Uitgangsvraag

Welk medicatiebeleid is effectief in de behandeling van neuropathische pijn bij patiënten met een dwarslaesie?

Aanbeveling

Voor de behandeling van neuropathische pijn bij patiënten met dwarslaesie wordt het volgende geadviseerd (zie ook het voorbeeld behandelschema in het addendum):

  • geef patiënten met dwarslaesie en neuropathische pijn als eerste keus gabapentine of pregabaline. Als de initiële behandeling onvoldoende effect of ongewenste bijwerkingen geeft, overweeg dan over te stappen op het andere middel van eerste keus;
  • overweeg vervangende therapie met tricyclische antidepressiva (amitriptyline of nortriptyline) als de middelen van eerste keus ongewenste bijwerkingen geven;
  • overweeg combinatietherapie met tricyclische antidepressiva (amitriptyline of nortriptyline) als de middelen van eerste keus onvoldoende effect geven;
  • overweeg combinatietherapie met tramadol als de middelen van eerste keus onvoldoende effect geven en er tevens sprake is van nociceptieve pijn;
  • overweeg bij patiënten met depressieve klachten of waarbij de pijn vooral ’s nachts aanwezig is, direct te starten met amitriptyline;
  • overweeg behandeling met lamotrigine als derde keus als de middelen van eerste en tweede keus onvoldoende effect of ongewenste bijwerkingen geven en indien er tevens sprake is van een incomplete dwarslaesie met mechanische allodynie;
  • evalueer eerdere behandelingen indien een nieuwe behandeling overwogen wordt;
  • titreer de dosering van het gekozen middel, bij voorkeur aan de hand van een doseringsschema (zie het voorbeeld behandelschema in de bijlage);
  • monitor en beoordeel tijdens de behandeling het effect door middel van registratie van ervaren pijn (middels VAS of NRS), bijwerkingen, effecten op dagelijks leven en mentaal welbevinden;
  • beoordeel aan de hand van bovenstaande of de behandeling doorgezet of gestaakt moet worden of dat de titrering van het medicament aangepast moet worden;
  • verlaag bij een goede respons, in overleg met de patiënt, de onderhoudsdosering geleidelijk tot het niveau van voldoende pijnstilling;
  • overweeg een patiënt te verwijzen naar een pijnpolikliniek met expertise op dwarslaesiegebied indien de pijn onverminderd aanhoudt ondanks een adequate behandeling.

 

Van aanbevelingen waar geen implementatietermijn bij staat, wordt verwacht dat zij binnen een jaar na publicatie van de richtlijn geïmplementeerd kunnen zijn.

Inleiding

Neuropathische pijn, dat wil zeggen neuropathische pijn op of onder het laesieniveau (volgens de International Spinal Cord Injury Pain Classification (ISCIP); Bryce, 2012), komt vaak voor bij patiënten met een dwarslaesie. Er zijn verschillende behandelingen (zoals medicamenteus, elektrostimulatie) mogelijk voor chronische pijn. Deze vraag beperkt zich tot medicamenteuze behandeling van neuropathische pijn bij patiënten met dwarslaesie, omdat dit de primaire behandeling is en de literatuur hierover zeer omvangrijk is. Het is onduidelijk welke medicatie het meest effectief is en welk behandelalgoritme het best gevolgd kan worden. Deze module richt zich daarom op de vraag welk medicatiebeleid de voorkeur heeft bij dwarslaesie patiënten met neuropathische pijn.

Conclusies

1 Anti-epileptica

Laag

GRADE

Gabapentine lijkt na vier tot acht weken behandeling een groter effect op pijnreductie te hebben dan placebo behandeling.

 

Bronnen (Tai, 2002; Levendoglu, 2004)

 

Laag

GRADE

Gabapentine behandeling lijkt vaker bijwerkingen te geven dan placebo behandeling.

 

Bronnen (Tai, 2002; Levendoglu, 2004)

 

Laag

 GRADE

Pregabaline lijkt na 12 tot 16 weken behandeling een groter effect op pijnreductie te hebben dan placebo behandeling.

 

Bronnen (Siddall, 2006; Cardenas, 2013)

 

Laag

 GRADE

Pregabaline behandeling lijkt vaker bijwerkingen te geven dan placebo behandeling.

 

Bronnen (Siddall, 2006; Cardenas, 2013)

 

Zeer laag

 GRADE

Er lijkt geen verschil in effect tussen gabapentine en pregabaline wat betreft pijnreductie na acht weken behandeling.

 

Bronnen (Kaydok, 2014; Yilmaz, 2015)

 

Zeer laag

 GRADE

Er lijkt geen verschil in bijwerkingen te zijn tussen gabapentine en pregabaline na acht weken behandeling.

 

Bronnen (Kaydok, 2014; Yilmaz, 2015)

 

Laag

 GRADE

Levetiracetam lijkt na vijf weken behandeling geen effect op pijnreductie te hebben vergeleken met placebo behandeling.

 

Bronnen (Finnerup, 2009)

 

Laag

 GRADE

Er lijkt geen verschil in bijwerkingen te zijn tussen levetiracetam en placebo na vijf weken behandeling.

 

Bronnen (Finnerup, 2009)

 

Laag

 GRADE

Lamotrigine lijkt na negen weken behandeling een effect te hebben op pijnreductie bij patiënten met een incomplete dwarslaesie, maar niet bij patiënten met een complete dwarslaesie.

 

Bronnen (Finnerup, 2002)

 

Laag

 GRADE

Er lijkt geen verschil in bijwerkingen te zijn tussen lamotrigine en placebo na negen weken behandeling.

 

Bronnen (Finnerup, 2002)

 

2 Antidepressiva

 

Laag

 GRADE

Amitriptyline lijkt na acht weken behandeling een groter effect te hebben op pijnreductie dan gabapentine of diphenhydramine bij patiënten met een CESD-SF-score ≥10.

 

Bronnen (Rintala, 2007)

 

Laag

 GRADE

Er lijkt geen verschil in effect te zijn tussen amitriptyline, gabapentine of diphenhydramine wat betreft pijnreductie bij patiënten met een CESD-SF-score <10.

 

Bronnen (Rintala, 2007)

 

Laag

 GRADE

Amitriptyline behandeling lijkt vaker bijwerkingen te geven (droge mond, constipatie, misselijkheid, toename spasticiteit en moeite met legen van blaas en darm) dan gabapentine of diphenhydramine behandeling.

 

Bronnen (Rintala, 2007)

 

Matig

GRADE

Het is onduidelijk of duloxetine na acht weken behandeling meer effect heeft op pijnreductie dan placebo behandeling.

 

Bronnen (Vranken, 2011)

 

Matig

GRADE

Er lijkt geen verschil in bijwerkingen te zijn tussen duloxetine en placebo behandeling, behalve wat betreft slaperigheid (komt vaker voor bij duloxetine).

 

Bronnen (Vranken, 2011)

 

3 Morfine preparaten

Zeer laag

GRADE

Tramadol lijkt na vier weken behandeling een groter effect op pijnreductie te hebben dan placebo behandeling.

 

Bronnen (Norrbrink, 2009)

 

Zeer laag

GRADE

Tramadol behandeling lijkt vaker bijwerkingen te geven dan placebo behandeling.

 

Bronnen (Norrbrink, 2009)

 

4 Overig

Zeer laag

GRADE

Intraveneuze behandeling met lidocaïne (één sessie van 30 minuten) lijkt een groter effect op directe pijnreductie te hebben dan placebo behandeling.

 

Bronnen (Finnerup, 2005)

 

Zeer laag

GRADE

Intraveneuze behandeling met lidocaïne lijkt vaker bijwerkingen te geven dan placebo behandeling.

 

Bronnen (Finnerup, 2005)

Samenvatting literatuur

Er werden 12 RCTs gevonden die voldeden aan de selectiecriteria. De volgende vergelijkingen werden gemaakt:

1 anti-epileptica

  • gabapentine (Neurontin®) versus placebo (twee gerandomiseerde cross-over onderzoeken);
  • pregabaline (Lyrica®) versus placebo (twee RCTs);
  • gabapentine versus pregabaline (twee gerandomiseerde cross-over onderzoeken);
  • levetiracetam (Keppra®) versus placebo (één gerandomiseerd cross-over onderzoek);
  • lamotrigine (Lamictal®) versus placebo (één gerandomiseerd cross-over onderzoek).

2 antidepressiva

  • amitriptyline versus gabapentine versus diphenhydramine (één gerandomiseerd cross-over onderzoek);
  • duloxetine (Cymbalta®) versus placebo (één RCT).

3 morfine preparaten

  • tramadol versus placebo (één RCT).

4 overig

  • lidocaïne (iv) versus placebo (één gerandomiseerd cross-over onderzoek).

 

1 Anti-epileptica

Gabapentine versus placebo

Beschrijving studies

Twee gerandomiseerde cross-over onderzoeken onderzochten het effect van gabapentine versus placebo op neuropathische pijn bij dwarslaesiepatiënten.

 

Aan het onderzoek van Levendoglu (2004) deden 20 patiënten mee. Inclusiecriteria waren: patiënten tussen de 20 en 65 jaar met een traumatische complete dwarslaesie (gedefinieerd als paraplegie, thoracaal of lumbaal laesieniveau); neuropathische pijn langer dan zes maanden met een >4 op de Neuropathic Pain Scale (NPS). Andere pijnmedicatie was gedurende tenminste 15 dagen voor de start en tijdens het onderzoek niet toegestaan. Patiënten werden gerandomiseerd in twee groepen: de ene groep kreeg eerst acht weken gabapentine gevolgd door een washout periode van twee weken en vervolgens acht weken placebo. De andere groep kreeg eerst acht weken placebo gevolgd door een washout periode van twee weken en vervolgens acht weken gabapentine. De dosering van gabapentine werd in de eerste vier weken geleidelijk opgebouwd: de maximale dosis was 900 mg/dag aan einde van de eerste week en 3600 mg/dag aan einde van de vierde week. Daarna volgden vier weken waarin de (maximale) dosering gelijk bleef. Aan het einde van elke acht weken behandeling werd de NPS-score (0-10 puntschaal) en de Visual Analogue Scale (VAS) score (0 tot 100 puntschaal) gemeten. Data van alle 20 patiënten werden meegenomen in de statistische analyse.

 

Aan het onderzoek van Tai (2002) deden 14 patiënten mee. Inclusiecriteria waren: patiënten tussen de 18 en 85 jaar met een traumatische dwarslaesie langer dan 30 dagen; neuropathische pijn met een score >4 op de Neuropathic Pain Scale (NPS). Andere medicatie (anti-epileptica, antidepressiva, andere analgetica) werden gecontinueerd tijdens de studie als men deze gebruikte. Ook waren extra analgetica (NSAIDs, tricyclische antidepressiva, narcotica) toegestaan als patiënten pijn ervoeren. Patiënten werden gerandomiseerd in twee groepen: de ene groep kreeg eerst vier weken gabapentine gevolgd door een washout periode van twee weken en vervolgens vier weken placebo. De andere groep kreeg eerst vier weken placebo gevolgd door een washout periode van twee weken en vervolgens vier weken gabapentine. De dosering van gabapentine werd geleidelijk opgebouwd: de startdosering was 300 mg/dag de eerste twee dagen. Daarna werd de dagelijkse dosis verhoogd naar: 600 mg (dag 3), 900 mg (dag 8), 1200 mg (dag 15) en 1800 mg (dag 22). De dagelijkse dosis werd alleen verhoogd als er geen ernstige bijwerkingen waren. Aan het einde van elke vier weken behandeling werd de NPS-score (0 tot 10 puntschaal) gemeten. Na randomisatie vielen 7/14 (50%) patiënten uit. Data van 7/14 (50%) patiënten werden meegenomen in de statistische analyse.

 

Resultaten

Verandering in pijnscore

VAS

In het onderzoek van Levendoglu (2004) had gabapentine een groter effect op pijnreductie dan placebo (verschil was statistisch significant, p<0,00). De gemiddelde verandering in VAS-score na acht weken gabapentine behandeling was 60,7% (±12,7 standaarddeviatie) versus 10,3% (±2,8 standaarddeviatie) na placebo behandeling.

 

NPS

In het onderzoek van Levendoglu (2004) was er na acht weken behandeling met zowel gabapentine als placebo een statistisch significante reductie in pijn (parameters: intensiteit, scherpe pijn, brandende pijn, zeurende pijn, diepe pijn en oppervlakkige pijn) (p<0,05). Gabapentine gaf echter een grotere pijnreductie op deze parameters dan placebo (52,8 tot 61,9% versus 7,8 tot 13,2%) (verschil was statistisch significant, p<0,05). Er werd geen statistisch significant effect van zowel gabapentine als placebo gevonden op de pijnparameters koude pijn, gevoelige pijn, jeukende pijn en doffe pijn.

 

In het onderzoek van Tai (2002) werd na vier weken behandeling alleen een statistisch significant verschil tussen gabapentine en placebo gevonden wat betreft zeurende pijn (p=0,028). Er werd niet vermeld hoe groot het verschil was tussen beide groepen en wat de reductie in pijn was.

 

Bijwerkingen

In het onderzoek van Levendoglu (2004) hadden 17/20 (85%) patiënten bijwerkingen terwijl ze gabapentine kregen en 6/20 (30%) patiënten terwijl ze placebo ontvingen. Het verschil tussen de groepen was statistisch significant (p<0,05). De meest voorkomende bijwerkingen waren: vermoeidheid, oedeem, duizeligheid, slaperigheid en jeuk. Geen van de bijwerkingen leidde tot het stopzetten van de behandeling. In het onderzoek van Tai (2002) stopte één patiënt met de studie vanwege bijwerkingen (blaasretentie). Er werd niet vermeld of deze bijwerking tijdens gabapentine of placebo behandeling optrad.

 

Bewijskracht van de literatuur

De bewijskracht van de onderzoeken is met twee niveaus verlaagd gezien beperkingen in de onderzoeksopzet (Levendoglu: onduidelijkheid over randomisatieprocedure, Tai: hoge uitval van patiënten (50%) en geen intention-to-treat analyse), imprecisie (kleine aantal patiënten: Levendoglu: N=20, Tai: N=14 waarvan zeven geanalyseerd) en mogelijke bias ten gevolge van comedicatie (Tai, 2002).

