiënt endometriumcarcinoom na 1e lijns platinum bevattende chemotherapie een behandeling met een immuuntherapie (checkpoint inhibitor in combinatie met een thyrosine kinaseremmer).
Bespreek met vrouwen met progressie/recidief MMR proficiënt endometriumcarcinoom na 1e lijns platinum bevattende chemotherapie, indien er een sterke behandelwens is en beperkte kwetsbaarheid, de mogelijkheid van behandeling met immuuntherapie (checkpoint inhibitor in combinatie met een thyrosine kinaseremmer) maar dat de (ziektevrije) overlevingswinst beperkt is en de behandeling significante bijwerkingen veroorzaakt.
Overwegingen
Er zijn twee RCT’s beschikbaar waarin de effectiviteit van immuuntherapie (checkpoint inhibitors) wordt onderzocht bij patiënten met een recidief endometriumcarcinoom. Helaas zijn de studies onvergelijkbaar wat betreft interventie (pembrolizumab + lenvatinib en cabozantinib + nivolumab in respectievelijk de Keynote-775 en Lheureux) en
controle arm (chemotherapie in de Keynote-775 en nivolumab monotherapie in de studie van Lheureux). Er is dus ook maar één studie die aan de PICO voldeed (Makker, 2022). Dit betekent dat de vraag in de spreekkamer (is deze patiënt beter af met immuuntherapie, 2e lijns chemotherapie of hormoontherapie) nog steeds moeilijk te beantwoorden is.
(In de studie van Lhereux (2022) werden 59 patiënten met een recidief endometriumcarcinoom 2:1 gerandomiseerd (cabozantinib 1dd 40 mg + nivoluab 240 mg elke 2e week vs nivolumab 240 mg elke 2e week). Patiënten moesten tenminste één lijn platinum bevattende chemotherapie hebben gehad, alle histologische subtypes waren eligible. Uit de studie van Lheureux blijkt dat de ziektevrije overleving na de combinatie van nivolumab met cebozantinib langer is dan na nivolumab alleen (5,3 vs 1,9 mnd, p = 0.09) (Lheureux 2022).
Een paar zaken komen wel duidelijk naar voren uit de beide studies en de andere studies met checkpoint inhibitors bij andere tumortypen. Ten eerste is de respons op checkpoint inhibitie bij patiënten met een MMR deficiënte tumor vele malen beter dan bij patiënten met een MMR proficiente tumor (Makker, 2022; Chao, 2021). Daarom lijkt het logisch gedifferentieerde aanbevelingen te formuleren afhankelijk van MMR status, temeer omdat de MMR status veelal bekend is en anders eenvoudig is te bepalen. Daarnaast is niet zeker of de respons substantieel wordt verbeterd door het toevoegen van een thyrokinase remmer (zoals lenvatinib en cabozantinib). De thyrokinase remmer lijkt vooral van voordeel te zijn voor patiënten met een MMR proficiente tumor aangezien monotherapie met een checkpoint inhibitor relatief weinig effectief is bij deze tumoren (Marabelle, 2020; Hodges, 2017). De registratie van zowel pembrolizumab als nivolumab voor endometriumcarcinoom is echter gekoppeld aan de respectievelijke thyrosinekinaseremmer zodat monotherapie voorschrijven in de praktijk ingewikkeld is.
Hoewel er in beide RCT’s een significant verschil werd gezien tussen de combinatie behandelingen en de controle behandelingen, is het goed te bedenken dat de absolute winst in progressievrije overleving relatief beperkt is, zeker in de patiënten met een MMRp tumor (mediaan 2,8 mnd en 3,4 mnd in respectievelijk Makker en Lheureux). Dit is vergelijkbaar met bijvoorbeeld de mediane progressievrije overleving die wordt gerapporteerd van hoog- en laag-gedoseerde medroxyprogesteron in patiënten met een vergelijkbare voorbehandeling (Thigpin, 1999). Dit is expliciet anders voor patiënten met een MMRd tumor waarbij de mediane progressievrije overleving met pembrolizumab nog niet werd bereikt in de studie van Makker (mediane follow-up 12 maanden).
Pembrolizumab is beschikbaar in Nederland en er is voldoende expertise bij andere tumortypen.
