In het kader van de palliatieve behandeling van gemetastaseerd en/of gerecidiveerd endometriumcarcinoom zijn de behandelmogelijkheden beperkt: hormonale therapie en chemotherapie zijn de meest gebruikte behandelmogelijkheden. Chirurgie en radiotherapie kunnen worden toegepast ten behoeve van lokale (vaginatop) controle en het verminderen van klachten zoals bloedverlies. Chemotherapie heeft een responskans van ongeveer 50%, maar geeft ook (ernstige) bijwerkingen in ten minste 50% van de behandelde vrouwen (Miller 2020). In deze studie van Miller maakt bijvoorbeeld 69% van de patiënten de geplande cycli af, 50% van de behandelde patiënten heeft 1 of meer graad 3-5 bijwerkingen en ruim 20% van de patiënten ontwikkeld neuropathie (Miller, 2020). Bovendien zijn patiënten met gemetastaseerd endometriumcarcinoom vaak relatief oud met veel co-morbiditeit waardoor chemotherapie niet van voordeel is of niet mogelijk is (Kitchener 2008).

Endometriumcarcinoom, zeker het endometrioide histotype, brengt vaak hormoonreceptoren tot expressie en wordt daarmee beschouwd als hormoon gevoelig (Lee 2017). Hormoontherapie wordt toegepast bij het endometriumcarcinoom sinds de jaren 50, met name in de vorm van progestagenen, tamoxifen en aromatase remmers. Hormoontherapie wordt ook gebruikt in het kader van fertiliteitsparende behandeling bij vroeg stadium endometrioide endometriumcarcinoom met goede response en weinig bijwerkingen (Baker 2012). Ook voor vrouwen met een gemetastaseerd endometriumcarcinoom is hormoonbehandeling werkzaam (Lentz 1996, Whitney 2004). De effectiviteit lijkt het grootst bij vrouwen met tumoren die oestrogeen (ER) en progesteron receptor (PR) tot expressie brengen: voor PR positieve tumoren is de responskans rond 40%, bij PR negatieve tumoren <10% (Ethier, 2017).

Progressie vrije overleving

Responskans

Bijwerkingen

 Overleving

Beschrijving studies

In totaal zijn 5 RCT’s betrokken in de literatuur analyse. De studies zijn klein (n = 43 tot 299). Geen van de studies maakt een directe vergelijking tussen hormoontherapie en chemotherapie, geen enkele van de geïncludeerde studies had dezelfde interventie arm. Er zijn dus geen meta-analyses verricht. Eén studie vergeleek hormoontherapie met een combinatie van hormoontherapie en chemotherapie (n = 43, Ayoub 1988 waarbij de chemotherapie die gebruikt wordt overigens niet de huidige standaard is die in Nederland wordt toegepast), 1 studie vergeleek de combinatie van megestrol-acetaat + tamoxifen met alleen megestrol-acetaat (n = 62, Pandya 2001), 1 studie vergeleek tamoxifen met medroxyprogesteron (MPA) (n = 93, Rendina 1984) , 1 studie vergeleek hoge dosis met lage dosis MPA (1000 mg/d vs 200 mg/d, n = 299, Thigpen 1999) en de laatste studie vergelijkt irosustat (een steroidsulfatase remmer) met megestrol-acetaat (n = 71, Pautier 2017, irosustat is overigens is op het moment van verschijnen van deze module overigens niet verkrijgbaar in Nederland. Voor meer details wordt verwezen naar de evidence tabellen.

Resultaten

Progressie-vrije overleving

Lage dosering MPA (200mg/dag) geeft een significant betere progressie-vrije overleving vergeleken met hoge dosering MPA (RR 1.35; 95%BI: 1.07-1.71) (Thigpen, 1999). Hormonale behandeling met megestrol-acetaat geeft een betere progressie-vrije overleving na 6 maanden in vergelijking met irosustat, hoewel dit verschil niet significant is (36.1% vs 54.1% van de patiënten geen progressie of overlijden na 6 maanden) (Pautier 2017).

Responskans

Het percentage vrouwen met een complete of partiële respons op lage dosering progestagenen (MPA 200mg/dag) was hoger dan de respons op hoge dosering (MPA 1000mg/dag) (200mg: 25%, 1000mg 15%, RR 0.61) (Thigpen, 1999). In deze studie werd niet gestratificeerd voor histologische gradering en ER/PR status tussen de twee groepen. Jonge leeftijd, laaggradige tumoren en positieve oestrogeen en progesteron receptor expressie waren in deze studie geassocieerd met respons. De responskans op verschillende hormoonbehandelingen verschilt niet (MPA: 56.2%, tamoxifen: 53.4% (Rendina, 1984); megestrol-acetaat 20%, tamoxifen & megestrol-acetaat 19% (Pandya, 2001)). De responskans op gecombineerde chemotherapie en hormonale therapie is beter vergeleken met alleen chemotherapie (43% vs 15%, p<0.05) (Ayoub 1988). De responskans op megestrol-acetaat bij vrouwen met een oestrogeen receptor positieve tumor is hoger vergeleken bij irosustat (megestrol: 32.4%, irosustat 8.3%).