 

Pregabaline versus placebo

Beschrijving studies

Twee bij elkaar horende RCTs onderzochten het effect van pregabaline op neuropathische pijn bij dwarslaesie patiënten.

 

Aan de RCT van Siddall (2006) namen 137 patiënten deel. Inclusiecriteria waren: patiënten ≥18 jaar met een traumatische dwarslaesie (gedefinieerd als paraplegie of tetraplegie) ≥1 jaar; chronische neuropathische pijn (volgens International Association for the Study of Pain (IASP) classificatie) dat wil zeggen continue pijn ≥3 maanden of afwisselend terugval en verbetering ≥6 maanden; een score ≥40 mm op de 100 mm Visual Analogue Scale (VAS) en een score ≥4 op de numeric rating scale (NRS). Patiënten die NSAIDS, andere pijnmedicatie, antidepressiva gebruikten, mochten deelnemen indien ze ≥1 maand voor aanvang van het onderzoek op een stabiele dosis zaten en zouden blijven gedurende het onderzoek. Uit de baseline meting blijkt dat het gebruik van pijnmedicatie verschilde tussen de groepen. Patiënten in de pregabalinegroep gebruikten bijvoorbeeld relatief minder vaak opioïden dan patiënten in de placebogroep (30% versus 48%) en vaker tricyclische antidepressiva (33% versus 18%).

 

Patiënten werden gerandomiseerd in twee groepen: pregabaline (N=70) of placebo (N=67) behandeling gedurende 12 weken. De dosering pregabaline was in de eerste week 150 mg/dag en werd daarna verhoogd naar 300 mg/dag. Na de tweede week kon de dosering verder verhoogd worden naar maximaal 600 mg/dag als bleek dat 300 mg/dag onvoldoende respons gaf of verlaagd worden naar 150 mg/dag bij intolerantie voor hogere dosering. Andere wijzigingen dan deze waren niet toegestaan tijdens de rest van de behandeling. Na 12 weken behandeling werd de NRS-score (0 tot 10 puntschaal) gemeten, waarbij 0=geen pijn en 10=ergst mogelijke pijn.

 

Na randomisatie vielen 21/70 (30%) patiënten uit in de pregabalinegroep met name wegens bijwerkingen (N=15) en 30/67 (45%) in de placebogroep met name wegens onvoldoende effectiviteit (N=20). Data van 136/137 (99%) patiënten werden meegenomen in de statistische analyse. Van de uitvallers werd de laatst gemeten pijnscore meegenomen (last observation carried forward, LCOF). De LOCF-methode gaat ervan uit dat de laatste score representatief (constant) is voor het verdere (pijnscore) verloop en dat de ontbrekende waarden (missing values) volledig op toeval berusten (dus dat uitval niet gerelateerd is aan bijvoorbeeld bijwerkingen of gebrek aan effectiviteit). Gezien de hoge uitval door gebrek aan effectiviteit en bijwerkingen is te verwachten dat de laatst gemeten pijnscore (voor uitval) hieraan gerelateerd is.

 

Aan de (vervolg) RCT van Cardenas (2013) namen 220 patiënten deel. De RCT verschilde op een aantal punten met de RCT van Siddall (2006): er werden ook patiënten met niet-traumatische dwarslaesies geïncludeerd, het onderzoek werd in meerdere landen uitgevoerd en de behandelduur was langer (16 in plaats van 12 weken). Inclusiecriteria waren: patiënten ≥18 jaar met een traumatische of niet-traumatische dwarslaesie (gedefinieerd als C2-T12, compleet of incompleet) ≥1 jaar; neuropathische pijn onder laesieniveau, continu ≥3 maanden of afwisselend terugvallen en verbetering ≥6 maanden; een score ≥4 op de numeric rating scale (NRS). NSAIDS, cyclo-oxygenase-2 inhibitors, en acetaminophen waren gedurende de studie toegestaan als rescue therapie. Antidepressiva waren toegestaan als de patiënt op een stabiele dosis zat binnen 30 dagen voor aanvang van het onderzoek. Uit de baseline meting blijkt dat het gebruik van pijnmedicatie verschilde tussen de groepen. Patiënten in de pregabalinegroep gebruikten bijvoorbeeld relatief minder vaak opioïden dan patiënten in de placebogroep (21% versus 31%) en minder vaak tricyclische antidepressiva (9% versus 16%).

 

Patiënten werden gerandomiseerd in twee groepen: pregabaline (N=108) of placebo (N=112) behandeling gedurende 16 weken. De dosering pregabaline was in de eerste week 150 mg/dag en werd daarna verhoogd naar 300 mg/dag op dag 8, naar 450 mg/dag op dag 15 en naar 600 mg/dag op dag 22. Na dag 8 waren wekelijkse aanpassing van de dosering toegestaan tot het einde van de optimalisatieperiode (dag 29). In de daaropvolgende 12 weken (onderhoudsperiode), kregen patiënten hun geoptimaliseerde dosering pregabaline waarbij een verlaging van de dosering met één niveau was toegestaan. Na de 16 weken behandeling werd de NRS-score (0-10 puntschaal) gemeten, waarbij 0=geen pijn en 10=ergst mogelijke pijn.

 

Na randomisatie vielen 19/112 (17%) patiënten uit in de pregabalinegroep en 17/108 (16%) in de placebogroep. Data van 211/220 (96%) patiënten werden uiteindelijk meegenomen in de statistische (intention-to-treat) analyse. De verandering in pijnscore werd gemeten op basis van de duur van deelname aan het onderzoek (duration adjusted average change) en voor ontbrekende waarden (missing values) werd 0 ingevuld (geen verandering).

 

Resultaten

Verandering in pijnscore

NRS

In beide onderzoeken had pregabaline een groter effect op pijnreductie dan placebo (gemiddelde verschil tussen groepen was statistisch significant, p≤0,007).

 

Het percentage patiënten met ≥30% pijnreductie was 42% in de pregabalinegroep versus 16% in de placebogroep (p=0,001) (Siddall, 2006).

 

Het percentage patiënten met ≥30% pijnreductie was 46% in de pregabalinegroep versus 31% in de placebogroep (p=0,039) (Cardenas, 2013).

 

Bijwerkingen

In beide onderzoeken werden meer bijwerkingen (onder andere slaperigheid, duizeligheid, perifeer oedeem, droge mond) gerapporteerd in de pregabalinegroep dan in de placebogroep (Siddall: 96% versus 75% en Cardenas: 67% versus 47%; of het verschil statistisch significant is, werd niet gerapporteerd).

 

Bewijskracht van de literatuur

De bewijskracht van de onderzoeken is met twee niveaus verlaagd gezien beperkingen in de onderzoeksopzet (Cardenas en Siddall: onduidelijkheid over adequate blindering van patiënten en zorgverleners, Siddall: gebruik van last observation carried forward methode voor ontbrekende waarden) en mogelijke bias ten gevolge van comedicatie (Cardenas en Siddall: verschillen tussen groepen in gebruik van comedicatie).

 

Gabapentine versus pregabaline

Beschrijving studies

Twee gerandomiseerde cross-over onderzoeken bestudeerden het effect van gabapentine versus pregabaline op neuropathische pijn bij dwarslaesie patiënten.

 

Aan het gerandomiseerde cross-over onderzoek van Kaydok (2014) namen 28 patiënten deel. Inclusiecriteria waren: patiënten tussen de 18 en 70 jaar met neuropathische pijn ten gevolge van een traumatische of niet-traumatische dwarslaesie; een gemiddelde score ≥4 op de Visual Analogue Scale (VAS) (0 tot 10); geen eerder of geen recent gebruik van studiemedicatie. Patiënten werden gerandomiseerd in twee groepen: de ene groep kreeg eerst acht weken gabapentine gevolgd door een washout periode van twee weken en vervolgens acht weken pregabaline. De andere groep kreeg eerst acht weken pregabaline gevolgd door een washout periode van twee weken en vervolgens acht weken gabapentine. De dosering van gabapentine werd in de eerste vier weken geleidelijk opgebouwd: dag 1; 300 mg/dag, dag 2: 600 mg/dag, dag 3 tot 7: 900 mg/dag, einde week 2: 1800 mg/dag, einde week 3: 2700 mg/dag en einde week 4 de maximale dosis van 3600 mg/dag. Daarna volgden vier weken waarin de (maximale) dosering gelijk bleef. De dosering van pregabaline werd in de eerste vier weken geleidelijk opgebouwd: eerste week: 150 mg/dag, tweede week: 300 mg/dag, derde week: 450 mg/dag, vierde week: maximale dosis van 600 mg/dag. Daarna volgden vier weken waarin de (maximale) dosering gelijk bleef. Aan het einde van elke acht weken behandeling werd de Visual Analogue Scale (VAS) score (0 tot 10 puntschaal) en de Neuropathic Pain Scale (NPS) score (0 tot 10 puntschaal) gemeten. Na randomisatie vielen 3/24 (13%) patiënten uit tijdens gabapentine behandeling en 6/25 (24%) tijdens pregabaline behandeling. Data van 19/28 (68%) patiënten werden meegenomen in de statistische analyse.

 

Aan het gerandomiseerde cross-over onderzoek van Yilmaz (2015) namen 30 patiënten deel. Inclusiecriteria waren: patiënten tussen de 14 en 75 jaar met een dwarslaesie en pijn onder het laesieniveau in gebieden met afwijkend of afwezig gevoel; een score >12 op de Leeds Assessment of Neuropathic Symptoms and Signs (LANNS) (score van 0 tot 24). Patiënten werden gerandomiseerd in twee groepen: de ene groep kreeg eerst acht weken gabapentine gevolgd door een washout periode van twee weken en vervolgens acht weken pregabaline. De andere groep kreeg eerst acht weken pregabaline gevolgd door een washout periode van twee weken en vervolgens acht weken gabapentine. De dosering van zowel gabapentine als pregabaline werd in de eerste twee weken geleidelijk opgebouwd tot maximaal 1800 mg/dag gabapentine en maximaal 300 mg/dag pregabaline (afhankelijk van tolerantie/bijwerkingen). Aan het einde van elke acht weken behandeling werd de VAS-score (0 tot 10 puntschaal) gemeten. Na randomisatie vielen 4/30 (13%) patiënten uit tijdens gabapentine behandeling en 5/30 (17%) tijdens pregabaline behandeling. Data van 21/30 (70%) patiënten werden meegenomen in de statistische analyse.

 

Resultaten

Verandering in pijnscore

VAS

Zowel gabapentine als pregabaline gaven in beide onderzoeken een reductie in gemiddelde VAS-pijnscore na acht weken behandeling (Kaydok: gabapentine: 4,21 versus pregabaline: 4,69, p<0,001; Yilmaz: gemiddelde reductie onbekend evenals statistische significantie). Er was in beide onderzoeken geen statistisch significant verschil in effect (pijnreductie) tussen beide groepen na 8 weken behandeling.

 

NPS

In het onderzoek van Kaydok (2014) gaven zowel gabapentine als pregabaline een statistisch significante reductie in gemiddelde NPS-scores (behalve koude en gevoelige pijn) na acht weken behandeling (p<0.05). Er was geen statistisch significant verschil in effect (pijnreductie) tussen beide groepen na acht weken behandeling.

 

Bijwerkingen

Relatief minder patiënten hadden last van bijwerkingen tijdens gabapentine behandeling dan tijdens pregabaline behandeling (Kaydok: 16/24 (67%) versus 21/25 (84%); Yilmaz: 0/30 (0%) versus 2/30 (6,7%)). Het verschil tussen de groepen was niet statistisch significant (p>0,05). De meest voorkomende bijwerkingen waren: slaperigheid, vermoeidheid, misselijkheid, duizeligheid en oedeem. Twee patiënten tijdens gabapentine behandeling en zeven patiënten tijdens pregabaline behandeling moesten de studie voortijdig stoppen vanwege bijwerkingen.

 

Bewijskracht van de literatuur

De bewijskracht van de onderzoeken is met drie niveaus verlaagd gezien beperkingen in de onderzoeksopzet (onduidelijkheid over randomisatieprocedure, onduidelijkheid over blindering van patiënten, zorgverleners en uitkomstbeoordelaars, hoge uitval (30-32%), geen intention-to-treat analyse), imprecisie (kleine aantal patiënten: Kaydok: N=28 waarvan 19 geanalyseerd, Yilmaz: N=30 waarvan 21 geanalyseerd) en onduidelijkheid over of er comedicatie was toegestaan (mogelijke bias).

 

Levetiracetam versus placebo

Beschrijving studies

Aan het gerandomiseerde cross-over onderzoek van Finnerup (2009) namen 36 patiënten deel. Inclusiecriteria waren: patiënten ≥18 jaar met neuropathische pijn op onder het laesieniveau ten gevolge van trauma of ziekte aan ruggenmerg of cauda equina; mediane pijnscore ≥4 op de numeric rating scale (NRS). Patiënten werden gerandomiseerd in twee groepen: de ene groep kreeg eerst vijf weken levetiracetam gevolgd door een washout periode van één week en vervolgens vijf weken placebo. De andere groep kreeg eerst vijf weken placebo gevolgd door een washout periode van één week en vervolgens vijf weken levetiracetam. De dosering werd geleidelijk opgebouwd: 2x 500 mg/dag in week 1, 2x 1000 mg/dag in week 2 en 2x 1500 mg/dag in week 3 tot 5. De uiteindelijke dosering mocht verlaagd worden naar 2000 of 2500 mg/dag in geval van onacceptabele bijwerkingen. De uiteindelijke dosis moest tenminste 2000 mg/dag zijn voor tenminste twee weken. Aan het einde van elke vijf weken behandeling werd de NRS-score (0 tot 10 puntschaal) gemeten. Na randomisatie vielen 9/36 (25%) patiënten uit tijdens levetiracetam behandeling en 3/36 (8,3%) tijdens placebo behandeling. Data van 24/36 (67%) patiënten werden meegenomen in de statistische analyse.