In beide RCT’s wordt aanzienlijke toxiciteit gerapporteerd van de combinatiebehandelingen in vergelijking met de controle armen. Aangezien vrouwen met een recidief endometriumcarcinoom na tenminste één lijn chemotherapie bijna zonder uitzondering kwetsbaar zijn, is het belangrijk de gevolgen van de behandeling met betrekking tot bijvoorbeeld zelfredzaamheid mee te wegen in de overwegingen.
Behandeling met immuuntherapie is vooralsnog duur. Hoewel er geen goede kosteneffectiviteitsstudies zijn verricht waarin immuuntherapie, chemotherapie en hormoontherapie zijn vergeleken, ligt het voor de hand dat de kosten per gewonnen maand voor immuuntherapie verreweg het hoogst zullen zijn.
Meer recent is er ook een RCT gepubliceerd waarin immuuntherapie al wordt gegeven als onderdeel van de 1e lijns behandeling van vrouwen met lokaal uitgebreid of gemetastaseerd endometriumcarcinoom (Eskander, 2023). De conclusies en aanbevelingen in deze module hebben betrekking op patiënten die in de 1e lijn geen immuuntherapie hebben gehad.
Onderbouwing
Achtergrond
De effectiviteit van immuuntherapie wordt bij steeds meer tumortypen, al dan niet na progressie op standaard chemotherapie, aangetoond. Bij endometriumcarcinoom lijkt vooral checkpoint inhibitie bij de mismatch repair deficiente tumoren (MMRd tumoren) veel belovend en wellicht effectiever dan 2e lijns chemotherapie. In deze module van de richtlijn voor de behandeling van endometriumcarcinoom wordt de waarde van immuuntherapie in vergelijking met opnieuw chemotherapie voor vrouwen met progressie van endometriumcarcinoom na standaard (platinum bevattende) chemotherapie beschreven.
Conclusies / Summary of Findings
|
Redelijk GRADE |
Behandeling met immuuntherapie (levatinib + pembrolizumab) van vrouwen met progressie van endometriumcarcinoom na tenminste één lijn platinum bevattende chemotherapie leidt tot een langere ziektevrije overleving in vergelijking met behandeling met 2e lijns chemotherapie (HR 0,56, 95% BI 0,47-0,66).
Bron: (Makker, 2022) |
|
Redelijk GRADE |
Behandeling met immuuntherapie (levatinib + pembrolizumab) van vrouwen met progressie van endometriumcarcinoom na tenminste één lijn platinum bevattende chemotherapie leidt tot een langere algehele overleving in vergelijking met behandeling met 2e lijns chemotherapie (HR 0,62, 95% BI 0,51-0,75).
Bron: (Makker, 2022) |
|
Redelijk GRADE |
Behandeling met immuuntherapie (levatinib + pembrolizumab) van vrouwen met progressie van endometriumcarcinoom na tenminste één lijn platinum bevattende chemotherapie leidt tot significant meer graad 3 of meer toxiciteit in vergelijking met behandeling met 2e lijns chemotherapie (88,9% vs 72,7%, p < 0,01).
Bron: (Makker, 2022) |
Samenvatting literatuur
Beschrijving studies
Er werd één RCT gevonden die voldeed aan de PICO: de Keynote 775 (Makker, 2022).
In de Keynote-775 zijn 827 patiënten met progressie van endometriumcarcinoom die tenminste één lijn met platinum bevattende chemotherapie hadden gehad 1:1 gerandomiseerd (levatinib 1dd 20mg) + pembrolizumab 200mg elke 3e week) versus chemotherapie naar keus van behandelend oncoloog (doxorubicine 60mg/m2 elke 3e week of paclitaxel 80mg/m2 elke week met elke 4e week pauzeweek). Er is primair gestratificeerd voor MMR status (Makker, 2022).
Resultaten
Ziektevrije overleving
Uit de studie van Makker (2022) blijkt dat de ziektevrije overleving na immuuntherapie significant langer is dan na 2e lijns chemotherapie voor zowel de gehele populatie (7,2 vs 3,8 mnd, HR 0,56; 95% BI 0,47-0,66) als de MMRp populatie (6,6 vs 3,8 mnd, HR 0,60, 95% BI 0,50-0,72). Het effect was het grootst in de MMRd groep (HR 0,38, 95% BI 0,23-0,57) (Makker, 2022).
