Endometriumcarcinoom

Initiatief: NVOG Aantal modules: 43

Palliatieve hormonale behandeling bij endometriumcarcinoom

Uitgangsvraag

Wat is de waarde van hormoontherapie als palliatieve behandeling van vrouwen met gemetastaseerd en gerecidiveerd endometriumcarcinoom?

Aanbeveling

Overweeg, zeker bij PR+ tumoren, laag gedoseerd medroxyprogesteron (200 mg/dag) of megestrol-acetaat (160mg/dag) als 1e lijns hormoontherapie in het kader van de palliatieve behandeling van vrouwen met FIGO III /IV of gerecidiveerd endometriumcarcinoom.

 

Overweeg tamoxifen als 2e lijns hormoontherapie in het kader van palliatieve behandeling van vrouwen met FIGO III/IV of gerecidiveerd endometriumcarcinoom, met name na een eerdere respons op progestativa.

 

Overweeg, in geval een recidief endometriumcarcinoom, voor de start van de hormonale therapie een biopt te nemen van het recidief om, aan de hand van de PR/ER status de kans op respons beter in te kunnen schatten.

Overwegingen

Er is een beperkt aantal RCT’s verricht naar de precieze waarde van hormoontherapie in de palliatieve behandeling van endometriumcarcinoom. De beschikbare studies hebben elk een ander design, andere interventiearmen en/of andere controle armen waardoor onderlinge vergelijking niet mogelijk is. Er zijn geen studies geïncludeerd die hormoontherapie met chemotherapie vergelijken of hormoontherapie met ‘best supportive care’ vergelijken.

 

De respons kans op hormonale therapie varieert tussen 25% en 32.4% (Thigpen 1999, Pautier 2017, van Weelden 2019). Niet-gerandomiseerde fase 2 studies (die omdat er RCT’s zijn, niet zijn meegenomen in de literatuurstudie) laten een vergelijkbare kans op respons zien (Lentz, 1996, Whitney 2004, van Weelden 2019). Aanvullend stabiliseert bij 20-30% van de behandelde patiënten de tumoromvang tijdens de hormoonbehandeling (Lentz 1996 en Pautier 2017). Een studie rapporteert zelfs een stabilisatie of respons in 85% van de behandelde vrouwen (Altman 2012). Waarschijnlijk is het effect van hormonale therapie afhankelijk van de behandelde populatie. Vrouwen met laaggradige tumoren en/of tumoren die ER en PR tot expressie brengen hebben de grootste kans op respons. Voor PR positieve tumoren is de responskans rond 40%, bij PR negatieve tumoren is de kans op respons <10% (Ethier, 2017). De PR status in de metastasen verschilt frequent van die van de primaire tumor en daarom wordt aanbevolen om, waar mogelijk, een biopt af te nemen voorafgaand aan hormonale behandeling (Tangen, 2014).

 

De internationale ESMO-ESGO-ESTRO consensus-based richtlijn beschouwt de behandeling met progestativa (medroxyprogesteronacetaat of megestrol-acetaat) als 1e lijns hormoontherapie voor vrouwen in een palliatieve setting (Colombo 2016). Indien er progressie is onder 1e lijns hormoontherapie kan, zeker als de responsduur relatief lang is geweest, 2e lijns hormoonbehandeling worden overwogen (Colombo 2016). De behandeling met tamoxifen als 2e lijns behandeling heeft de voorkeur boven aromatase remmers vanwege de geringe bijwerkingen en de redelijke effectiviteit (van Weelden 2019). De bijwerkingen en toxiciteit van tamoxifen en aromatase remmers hormoonbehandeling wordt over het algemeen als mild beschouwd (graad 3 en 4 toxiciteit beperkt (3-8%) en met name misselijkheid en trombo-embolieën), hoewel die niet op grote schaal is onderzocht bij vrouwen met FIGO III/IV en recidief endometriumcarcinoom (van Weelden 2019). Van de grote studies bij borstkanker is bekend dat aromatase remmers leiden tot meer bijwerkingen dan tamoxifen, maar dit gaat over langdurig gebruik terwijl dat bij vrouwen met FIGO III/IV en recidief endometriumcarcinoom vaak om relatief kortdurend gebruik zal gaan (Amir 2011).

Onderbouwing

In het kader van de palliatieve behandeling van gemetastaseerd en/of gerecidiveerd endometriumcarcinoom zijn de behandelmogelijkheden beperkt: hormonale therapie en chemotherapie zijn de meest gebruikte behandelmogelijkheden. Chirurgie en radiotherapie kunnen worden toegepast ten behoeve van lokale (vaginatop) controle en het verminderen van klachten zoals bloedverlies. Chemotherapie heeft een responskans van ongeveer 50%, maar geeft ook (ernstige) bijwerkingen in ten minste 50% van de behandelde vrouwen (Miller 2020). In deze studie van Miller maakt bijvoorbeeld 69% van de patiënten de geplande cycli af, 50% van de behandelde patiënten heeft 1 of meer graad 3-5 bijwerkingen en ruim 20% van de patiënten ontwikkeld neuropathie (Miller, 2020). Bovendien zijn patiënten met gemetastaseerd endometriumcarcinoom vaak relatief oud met veel co-morbiditeit waardoor chemotherapie niet van voordeel is of niet mogelijk is (Kitchener 2008).