 

Resultaten

Verandering in pijnscore

NRS

Levetiracetam had na vijf weken behandeling geen statistisch significant effect op pijnreductie (p=0,46). De mediane verandering in pijnscore was 0 voor levetiracetam (6) en 1 voor placebo (van 6 naar 7). Er was geen verschil in pijnreductie tussen patiënten die comedicatie gebruikten (N=14) versus geen comedicatie gebruikten (N=10) (p=0,55).

 

Bijwerkingen

14/34 (41%) patiënten hadden last van bijwerkingen tijdens levetiracetam behandeling versus 11/32 (34%) patiënten tijdens placebo behandeling. Zeven patiënten moesten de studie voortijdig staken vanwege bijwerkingen tijdens levetiracetam behandeling versus twee patiënten tijdens placebo behandeling. Meest voorkomende bijwerkingen waren: duizeligheid, slaperigheid, constipatie/misselijkheid, coördinatiestoornis, droge mond. Het verschil in bijwerkingen tussen de groepen was niet statistisch significant.

 

Bewijskracht van de literatuur

De bewijskracht van het onderzoek is met twee niveaus verlaagd gezien beperkingen in de onderzoeksopzet (onduidelijkheid over adequate blindering van uitkomstbeoordelaars, geen intention-to-treat analyse) en imprecisie (kleine aantal patiënten: N=36 waarvan 24 geanalyseerd).

 

Lamotrigine versus placebo

Beschrijving studies

Aan het gerandomiseerde cross-over onderzoek van Finnerup (2002) namen 30 patiënten deel. Inclusiecriteria waren: patiënten tussen de 18 en 70 jaar met een dwarslaesie en pijn op of onder het laesieniveau; een score ≥3 op de numeric rating scale (NRS). Andere medicatie (spasmolytica, slaapmiddelen, eenvoudige analgetica) waren toegestaan tijdens het onderzoek mits in constante en ongewijzigde dosering. Patiënten werden gerandomiseerd in twee groepen: de ene groep kreeg eerst negen weken lamotrigine gevolgd door een washout periode van twee weken en vervolgens negen weken placebo. De andere groep kreeg eerst negen weken placebo gevolgd door een washout periode van twee weken en vervolgens negen weken lamotrigine. De dosering werd geleidelijk opgebouwd: week 1 tot 2: 25 mg/dag, week 3 tot 4: 50 mg/dag, week 5: 100 mg/dag, week 6: 200 mg/dag, week 7: 300 mg/dag, week 8 tot 9: 400 mg/dag. De opbouw van de dosering was afhankelijk van tolerantie/bijwerkingen. De uiteindelijke dosis moest tenminste 200 mg/dag zijn voor tenminste twee weken. In de laatste week van elke behandeling werd de NRS-score (0 tot 10 puntschaal) gemeten. Na randomisatie vielen 3/30 (10%) patiënten uit tijdens lamotrigine behandeling en 5/30 (17%) tijdens placebo behandeling. Data van 22/30 (73%) patiënten werden meegenomen in de statistische analyse.

 

Resultaten

Verandering in pijnscore

NRS

Lamotrigine had na negen weken behandeling geen statistisch significant effect op pijnreductie (p=0,11). De mediane verandering in pijnscore was -1 voor lamotrigine (van 5 naar 4) en 0 voor placebo (5). Wel was er verschil tussen patiënten met incomplete en complete dwarslaesie: lamotrigine had een statistisch significant effect op pijn bij patiënten met incomplete dwarslaesie (N=12), maar niet bij patiënten met complete dwarslaesie (N=10).

 

Bijwerkingen

13/27 (48%) patiënten tijdens lamotrigine behandeling hadden last van bijwerkingen versus 14/28 (50%) patiënten tijdens placebo behandeling. De meest voorkomende bijwerkingen waren: effecten op centrale zenuwstelsel, huid en maagdarmkanaal. Eén patiënten tijdens placebo behandeling moest de studie voortijdig stoppen vanwege bijwerkingen (uitslag).

 

Bewijskracht van de literatuur

De bewijskracht van het onderzoek is met twee niveaus verlaagd gezien beperkingen in de onderzoeksopzet (onduidelijkheid over blindering van zorgverleners en uitkomstbeoordelaars, geen intention-to-treat analyse), imprecisie (kleine aantal patiënten: N=30 waarvan 22 geanalyseerd) en mogelijke bias ten gevolge van comedicatie.

 

2 Antidepressiva

Amitriptyline versus gabapentine versus diphenhydramine

Beschrijving studies

Aan het gerandomiseerde cross-over onderzoek van Rintala (2007) namen 38 patiënten deel. Inclusiecriteria waren: patiënten tussen de 18 en 70 jaar met een dwarslaesie ≥12 maanden en neuropathische pijn >6 maanden; tenminste één neuropathische pijnparameter met een score ≥5 op de numeric rating scale (NRS). Patiënten mochten geen andere pijnmedicatie gebruiken tijdens het onderzoek. Wel kregen ze tabletten (combinatie van 5 mg oxycodon en 325 mg acetaminophen) die ze in geval van breakthrough pijn mochten gebruiken. De CESD-SF-score (Center for Epidemiologic Studies Depression Scale - Short Form) werd bij baseline gemeten bij alle patiënten. Er werd onderscheid gemaakt tussen patiënten met een hoge CESD-SF-score (≥10) (meer depressieve symptomatologie) en patiënten met een lage CESD-SF-score (<10) (minder depressieve symptomatologie).

 

Patiënten werden gerandomiseerd in zes groepen, waarbij alleen de volgorde van medicatie verschilde. De medicatie waren: negen weken amitriptyline, negen weken gabapentine en negen weken diphenhydramine. Diphenhydramine (antihistamine) werd als actieve placebo gebruikt, omdat het geen pijnstiller was en omdat sommige bijwerkingen (sufheid, droge mond) vergelijkbaar zijn met die van amitryptiline en gabapentine (in verband met blindering). Tussen de verschillende medicatie zat een washout periode van één week. De dagelijkse dosering van elk medicijn werd in de eerste vier weken geleidelijk opgebouwd en in de vier weken erna constant gehouden. Indien er sprake was van ernstige bijwerkingen werd de dosering verlaagd. In de negende week werd de dosering verlaagd en afgebouwd. De maximale doseringen waren: 50 mg, driemaal daags voor amitriptyline, 1200 mg, driemaal daags voor gabapentine en 25 mg, driemaal daags voor diphenhydramine. In week 8 van elke behandeling werd de VAS-score (0 tot 10) gemeten. Na randomisatie vielen 16/38 (42%) patiënten uit met name ten gevolge van bijwerkingen/medische problemen. Data van 22/38 (58%) patiënten werden meegenomen in de statistische analyse.

 

Resultaten

Verandering in pijnscore

VAS

Het percentage patiënten met een gemiddelde pijnreductie ≥30% was: 63% na amitriptyline behandeling, 13% na gabapentine behandeling en 25% na diphenhydramine behandeling bij patiënten met een CESD-SF-score ≥10 (N=8). Bij patiënten met een CESD-SF-score <10 (N=14) was dit: 50% na amitriptyline behandeling, 43% na gabapentine behandeling en 36% na diphenhydramine behandeling.

 

Bij patiënten met een CESD-SF-score ≥10 was het verschil in gemiddelde pijnreductie tussen amitriptyline en diphenhydramine statistisch significant (p=0,035), het verschil tussen amitriptyline en gabapentine was niet statistisch significant (p=0,061). Bij patiënten met een CESD-SF-score <10 (N=14) was er geen verschil in effect tussen de drie behandelingen.

 

Bijwerkingen

21/22 (95%) patiënten had tenminste één keer last van een droge mond. Tijdens amitriptyline behandeling kwamen droge mond, constipatie, misselijkheid, toename spasticiteit en moeite met legen van blaas en darm statistisch significant vaker voor dan tijdens gabapentine of diphenhydramine behandeling. Vroegtijdig stoppen met de studie of een vroegtijdige overstap naar een andere studiemedicatie ten gevolge van mogelijke bijwerkingen gebeurde vier keer tijdens amitriptyline, vijf keer tijdens gabapentine en twee keer tijdens diphenhydramine behandeling.

 

Bewijskracht van de literatuur

De bewijskracht van de onderzoeken is met twee niveaus verlaagd gezien beperkingen in de onderzoeksopzet (hoge uitval van patiënten (42%) en geen intention-to-treat analyse) en imprecisie (kleine aantal patiënten: N=38 waarvan 22 geanalyseerd).

 

Duloxetine versus placebo

Beschrijving studies

Aan de RCT van Vranken (2011) namen 48 patiënten (waaronder 34 met dwarslaesie) deel. Inclusiecriteria waren: patiënten ≥18 jaar met neuropathische pijn >6 maanden ten gevolge van laesie of dysfunctie in centraal zenuwstelsel; een score ≥6 op de Visual Analogue Scale (VAS). Patiënten die andere analgetica gebruikten, mochten deelnemen indien ze op een stabiele dosering zaten tenminste zes weken voor aanvang van het onderzoek. Gebruik van antidepressiva (als pijnmedicatie) moest tenminste 30 dagen voor de start van het onderzoek gestaakt zijn. Patiënten werden gerandomiseerd in twee groepen: duloxetine (N=24) of placebo (N=24) behandeling gedurende acht weken. De dosering startte met 60 mg/dag. Indien de respons onvoldoende was (i.e. pijnreductie <1,8 op VAS), werd de dosering verhoogd naar 120 mg/dag in de eerste week. De dosering kon in de daaropvolgende week nog één keer verlaagd worden naar 60 mg/dag. Na acht weken behandeling werd de VAS-score (0 tot 10) gemeten. Data van alle 48 patiënten werden meegenomen in de statistische analyse.

 

Resultaten

Verandering in pijnscore

VAS

Duloxetine had een groter (maar net niet statistisch significant) effect op pijnreductie dan placebo (p=0,056). Het gemiddelde verschil in pijnscore na acht weken behandeling was 2,1 punten (29,6% pijnreductie) voor duloxetine versus 1,1 (15% pijnreductie) voor placebo.

 

Bijwerkingen

Er werden 30 bijwerkingen gerapporteerd in de duloxetinegroep versus 10 in de placebogroep. De meest voorkomende bijwerkingen waren: slaperigheid, duizeligheid, misselijkheid en hoofdpijn. Er was geen statistisch significant verschil in bijwerkingen tussen de groepen, behalve voor slaperigheid. Slaperigheid kwam statistisch significant vaker voor in de duloxetinegroep dan in de placebogroep (p=0,003).

 

Bewijskracht van de literatuur

De bewijskracht van het onderzoek is met één niveau verlaagd vanwege imprecisie (kleine aantal patiënten: N=48 waarvan 34 met dwarslaesie) en mogelijke bias ten gevolge van comedicatie.

 

3 Morfine preparaten

Tramadol versus placebo

Beschrijving studies

Aan de RCT van Norrbrink (2009) namen 36 patiënten deel. Inclusiecriteria waren: patiënten met dwarslaesie >12 maanden; neuropathische pijn op of onder laesieniveau >6 maanden; een score ≥3 op Borg’s Category ratio (CR-10); geen eerder gebruik van tramadol; geen aanwijzingen voor intolerantie voor opioïden. Inclusie van patiënten die opioïden of antidepressiva gebruikten, werd op individuele basis besloten. Patiënten die andere pijnmedicatie gebruikten, mochten deelnemen indien ze op een stabiele dosering zaten en bleven gedurende het onderzoek. Patiënten werden gerandomiseerd in twee groepen in een 2:1 ratio: tramadol (N=23) of placebo (N=12) behandeling gedurende vier weken. De dosering startte met 50 mg/dag tramadol. De dosering werd elke vijf dagen met 50 mg verhoogd tot een maximale dosis van 400 mg/dag aan het einde van de vier weken. De (maximale) dosering was afhankelijk van respons en tolerantie en bijwerkingen. Na vier weken behandeling werd de CR-10 (0 tot 10 puntschaal) gemeten.

 

Na randomisatie viel één patiënt uit nog voor de start van de behandeling en tijdens de behandeling vielen 11/23 (48%) patiënten uit in de tramadolgroep en 2/12 (17%) in de placebogroep hoofdzakelijk wegens bijwerkingen (12/13). Data van 35/36 (97%) patiënten werden meegenomen in de statistische analyse. Van de uitvallers werd de laatst gemeten pijnscore meegenomen (last observation carried forward). De LOCF-methode gaat ervan uit dat de laatste score representatief (constant) is voor het verdere (pijnscore) verloop en dat de ontbrekende waarden (missing values) volledig op toeval berusten (dus dat uitval niet gerelateerd is aan bijvoorbeeld bijwerkingen of gebrek aan effectiviteit). Gezien de hoge uitval door bijwerkingen is te verwachten dat de laatst gemeten pijnscore (voor uitval) hieraan gerelateerd is.

 

Resultaten

Verandering in pijnscore

CR-10

Tramadol had na vier weken behandeling een groter effect op de mediane pijnreductie (huidige pijnintensiteit (verschil: 0), pijnintensiteit in het algemeen (verschil: -1), ergste pijnintensiteit (verschil: -2)) dan placebo (huidige pijnintensiteit (verschil: +0,5), pijnintensiteit in het algemeen (verschil: -0,5), ergste pijnintensiteit (verschil: -1)). Het verschil tussen de groepen was statistisch significant (p<0,05).

 

Bijwerkingen

21/23 (91%) patiënten in de tramadolgroep hadden last van bijwerkingen versus 7/12 (58%) patiënten in de placebogroep (p=0,02). De meest voorkomende bijwerkingen waren: vermoeidheid, droge mond, duizeligheid, constipatie. Dertien patiënten moesten de studie voortijdig stoppen: (twee patiënten uit de placebogroep en 11 patiënten uit de tramadolgroep). Eén patiënt (onbekend uit welke groep) wegens een ribfractuur (niet gerelateerd aan medicatie) en 12 patiënten vanwege bijwerkingen.

 

Bewijskracht van de literatuur

De bewijskracht van het onderzoek is met drie niveaus verlaagd gezien beperkingen in de onderzoeksopzet (onduidelijkheid over randomisatieprocedure, onduidelijkheid over blindering van zorgverleners, hoge uitval van patiënten, gebruik van last observation carried forward methode voor ontbrekende waarden), imprecisie (kleine aantal patiënten: N=35) en mogelijke bias ten gevolge van comedicatie.