Overall survival (OS)
In de studie van Makker is de OS voor de patiënten met MMRp significant beter in de immuuntherapiegroep (17 mnd vs 12 mnd, HR 0,68, 95% BI 0,56-0,84). Ook voor de gehele populatie is de OS significant beter (18,3 vs 11,4 mnd, HR 0,62, 95% BI 0,51-0,75). De winst is het grootst voor de patiënten met MMRd (HR 0,37, 95% CI 0,22-0,62) (Makker, 2022).
Toxiciteit
In de Keynote-775 is er iets meer graad 3 toxiciteit in de immuuntherapie arm (88,9% vs 72,7%). Er is geen verschil in kwaliteit van leven na 12 weken (QLQ-C30 beschikbaar van 80% van de patiënten in de immuuntherapie groep en 62% in de chemotherapie groep) (Makker, 2022).
Bewijskracht van de literatuur
De bewijskracht voor algehele overleving, ziektevrije overleving en toxiciteit werd één niveau afgeschaald (van hoog naar matig) vanwege imprecisie omdat er maar één studie is.
Zoeken en selecteren
Om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden, is er een systematische literatuuranalyse verricht naar de volgende zoekvraag:
| P: | Patiënt met endometriumcarcinoom na in elk geval 1e lijns platinum bevattende chemotherapie |
| I: | Immuuntherapie |
| C: | Chemotherapie |
| O: | Ziektevrije overleving, overleving, toxiciteit |
Relevante uitkomstmaten
Ziektevrije overleving (kritisch), overleving (belangrijk) en toxiciteit (belangrijk).
De werkgroep definieerde de uitkomstmaten als volgt:
Ziektevrije overleving en totale overleving
De werkgroep gebruikte de in de studies gebruikte definitie en hanteerde de Paskwil criteria (2023) voor relevantie (Paskwil, 2023).
Toxiciteit
De werkgroep definieerde een significant verschil in graad 3 toxiciteit of hoger als relevant.
Zoeken en selecteren (Methode)
Er is breed gezocht in de bekende databases (Cochrane Library, Pubmed). De zoekstrategie werd aangepast aan de betreffende database. In onderstaande verantwoording staat de zoekstrategie zoals die is gebruikt voor Pubmed. De search werd verricht op 23 (PubMed) en 25 (Cochrane Library) november 2022.
De titels en abstracts zijn door twee personen onafhankelijk van elkaar beoordeeld. Er werden 584 papers gevonden in Pubmed en 108 trials (geen reviews) in de Cochrane Library. Na screening van titel en abstract is er 1 studie (1 RCT) geselecteerd en opgenomen in de literatuuranalyse. Omdat er anders dan deze twee studies geen papers zijn gelezen, is er geen exclusietabel opgesteld. De enige andere twee RCT’s die werden gevonden in de search zijn op basis van titel en abstract niet geselecteerd omdat dit een dubbelpublicatie (Japanse inclusie) betrof met de studie van Makker (Yonemori 2022) of er in de controle arm ook immuuntherapie werd gebruikt (Lhereux, 2022).
Resultaten
Er is één onderzoek opgenomen in de literatuuranalyse. De belangrijkste studiekarakteristieken en resultaten zijn opgenomen in de evidencetabel. De beoordeling van de individuele studieopzet (risk of bias) is opgenomen in de risk-of-biastabel.
Referenties
- 1 - Chao J, Fuchs CS, Shitara K, Tabernero J et al Assessment of Pembrolizumab Therapy for the Treatment of Microsatellite Instability-High Gastric or Gastroesophageal Junction Cancer Among Patients in the KEYNOTE-059, KEYNOTE-061, and KEYNOTE-062 Clinical Trials. JAMA Oncol. 2021 Jun 1;7(6):895-902.
- 2 - Eskander RN, Sill MW, Beffa,et al Pembrolizumab plus Chemotherapy in Advanced Endometrial Cancer. N Engl J Med. 2023 Jun 8;388(23):2159-2170. doi: 10.1056/NEJMoa2302312.