 

Endometriumcarcinoom, zeker het endometrioide histotype, brengt vaak hormoonreceptoren tot expressie en wordt daarmee beschouwd als hormoon gevoelig (Lee 2017). Hormoontherapie wordt toegepast bij het endometriumcarcinoom sinds de jaren 50, met name in de vorm van progestagenen, tamoxifen en aromatase remmers. Hormoontherapie wordt ook gebruikt in het kader van fertiliteitsparende behandeling bij vroeg stadium endometrioide endometriumcarcinoom met goede response en weinig bijwerkingen (Baker 2012). Ook voor vrouwen met een gemetastaseerd endometriumcarcinoom is hormoonbehandeling werkzaam (Lentz 1996, Whitney 2004). De effectiviteit lijkt het grootst bij vrouwen met tumoren die oestrogeen (ER) en progesteron receptor (PR) tot expressie brengen: voor PR positieve tumoren is de responskans rond 40%, bij PR negatieve tumoren <10% (Ethier, 2017).

Progressie vrije overleving

Lage GRADE

Hormoonbehandeling met megestrolacetaat bij vrouwen met FIGO stadium III/IV of gerecidiveerd endometrium carcinoom die een palliatieve behandeling ondergaan heeft een niet significante verbetering van de progressie vrije overleving in vergelijking met de behandeling met irosustat (Mediane PFS 40.1 week (16.3-64.0) vs 16.1 week (9.0-31.4) (p = NS).

 

 Bron: Pautier 2017

 

Matige GRADE

Lage dosis MPA (200 mg/dag) leidt bij vrouwen met FIGO stadium III/IV of gerecidiveerd endometriumcarcinoom die een palliatieve behandeling ondergaan, op basis van een studie van matige kwaliteit, tot betere progressie vrije overleving dan hoge dosis MPA (1000 mg/dag) (RR 1.35; 95%BI: 1.07-1.71).

 

Bron:Thigpen 1999

 

Responskans

Lage GRADE

Er is geen verschil in responskans tussen de verschillende hormoonbehandelingen bij vrouwen met FIGO stadium III/IV of gerecidiveerd endometriumcarcinoom die een palliatieve behandeling ondergaan

Bronnen:Redina 1984, Pandya 2001

 

Hormoonbehandeling in combinatie met chemotherapie (CAF-schema: cyclofosfamide, adriamycine + 5-FU)) geeft een betere respons kans in vergelijking met chemotherapie alleen bij vrouwen met FIGO stadium III/IV of gerecidiveerd endometriumcarcinoom die een palliatieve behandeling ondergaan (43% vs 15%) (p < 0.05)

Bron:Ayoub 1988

 

Hormoonbehandeling met megestrolacetaat bij vrouwen met FIGO stadium III/IV of gerecidiveerd endometrium carcinoom die een palliatieve behandeling ondergaan heeft een niet significant betere respons kans in vergelijking met de behandeling met irosustat (responskans 35.3% 8,6%) (p = NS).

Bron:Pautier 2017

 

Matige GRADE

Lage dosis MPA (200 mg/dag) leidt bij vrouwen met FIGO stadium III/IV of gerecidiveerd endometriumcarcinoom die een palliatieve behandeling ondergaan tot een niet significant hogere respons kans dan hoge dosis MPA (1000 mg/dag) (25% vs 15%) (p = 0,61).

Bron:Thigpen 1999

 

Bijwerkingen

 Lage GRADE

Hormoonbehandeling met megestrolacetaat leidt, bij vrouwen met FIGO stadium III/ IV of gerecidiveerd endometriumcarcinoom die een palliatieve behandeling ondergaan, tot (niet significant) minder bijwerkingen dan irosustat (RR 1.58, 0.93-2,67).

Bron:Pautier 2017

 

Matige GRADE

Er is geen verschil in ernstige bijwerkingen tussen hoge dosis MPA (1000mg) en lage dosis MPA (200mg) bij vrouwen met FIGO stadium III/ IV of gerecidiveerd endometriumcarcinoom die een palliatieve behandeling ondergaan.

Bron:Thigpen 1999.