 

4 Overig

Lidocaïne versus placebo

Beschrijving studies

Aan het gerandomiseerde cross-over onderzoek van Finnerup (2005) namen 26 patiënten deel. Inclusiecriteria waren: patiënten ≥18 jaar met neuropathische pijn op of onder het laesieniveau ten gevolge van trauma of ziekte aan ruggenmerg of cauda equina; een mediane score ≥3 op een numeric rating scale (NRS). Andere medicatie (spasmolytica, gabapentine, opioïden, eenvoudige analgetica) waren toegestaan tijdens het onderzoek mits in constante en ongewijzigde dosering. Patiënten werden gerandomiseerd in twee groepen: de ene groep kreeg eerst intraveneuze lidocaïne (twee sessies van 30 minuten, tussen de sessies zaten tenminste zes dagen) gevolgd door een washout periode van één week en vervolgens placebo (intraveneuze saline). De andere groep kreeg eerst placebo gevolgd door een washout periode van één week en vervolgens intraveneuze lidocaïne. Aan het einde van elk infuus werd de VAS-score (0-100) gemeten. Na randomisatie vielen 2/26 (8%) patiënten uit. Data van 24/26 (92%) patiënten werden meegenomen in de statistische analyse

 

Resultaten

Verandering in pijnscore

VAS

Lidocaïne gaf statistisch significant meer pijnreductie dan placebo (mediane verschil: 36%) (p<0,01). Er waren statistisch significant meer patiënten met ≥33% pijnreductie na lidocaïne behandeling (n=11) dan na placebo behandeling (n=2) (p=0,008).

 

Bijwerkingen

19/26 (73%) patiënten tijdens lidocaïne behandeling hadden last van bijwerkingen versus 1/26 (3,8%) patiënten tijdens placebo behandeling. Er is niet vermeld of dit verschil statistisch significant was. De meest voorkomende bijwerkingen waren: slaperigheid, duizeligheid, dysartrie, troebel zicht, tremor.

 

Bewijskracht van de literatuur

De bewijskracht van de onderzoeken is met drie niveaus verlaagd gezien beperkingen in de onderzoeksopzet (onduidelijkheid over blindering van randomisatieprocedure, onduidelijkheid over blindering van zorgverleners, geen intention-to-treat analyse), imprecisie (kleine aantal patiënten: N=52), indirectheid (effect direct gemeten na toediening, geen effect op langere termijn) en mogelijke bias ten gevolge van comedicatie.

Zoeken en selecteren

Om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden is er een systematische literatuuranalyse verricht naar de volgende zoekvraag:

P          patiënten met dwarslaesie en neuropathische pijn, op of onder het laesieniveau;

I           1) anti-epileptica (gabapentine, pregabaline, carbamazepine, valproaat); 2) antidepressiva (amitriptyline (tricyclisch antidepressivum), cymbalta (ssri); 3) morfine preparaten (tramadol, fentanyl, methadon); 4) overig (cannabis);

C          placebo of onderlinge vergelijking;

O         pijnreductie gemeten met de Visual Analog Scale (VAS), de Nonverbal Rating Scale (NRS) of de Neuropatic Pain Scale (NPS).

 

Relevante uitkomstmaten

De werkgroep achtte pijnreductie (gemeten met VAS of een vergelijkbare schaal) een voor de besluitvorming kritieke uitkomstmaat. Een pijnreductie van ≥30% werd als een klinisch relevant verschil beschouwd (Dworkin, 2008).

 

Zoeken en selecteren (Methode)

In de databases Medline (OVID), Embase en de Cochrane Library is met relevante zoektermen gezocht naar de effectiviteit van medicatie voor neuropathische pijn bij chronische dwarslaesie. De zoekverantwoording is weergegeven in de bijlage. De literatuurzoekactie leverde 167 treffers op. Studies werden geselecteerd op grond van de volgende selectiecriteria: 1) patiënten met een chronische dwarslaesie en neuropathische pijn, op of onder het laesieniveau; 2) vergelijkend gerandomiseerd onderzoek van anti-epileptica, antidepressiva, morfine preparaten of overige medicatie versus placebo of onderlinge vergelijking; 3) rapportage van de uitkomstmaat pijnreductie (gemeten met VAS, NRS of NPS). Op basis van titel en abstract werden in eerste instantie 35 studies voorgeselecteerd. Daarnaast werden er nog twee extra studies gevonden.

 

Resultaten

Na raadpleging van de volledige tekst, werden vervolgens 25 studies geëxcludeerd (zie exclusietabel) en 12 studies definitief geselecteerd en opgenomen in de literatuuranalyse. De belangrijkste studiekarakteristieken en resultaten zijn opgenomen in de evidence-tabellen. De beoordeling van de individuele studieopzet (risk of bias) is opgenomen in de risk of bias tabellen.

Referenties

  1. Boldt I, Eriks-Hoogland I, Brinkhof MWG, et al. Non-pharmacological interventions for chronic pain in people with spinal cord injury. Cochrane Database of Systematic Reviews 2014, Issue 11. Art. No.: CD009177. DOI: 10.1002/14651858.CD009177.pub2.
  2. Bryce TN, Ivan E, Dijkers M. Proposed International Spinal Cord Injury Pain (ISCIP) Classification: Preliminary Validation Data. Topics in Spinal Cord Injury Rehabilitation. 2012;18(2):143-145. doi:10.1310/sci1802-143.
  3. Cardenas DD, Nieshoff EC, Suda K, et al. A randomized trial of pregabalin in patients with neuropathic pain due to spinal cord injury. Neurology. 2013;80(6):533-9.
  4. Dworkin RH, Turk DC, Wyrwich KW, et al. Interpreting the clinical importance of treatment outcomes in chronic pain clinical trials: IMMPACT recommendations. Journal of Pain. 2008;9:105-121.
  5. Finnerup NB, Biering-Sorensen F, Johannesen IL, et al. Intravenous lidocaine relieves spinal cord injury pain: a randomized controlled trial. Anesthesiology. 2005;102(5):1023-30.
  6. Finnerup NB, Grydehoj J, Bing J, et al. Levetiracetam in spinal cord injury pain: a randomized controlled trial. Spinal Cord. 2009;47(12):861-7.
  7. Finnerup NB, Sindrup SH, Bach FW, et al. Lamotrigine in spinal cord injury pain: a randomized controlled trial. Pain. 2002;96(3):375-83.
  8. Kaydok E, Levendoglu F, Ozerbil MO, et al. Comparison of the efficacy of gabapentin and pregabalin for neuropathic pain in patients with spinal cord injury: A crossover study. Acta Medica Mediterranea. 2014;30(6):1343-8.
  9. Levendoglu F, Ogun CO, Ozerbil O, et al. Gabapentin is a first line drug for the treatment of neuropathic pain in spinal cord injury. Spine. 2004;29(7):743-51.
  10. Mehta S, McIntyre A, Dijkers M, et al. Gabapentinoids are effective in decreasing neuropathic pain and other secondary outcomes after spinal cord injury: a meta-analysis. Arch Phys Med Rehabil. 2014;95(11):2180-6.
  11. Neuropathic pain – pharmacological management: NICE clinical guideline 173 (November 2013, updated: December 2014).
  12. NHG-Standaard Pijn. https://www.nhg.org. 2015.
  13. Norrbrink C, Lundeberg T. Tramadol in neuropathic pain after spinal cord injury: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Clin J Pain. 2009;25(3):177-84.
  14. Rintala DH, Holmes SA, Courtade D, et al. Comparison of the Effectiveness of Amitriptyline and Gabapentin on Chronic Neuropathic Pain in Persons With Spinal Cord Injury. Archives of Physical Medicine and Rehabilitation. 2007;88(12):1547-60.
  15. Siddall PJ, Cousins MJ, Otte A, et al. Pregabalin in central neuropathic pain associated with spinal cord injury: a placebo-controlled trial. Neurology. 2006;67(10):1792-800.
  16. Tai Q, Kirshblum S, Chen B, et al. Gabapentin in the treatment of neuropathic pain after spinal cord injury: a prospective, randomized, double-blind, crossover trial. J Spinal Cord Med. 2002;25(2):100-5.
  17. Vranken JH, Dijkgraaf MG, Kruis MR, et al. Pregabalin in patients with central neuropathic pain: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial of a flexible-dose regimen. Pain. 2008;136(1-2):150-7.
  18. Yilmaz B, Yasar E, Köroglu Omaç Ö, et al. Gabapentin vs. pregabalin for the treatment of neuropathic pain in patients with spinal cord injury: A crossover study. Turkiye Fiziksel Tip ve Rehabilitasyon Dergisi. 2015;61(1):1-5.
  19. Zorginstituut Nederland. Farmacotherapeutisch Kompas. Depressie en antidepressiva. 2015: https://www.farmacotherapeutischkompas.nl.

Evidence tabellen

Study reference

Study characteristics

Patient characteristics 2

Intervention (I)

Comparison / control (C) 3

Follow-up

Outcome measures and effect size 4

Comments / limitations

GABAPENTIN VS PLACEBO

Levendoglu, 2004

Type of study:

Randomized crossover study

 

Country:

Turkey

 

Source of funding:

No funds were received in support of this work. No benefits in any

form have been or will be received from a commercial party related

directly or indirectly to the subject of this manuscript.

Inclusion criteria:

Paraplegic patients with complete traumatic SCI at the thoracic and lumbar level, aged between 20 and 65 years, with neuropathic pain (NP) for more than 6 months confirmed by a physician. A score above 4 on the 11-point Neuropathic Pain Scale (0–10), representing moderate to severe pain, was required for the study.

 

Exclusion criteria:

Severe cognitive impairment, pregnancy, seizure disorder, the use of anticonvulsants and antidepressants, major depression or a score above 16 on the Beck Depression Inventory, and hypersensitivity to GBP. Concurrent analgesic medications were not allowed at least 15 days before and during the study.

 

N total at baseline:

N=20

 

Important prognostic factors2:

Baseline scores of VAS, Neuropathic Pain Scale (NPS), and Lattinen test (LQ) both at the beginning

of the study and at the end of washout period were similar (P>0.05).

Intervention:

Gabapentin (GBP)(N=20)

 

Treatment regimen:

The patients were randomized into initially GBP treated group (group A) or an initially placebo control treatment group (group B) with equal numbers. Both GBP and placebo were provided as identically appearing capsules. During the first 4 weeks of the study, patients received gradually titrated dosages of GBP/placebo administered orally 3 times a day. Total dose at the end of each week was: week 1, 900 mg/day; week 2, 1800 mg/day; week 3, 2400 mg/day; and week 4, 3600 mg/day. Before increasing the dose at each interval, the subject was seen by

a blinded physician to document any adverse side effects. If no

significant side effects were noted, the increase of dose was made.

The trial lasted 18 weeks in total. This period included a 4-week medication/placebo titration period, during which maximum dose was reached for each subject. This was followed by a 4-week stable dosing period when the patients continued to receive maximum tolerated doses, a 2-week washout period, then a crossover of 4 weeks of medication /placebo titration, and another 4 weeks of stable dosing period. Patients were hospitalized during titration periods.

Control intervention:

Placebo (N=20)

 

 

 

Length of follow-up:

18 weeks

 

Loss-to-follow-up:

0/20=0%

Outcome measures and effect sizes

 

Neuropathic pain scale (NPS)

0-10 point scale. Score > 4 represents moderate to severe pain.

Visual Analogue Scale (VAS)

ranged from 0 (no pain) to 100 (worst pain imaginable)

 

Change in NPS (from baseline to 8 weeks)

Mean (SD)

Gabapentin:

52.8 (13.0) to 61.9 (14.3) for parameters pain intensity, sharp, hot, unpleasantness, deep pain, and surface pain. Pain reduction statistically significant (p<0.05)

 

Placebo:

7.8 (7.7) to 13.2 (4.8) for parameters pain intensity, sharp, hot, unpleasantness, deep pain, and surface pain. Pain reduction statistically significant (p<0.05).

 

GBP treatment ensured more relief for these descriptors of NP compared to placebo, which was statistically significant (p<0.05).

 

Both placebo and GBP did not

affect NPS scores for cold, itchy, sensitive, and dull varieties of NP (P>0.05).

 

Change in VAS (from baseline to 8 weeks) 

Mean (SD)

Gabapentin: 60.7% (12.7)

Placebo: 10.3%  (2.8)

Difference between groups statistically significant (p<0.000).

 

 

Adverse effects (AE)

GBP: n=17/20=85% patients had AE

Placebo: n=6/20=30% patients had AE.

Difference between groups statistically significant (p<0.05).

Most frequently reported AEs:

weakness, oedema, vertigo, sedation, headache, itching.

 

These side effects did not lead to discontinuation of treatment.

One patient in placebo group and four patients in GBP group had more than one side effect.

 

The mean dose of GBP without side effects was 2235 ± 500.8 mg/day (900–2700), and the mean maximum tolerated

dose was 2850.0 ± 750.7 mg/day (1200–3600).

Small sample size (N=20)

 

Unclear if patients had at- or below-level NP.

 

Concurrent analgesic medications were not allowed at least 15 days before and during the study.

 

 

Tai, 2002

Type of study:

Randomized crossover study

 

Country:

USA

 

Source of funding:

Study supported by American Academy of Physical Medicine and Rehabilitation and clinical SCI grant from Eastern Paralyzed Veterans Association.

Inclusion criteria:

Patients with traumatic SCI > 30 days, aged between 18 and 85 years, with neuropathic pain confirmed by a physician. A score >  4 on the 11-point Neuropathic Pain Scale (0–10), representing moderate to severe pain, was required for the study.