- 3 - Hodges TR, Ott M, Xiu J,et al Mutational burden, immune checkpoint expression, and mismatch repair in glioma: implications for immune checkpoint immunotherapy. Neuro Oncol. 2017 Aug 1;19(8):1047-1057.
- 4 - Lheureux S, Matei DE, Konstantinopoulos PA et al Translational randomized phase II trial of cabozantinib in combination with nivolumab in advanced, recurrent, or metastatic endometrial cancer.J Immunother Cancer. 2022 Mar;10(3):e004233. doi: 10.1136/jitc-2021-004233.
- 5 - Makker V, Colombo N, Casado Herráez A et al Lenvatinib plus Pembrolizumab for Advanced Endometrial Cancer. N Engl J Med. 2022 Feb 3;386(5):437-448.
- 6 - Marabelle A, Le DT, Ascierto PA, Di Giacomo AM, et al. Efficacy of Pembrolizumab in Patients With Noncolorectal High Microsatellite Instability/Mismatch Repair-Deficient Cancer: Results From the Phase II KEYNOTE-158 Study. J Clin Oncol. 2020 Jan 1;38(1):1-10. doi: 10.1200/JCO.19.02105.
- 7 - Paskwil criteria 2023: https://www.nvmo.org/over-de-adviezen/.
- 8 - Thigpen JT, Brady MF, Alvarez RD et al Oral medroxyprogesterone acetate in the treatment of advanced or recurrent endometrial carcinoma: a dose-response study by the Gynecologic Oncology Group. J Clin Oncol. 1999 Jun;17(6):1736-44.
Evidence tabellen
|
Studie referentie |
Methoden |
Inclusie criteria |
N (evalueerbaar) |
Standaard arm |
Interventie arm |
uitkomsten |
|
Makker (2022) Keynote-775 |
RCT (1:1), stratificatie op basis van MMR status,, ECOG en regio. |
Ouder dan 18 jaar, ECOG 0-1, endometriumcarcinoom (alle subtypen), progressie na 1 lijn platinum bevattende chemotherapie, tenminste 1 meetbare afwijking volgens RECIST 1.1, biopt beschikbaar voor MMR bepaling |
411 (346 MMRp) vs 416 (351 MMRp). |
Chemotherapie naar inzicht behandelaar met doxirubicine 60 mg/m2 iv elke 3 week of paclitaxel 80 mg/m2 iv elke week gedurende 3 week met dan week pauze)) |
Lenvatibib 1dd20 mg per os en pembrolizumab 200 mg iv elke 3 week. |
PFS 7,2 vs 3,8 mnd, HR 0,56, p < 0,01. OS 18,3 vs 11,4 mnd, HR 0,62, p<0,001.
PFS MMRp 6,6 vs 3,8 mnd, HR 0,60, p<0,001 OS MMRp 17,4 vs 12,0 mnd, HR 0,68, p< 0,001)
Graad 3 of hoger toxiciteit 88,9% vs 72,7%. Graad 5 toxiciteit 5,9% vs 4,7%.
33% vs 8% staken van trialmedicatie. |
Risk of bias table
|
Study reference
(first author, publication year) |
Describe method of randomisation1 |
Bias due to inadequate concealment of allocation?2
(unlikely/likely/unclear) |
Bias due to inadequate blinding of participants to treatment allocation?3
(unlikely/likely/unclear) |
Bias due to inadequate blinding of care providers to treatment allocation?3
(unlikely/likely/unclear) |
Bias due to inadequate blinding of outcome assessors to treatment allocation?3
(unlikely/likely/unclear) |
Bias due to selective outcome reporting on basis of the results?4
(unlikely/likely/unclear) |
Bias due to loss to follow-up?5
(unlikely/likely/unclear) |
Bias due to violation of intention to treat analysis?6
(unlikely/likely/unclear) |
|
Makker (2022) Keynote-775
|
Online, interactive response technology system. |
Unlikely |
Open-label |
Open-label |
Unlikely |
Unlikely |
Unlikely |
Unlikely |
1. Randomisation: generation of allocation sequences have to be unpredictable, for example computer generated random-numbers or drawing lots or envelopes. Examples of inadequate procedures are generation of allocation sequences by alternation, according to case record number, date of birth or date of admission.