 

 Overleving

 Lage GRADE

Er is geen verschil in overleving voor vrouwen met FIGO stadium III-IV of gerecidiveerd endometriumcarcinoom die een palliatieve behandeling ondergaan tussen verschillende typen hormoonbehandeling (RR 1.00, 95%BI: 0.77-1.29): hormoonbehandeling en hormoonbehandeling gecombineerd met chemotherapie (RR 1.03, 95%BI: 0.87-1.22): en single agent hormoonbehandeling en gecombineerde hormoonbehandeling (RR 0.80, 95%BI: 0.48-1.33). In geen van de studies is specifiek gekeken naar invloed van hormoontherapie op de subgroep met laaggradige, ER/PR positieve tumoren

 

Bronnen:Rendina 1984, Pandya 2001, Ayoub 1988

 

Matige GRADE

Lage dosis MPA (200 mg/dag) leidt bij vrouwen met FIGO III/IV of gerecidiveerd endometriumcarcinoom die een palliatieve behandeling ondergaan tot betere overleving dan hoge dosis MPA (1000 mg/dag) (RR 1.31; 95%BI: 1.04-1.66).

 

Bron:Thigpen 1999

Beschrijving studies

In totaal zijn 5 RCT’s betrokken in de literatuur analyse. De studies zijn klein (n = 43 tot 299). Geen van de studies maakt een directe vergelijking tussen hormoontherapie en chemotherapie, geen enkele van de geïncludeerde studies had dezelfde interventie arm. Er zijn dus geen meta-analyses verricht. Eén studie vergeleek hormoontherapie met een combinatie van hormoontherapie en chemotherapie (n = 43, Ayoub 1988 waarbij de chemotherapie die gebruikt wordt overigens niet de huidige standaard is die in Nederland wordt toegepast), 1 studie vergeleek de combinatie van megestrol-acetaat + tamoxifen met alleen megestrol-acetaat (n = 62, Pandya 2001), 1 studie vergeleek tamoxifen met medroxyprogesteron (MPA) (n = 93, Rendina 1984) , 1 studie vergeleek hoge dosis met lage dosis MPA (1000 mg/d vs 200 mg/d, n = 299, Thigpen 1999) en de laatste studie vergelijkt irosustat (een steroidsulfatase remmer) met megestrol-acetaat (n = 71, Pautier 2017, irosustat is overigens is op het moment van verschijnen van deze module overigens niet verkrijgbaar in Nederland. Voor meer details wordt verwezen naar de evidence tabellen.

 

Resultaten

Progressie-vrije overleving

Lage dosering MPA (200mg/dag) geeft een significant betere progressie-vrije overleving vergeleken met hoge dosering MPA (RR 1.35; 95%BI: 1.07-1.71) (Thigpen, 1999). Hormonale behandeling met megestrol-acetaat geeft een betere progressie-vrije overleving na 6 maanden in vergelijking met irosustat, hoewel dit verschil niet significant is (36.1% vs 54.1% van de patiënten geen progressie of overlijden na 6 maanden) (Pautier 2017).

 

Responskans

Het percentage vrouwen met een complete of partiële respons op lage dosering progestagenen (MPA 200mg/dag) was hoger dan de respons op hoge dosering (MPA 1000mg/dag) (200mg: 25%, 1000mg 15%, RR 0.61) (Thigpen, 1999). In deze studie werd niet gestratificeerd voor histologische gradering en ER/PR status tussen de twee groepen. Jonge leeftijd, laaggradige tumoren en positieve oestrogeen en progesteron receptor expressie waren in deze studie geassocieerd met respons. De responskans op verschillende hormoonbehandelingen verschilt niet (MPA: 56.2%, tamoxifen: 53.4% (Rendina, 1984); megestrol-acetaat 20%, tamoxifen & megestrol-acetaat 19% (Pandya, 2001)). De responskans op gecombineerde chemotherapie en hormonale therapie is beter vergeleken met alleen chemotherapie (43% vs 15%, p<0.05) (Ayoub 1988). De responskans op megestrol-acetaat bij vrouwen met een oestrogeen receptor positieve tumor is hoger vergeleken bij irosustat (megestrol: 32.4%, irosustat 8.3%).

 

Bijwerkingen

Het gebruik van irosustat leidt vaker tot bijwerkingen dan megestrol-acetaat (55,6 vs 37,1%). Bij megesterol-acetaat had 28,6% van de patiënten matig/milde bijwerkingen (droge huid, opvliegers, gastro-intestinale klachten) en 8,6% ernstige bijwerkingen (longembolieën en hyperglycaemie) (Pautier 2017). Ongeacht de dosis MPA werd bij 8,8% van de patiënten grotendeels graad1/2 bijwerkingen gevonden: thromboflebitis (5%), oedeemvorming (2,4%) en longembolieën (1,4%) (Thigpen 1999).

 

Overleving

Er is geen verschil in overleving tussen verschillende hormoonbehandelingen (MPA vs tamoxifen: RR 1.00 (95%BI: 0.77-1.29) en megestrol vs megestrol + tamoxifen; RR 1.03 (95%BI: 0.87-1.22)) (Rendina 1984, Pandya 2001). Er is geen verschil in overleving tussen chemotherapie en gecombineerde chemotherapie met hormoontherapie (RR 0.80 (95%BI: 0.48-1.33), Ayoub 1988). Lage dosis MPA (200 mg) geeft significant betere overleving in vergelijking met hoge dosis (1000mg) MPA (RR 1.31; 95%BI: 1.04-1.66) (Thigpen 1999).