 

Exclusion criteria:

Severe cognitive impairment, pregnancy, seizure disorder, the use of anticonvulsants and antidepressants, major depression or a score > 16 on the Beck Depression Inventory, hypersensitivity to GBP, renal insufficiency with a creatinine clearance < 60 mL/minute

 

N total at baseline:

N=14

 

Important prognostic factors2:

Not reported

Intervention:

Gabapentin (GBP)(N=7)

 

Treatment regimen:

The patients were randomized into initially GBP treated group (group A) or an initially placebo control treatment group (group B). Both GBP and placebo were provided as identically appearing capsules.  Concurrent medications, including anticonvulsant, antidepressants,  and other analgesic medications, were continued during study if already taking these medications. In addition, subjects experiencing pain were allowed to use additional analgesics (i.e. nonsteroidal anti-inflammatory, tricyclic anti-depressants, and narcotics) on as-needed basis. Study lasted in total 10 weeks, including 4 weeks of progressively increasing medication/placebo treatment, a 2-week washout period, then a crossover of 4 weeks of medication/placebo treatment.

Initial dosage of 300 mg/day GBP for 2 days. After 2 days, dosage was increased to a total of dose of 600 mg/day for next 5 days, followed by incremental increases in total daily dosage to 900 mg (day 8), 1200 mg (day 15) and 1800 mg (day 22). Before increasing the dose at each interval, the subject was seen by a blinded physician to document any adverse side effects. If no

significant side effects were noted, the increase of dose was made.

Control intervention:

Placebo (N=7)

 

 

 

Length of follow-up:

10 weeks

 

Loss-to-follow-up:

7/14=50%

N=1 side effect,

N=2 medical complications not related to study

N=4 lack of compliance (withdrew secondary to long duration of study).

 

Outcome measures and effect sizes

 

Change in NPS (from baseline to 4 weeks)

There was a significant decrease of ‘unpleasant feeling’ by fourth week of GBP (p=0.028). No significant difference was noted in other pain descriptors of NPS between GPB and placebo.

No means or other statistical data reported.

 

Adverse effects

N=1 side effect (urinary retention). Not reported during which treatment. 

 

Small sample size (N=14)

 

High loss to follow-up (50%). No ITT analysis.

 

Unclear if patients had at- or below-level NP.

 

Concurrent analgesic medications were continued during study and additional analgesics were given on as- needed basis. No statistical analysis to adjust for co-medication.

 

Clinically relevant difference (≥20% pain reduction) not reported

PREGABALIN VS PLACEBO

Siddall, 2006

Type of study:

RCT

 

Country:

Australia (8 centres)

 

Source of funding:

Supported by Pfizer. Authors employee or received honorarium of Pfizer.

Inclusion criteria:

Men or women ≥18 years of age with a traumatic SCI (paraplegia or tetraplegia) that had been ≥1 year previously, in whom it had been nonprogressive ≥ 6 months. Patients had

central neuropathic pain as defined by the IASP classification. The pain must have been chronic, having persisted continuously ≥ 3 months or with relapses and remission ≥6 months, and started after sustaining the SCI. Central pain was diagnosed in most cases on the basis that the

pain was below the level of the neurologic lesion. All patients were required to have a score ≥40 mm on the 100 mm visual analogue scale (VAS) at both screening and randomization. To be

randomized, patients were also required to have completed a daily pain diary upon awakening in the week before treatment in which

pain in the last 24 hours was rated on an 11-point numerical rating scale (NRS) from 0=no pain to 10=worst possible pain,

and to have an average score ≥4 based on at least four daily entries.

Patients taking NSAIDs, opioid analgesics, non-opioid analgesics, AEDs, and antidepressant medications were allowed to enter if they had been stable ≥1 month before the study and would remain so during the study. Patients taking muscle relaxants were also allowed to enter. Those taking gabapentin were required to discontinue treatment ≥ 1 week before the study. Patients were required to be in generally sound medical and mental health.

 

Exclusion criteria:

Patients with severe pain of other origin that could confound the assessment of central neuropathic pain related to SCI. Those with a creatinine clearance <60 mL/minute were excluded, as were women who were breastfeeding or pregnant.

 

N total at baseline: 137

 

Important prognostic factors2:

Differences in types of concomitant pain medication between groups at baseline, e.g.: opioids: 47.8% placebo vs. 30% pregabalin; tricyclic antidepressants: 17.9% placebo vs. 32.9% pregabalin; NSAIDs/COX-2: 28.3% placebo vs 18.6% pregabalin; muscle relaxants: 37.3% placebo vs 54.3% pregablin

Intervention:

Pregabalin (N=70)

 

Treatment regimen:

Patients were randomized to either flexible dose pregabalin 150 to

600 mg/day or placebo taken twice daily (BID) for 12 weeks. Study medication (or matching placebo capsules) was initiated at 150 mg/day for the first week and was then increased to 300 mg/day. The dose could be further increased to 600 mg/day after the second week if needed for efficacy. The dose could be reduced from 300 mg/day to 150 mg/day at the end of the second week if the higher dose was

not well tolerated. In patients escalated to 600 mg/day, the dose

could be reduced to 300 mg/day at the end of the third week if this

dose was not well tolerated. No subsequent changes in dose were

permitted during the remainder of the study.

 

 

 

 

Control intervention:

Placebo (N=67)

 

Treatment regimen:

See under Intervention

 

Length of follow-up:

12 weeks

 

Loss-to-follow-up:

Pregabalin:

21/70=30%

Withdrawn because of: adverse events (15), lack of efficacy (5), other (1)

 

Placebo:

30/67=45%

Withdrawn because of: adverse events (9), lack of efficacy (20), other (1)

 

Intention-to-treat (ITT) analysis included 136 patients (N=69 pregabalin and N=67 placebo) who took at least one dose of study medication and had at least one post-baseline assessment.

One patient on pregabalin was not included in the ITT analysis of

efficacy because there was no on-treatment efficacy assessment.

 

ITT analysis based on last observation carried forward (LOCF) for patients who did not complete study. This may introduce bias as it assumes that dropout is not related to variables such as group assignment or side effects.

 

Outcome measures and effect sizes

 

Primary outcome measure

Endpoint mean pain score at 12 weeks. Pain rated on an 11-point numerical rating scale (NRS) from 0=no pain to 10=worst possible pain.

 

Analysis of covariance for endpoint comparison between groups controlling for  study center and baseline values.

 

Secondary outcome measures

% of patients with ≥ 30% pain reduction

 

Change in pain score (from baseline to 12 weeks)

Mean (SD)

Pregabalin (N=69)

Baseline: 6.54 (1.3)

Endpoint: 4.62 (2.1)

Change: 1.92

 

Placebo (N=67):

Baseline: 6.73 (1.4)

Endpoint: 6.27 (2.1)

Change: 0.46

 

Mean difference between groups:

1.53 (95%CI: 0.92-2.15), p<0.001

 

The mean difference (95% CI) in the endpoint pain scores be-

tween the placebo and pregabalin groups according to concomitant pain medications were as follows: taking any

pain medication=1.48 (0.8, 2.2; p<0.001), not taking any

pain medication=1.87 (0.7, 3.0; p<0.01), taking TCAs=2.64 (0.9, 4.4; p<0.01), not taking TCAs=1.21 (0.5, 1.9;

p<0.001), taking opioids=2.42 (1.3, 3.5; p<0.01), and

not taking opioids 1.29 (0.5, 2.1; p<0.01). The differences

between those taking and not taking any pain medications,

TCAs, and opioids were not significant.

 

% of patients with ≥ 30% pain reduction

Pregabalin: 42%

Placebo: 16%

P=0.001

 

Adverse events (AE)

Treatment-emergent AE (e.g. somnolence, dizziness, edema, dry mouth)

Pregabalin: 96%

Placebo: 75%

 

Discontinuations due to AE

Pregabalin: 21%

Placebo: 13%

 

High percentage of withdrawals (30% in pregabalin group and 45% in placebo group). LCOF method not adequate.

 

Concomitant pain medication allowed during the study. Analysis taking co-medication into account showed that the differences between those taking and not taking any pain medications, TCAs, and opioids were not significant.

 

Possible publication bias (study was sponsored, conducted and written by Pfizer).

 

Cardenas,

2013

Type of study:

RCT

 

Country:

Chile, China, Columbia, the Czech Republic, Hong Kong, India, Japan, the Philippines, the Russian Federation, and the United States

 

Source of funding:

Sponsored by Pfizer. Authors employee of or stocks in Pfizer

Inclusion criteria:

Patients aged ≥ 18 years with C2-T12 SCI, complete or incomplete, of ≥ 12 months’ duration were recruited through physician database and peer referral from 2007 to 2011 at 60 medical centers in Chile, China, Columbia, the Czech Republic, Hong Kong, India, Japan, the Philippines, the Russian Federation, and the United States. Pain was classified in relation to the neurologic level of injury, defined as the most caudal spinal cord segment with normal sensory and motor function, as above, at, or below level. Patients were required to have below-level neuropathic pain (type 14 or 15 according to Bryce-Ragnarsson taxonomy) continuously for ≥ 3 months or remitting/relapsing for ≥ 6 months. Patients with SCI due to trauma, diving, ischemia, or surgery to remove benign tumors were included. An average pain score of ≥ 4, on an 11-point scale, in the week before randomization was also required.

 

Exclusion criteria:

the presence of other neurologic disorders, medical conditions,

or pain that could confound the assessment of neuropathic pain

associated with SCI; previous participation in a trial of, or intolerance to, pregabalin; intolerance to gabapentin; preexisting myelopathy of other causes; traumatic SCI superimposed on congenital canal stenosis; and retinal abnormalities or previous treatment with retinotoxic agents.

 

N total at baseline:

220

 

Important prognostic factors2:

Differences in types of concomitant pain medication between groups at baseline, e.g.: opioids: 30.5% placebo vs. 20.5% pregabalin; TCA/SNRI: 15.9% placebo vs. 8.9% pregabalin; benzodiazepine: 30.8% placebo vs 20.5 pregabalin

Intervention:

Pregabalin (N=112)

 

Treatment regimen

The study comprised a 4-week dose-optimization period, a 12-week dose-maintenance period, and a 1-week taper period. Patients received twice-daily pregabalin initially 150 mg/d for 7 days. Based on tolerability, the dose of pregabalin was increased to 300 mg/d on day 8, 450 mg/d on day 15, and 600 mg/d on day 22. After day 8, weekly dose adjustments were allowed until the end of the optimization period (day 29).

During the 12-week maintenance period that followed, patients received their optimized dose of pregabalin with 1 single-level dose reduction allowed. Patients were tapered off of pregabalin over a 1-week period. Patients were required to discontinue gabapentin or cannabinoids at least 7 days before screening, and pregabalin at least 60 days prior. Non-steroidal anti-inflammatory drugs, cyclo-oxygenase-2 inhibitors, and acetaminophen (≤1.5 g/d in Japan, ≤4 g/d in all other countries) were permitted as rescue therapy. Antidepressants were permitted if

the patient was on a stable dose within 30 days before the first visit.

 

 

Control intervention:

Placebo (N=108)

 

Treatment regimen

Patients received matching placebo (1:1

ratio).

Length of follow-up:

16 weeks

 

Loss-to-follow-up:

Pregabalin: 19/112=17%

8 adverse event, 5 protocol violation, 3 withdrew, 1 lack of efficacy , 2 other

 

Placebo:

17/108=16%

1 did not receive intervention, 8 adverse event, 3 protocol violation, 3 withdrew, 2 lack of efficacy

 

All efficacy analyses, unless noted otherwise, were based on the modified intent-to-treat population, which included all patients who took at least 1 dose of study medication and excluded 8 patients who were randomized before the protocol was amended on February 12, 2008.

This amendment was designed to reduce dropouts and sustain

efficacy and tolerability throughout the study. This resulted in a 4-week flexible-dose adjustment phase (revised from a 2-week

dose-escalation phase), followed by a 12-week dose-maintenance

phase with 1 permissible dose reduction (revised from a 12-week fixed-dose phase). Thus, the duration of double-blind treatment from randomization to end of taper increased from 15 to 17 weeks, and the number of treatment arms decreased from 4 to 2.The safety

population included every patient who received at least 1 dose of study medication and at least 1 safety assessment.

Total in modified ITT analysis:

N=106 pregabalin

N=105 placebo

 

Not in analysis:

Pregabalin: 3/108=3%

1 did not receive intervention, 2 were randomized before the protocol was amended on Feb 12,

2008

 

Placebo: 6/112=5%

6 were randomized before the protocol was amended on Feb 12, 2008.

Outcome measures and effect sizes

 

Primary outcome measure

Duration-adjusted average change (DAAC) in pain. DAAC is a

weighted average, proportional to participation duration, of observed and unobserved (missing) pain scores. Pain scores were derived from diaries, in which patients rated the intensity of their SCI-associated pain during the previous 24 hours on an 11-point scale from 0=no pain to 10=worst possible pain.

 

Secondary outcome measures

% of patients with ≥ 30% pain reduction

 

End point refers to week 16 (before the 1-week taper period), or early termination.

 

Analysis comparing between treatment groups used ANOVA model including treatment, baseline pain score, baseline Pain Catastrophizing Scale total score, and pooled center as covariates.

 

Duration-adjusted average change (DAAC) in pain 

Mean (SE)

Pregabalin: -1.66 (0.16) (N=105)

Placebo: -1.07 (0.15) (N=106)

Difference: -0.59 (0.20),  95%CI: -0.98 to -0.20, p=0.003

 

% of patients with ≥ 30% pain reduction

Pregabalin: 42%

Placebo: 16%

P=0.001

 

Adverse events (AE)

N (%)

Patients with ≥1 AE:

Pregabalin: 75 (67%) (N=112)

Placebo: 50 (47%) (N=107)

e.g. somnolence, dizziness, peripheral edema, dry mouth

 

Discontinuations due to AE

Pregabalin: 6 (5.4%) (N=112)

Placebo: 5 (4.7%) (N=107)

Study builds on the previous study (Siddall, 2006) by including a broader (trau-

matic and nontraumatic SCI), larger (220 vs 137 patients), multinational patient population. Additionally, the current study includes a longer treatment duration (16 vs 12 weeks).

 

Possible publication bias (study was sponsored, conducted and written by Pfizer).

 

Mixed population (traumatic (84%) and non-traumatic SCI (16%). No separate analysis for only traumatic SCI.

 

Concomitant pain medication allowed during the study.

GABAPENTIN VS PREGABALIN

Kaydok, 2014

Type of study:

Randomized crossover study

 

Country:

Turkey

 

Source of funding:

Not reported

Inclusion criteria:

Patients with neuropathic pain due to traumatic or non-traumatic spinal cord injury; patients with an average VAS pain score of 4 and above during the last week were included in the study; patients above 18 years old and below 70

years old; patients who previously did not or at present do not receive any of the drugs that will be used in the study.