2. Allocation concealment: refers to the protection (blinding) of the randomisation process. Concealment of allocation sequences is adequate if patients and enrolling investigators cannot foresee assignment, for example central randomisation (performed at a site remote from trial location) or sequentially numbered, sealed, opaque envelopes. Inadequate procedures are all procedures based on inadequate randomisation procedures or open allocation schedules..
3. Blinding: neither the patient nor the care provider (attending physician) knows which patient is getting the special treatment. Blinding is sometimes impossible, for example when comparing surgical with non-surgical treatments. The outcome assessor records the study results. Blinding of those assessing outcomes prevents that the knowledge of patient assignement influences the proces of outcome assessment (detection or information bias). If a study has hard (objective) outcome measures, like death, blinding of outcome assessment is not necessary. If a study has “soft” (subjective) outcome measures, like the assessment of an X-ray, blinding of outcome assessment is necessary.
4. Results of all predefined outcome measures should be reported; if the protocol is available, then outcomes in the protocol and published report can be compared; if not, then outcomes listed in the methods section of an article can be compared with those whose results are reported.
5. If the percentage of patients lost to follow-up is large, or differs between treatment groups, or the reasons for loss to follow-up differ between treatment groups, bias is likely. If the number of patients lost to follow-up, or the reasons why, are not reported, the risk of bias is unclear
6. Participants included in the analysis are exactly those who were randomized into the trial. If the numbers randomized into each intervention group are not clearly reported, the risk of bias is unclear; an ITT analysis implies that (a) participants are kept in the intervention groups to which they were randomized, regardless of the intervention they actually received, (b) outcome data are measured on all participants, and (c) all randomized participants are included in the analysis.
Exclusietabel
Niet van toepassing.
Verantwoording
Beoordelingsdatum en geldigheid
Publicatiedatum : 13-04-2026
Beoordeeld op geldigheid : 13-04-2026
Voor het beoordelen van de actualiteit van deze richtlijnmodules is een gynaecologisch centrum verantwoordelijk. Voor de richtlijn endometriumcarcinoom is LUMC verantwoordelijk (rapport revisie gynaecologische oncologische richtlijnen april, 2018).
LUMC zal minimaal tweejaarlijks de richtlijn toetsen aan de hand van nieuwe ontwikkelingen. Mochten er nieuwe ontwikkelingen zijn die vragen om revisie van de richtlijn zal dit eerst worden getoetst bij de CRGO (Commissie Richtlijnen Gynaecologische Oncologie), commissie kwaliteitsdocumenten en de pijler oncologie van de NVOG.
Algemene gegevens
De richtlijnontwikkeling werd ondersteund door IKNL en werd gefinancierd uit de Stichting Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS).
Doel en doelgroep
Doelstelling
Een richtlijn is een aanbeveling ter ondersteuning van de belangrijkste knelpunten uit de dagelijkse praktijk.
Doelgroep
Deze richtlijn is bestemd voor alle professionals die betrokken zijn bij de diagnostiek, behandeling en begeleiding van patiënten met een stadium III ovariumcarcinoom.
Samenstelling werkgroep
|
C.D. de Kroon (voorzitter) |
Gynaecoloog-oncoloog |
LUMC |
|
H.J. van Beekhuizen |
Gynaecoloog-oncoloog |
Erasmus MC |
|
P. de Boer |
Verpleegkundig specialist |
Diaconessenhuis Utrecht |
|
T. Bosse |
Patholoog |
LUMC |
|
A. Bruining |
Radioloog |
AvL-NKI |
|
J.J. Dasselaar |
Radiotherapeut-oncoloog |
MST |
|
M.D.J.M. van Gent |
Gynaecoloog-oncoloog |
Amsterdam UMC |
|
K.A. Hinnen |
Radiotherapeut-oncoloog |
Amsterdam UMC |
|
M. Jalving |
Internist-oncoloog |
UMC Groningen |
|
J.C. Kasius |
Gynaecoloog-oncoloog |
Amsterdam UMC |
|
A. van der Kolk (tot nov 2022) |
Patiëntvertegenwoordiger |
Stichting Olijf |
|
N. Kuijsters |
Radiotherapeut-oncoloog |
MAASTRO/MUMC |
|
M.D. van der Laan |
Gynaecoloog |
Antoniusziekenhuis |
|
R.I. Lalisang |
Internist-oncoloog |
Maastricht UMC |
|
D.W.G. van Loosdregt |
Verpleegkundig specialist |
Catharina Ziekenhuis |
|
L.C.H.W Lutgens |
Radiotherapeut-oncoloog |
Maastro / Maastricht UMC |
|
R.A. Nout |
Radiotherapeut-oncoloog |
Erasmus MC |
|
P.B. Ottevanger |
Internist-oncoloog |
Radboud UMC |
|
J.M.A. Pijnenborg |
Gynaecoloog-oncoloog |
Radboud UMC |
|
M. Simons |
Patholoog |
Radboud UMC |
|
M. Thomeer |
Radioloog |
Erasmus MC |
|
K.G.J.A. Voogdt |
Gynaecoloog |
HagaZiekenhuis |
|
E. Werner |
Gynaecoloog-oncoloog |
MUMC+ |
De richtlijnontwikkeling werd ondersteund door Olga van der Hel (adviseur methodologie) en Hella Hamelers (secretaresse), namens IKNL.