 

Dosis

Lage dosis MPA (200 mg) is effectiever dan hoge dosis (1000mg) MPA wat betreft overleving, progressie-vrije overleving, respons kans en toxiciteit (Thigpen 1999).

 

Bewijskracht van de literatuur

De bewijskracht van de literatuur is voor alle uitkomstmaten met 1 niveau verlaagd vanwege risico op bias (geen van de studies had laag risico op bias). Voor de uitkomstmaten overleving, progressie-vrije overleving, repons kans en toxiciteit werd de bewijskracht met nog een niveau verlaagd vanwege imprecisie op basis van de brede betrouwbaarheidsintervallen.

Om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden is er een systematische literatuuranalyse verricht naar de volgende zoekvraag (vragen):

 

P Vrouwen die een palliatieve behandeling ondergaan vanwege gemetastaseerd (FIGO stadium III/IV) of gerecidiveerd endometriumcarcinoom

I Hormonale behandeling (progestativa, aromatase remmers, GnRH-analogen, selectieve oestrogeen receptor modulatoren, synthetische steroidderivaten of een combinatie)

C geen behandeling, andere behandelingen / combinaties van behandelingen of andere dosis hormoontherapie

O Overleving, progressie-vrije overleving, responskans, bijwerkingen en dosis.

 

Relevante uitkomstmaten

De werkgroep achtte progressie-vrije overleving, respons kans en bijwerkingen voor de besluitvorming cruciale uitkomstmaten en overleving en dosis voor de besluitvorming belangrijke uitkomstmaat.

 

De werkgroep definieerde niet a priori de genoemde uitkomstmaten, maar hanteerde de in de studies gebruikte definities. De werkgroep definieerde een significant verschil van 10% als een klinisch relevant verschil.

 

Zoeken en selecteren (Methode)

De leden van de expertgroep waren op de hoogte van een Cochrane review met dezelfde PICO (Kokka 2010). Deze Cochrane review is gebruikt als uitgangspunt voor de literatuur studie. Twee studies die wel zijn geïncludeerd in de Cochrane review van Kokka zijn geëxcludeerd voor de literatuur analyse omdat die studies bij nadere analyse niet voldoen aan de PICO. In 1 studie werd in beide armen een gecombineerde behandeling gegeven (Stolyarova 2001). In een andere studie werd hormoontherapie gegeven als adjuvante hormoontherapie bij in opzet curatieve behandeling (Urbanski 1993).

 

De search van de Cochrane review (t/m 30 april 2009) is ge-update tot en met 1 oktober 2020. De zoekverantwoording is weergegeven onder het tabblad Verantwoording. Deze literatuurzoekactie (Medline, Embase en CENTRAL) leverde 4803 unieke treffers op. Studies werden geselecteerd op grond van de volgende selectiecriteria: FIGO stadium III/IV of gerecidiveerd endometriumcarcinoom, RCT en hormoonbehandeling als interventie. Op basis van titel en abstract werden in eerste instantie 24 studies voorgeselecteerd. Na raadpleging van de volledige tekst werden 23 studies geëxcludeerd (zie exclusietabel onder het tabblad Verantwoording). Eén studie werd definitief aanvullend op studies van de Cochrane review van Kokka geselecteerd voor de literatuuranalyse (Ayoub 1988, Pandya 2001, Rendina 1984, Thigpen 1999 en Pautier 2017).

 

Resultaten

Vijf onderzoeken zijn opgenomen in de literatuuranalyse. De belangrijkste studiekarakteristieken en resultaten zijn opgenomen in de evidence tabellen. De beoordeling van de individuele studieopzet (risk of bias) is opgenomen in de risk-of-biastabellen.