 

Exclusion criteria:

Comorbid medical conditions

 

N total at baseline:

N=28

 

Important prognostic factors2:

The average age of the patients was 42.8 ±

12.3 years. The average length of time since the

spinal cord injury occurred was 35.3±28.8 months,

and average duration of neuropathic pain was

29.3±25.8 months. 14 patients (74%) were men, and 5 patients (26%) were women. Fifteen of the injuries were traumatic (79%), 3 were iatrogenic (16%) and one was related to myelitis (5%). Three of the patients were tetraplegic (16%), 16 (84%) were paraplegic.

Intervention A:

Gabapentin (N=28)

 

Treatment regimen:

Gabapentin (GP) was initiated to the patients at recommended

initial doses after the baseline evaluation: Day 1: 300 mg/day, Day 2: 600 mg/day, Day 3 to Day 7: 900 mg/day, at the end of 2nd

week: 1800 mg/day, at the end of 3rd week: 2700 mg/day, at the end of 4th week: the maximum dose of

3600 mg/day. The daily oral dose was given in three divided doses. The maximum doses were titrated in the first 4 weeks. The stable doses were used during the 4

weeks after titration. Total of 8 weeks follow-up (4 weeks titration and 4 weeks stable dose). Treatment groups were crossed over after 2 weeks of wash-out period to receive the other treatment for 8 weeks.

 

 

The average daily dose was 3078 ± 811 mg/day for gabapentin in the patients who completed the study.

 

 

Intervention B:

Pregabalin (N=28)

 

Treatment regimen:

Pregabalin (PG) was initiated to the patients at recommended initial doses after the baseline evaluation: for the first week 150 mg/day, for the second week 300 mg/day, for the third week 450 mg/day, for the fourth week the

maximum dose of 600 mg/day. The daily oral dose was given in two divided doses.

The maximum doses were titrated in the first 4 weeks. The stable doses were used during the 4 weeks after titration. Total of 8 weeks follow-up (4 weeks titration and 4 weeks stable dose). Treatment groups were crossed over after 2 weeks of wash-out period to receive the other treatment for 8 weeks.

 

The average daily dose was 434 ± 172 mg/day for pregabalin in the patients who completed the study.

 

Length of follow-up:

18 weeks

 

Loss-to-follow-up:

Gabapentin 3/24=12.5%

1 patient discontinued by own will, 2 patients due to side effects

 

Pregabalin: 6/25=24%

1 patient discontinued by own will, 5 patients due to side effects

 

One patient had to discontinue the study due to

the sudden, serious hemoptysis in gabapentin group;

and 1 patient had to discontinue the treatment due to

gastroesophageal reflux. One patient discontinued the study due to serious peripheral edema, two patients discontinued due to drowsiness and somnolence, one patient discontinued due to allergic rashes,

and one patient discontinued to the gait disturbance

in pregabalin group.

 

No intention-to-treat analysis; N=19 patients included in analysis

Outcome measures and effect sizes

 

Change in VAS pain score (between baseline and week 8) Mean (SD)

Gabapentin (N=25):

Baseline: 7.78 (1.27)

Endpoint: 3.57 (1.21)

Change: 4.21

 

Pregabalin (N=22):

Baseline: 8.05 (1.26)

Endpoint: 3.36 (1.11)

Change: 4.69

 

Improvement after 8 weeks in both groups statistically significant (p<0.001).

 

Mean difference between groups:

No statistically significant difference in improvement after 8 weeks between groups.

 

Neuropathic pain scale

Both gabapentin and

pregabalin did not affect NPS scores for cold, sensitive varieties of NP (p>0.05). All other types of NP decreased significantly with GBP/PRG at the fourth week compared to baseline and remained so at

eighth week (p<0.05).

 

No difference in effect was present between the two study groups (p>0.05).

 

Lattinen test

In LT parameters, no difference was present between the two study groups before or after the treatment (p>0.05).

 

Side effects (e.g. sedation, somnolence, edema)

Gabapentin: 16/24=67%

Pregabalin: 21/25=84%

No significant difference in the frequency of total side effects was found between treatment groups (p>0.05).

Small sample size (N=19 analysed)

 

Traumatic and non-traumatic SCI included (no separate analysis traumatic SCI)

 

Unclear if patients had at- or below-level NP.

 

Unclear if concomitant medication was allowed/used.

 

Clinically relevant difference in pain score not defined.

 

 

Yilmaz, 2015

Type of study:

Randomized crossover study

 

Country:

Turkey

 

Source of funding:

The authors declared that this study has received no financial support; No conflict of interest was declared by the

authors

Inclusion criteria:

SCI patients with pain below the level of injury in areas without normal sen-

sation, age between 14 and 75 years, and a Self-Administered Leeds Assessment of Neuropathic Symptoms and Signs (LANNS) score above 12.

 

Exclusion criteria:

concomitant brain injury, cognitive impairment, seizure disorder, the use of antiepileptics and antidepressants, and hypersensitivity history to gabapentin and pregabalin

 

N total at baseline:

30

 

Important prognostic factors2:

Baseline pain VAS : 7.05±1.92 (group A) vs 7.02±1.63 (group B)

Baseline BDI:

17.42±10.94 (group A) vs 10.64±5.31 (group B)

Baseline PDI:

18.50±16.44 (group A) vs 23.28±22.24 (group B)

Intervention A:

Gabapentin (N= 30)

 

Treatment regimen:

The 18-week study period included 8 weeks for gabapentin or pregabalin use and a 2-week washout period between the 2

medications. After the washout period, drugs were switched in

a crossover design. During the first 2 weeks of the use of each medicine, patients received gradually titrated dosages. Gabapentin was administered orally 3 times a day; however, pregabalin was administered 2 times a day. Before increasing the dose at each interval, the subject was observed by a blinded physician to document any side effects. If no significant side effects were noted, the dose was increased. Adverse effects of medicines were monitored and recorded. All patients’ dosages were titrated to tolerability up to 1800 mg/day for gabapentin and 300 mg/day for pregabalin during 2 weeks, regardless of any efficacy achieved at lower dosages.

 

 

 

Intervention B:

Pregabalin (N= 30)

 

Treatment regimen:

See under Intervention A

 

Length of follow-up:

18 weeks

 

Loss-to-follow-up:

Gabapentin: 4/30=13%

4 did not want to change medication while they were using first drug

 

Pregabalin: 5/30=17%

3 did not want to change medication while they were using first drug and 2 experienced the side effects of dizziness and nausea

 

No intention-to-treat analysis; N=21 patients included in analysis

Outcome measures and effect sizes

 

Change in pain score

Cross-over analysis of the results revealed that there was no statistically significant difference between gabapentin and pregabalin in terms of all assessments of neuropathic pain (pain and sleep VAS, Beck depression inventory, and the pain disability index) outcome measures (p>0.05)

 

Adverse effects

2/30=6.7% patients in the pregabalin group experienced side effects. These side effects led to discontinuation of treatment (dizziness and nausea).

Small sample size (N=21 analysed)

 

Results: overall (over both first and second period) change in pain scores not reported

 

Unclear if differences in baseline pain scores between groups were statistically significant.

 

Unclear if concomitant medication was allowed/used.

 

Clinically relevant difference in pain score not defined

 

 

LEVETIRACETAM VS PLACEBO

Finnerup, 2009

Type of study:

Randomized crossover study

 

Country:

Denmark

 

Source of funding:

This study was financially supported by

UCB Pharma, the Danish Medical Research Council

(no. 22040561) and Ludvig and Sara Elsass Foundation.

Inclusion criteria:

Patients aged ≥ 18 years with at- and/or below-level neuropathic pain for

at least 3 months due to trauma or disease of the spinal cord or cauda equina with a median pain intensity ≥ 4 on a 0–10

point numeric rating scale (NRS) during a 1-week baseline period.

 

Exclusion criteria:

known concomitant cerebral damage, pregnancy or lactation, alcohol or substance abuse, hypersensitivity to levetiracetam or pyrrolidine derivates,

epilepsy, psychiatric disease, depression, severe liver disease

or impaired renal function.

 

N total at baseline:

N=36

 

Important prognostic factors2:

Not reported

Intervention:

Levetiracetam (N=36)

 

Treatment regimen:

A 1-week baseline period was followed by two 5-week treatment periods with levetiracetam or identical placebo tablets, separated by a 1-week washout period. Tablets containing 500mg were administered as two divided doses.

The dose was gradually increased from 500mg x 2 in the first week to 1000mg x 2 in the second week and 1500mg x 2 in weeks 3–5. Patients were permitted to reduce the final dose to 2000 or 2500mg daily if they experienced unacceptable

adverse events, but the final dose had to be at least 2000mg and continued for at least 2 weeks to complete the trial. Paracetamol up to 6 tablets of 500mg daily was used as escape medication.

Patients taking antidepressants

were slowly tapered off during a prestudy period of at least 1 week before the baseline period. Concomitant treatment with spasmolytics (baclofen and tizanidine), gabapentin, pregabalin, opioids and simple analgesics (nonsteroid anti-inflammatory drugs, paracetamol or acetylsalicylic acid) for pain was allowed in a constant and unchanged dose during the trial.

Control intervention:

Placebo (N=36)

 

 

 

Length of follow-up:

12 weeks

 

Loss-to-follow-up:

Levetiracetam: 9/36=25%

7 adverse effects, 1 protocol violation, 1 accident with fracture

 

Placebo: 3/36=8.3%

2 adverse effects, 1 increased pain

 

24/36=67% included in analysis (achieved at least 2000mg per day for at least 2 weeks without

major protocol violation)

 

The withdrawn patients and the study population

did not differ in baseline characteristics, but there was a

tendency that withdrawn patients were more often treated with concomitant pain medications (11/12 versus 14/24, P=0.059).

Outcome measures and effect sizes

 

Primary outcome measure:

change in median daily pain intensity score (from 0 (no pain) to 10 (worst imaginable pain)) from the baseline week to the last week of treatment

 

Change in pain score (between baseline and week 5)

Median (range)

Levetiracetam (N=27):

Baseline: 6 (4-9)

Endpoint: 6 (3-9.5)

 

Placebo (N=33):

Baseline: 6 (4-9)

Endpoint: 7 (3-9)

 

Levetiracetam and placebo had no effect on median pain intensity (p=0.46).

 

Comedication

There was no difference in pain

reduction during levetiracetam treatment between patients

treated with concomitant pain medication (n=14) and

patients without concomitant pain medication (n=10)

(P=0.55) or between patients treated with gabapentin and/or pregabalin (n=9) and patients

without gabapentin/pregabalin treatment (n=15) (P=0.95).

 

Adverse events

14/34=41% patients during levetiracetam had adverse events versus 11/32=34% during placebo.

7 patients were withdrawn because of side effects during levetiracetam treatment and 2 during placebo treatment. The adverse events causing

patients to withdraw from the study during levetiracetam

treatment were incoordination (4), dizziness (3), somnolence

(3), constipation/nausea (3), confusion (1) and rash (1).

There were no statistically significant differences between the two treatment periods.

Small sample size (N=24 analysed)

 

Concomitant pain medication allowed during the study.

 

Clinically relevant difference in pain score not defined.

 

LAMOTRIGINE VS PLACEBO

Finnerup, 2002

Type of study:

Randomized crossover study

 

Country:

Denmark

 

Source of funding:

The study was supported by grants from Ludvig and Sara

Elsass’ Founda-tion, the Insti-tute of Experi-mental Clinical

Research Aarhus Univer-sity, the Danish Medical Research

Council, the Danish Society of Polio and Accident Victims, the Foundation for

Research in Neurology, Consul Johan-nes Fogh-Nielsens

and Mrs Ella Fogh-Nielsens legacy, and Jacob Madsen

and Mrs Olga Madsens legacy. Glaxo Wellcome A/S

Denmark provided lamotrigine and placebo tablets

(LAM30044). Pharma 1 Medico Interna-tional Aps

provided hCG test

Inclusion criteria:

Patients with neuropathic pain after traumatic SCI at or below level of spinal lesion; age 18–70 and

pain intensity ≥3 on a 0–10 point numeric rating scale

 

Exclusion criteria:

known concomitant cerebral damage or dementia (total score on the mini-mental status examination a.m. Folstein

(MMSE) below 26), pregnant or lactating women and fertile

women with inappropriate contraception (a negative pregnancy test was required), previous serious allergic reaction or hypersensitivity to lamotrigine, serious hepatic or renal disease or other significant illness.

 

N total at baseline:

30

 

Important prognostic factors2:

Not reported if there were differences in baseline characteristics

Intervention:

Lamotrigine (N=30)

 

Treatment regimen:

A 1-week baseline period was followed by two 9-weeks

treatment periods with lamotrigine or identical placebo tablets, separated by a 2-week washout period. Tablets containing 25 or 100 mg were administered as single or divided doses. The dose was gradually increased to 400 mg/day: weeks 1,2: 25 mg/day; weeks 3,4: 50 mg/day; week 5: 100 mg/day; week 6: 200 mg/day; week 7: 300 mg/day; and weeks 8,9: 400 mg/day. Patients were permitted to reduce the dose to the previous dosage level if they experienced unacceptable adverse events, but the final dose had to be at least 200 mg and continued for at

least 2 weeks to complete the trial.

Concomitant treatment with spasmolytics (baclofen and

tizanidine), sedatives (zolpidem or zopiclon) for insomnia, and simple analgesics (NSAID or ASA) for other type of pain, was allowed in a constant and unchanged dose during the trial. Paracetamol up to 3 g daily was used as escape

medication; but other drugs with potential pain reducing effect were discontinued 1 week pre-study. On the days of examinations, patients were asked not to take any of the

above mentioned drugs, except for spasmolytics, which were allowed provided they took the same dose on all 3 examination days.