Belangenverklaringen
De KNMG-code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement, kennisvalorisatie) hebben gehad. Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van IKNL. De belangenformulieren zijn besproken binnen de betreffende werkgroep en de NVOG cie Kwaliteitsdocumenten, indien van toepassing. Geen van de belangen heeft tot een eventuele actie geleid.
|
Werkgroeplid |
Functie |
Nevenfuncties |
Gemelde belangen |
Ondernomen acties |
|
H.J Beekhuizen |
Gynaecoloog-oncoloog |
geen |
ZonMW garant voor onderzoek naar plasmajet bij ovariumcarcinoom en vaccinatie bij CIN afwijkingen |
X |
|
P. de Boer |
verpleegkundig specialist |
Bestuur en redactielid Voortplanting, Obstetrie Gynaecologie (VOG) – op basis van vrijwillige bijdrage.
|
X |
X |
|
T.Bosse |
patholoog |
X
|
X |
X |
|
A. Bruining |
radioloog |
- MemoRad redactielid (NVvR tijdschrift) - Richtlijn Melanoom, IKNL - Board member Tjallingh Roorda Stichting - Lid bestuur medische staf AvL - plaatsvervangend opleider
|
X |
X |
|
J.J. Dasselaar |
radiotherapeut-oncoloog |
X |
X |
X |
|
M.D.J.M. van Gent |
gynaecoloog-oncoloog |
X |
X |
X |
|
K.A. Hinnen |
radiotherapeut |
X |
X |
X |
|
M. Jalving |
internist-oncoloog |
- patiëntenzorg (klinisch en poliklinisch) - onderwijs - onderzoek |
X |
X |
|
J.C. Kasius |
gynaecoloog-oncoloog |
X |
X |
X |
|
C.D. de Kroon |
gynaecoloog-oncoloog |
X |
Organisatie Cobra dagen Redactie kanker.nl Redactie Olijfblad Allen onbetaald
|
X |
|
N. Kuijsters |
radiotherapeut |
|
|
|
|
M.D. van der Laan |
gynaecoloog(-oncoloog) (GOA) |
|
X |
X |
|
R.I. Lalisang |
internist-oncoloog |
X |
X |
X |
|
D.W.G. van Loosdregt |
verpleegkundig specialist |
x |
X |
X |
|
L.C.H.W Lutgens |
radiotherapeut |
X |
X |
X |
|
R.A. Nout |
radiotherapeut-oncoloog |
X |
Extern gefinancierd onderzoek: KWF PORTEC studies
|
X |
|
P.B. Ottevanger |
internist-oncoloog |
|
X |
X |
|
J.M.A. Pijnenborg |
gynaecoloog-oncoloog |
X |
X |
X |
|
M. Simons |
patholoog |
X |
X |
X |
|
M. Thomeer |
radioloog |
X |
X |
X |
|
K.G.J.A. Voogdt |
gynaecoloog |
Keuzekaart ontwikkeling NVOG, onkostenvergoeding |
X |
X |
|
E. Werner |
Gynaecoloog-oncoloog |
Voorzitter ENITEC (European Network Individual Treatment Endometrial Cancer), onbetaald
|
X |
X |
Inbreng patiëntenperspectief
Met stichting Olijf heeft gedurende het ontwikkelproces contact plaatsgevonden over het patiëntperspectief. De conceptrichtlijn is voor commentaar voorgelegd aan Stichting Olijf. De ontvangen commentaren zijn verwerkt.