  1. 1 - Altman AD, Thompson J, Nelson G, Chu P, Nation J, Ghatage P. Use of aromatase inhibitors as first- and second-line medical therapy in patients with endometrial adenocarcinoma: a retrospective study. J Obstet Gynaecol Can. 2012 Jul;34(7):664-72. doi: 10.1016/s1701-2163(16)35320-8. PMID: 22742486.
  2. 2 - Amir E, Seruga B, Niraula S, Carlsson L, Ocaña A. Toxicity of adjuvant endocrine therapy in postmenopausal breast cancer patients: a systematic review and meta-analysis. J Natl Cancer Inst. 2011 Sep 7;103(17):1299-309. doi: 10.1093/jnci/djr242. Epub 2011 Jul 9. PMID: 21743022.
  3. 3 - Baker J, Obermair A, Gebski V, Janda M. Efficacy of oral or intrauterine device-delivered progestin in patients with complex endometrial hyperplasia with atypia or early endometrial adenocarcinoma: a meta-analysis and systematic review of the literature. Gynecol Oncol. 2012;125(1):263-70.
  4. 4 - Colombo N, Creutzberg C, Amant F, Bosse T, Gonzalez-Martin A, Ledermann J, et al. ESMO-ESGO-ESTRO consensus conference on endometrial cancer: diagnosis, treatment and follow-up. Int J Gynecol Cancer. (2016) 26:2–30.
  5. 5 - Ethier J-L, Desautels D.N>, Amir, E, Mackay H. Is hormonal therapy effective in advanced endometrial cancer? A systematic review and meta-analysis. Gynecol Oncol (2017), http://dx.doi.org/10.1016/j.ygyno.2017.07.002
  6. 6 - Galaal K, Al Moundhri M, Bryant A, Lopes AD, Lawrie TA. Adjuvant chemotherapy for advanced endometrial cancer. Cochrane Database Syst Rev. 2014 May 15;2014(5).
  7. 7 - Kitchener HC. Survival from endometrial cancer in England and Wales up to 2001. British Journal of Cancer 2008;99(Suppl 1):S68-9.
  8. 8 - Kokka F, Brockbank E, Oram D, Gallagher C, Bryant A. Hormonal therapy in advanced or recurrent endometrial cancer. Cochrane Database Syst Rev. 2010 Dec 8;(12).
  9. 9 - Lee, Yeh C.; Lheureux, Stephanie; Oza, Amit M. Treatment strategies for endometrial cancer: current practice and perspective, Current Opinion in Obstetrics and Gynecology: February 2017 - Volume 29 - Issue 1 - p 47-58.
  10. 10 - Lentz, S.S., Brady F.J, Major F.J., Reid G.C. and Soper, J.T. High-Dose Megestrol Acetate in Advanced or Recurrent Endometrial Carcinoma: A Gynecologic Oncology Group Study. J Clin Oncol (1996) 14:357-361.
  11. 11 - Miller D, Virginia L. Filiaci VL, Robert S. Mannel RS et al: Carboplatin and Paclitaxel for Advanced Endometrial Cancer: Final Overall Survival and Adverse Event Analysis of a Phase III Trial (NRG Oncology/GOG0209) J Clin Oncol (2020) 38:33, 3841-3850
  12. 12 - Pautier P, Vergote I, Joly F, Melichar B, Kutarska E, Hall G, Lisyanskaya A, Reed N, Oaknin A, Ostapenko V, Zvirbule Z, Chetaille E, Geniaux A, Shoaib M, Green JA. A Phase 2, Randomized, Open-Label Study of Irosustat Versus Megestrol Acetate in Advanced Endometrial Cancer. Int J Gynecol Cancer. 2017 Feb;27(2):258-266.
  13. 13 - Tangen I.L., Werner H.M.J., Berg A., Halle M.K. Kusonmano K., Trovik J., Hoivik E.A., Mills, G.B. Krakstad C., Salvesen H.B>, Loss of progesterone receptor links to high proliferation and increases from primary to metastatic endometrial cancer lesions European Journal of Cancer 50 (2014) 3003–3010
  14. 14 - van Weelden WJ, Massuger LFAG; ENITEC, Pijnenborg JMA, Romano A. Anti-estrogen Treatment in Endometrial Cancer: A Systematic Review. Front Oncol. 2019 May 7;9:359. doi: 10.3389/fonc.2019.00359. PMID: 31134155; PMCID: PMC6513972.
  15. 15 - Whitney CW, Brunetto VL, Zaino RJ, Lentz SS, Sorosky J, Armstrong DK. Phase II study of medroxyprogesterone acetate plus tamoxifen in advanced endometrial carcinoma: a Gynecologic Oncology Group study. Gynecologic Oncology 2004;92(1):4-9.

Study ID

Method

Patient characteristics

Intervention(s)/ Exposure

Comparison/Control

Results

Ayoub

1999

Multi center RCT (Canada) gestratificeerd voor plaats van metastase (pelvis vs afstand)

FIGO stadium IV of recidief endometriumcarcinoom als subgroep (n = 43) van een grotere ppopulatie met in opzet curatieve behandeling (n = 262)

Chemotherapie + homoontherapie (CAF + MPA (200 mg) of TMX (20 mg)

CAF

Overlijden binnen 2 jaar: RR 0.8 (0.48-1.33)

 

Pandya

2001

Multicenter RC uit de USA

Patienten met ‘advanced’ endometriumcarcinoom (n = 62), mediane leeftijd 65 resp 68 jaar.