 

 

 

 

Control intervention:

Placebo (N=30)

 

Treatment regimen:

See under Intervention

 

Length of follow-up:

12 weeks

 

Loss-to-follow-up:

Lamotrigine: 3/30=10%

1 adverse event, 1 new trauma, 1 left country

 

Placebo: 5/30=17%

2 adverse events, 1 withdrew consent, 1 protocol violation, 1 escape medication

 

No intention-to-treat analysis; N=22 patients included in analysis

Outcome measures and effect sizes

 

Primary outcome measure

Change in median weekly pain score from baseline week to the last week of treatment; patients rated daily average overall pain on a numeric rating scale from 0 (no pain) to 10 (worst imaginable pain) using a pain diary.

 

Change in pain score (from baseline to last week of treatment)

There was no significant effect on pain intensity in the total sample of SCI patients (P=0.11).

The median change in pain score during placebo was 0 and during lamotrigine treatment 1 for the total sample of patients.

Lamotrigine significantly reduced pain compared to placebo in patients with incomplete SCI lesions

(P=0.02, (n=12), while it had no effect on patients with complete injury (n=10).

 

Adverse events

Adverse events (e.g. CNS, skin, gastrointestinal) and number of patients reporting adverse

events were equally common during lamotrigine and

placebo treatment (n=13 vs n=14 AE and n=5 vs n=4 moderate to serious AE). Only one patient was withdrawn because of a rash and this occurred during the placebo period.

Small sample size (N=22 analysed)

 

Concomitant pain medication allowed during the study.

 

AMITRIPTYLINE VERSUS GABAPENTIN VERSUS DIPHENHYDRAMINE

Rintala, 2007

Type of study:

Randomized triple crossover study

 

Country:

USA

 

Source of funding:

No commercial party having a direct financial interest in the results of the research

supporting this article has or will confer a benefit upon the author(s) or upon any

organization with which the author(s) is/are associated.

Inclusion criteria:

(1) 18 to 70 years of age, (2) with an SCI at any level and any degree of completeness, (3)

the SCI occurred at least 12 months before entering the study, (4) at least 1 chronic (>6mo) pain component characteristic of neuropathic pain, (5) at least 1 neuropathic pain component rated as at least 5 on a 0 to 10 scale when initially contacted

about participating, and (6) lived within 160km of the medical centre.

 

Exclusion criteria:

(1) evidence of significant cardiac conduction disturbance, (2) history of seizures, (3) evidence of

liver dysfunction indicative of an infectious process or hepatocellular injury, (4) evidence of renal insufficiency, (5) taking

any contraindicated medications such as maximum acid output

(MAO) inhibitors, (6) current or recent substance abuse problem,

(7) evidence of a previous allergic reaction to any of the study medications, (8) evidence of a serious psychologic disorder

that would prevent giving informed consent or hinder one’s ability to follow through with the study based on the

attending physician’s clinical judgment, (9) evidence of psychologic

or psychosomatic chronic pain based on clinical judgment (no one was excluded based on this criterion), and (10)

pregnancy.

 

N total at baseline:

38

 

Important prognostic factors2:

Depression:

CESD-SF score ≥10:12/38=32%

CESD-SF score < 10:24/38=63%

Baseline CESD-SF scores were not available for 2 noncompleters

Intervention A:

Amitriptyline (N=38)

 

Intervention B:

Gabapentin (N=38)

 

Treatment regimen:

Each study drug was

administered for 9 weeks. During each of the 3 medication

phases, the daily dose of medication was gradually increased in the first 4 weeks. Daily dosage was kept constant to the extent

possible for weeks 5 through 8; however, if side effects became

too severe, dosages or the number of doses a day were decreased.

The medication was gradually decreased and then discontinued during the ninth week. The tenth week of each medication phase was a washout week similar to the baseline week. Participants were instructed not to take any pain medications other than those we provided at any time during the

study.

Participants were provided tablets containing a combination of 5mg of oxycodone and 325mg of acetaminophen for breakthrough

pain in packets of 8 tablets, 1 packet for each day of the study, from the beginning of the baseline week through the washout week after the third medication (maximum, 217d; 1736 tablets). Participants were instructed to take the tablets only if necessary and to start a new packet each day.

 

The maximum doses in this study were 50mg, 3 times daily

for amitriptyline and 1200mg, 3 times daily for gabapentin.

 

 

Control intervention:

Diphenhydramine (N=38)

 

Treatment regimen:

Maximum individual dose was 25mg, 3 times daily, and that dose was kept constant for the entire 9-week phase.

Participants received 1 dose a day for the first 3 days, 2 doses a day for the next 2 days, and 3 a day thereafter through week 8. During week 9 they received 2 doses a day for 2 days and 1

dose a day for 2 days, to gradually discontinue the medication.

We used diphenhydramine as the control medication because it is not a pain reliever but does have some side effects, such as drowsiness and dry mouth, which are similar to side effects of

the other 2 medications. This fact helped maintain the double

blind design.

 

Length of follow-up:

30 weeks

 

Loss-to-follow-up:

16/38=42% dropped out due to adverse effects, medical problems, protocol violation, moving out of state.

A dropout was defined as a participant who was unable to complete at least the first 8 weeks of a given medication phase.

 

There was no

significant difference between the completers and the noncompleters

on baseline variables (e.g. pain intensity, duration of pain, baseline CESD-SF, level and completeness of SCI).

 

No ITT analysis.

 

 

Outcome measures and effect sizes

 

Primary outcome measure

Final pain rating (pain on average for week 8 for each medication) as measured

by the VAS.

The proportion of participants whose pain intensity decreased at least 30% was calculated for each medication within the 2 depressive symptomatology

Groups (CESD-SF scores < 10 or ≥ 10). A change of 30% or better is considered to be a minimal clinically important difference.

 

Average VAS pain score (during week 8)

Mean (SD)

Amitriptyline (N=22):

3.46 (2.09)

Gabapentin (N=22):

4.85 (2.86)

Diphenhydramine (N=22):

5.11 (2.54)

The average pain intensity in week 8 with amitriptyline therapy was significantly

lower than with gabapentin therapy (p=0.03), or diphenhydramine therapy (p=0.012). There was no significant difference between

gabapentin and diphenhydramine therapy.

 

High vs. low CESD-SF scores:

Baseline VAS scores for participants with low

(<10) CESD-SF scores (n=14) was 4.61 and for those with high

scores (≥10) (n=8) it was 7.41. At week 8, in participants with high

baseline CESD-SF scores, amitriptyline (mean, 4.21) was more effective than diphenhydramine (mean, 6.67; P=0.035), and there was a nonsignificant trend suggesting that amitriptyline may be more effective than gabapentin (mean, 6.68; P=0.061).

Gabapentin was no more effective than diphenhydramine

(P=0.97). There was no significant difference among the medications for those with lower CESD-SF scores.

 

% participants whose pain intensity decreased at least 30%

Among the participants in the low CESD-SF group, the percentages with at least a 30% decrease from baseline in pain intensity were 50% with amitriptyline, 42.9% with gabapentin, and 35.7% diphenhydramine. Among participants in the high

CESD-SF group, the percentages were 62.5, 12.5, and 25, respectively.

Not reported if the differences were statistically significant.

 

Adverse events

Dry mouth was by far the most frequent complaint, with 21 of

22 completers reporting having had it at least once. Among the

completers during amitriptyline therapy, 5 side effects— dry

mouth, constipation, difficulty emptying the bowel, nausea, and difficulty emptying the bladder—were significantly more frequently reported than during therapy with the other 2 medications.

Withdrawal or early cross-over because of possible side effects occurred 4 times during the amitriptyline phase: (1) light-headedness, drowsiness, pain in the lower abdomen, flushing, rapid heart beat, and chills ; (2)

allodynia and pins and needles feeling in extremities ; (3) suicide ideation; and (4) drowsiness, dizziness, and falling out of a wheelchair.

And 5 times during the gabapentin phase: (1) shortness of breath 1); (2) dizziness, fatigue, and nausea ; (3) increased spasticity and pain; (4) fatigue, drowsiness, constipation, and dry mouth and (5) severe itching. Possible side effects caused an early crossover twice during the diphenhydramine phase: (1) palpitations and (2) fatigue, dizziness, and drowsiness .

High drop-out rate (42%).

 

Concomitant pain medication not allowed during the study. Breakthrough medication was allowed. Statistical analysis revealed no differences in use between the groups (amitriptyline: 1.88 tablet/day, gabapentin: 2.1 tablet/day, diphenhydramine: 2.02 tablet/day).

 

The small number of completers precluded

from conducting the planned ANOVA while controlling for

numerous factors such as sequence of medications, dose of medication, and amount of medication taken for breakthrough

pain. These factors had to be examined individually and did not appear to influence the main outcome measures

of pain intensity.

 

All measures were

based on self-reports.

 

It is also important to remember that amitriptyline has considerable side effects, some of which can be serious, particularly in the SCI population—as reflected by this study’s exclusion criteria. Amitriptyline exhibits strong anticholinergic activity, cardiovascular effects including orthostatic hypotension, changes in heart rhythm and conduction,

and a lowering of the seizure threshold.

DULOXETINE VS PLACEBO

Vranken, 2011

Type of study:

RCT

 

Country:

Netherlands

 

Source of funding:

Not reported.

There are no conflicts of interest.

Inclusion criteria:

age 18 years or older; written informed consent; suffering from severe neuropathic pain, visual analog scale score six and higher caused by lesion or dysfunction in the central nervous system. The pain had to persist for at least six months, and had started after sustaining the lesion or dysfunction in the central nervous system. Additionally, the disease process or lesion affecting the central somatosensory system had to be concordant with the distribution of pain. Patients taking concomitant analgesic medication were allowed to enter the study if neuropathic pain treatment was on a stable regimen at least six weeks before start of the study. Analgesic treatment

with antidepressants, however, was to be discontinued at least

30 days before receiving study medication. No new analgesic therapies were to be initiated at any time during the trial.

 

Exclusion criteria:

Patients who were pregnant; had a history

of intolerance, hyper-sensitivity, or known allergy to duloxetine;

had a known history of significant hepatic, renal, or psychiatric disorder; using antidepressants for treatment of depression

 

N total at baseline:

48

 

Important prognostic factors2:

The two groups (n = 24 per group) were similar with respect to baseline demographic and disease

characteristics (diagnosis, baseline pain intensity, quantitative sensory testing, and analgesic treatment)

Intervention:

Duloxetine (N=24)

 

Treatment regimen:

treatment with a flexible-dose placebo (1 to 2 capsules a day) or flexible-dose duloxetine (1 to 2 capsules of 60 mg/day). Patients received escalating doses of either duloxetine (60 and 120 mg/day,) or matching placebo capsules (daily orally intake of 1 or 2 capsules) titrated at a one-week interval based on response and tolerability. In both groups, patients started with one capsule per day (contain-

ing either 60 mg of duloxetine or placebo). If the response (i.e. pain

relief) was insufficient (defined as a pain reduction of less than 1.8

on a visual analog scale), patients were given two capsules (i.e. two

capsules of either 60 mg of duloxetine or placebo). All patients received, respectively, active medication or matching placebo capsules and followed the same oral dosing schedule (once daily in

the evening). A single downward dose titration after a one-week-

interval was allowed, after which the patient remained on the final

dosage during the remainder of the study period.

 

 

Control intervention:

Placebo (N=24)

 

Treatment regimen:

See under Intervention

 

 

Length of follow-up:

8 weeks

 

Loss-to-follow-up:

Two patients withdrew after randomization, before taking any study medication and were not included in the ITT population. They were replaced by the first consecutively screened patients with identical prognostic charac-

teristics to prevent disturbing the randomization procedure by

the method of minimization.

 

Data were analyzed on an intention-to-treat basis (ITT) including the patients who received at least one dose of randomized study medication

Outcome measures and effect sizes

 

Primary outcome measure

Pain intensity score recorded by the patients (at baseline,

end of each week, and eight weeks following treatment), on a visual analog scale (VAS), using a pain diary. The mean pain score (in both groups) at the end was based on the average of nine (VAS) pain scores measured regularly during the last 72 h of treatment.

 

Change in VAS pain score (before and after 8 weeks treatment)

Mean (SD)

Duloxetine (N=24):

Baseline: 7.1 (0.8)

Endpoint: 5.0 (2.0)

Change: 2.1

 

Placebo (N=24):

Baseline: 7.2 (1.26)

Endpoint: 6.1 (1.7)

Change: 1.1

 

A trend towards a statistically significant decrease in mean pain score at endpoint was observed for duloxetine

treatment compared with placebo treatment (p = 0.056).

 

No difference in response to duloxetine was observed between patients with spinal

cord injury (n = 18) and patients with stroke (n = 6) (p = 0.61).

 

Adverse events

The most frequently reported adverse events were central

nervous system-related (dizziness, decreased intellectual performance, and somnolence) and nausea. The incidence of these adverse events (mild or moderate in intensity) did not differ significantly between treatment groups. Somnolence, however, was reported significantly more frequently in the duloxetine-treated patients (p = 0.003).

Mixed study population:

Duloxetine:

N=18 SCI and N=6 stroke

Placebo:

N=16 SCI N=8 stroke

 

Concomitant pain medication allowed during the study.

 

TRAMADOL VS PLACEBO

Norrbrink, 2009

Type of study:

RCT

 

Country:

Sweden

 

Source of funding:

This study was made possible by grants from the Norrbacka-Eugenia

Foundation

Inclusion criteria:

signed informed consent, SCI > 12 months, pain classified as neuropathic pain at or below the level of lesion14 and of a duration of more than 6 months, fluency in Swedish, and no known

cognitive impairment. Pain intensity ratings of either the general or the worst pain intensity in the last week were required to be equivalent to or more than 3 on Borg’s

Category Ratio (CR-10) scale, a combined numerical and verbal rating scale. The patients had to be naive to

treatment with tramadol and have had no signs of

intolerance to treatment with opioids in the past. If patients were currently using opioids or anti-depressants, inclusion

was decided on an individual basis.

 

Exclusion criteria:

Patients who were pregnant or lactating

 

N total at baseline:

36

 

Important prognostic factors2:

Patients randomized to the active drug and placebo groups differed regarding level of injury with more patients

with paraplegia being randomized to treatment with placebo. Patients in the placebo group also reported higher levels of pain and some associated variables at baseline. Twenty of the 35 (57%) patients were on

concomitant analgesic medication (including antiepileptic drugs or antidepressants); 14 (61%) in the tramadol group

and 6 (50%) in the placebo group.