Implementatie
In de verschillende fasen van de richtlijnontwikkeling is rekening gehouden met de implementatie van de modules en de praktische uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. Daarbij is uitdrukkelijk gelet op factoren die de invoering van de richtlijn in de praktijk kunnen bevorderen of belemmeren.
Werkwijze
Deze richtlijn is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit.
Knelpuntenanalyse
Het gynaecologisch centrum (LUMC) inventariseerde de knelpunten bij de leden van de expertgroep. Deze knelpunten zijn allemaal uitgezocht door de leden van de expertgroep.
Uitgangsvragen en uitkomstmaten
Op basis van de uitkomsten van de knelpunten zijn door de expertgroep de definitieve uitgangsvragen vastgesteld. Vervolgens inventariseerde de expertgroep per uitgangsvraag welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken.
Strategie voor zoeken en selecteren van literatuur
Er werd voor de afzonderlijke uitgangsvragen aan de hand van specifieke zoektermen gezocht naar gepubliceerde wetenschappelijke studies in (verschillende) elektronische databases. Tevens werd aanvullend gezocht naar studies aan de hand van de literatuurlijsten van de geselecteerde artikelen. In eerste instantie werd gezocht naar studies met de hoogste mate van bewijs. De leden van de expertgroep selecteerden de via de zoekactie gevonden artikelen op basis van vooraf opgestelde selectiecriteria. De geselecteerde artikelen werden gebruikt om de uitgangsvraag te beantwoorden. De databases waarin is gezocht, de zoekstrategie en de gehanteerde selectiecriteria zijn opvraagbaar.
Kwaliteitsbeoordeling individuele studies
Individuele studies werden systematisch beoordeeld, op basis van op voorhand opgestelde methodologische kwaliteitscriteria, om zo het risico op vertekende studieresultaten (risk of bias) te kunnen inschatten. Deze beoordelingen kunt u vinden in de Risk of Bias (RoB) -tabellen. De Cochrane ROB-tool werd gebruikt; dit is een gevalideerd instrument dat wordt aanbevolen door de Cochrane Collaboration.
Daarnaast heeft Olga van der Hel (adviseur methodologie, IKNL) advies gegeven bij de methodologie.
Samenvatten van de literatuur
De relevante onderzoeksgegevens van alle geselecteerde artikelen werden overzichtelijk weergegeven in evidencetabellen. De belangrijkste bevindingen uit de literatuur werden beschreven in de samenvatting van de literatuur.
Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs voor interventievragen (vragen over therapie of screening)
De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org/).
GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, matig, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie (Schünemann, 2013).
|
GRADE |
Definitie |
|
Hoog |
|
|
Redelijk |
|
|
Laag |
|
|
Zeer laag |
|
Formuleren van de conclusies
Voor elke relevante uitkomstmaat werd het wetenschappelijk bewijs samengevat in een of meerdere literatuurconclusies waarbij het niveau van bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methodiek. De leden van de expertgroep maakten de balans op van elke interventie (overall conclusie). Bij het opmaken van de balans werden de gunstige en ongunstige effecten voor de patiënt afgewogen. De overall bewijskracht wordt bepaald door de laagste bewijskracht gevonden bij een van de kritieke uitkomstmaten. Bij complexe besluitvorming waarin naast de conclusies uit de systematische literatuuranalyse vele aanvullende argumenten (overwegingen) een rol spelen, werd afgezien van een overall conclusie. In dat geval werden de gunstige en ongunstige effecten van de interventies samen met alle aanvullende argumenten gewogen onder het kopje 'Overwegingen'.
Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)
Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals aanvullende argumenten uit bijvoorbeeld de biomechanica of fysiologie, waarden en voorkeuren van patiënten, kosten (middelenbeslag), aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie. Deze aspecten zijn systematisch vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje ‘Overwegingen’ en kunnen (mede) gebaseerd zijn op expert opinion.