2dd80 mg megestrol + 2dd 10mg tamoxifen

2dd 80 mg megestrol

Overlijden binnen 5 jaar: RR 1.03 (0.87-1.22)

Paultier

2017

Mukticenter RCT in 12 Eurooean countries

Postmenopauzala patienten met uitgebreid of recidief endometriumcarcinom, tenminste 10% ER+, met tenminste 1 meetbare afwijking en levensverwachting van 6 maanden

1dd 40 mg irosustat

1dd160 mg megestrol acetaat

Geen progressie of overlijden: 36.1% (23.3-49.8) vs 54.1% (40.8-66.8) (p = NS).

Mediane PFS 16.1 week (9.0-31.4) vs 40.1 week (16.3-64.0) (p = NS).

Responskans: 8,6% vs 35,3%

Rendina

 1984

Balanced prognostic study,single center (Italie)

FIGO stadium III of IV endometriumcarcinoom

1dd20mg TMX

1/week 1000mg MPA (IM)

Overlijden binnen 1 jaar: RR 1.00(0.77-1.29)

Thigpen

1999

Multicener RCT uit de USA

Uitgebreid of recidief endmetrioid endometriumcarcinoom

1dd1000mg MPA

1dd200mg MPA

Overleving: HR 1.31 (1.04-1.66)

Progressie vrije overleving; HR 1.35 (1.07-1.71)

Thrombophlebitis: RR 1.24 (0.43-3.60)

 

CAF = cyclofosfamide + adriamycine + 5FU, MPA = medroxyprogesterone, TMX = tamoxifen

 

Risk-of-bias-tabel

Study reference

 

(first author, publication year)

Describe method of randomisation1

Bias due to inadequate concealment of allocation?2

 

 

 

Bias due to inadequate blinding of participants to treatment allocation?3

 

 

Bias due to inadequate blinding of care providers to treatment allocation?3

 

 

Bias due to inadequate blinding of outcome assessors to treatment allocation?3

 

 

Bias due to selective outcome reporting on basis of the results?4

 

 

Bias due to loss to follow-up?5

 

 

 

 

Bias due to violation of

intention to treat analysis?6

 

 

 

Ayoub

1988

‘pts were prospectively randomized’

Unclear

Unclear

Unclear

Unclear

Unclear

Unlikely

Unclear

Paultier

2017

Blok randomisatie gegenereerd door computer

Unlikley

Likely

Unclearl

Unclear

Unlikely

Unlikely

Unlikely

Pandya

2001

‘pts were randomized at central desk…’

Unlikely

Unclear

Unclear

Unclear

Unclear

Unlikely

Unclear

Rendina 1984

‘ Treatment was allocated with a code’

Likely

Unclear

Unclear

Unclear

Unclear

Unlikely

Unclear

Thigpen

1999

‘ Treatment assignments were permutated randomly with blocks defined by institution and receptor status

Unclear

Unclear

Unclear

Unclear

Unclear

Unlikely

Unclear

 

Tabel Exclusie na het lezen van het volledige artikel

Auteur en jaartal

Redenen van exclusie

Bernstein 2011

Hormoontherapie niet als onderdeel palliatieve behandeling

Leslie 2012

Hormoontherapie niet als onderdeel palliatieve behandeling

Park 2012

Hormoontherapie niet als onderdeel palliatieve behandeling

Hubbs 2013

Hormoontherapie niet als onderdeel palliatieve behandeling

Kim 2013

Hormoontherapie niet als onderdeel palliatieve behandeling

Thangavelu 2013

Hormoontherapie niet als onderdeel palliatieve behandeling

Mitsushashi 2016

Hormoontherapie niet als onderdeel palliatieve behandeling

Zhao 2016

Hormoontherapie niet als onderdeel palliatieve behandeling

Paleari 2020

Hormoontherapie niet als onderdeel palliatieve behandeling

Pyrzak 2020

Hormoontherapie niet als onderdeel palliatieve behandeling

Westin 2020

Hormoontherapie niet als onderdeel palliatieve behandeling

Gottwals 2010

Geen vergelijkende studie

Blecharz 2011

Geen vergelijkende studie

Covens 2011

Geen vergelijkende studie

Miyake 2011

Geen vergelijkende studie

Altman 2012

Geen vergelijkende studie

Emons 2013

Geen vergelijkende studie

Stringer 2013

Geen vergelijkende studie

Cottu 2018

Geen vergelijkende studie

Mileskin 2019

Geen vergelijkende studie

Tang 2019

Geen vergelijkende studie

Al Mulla 2011

Case report

Andreasen 2016

Case report

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld  : 12-11-2021

Laatst geautoriseerd  : 12-11-2021

Voor het beoordelen van de actualiteit van deze richtlijnmodules is een gynaecologische centrum verantwoordelijk. Voor de richtlijn cervixcarcinoom is LUMC verantwoordelijk (rapport revisie gynaecologische oncologische richtlijnen april 2018).

 

LUMC zal minimaal tweejaarlijks de richtlijn toetsen aan de hand van nieuwe ontwikkelingen. Mochten er nieuwe ontwikkelingen zijn die vragen om revisie van de richtlijn zal dit eerst worden getoetst bij de CRGO (Commissie Richtlijnen Gynaecologische Oncologie), commissie kwaliteitsdocumenten en de pijler oncologie van de NVOG.