Bijwerkingen

Het gebruik van irosustat leidt vaker tot bijwerkingen dan megestrol-acetaat (55,6 vs 37,1%). Bij megesterol-acetaat had 28,6% van de patiënten matig/milde bijwerkingen (droge huid, opvliegers, gastro-intestinale klachten) en 8,6% ernstige bijwerkingen (longembolieën en hyperglycaemie) (Pautier 2017). Ongeacht de dosis MPA werd bij 8,8% van de patiënten grotendeels graad1/2 bijwerkingen gevonden: thromboflebitis (5%), oedeemvorming (2,4%) en longembolieën (1,4%) (Thigpen 1999).

Overleving

Er is geen verschil in overleving tussen verschillende hormoonbehandelingen (MPA vs tamoxifen: RR 1.00 (95%BI: 0.77-1.29) en megestrol vs megestrol + tamoxifen; RR 1.03 (95%BI: 0.87-1.22)) (Rendina 1984, Pandya 2001). Er is geen verschil in overleving tussen chemotherapie en gecombineerde chemotherapie met hormoontherapie (RR 0.80 (95%BI: 0.48-1.33), Ayoub 1988). Lage dosis MPA (200 mg) geeft significant betere overleving in vergelijking met hoge dosis (1000mg) MPA (RR 1.31; 95%BI: 1.04-1.66) (Thigpen 1999).

Dosis

Lage dosis MPA (200 mg) is effectiever dan hoge dosis (1000mg) MPA wat betreft overleving, progressie-vrije overleving, respons kans en toxiciteit (Thigpen 1999).

Bewijskracht van de literatuur

De bewijskracht van de literatuur is voor alle uitkomstmaten met 1 niveau verlaagd vanwege risico op bias (geen van de studies had laag risico op bias). Voor de uitkomstmaten overleving, progressie-vrije overleving, repons kans en toxiciteit werd de bewijskracht met nog een niveau verlaagd vanwege imprecisie op basis van de brede betrouwbaarheidsintervallen.

Om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden is er een systematische literatuuranalyse verricht naar de volgende zoekvraag (vragen):

P Vrouwen die een palliatieve behandeling ondergaan vanwege gemetastaseerd (FIGO stadium III/IV) of gerecidiveerd endometriumcarcinoom

I Hormonale behandeling (progestativa, aromatase remmers, GnRH-analogen, selectieve oestrogeen receptor modulatoren, synthetische steroidderivaten of een combinatie)

C geen behandeling, andere behandelingen / combinaties van behandelingen of andere dosis hormoontherapie

O Overleving, progressie-vrije overleving, responskans, bijwerkingen en dosis.

Relevante uitkomstmaten

De werkgroep achtte progressie-vrije overleving, respons kans en bijwerkingen voor de besluitvorming cruciale uitkomstmaten en overleving en dosis voor de besluitvorming belangrijke uitkomstmaat.

De werkgroep definieerde niet a priori de genoemde uitkomstmaten, maar hanteerde de in de studies gebruikte definities. De werkgroep definieerde een significant verschil van 10% als een klinisch relevant verschil.

Zoeken en selecteren (Methode)

De leden van de expertgroep waren op de hoogte van een Cochrane review met dezelfde PICO (Kokka 2010). Deze Cochrane review is gebruikt als uitgangspunt voor de literatuur studie. Twee studies die wel zijn geïncludeerd in de Cochrane review van Kokka zijn geëxcludeerd voor de literatuur analyse omdat die studies bij nadere analyse niet voldoen aan de PICO. In 1 studie werd in beide armen een gecombineerde behandeling gegeven (Stolyarova 2001). In een andere studie werd hormoontherapie gegeven als adjuvante hormoontherapie bij in opzet curatieve behandeling (Urbanski 1993).

De search van de Cochrane review (t/m 30 april 2009) is ge-update tot en met 1 oktober 2020. De zoekverantwoording is weergegeven onder het tabblad Verantwoording. Deze literatuurzoekactie (Medline, Embase en CENTRAL) leverde 4803 unieke treffers op. Studies werden geselecteerd op grond van de volgende selectiecriteria: FIGO stadium III/IV of gerecidiveerd endometriumcarcinoom, RCT en hormoonbehandeling als interventie. Op basis van titel en abstract werden in eerste instantie 24 studies voorgeselecteerd. Na raadpleging van de volledige tekst werden 23 studies geëxcludeerd (zie exclusietabel onder het tabblad Verantwoording). Eén studie werd definitief aanvullend op studies van de Cochrane review van Kokka geselecteerd voor de literatuuranalyse (Ayoub 1988, Pandya 2001, Rendina 1984, Thigpen 1999 en Pautier 2017).

Resultaten

Vijf onderzoeken zijn opgenomen in de literatuuranalyse. De belangrijkste studiekarakteristieken en resultaten zijn opgenomen in de evidence tabellen. De beoordeling van de individuele studieopzet (risk of bias) is opgenomen in de risk-of-biastabellen.