Formuleren van aanbevelingen
De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk. De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen.
Randvoorwaarden (Organisatie van zorg)
In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijn is expliciet rekening gehouden met de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, menskracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van een specifieke uitgangsvraag maken onderdeel uit van de overwegingen bij de bewuste uitgangsvraag.
Commentaar- en autorisatiefase
De conceptrichtlijn werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt)organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijn aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijn werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt)-organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.
Zoekverantwoording
Zoekopbrengst - 23 november 2022
|
#1 |
Endometriumcarcinoom |
60874 |
|
#2 |
Immuuntherapie |
1634061 |
|
#3 |
Uitkomst |
3701467 |
|
#4 |
RCT |
4196555 |
|
#5 |
Publicatie datum |
15747022 |
|
#6 |
Taal |
31085410 |
|
#7 |
Animals not human |
5065010 |
|
#8 |
#1 AND #2 AND #3 AND #4 AND #5 AND #6) NOT #7 |
584 |
Zoekterm voor recidief verwijderd omdat belangrijke trial dan niet opkomt.
Zoekstrategie
PubMed
((((((Endometrial neoplasms[mesh] OR non endometrioid[tiab] OR NEEC[tiab] OR ((Endometrium[mesh] OR endometri*[tiab]) AND (neoplasms[mesh] OR neoplasm*[tiab] OR cancer[tiab] OR cancers[tiab] OR carcinoma*[tiab] OR adenocarcinoma*[tiab] OR tumor[tiab] OR tumors[tiab] OR tumour[tiab] OR tumours[tiab] OR malignan*[tiab]))) AND (Drug therapy[mesh] OR immunotherapy[tiab] OR immunotherapies[tiab] OR immuno therapy[tiab] OR immuno therapies[tiab] OR targeted therapy[tiab] OR targeted therapies[tiab] OR checkpoint inhibitor*[tiab])) AND (Patient outcome*[tiab] OR Clinical outcome*[tiab] OR Care outcome*[tiab] OR Treatment outcome[mesh] OR treatment outcome*[ti] OR Survival rate[mesh] OR Survival analysis[mesh] OR Survival*[tiab] OR "Mortality"[Mesh] OR Mortality[tiab] OR Quality of life[mesh] OR Quality of life[tiab] OR Recurrenc*[tiab] OR ((patient*[ti] OR clinical[ti] OR treatment*[ti]) AND outcome*[ti]))) AND ((("clinical trial"[pt] OR "clinical trial"[tiab] OR "clinical trials as topic"[mesh] OR "clinical trials"[tiab] OR "control groups"[mesh] OR "control group"[tiab] OR "control groups"[tiab] OR "controlled clinical trial"[pt] "controlled clinical trials as topic"[mesh] OR "cross-over studies"[mesh] OR "cross over study"[tiab] OR "cross over studies"[tiab] OR "double-blind method"[mesh] OR "double blind"[tiab] OR "evaluation studies as topic"[mesh] OR "follow-up studies"[mesh] OR "follow up study"[tiab] OR "follow up studies"[tiab] OR "placebos"[mesh] OR placebo*[tiab] OR placebos*[tiab] OR "pragmatic clinical trial"[pt] OR "prospective studies"[mesh] OR "prospective study"[tiab] OR "prospective studies"[tiab] OR "RaCT"[tiab] OR "RaCTs"[tiab] OR "random allocation"[mesh] OR "randomised "[tiab] OR "randomized controlled trial"[pt] OR "randomized controlled trials as topic"[mesh] OR "randomized"[tiab] OR random*[tiab] OR "RCT"[tiab] OR "RCTs"[tiab] OR "Research Design"[MeSH:noexp] OR "Research design"[tiab] OR "Research designs"[tiab] OR "single blind"[tiab] OR "single-blind method"[mesh] OR ((single*[tiab] OR double*[tiab] OR triple*[tiab]) AND (blind*[tiab] OR mask*[tiab])) OR volunteer*[tiab] OR "trial"[ti] OR "trials"[ti])))) AND (("2009/01/01"[PDat] : "3000/12/31"[PDat]))) AND ((Dutch[lang] OR English[lang] OR German[lang]))) NOT (("Animals"[Mesh] NOT humans[mesh]))