 

Herbeoordeling van deze tekst moet uiterlijk twee jaar na publicatie plaatsvinden door de NVOG.

Module[1]

Regiehouder(s)[2]

Jaar van autorisatie

Eerstvolgende beoordeling actualiteit richtlijn[3]

Frequentie van beoordeling op actualiteit[4]

Wie houdt er toezicht op actualiteit[5]

Relevante factoren voor wijzigingen in aanbeveling[6]

Hormoontherapie als palliatieve behandeling

CD de Kroon, LUMC

2021

2023

tweejaarlijks

CRGO

Literatuur of nieuwe inzichten


[1] Naam van de module

[2] Regiehouder van de module (deze kan verschillen per module en kan ook verdeeld zijn over meerdere regiehouders)

[3] Maximaal na vijf jaar

[4] (half)Jaarlijks, eens in twee jaar, eens in vijf jaar

[5] regievoerende vereniging, gedeelde regievoerende verenigingen, of (multidisciplinaire) werkgroep die in stand blijft

[6] Lopend onderzoek, wijzigingen in vergoeding/organisatie, beschikbaarheid nieuwe middelen

Initiatief en autorisatie

Initiatief:
  • Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie
Geautoriseerd door:
  • Nederlandse Internisten Vereniging
  • Nederlandse Vereniging voor Nucleaire geneeskunde
  • Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie
  • Nederlandse Vereniging voor Pathologie
  • Nederlandse Vereniging voor Radiotherapie en Oncologie
  • Patiëntenfederatie Nederland
  • Stichting Olijf

Algemene gegevens

De richtlijnontwikkeling werd ondersteund door IKNL en werd gefinancierd uit de Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS).

 

Beroepsvereniging Verpleegkundigen Verzorgen (V&VN) Oncologie en themawerkgroep gynaecologie oncologie onderschrijft deze modules.

Doel en doelgroep

Doel

Een richtlijn is een aanbeveling ter ondersteuning van de belangrijkste knelpunten uit de dagelijkse praktijk.

 

Doelgroep

Deze richtlijn is bestemd voor alle professionals die betrokken zijn bij de diagnostiek, behandeling en begeleiding van patiënten met een endometriumcarcinoom.

Samenstelling werkgroep

Dr CD de Kroon (voorzitter)

Gynaecoloog-oncoloog

LUMC

Dr MDJM van Gent

Gynaecoloog-oncoloog

Amsterdam UMC

Dr JMA Pijnenborg

Gynaecoloog-oncoloog

Radboud UMC

Dr JC Kasius

Gynaecoloog-oncoloog

Amsterdam UMC

Dr R Lalisang

Internist-oncoloog

MUMC

Dr H van Beekhuizen

Gynaecoloog-oncoloog

Erasmus MC

Prof Dr PB Ottevanger

Internist-oncoloog

Radboud UMC

Mw P de Boer

Verpleegkundig specialist

Diaconessenhuis Utrecht

Dr T Bosse

Patholoog

LUMC

Dr A Bruining

Radioloog

AvL-NKI

Dr L Graven

Nucleair geneeskundige

Eramus MC

Dr KA Hinnen

Radiotherapeut-oncoloog

Amsterdam UMC

Dr M Jalving

Internist-oncoloog

UMCG

Mw A vd Kolk

Patiëntvertegenwoordiger

Stichting Olijf

Dr M vd Laan

Gynaecoloog

Antoniusziekenhuis

Mw D v Loosdregt

Verpleegkundig specialist

Catharina Ziekenhuis

W Looijaard

AIOS

 

Dr L Lutgens

Radiotherapeut-oncoloog

Maastro / MUMC

Prof Dr R Nout

Radiotherapeut-oncoloog

Erasmus MC

Dr M Simons

Patholoog

Radboud UMC

Dr M Thomeer

Radioloog

Erasmus MC

D H Trum

Gynaecoloog-oncoloog

AvL-NKI

Dhr KGJA Voogdt

Gynaecoloog

HAGA Ziekenhuis

Dr E Werner

Gynaecoloog-oncoloog

MUMC

Prof Dr PO Witteveen

Internist-oncoloog

UMCU

 

De richtlijnontwikkeling werd ondersteund Suzanne Verboort (senior-adviseur), Olga van der Hel (adviseur methodologie) en Hella Hamelers (secretaresse), namens IKNL.

Belangenverklaringen

De KNMG-code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement, kennisvalorisatie) hebben gehad. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van IKNL. De belangenformulieren zijn besproken binnen de betreffende werkgroep en de NVOG cie Kwaliteitsdocumenten, indien van toepassing. Geen van de belangen heeft tot een eventuele actie geleid.

Inbreng patiëntenperspectief

Met Stichting Olijf heeft gedurende het ontwikkelproces contact plaatsgevonden over het patiëntperspectief. De conceptrichtlijn is voor commentaar en autorisatie voorgelegd aan Stichting Olijf en de Patiëntenfederatie Nederland.

Methode ontwikkeling

Evidence based

Implementatie

In de verschillende fasen van de richtlijnontwikkeling is rekening gehouden met de implementatie van de modules en de praktische uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. Daarbij is uitdrukkelijk gelet op factoren die de invoering van de richtlijn in de praktijk kunnen bevorderen of belemmeren.

Werkwijze

Deze richtlijn is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit.

 

Knelpuntenanalyse

Het gynaecologisch centrum (LUMC) inventariseerde de knelpunten bij de leden van de expertgroep. Deze knelpunten zijn allemaal uitgezocht door de leden van de expertgroep.

 

Uitgangsvragen en uitkomstmaten

Op basis van de uitkomsten van de knelpunten zijn door de expertgroep de definitieve uitgangsvragen vastgesteld. Vervolgens inventariseerde de expertgroep per uitgangsvraag welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken.

 

Strategie voor zoeken en selecteren van literatuur

Er werd voor de afzonderlijke uitgangsvragen aan de hand van specifieke zoektermen gezocht naar gepubliceerde wetenschappelijke studies in (verschillende) elektronische databases. Tevens werd aanvullend gezocht naar studies aan de hand van de literatuurlijsten van de geselecteerde artikelen. In eerste instantie werd gezocht naar studies met de hoogste mate van bewijs. De leden van de expertgroep selecteerden de via de zoekactie gevonden artikelen op basis van vooraf opgestelde selectiecriteria. De geselecteerde artikelen werden gebruikt om de uitgangsvraag te beantwoorden. De databases waarin is gezocht, de zoekstrategie en de gehanteerde selectiecriteria zijn opvraagbaar.

 

Kwaliteitsbeoordeling individuele studies

Individuele studies werden systematisch beoordeeld, op basis van op voorhand opgestelde methodologische kwaliteitscriteria, om zo het risico op vertekende studieresultaten (risk of bias) te kunnen inschatten. Deze beoordelingen kunt u vinden in de Risk of Bias (RoB) -tabellen. De Cochrane ROB-tool werd gebruikt, dit is een gevalideerd instrument dat wordt aanbevolen door de Cochrane Collaboration.

Daarnaast heeft Olga van der Hel (adviseur methodologie, IKNL) advies gegeven bij de methodologie.

 

Samenvatten van de literatuur

De relevante onderzoeksgegevens van alle geselecteerde artikelen werden overzichtelijk weergegeven in evidencetabellen. De belangrijkste bevindingen uit de literatuur werden beschreven in de samenvatting van de literatuur.

 

Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs voor interventievragen (vragen over therapie of screening)

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org/).

 

GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, matig, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie (Schünemann, 2013).

 

GRADE

Definitie

Hoog

  • er is hoge zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • het is zeer onwaarschijnlijk dat de literatuurconclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Matig

  • er is matige zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • het is mogelijk dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw
  • grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Laag

  • er is lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • er is een reële kans dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van
  • nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Zeer laag

  • er is zeer lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • de literatuurconclusie is zeer onzeker.

 

Formuleren van de conclusies

Voor elke relevante uitkomstmaat werd het wetenschappelijk bewijs samengevat in een of meerdere literatuurconclusies waarbij het niveau van bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methodiek. De leden van de expertgroep maakten de balans op van elke interventie (overall conclusie). Bij het opmaken van de balans werden de gunstige en ongunstige effecten voor de patiënt afgewogen. De overall bewijskracht wordt bepaald door de laagste bewijskracht gevonden bij een van de kritieke uitkomstmaten. Bij complexe besluitvorming waarin naast de conclusies uit de systematische literatuuranalyse vele aanvullende argumenten (overwegingen) een rol spelen, werd afgezien van een overall conclusie. In dat geval werden de gunstige en ongunstige effecten van de interventies samen met alle aanvullende argumenten gewogen onder het kopje 'Overwegingen'.

 

Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)

Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals de expertise van de expertgroep, de waarden en voorkeuren van de patiënt (patient values and preferences), kosten, beschikbaarheid van voorzieningen en organisatorische zaken. Deze aspecten worden, voor zover geen onderdeel van de literatuursamenvatting, vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje ‘Overwegingen’.

 

Formuleren van aanbevelingen

De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk. De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen.

 

Randvoorwaarden (Organisatie van zorg)

In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijn is expliciet rekening gehouden met de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, menskracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van een specifieke uitgangsvraag maken onderdeel uit van de overwegingen bij de bewuste uitgangsvraag.

 

Commentaar- en autorisatiefase

De conceptrichtlijn werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt)organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijn aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijn werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt)-organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.

Zoekverantwoording

Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.

Volgende:
Pathologie