Intervention:

Tramadol (N=23)

 

Treatment regimen:

Four week treatment. The initial dose was 50-mg tramadol (1 tablet) or 1 placebo tablet 3 times daily according to recommendations in The Swedish Drug Compendium published by the Swedish Association of the Pharmaceutical Industry. Patients were thereafter

instructed to increase the dose every 5 days by 50mg (1 placebo tablet) until a maximum dose of 400mg daily (8 placebo tablets) was reached. If optimal pain relief was

obtained or if adverse events became intolerable before

maximum dose was reached, patients were instructed to stop increasing their dose. Patients experiencing intolerable adverse events were withdrawn from the study and if they were receiving the active drug, they were asked to phase out the drug by 50mg/d.

During the study, patients were allowed to continue stable pain medication and asked not to make any changes in their current dosages.

 

 

 

Control intervention:

Placebo (N=12)

 

Treatment regimen:

See under Intervention

 

 

Length of follow-up:

4 weeks

 

Loss-to-follow-up:

Tramadol: 11/23=48%

Placebo: 2/12=17%

One withdrawal was for drug-unrelated

factors (rib fracture), but the remaining patients stopped medication because of adverse events.

 

Unknown: N=1 never began drug treatment after enrolment.

 

ITT analysis (data analyses were performed on

the intention-to-treat population defined as all patients who

were randomized and had taken at least 1 dose of study

medication. Data from those patients who dropped out or

were withdrawn prematurely were replaced using the last-observation-carried-forward approach)

Outcome measures and effect sizes

 

Primary outcome measure

Pain intensity

Measured on Borg’s

Category Ratio (CR -10) scale, a combined numerical and

verbal rating scale.

 

Change in pain intensity (CR-10)

Median (IQR):

Present pain intensity

Tramadol

Baseline: 3 (2.5;5)

Week 4: 3 (2;4)

Placebo

Baseline: 5 (4.5;5.5)

Week 4: 5.5 (3.5;7)

 

General pain intensity

Tramadol

Baseline: 4 (3;5)

Week 4: 3 (2.5;5)

Placebo

Baseline: 7 (4.5;7)

Week 4: 6.5 (5;7.25)

 

Worst pain intensity

Tramadol

Baseline: 7 (5;8)

Week 4: 5 (4;7)

Placebo

Baseline: 9 (7;10)

Week 4: 8 (7;10)

 

Between-group differences (tramadol vs. placebo) in

ratings of present pain, general pain, and worst pain

intensity were significant (P<0.05).

Adverse events

Twenty-one (91%) patients experienced 1 or more

adverse events on active medication and 7 (58%) on

placebo (P=0.02). More moderate to severe adverse

events were reported for the active drug than for the

placebo. The most commonly reported adverse

events of tramadol were tiredness (74%), dry mouth (52%), and dizziness (52%). Constipation was the most commonly reported side-effect of the placebo (33%).

Small sample size (not reported how many patients were included in ITT analysis)

 

High loss to follow-up in tramadol group (48%) due to adverse effects.

 

Clinically relevant difference in pain score not defined.

 

Baseline differences between groups (level of injury, pain levels, concomitant analgesics)

 

Concomitant pain medication allowed during the study.

 

LIDOCAINE VS PLACEBO

Finnerup, 2005

Type of study:

Randomized crossover study

 

Country:

Denmark

 

Source of funding:

Supported by grants from the

Ludvig og Sara Elsass’ Foun-dation; the Agnes and Poul

Friis Founda-tion; the Institute of Experimental Clinical

Research, Aarhus University; the Sahva Founda-tion; the Danish Medical Research Council and The Danish Society of Polio and Accident Victims

Inclusion criteria:

Patients aged 18 yr or older with neuropathic pain at or below the level of injury due to trauma or disease of the spinal cord or cauda equina with a median pain intensity

of 3 or more on a 0- to 10-point numeric rating scale

during a 1-week baseline period

 

Exclusion criteria:

Known concomitant cere-

bral damage or dementia (total score on the Mini-Mental State Examination a.m. Folstein below 26), pregnancy or lactation, alcohol or substance abuse, mental disease,

hypersensitivity to lidocaine, cardiac or circulatory disease, or severe nephropathy (glomerular filtration rate

below 35 ml/min)

 

N total at baseline:

26

 

Important prognostic factors2:

N=13 with and N=13 without evoked pain

N=15 traumatic cause SCI and N=9 non-traumatic cause of SCI (N=2 not reported)

Intervention:

Lidocaine (N=26)

 

Treatment regimen:

A 1-week baseline period was followed by two treatment sessions separated by at least 6 days and followed by a 1-week period. Identical 250-ml infusions of lido-

caine (5 mg/kg) or saline (0.9% NaCl) were administered intra-venously over a 30-min period.

Concomitant treatment with spasmolytics (baclofen and tizanidine), gabapentin, opioids, and simple analgesics (nonsteroidal antiinflammatory drugs, parace-tamol, or acetylsalicylic acid) for pain was allowed in a constant and unchanged dose during the trial. On the day of examinations, patients were asked not to take

any of the above-mentioned drugs, although they were allowed provided they took the same dose on the two treatment sessions.

 

 

 

Control intervention:

Placebo (N=26)

 

Treatment regimen:

See under Intervention

Length of follow-up:

Unclear

 

Loss-to-follow-up:

2/26= patients withdrawn before any treatment was given; one dropped out for personal

reasons, and one was excluded because of a low pulse before the first treatment.

 

No intention-to-treat analysis; N=24 patients included in analysis

Outcome measures and effect sizes

 

Primary outcome measures

- Change in pain score from baseline to the end of the infusion using the lowest of the two scores (at 25 and 35 min); patients scored their current spontaneous pain on a visual analog scale of 0–100 

- Difference in number of responders (patients with at least 33% pain reduction) between the two groups

 

Change in VAS pain score (from baseline to the end of the infusion)

Lidocaine significantly reduced pain compared with placebo in the total sample of SCI patients (independent of the presence or absence of evoked pain) (P<0.01) (mean change not reported)

 

Difference in number of responders (≥33% pain reduction)

Significantly more patients were

responders to lidocaine (n=11) than to placebo (n=2) (P=0.008)

 

Adverse events

e.g. somnolence, dizziness, dysarthria, lightheadedness, blurred vision, tremor

lidocaine: 19/26=73%

placebo: 1/26=3.8%

Small sample size (N=24 analysed)

 

High proportion of patients (73%) with adverse events due to lidocaine.

 

Concomitant pain medication allowed during the study.

 

 

Risk of bias tabel

Study reference

 

 

 

(first author, publication year)

Describe method of randomisation1

Bias due to inadequate  concealment of allocation?2

 

 

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to inadequate blinding of participants to treatment allocation?3

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to inadequate blinding of care providers to treatment allocation?3

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to inadequate blinding of outcome assessors to treatment allocation?3

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to selective outcome reporting on basis of the results?4

 

 

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to loss to follow-up?5

 

 

 

 

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to violation of

intention to treat analysis?6

 

 

 

(unlikely/likely/unclear)

GABAPENTIN VERSUS PLACEBO

Levendoglu, 2004

Unclear.

It is not reported how allocation sequence was generated.

Unclear.

Not reported if patients and investigators could not foresee assignment.

 

Unlikely.

Both GBP and placebo were provided as identically appearing capsules.

Unlikely.

Before increasing the dosage at each interval, the subject was seen by a blinded physician to document any adverse effects.

Unlikely.

Patients were outcome assessors (self- reporting of pain scores)

Unlikely.

Measures as described in the methods are reported in the results.

Unlikely.

No patients lost to follow up.

Unlikely.

No loss to follow up.

Tai, 2002

Clear.

Pharmacist used random distribution table.

 

Unclear.

Not reported if patients and investigators could not foresee assignment.

 

Unlikely.

Both GBP and placebo were provided as identically appearing capsules and each group received same number of tablets.

Unlikely.

Before increasing the dosage at each interval, the subject was seen by an SCI physician, who was unaware of treatment allocation, to document any adverse effects.

Unlikely.

Patients were outcome assessors (self- reporting of pain scores)

Unlikely.

Measures as described in the methods are reported in the results.

Likely.

7/14 (50%) lost to follow-up (N=1 side effect, N=2 medical complications not related to study, N=4 lack of compliance).

Likely.

No ITT analysis

PREGABALIN VERSUS PLACEBO

Siddall, 2006

Clear.

Randomization schedule which was computer generated and used a block size of four.

Unclear.

Not reported if patients and investigators could not foresee assignment

Unlikely.

Medication was

blinded by using capsules of identical size, color, taste, and smell for placebo and pregabalin.

Unclear.

Due to high dropout rate in placebo group (lack of efficacy) care providers may have  had assumptions concerning treatment assignment

 

Uclear.

Due to high dropout rates in both groups  (lack of efficacy, adverse events) patients may have  had assumptions concerning treatment assignment

 

Unlikely.

Measures as described in the methods are reported in the results.

Likely.

High percentage of withdrawals.

Pregabalin:

21/70=30%

Withdrawn because of: adverse events (15), lack of efficacy (5), other (1)

 

Placebo:

30/67=45%

Withdrawn because of: adverse events (9), lack of efficacy (20), other (1)

Likely.

ITT analysis based on the last observation carried forward (LOCF). This method assumes that the participant's responses (e.g., outcome measures) would have been stable from the point of dropout to trial completion, rather than declining or improving further. It also assumes that missing values are “missing completely at random” (i.e., that the probability of dropout is not related to variables such as disease severity, symptoms, group assignment or drug side effects). Due to high dropout rate (in placebo due to lack of efficacy and in pregabalin group due to AE), this method may overestimate

actual treatment effects.

Cardenas, 2013

Clear.

Investigators used the sponsor’s interactive response technology system (via phone or internet) to screen, randomize, and assign treatment to patients in a double-blinded manner. The system provided a unique identification number for each patient at screening.

Unclear.

Not reported if patients and investigators could not foresee assignment

Unlikely.

Both placebo and pregabalin were identical in the form of

gray capsules.

 

Unclear.

Not reported how care providers were blinded (flexible dose adjustment based on tolerability).

Unlikely.

Patients were outcome assessors (self- reporting of pain scores)

Unlikely.

Measures as described in the methods are reported in the results.

Unlikely.

Pregabalin:

19/112=17%

8 adverse event, 5 protocol violation, 3 withdrew, 1 lack of efficacy , 2 other

 

Placebo:

17/108=16%

1 did not receive intervention, 8 adverse event, 3 protocol violation, 3 withdrew, 2 lack of efficacy

Unclear.

Modified intention to treat (mITT) analysis which included all patients who took at least 1 dose of study medication and excluded 8 patients who were randomized before the protocol was amended on February 12, 2008.

 

Not in (mITT) analysis:

Pregabalin: 3/108=3%

Placebo: 6/112=5%

GABAPENTIN VERSUS PREGABALIN

Kaydok, 2014

Unclear.

It is not reported how allocation sequence was generated.

Unclear.

Not reported if patients and investigators could not foresee assignment.

Unclear.

The daily oral dose gabapentin was given in three divided doses and daily oral dose pregabalin was given in two dived doses.

 

Unclear.

The daily oral dose gabapentin was given in three divided doses and daily oral dose pregabalin was given in two dived doses.

Unclear.

Patients were outcome assessors (self- reporting of pain scores)

Unlikely.

Measures as described in the methods are reported in the results.

Unclear.

Gabapentin 3/24=12.5%

Pregabalin: 6/25=24%

Higher proportion discontinued in pregabalin group (due to side effects)

Unclear.

No ITT analysis

Yilmaz, 2015

Unclear.

It is not reported how allocation sequence was generated.

Unclear.

Not reported if patients and investigators could not foresee assignment.

Unclear.

The daily oral dose gabapentin was given in three divided doses and daily oral dose pregabalin was given in two dived doses.

Unclear.

The daily oral dose gabapentin was given in three divided doses and daily oral dose pregabalin was given in two dived doses.

Unlikely.

Patients were outcome assessors (self- reporting of pain scores)

Unlikely.

Measures as described in the methods are reported in the results.

Unclear.

Gabapentin: 4/30=13%

Pregabalin: 5/30=17%

Unclear/not reported if difference is significant

Unclear.

No ITT analysis

LEVETIRACETAM VERSUS PLACEBO

Finnerup, 2009

Clear

Assignment to treatment sequence was randomized by a

computer-generated randomization list with a block size of 4

and a consecutive allocation of patients as they entered the

study in each of the three centers

Unclear.

Not reported if patients and investigators could not foresee assignment.

Unlikely.

Use of identical placebo

Unclear.

Not reported if care providers were blinded.

Unlikely.

Patients were outcome assessors (self- reporting of pain scores)

Unlikely.

Measures as described in the methods are reported in the results.

Unlikely.

Levetiracetam: 9/36=25%

Placebo: 3/36=8.3%

The withdrawn patients and the study population

did not differ in baseline characteristics

Unclear.

No ITT analysis.

LAMOTRIGINE VERSUS PLACEBO

Finnerup, 2002

Clear.

Assignment to treatment sequence was random via a

computer generated randomization list with blocks of 4,

and patients were allocated consecutively

Unclear.

Not reported if patients and investigators could not foresee assignment.

Unlikely.

Use of identical placebo

Unclear.

Not reported if care providers were blinded.

Unlikely.

Patients were outcome assessors (self- reporting of pain scores)

Unlikely.

Measures as described in the methods are reported in the results.

Unclear.

Lamotrigine: 3/30=10%

Placebo: 5/30=17%

Unclear/not reported if difference is significant

Unclear.

No ITT analysis

AMITRIPTYLINE VERSUS GABAPENTIN VERSUS DIPHENHYDRAMINE

Rintala, 2007

Clear.

Eligible participants were randomized into 1 of 6 groups. The order of this assignment within the sets of 6 was based on a table of random  numbers, and varied from set to set.

 

Unclear.

Not reported if patients and investigators could not foresee assignment.

Unlikely.

All 3 medications were prepared by a commercial com-

pounding pharmacy and placed in identical capsules according

to the dosing schedule. Inactive filler, sodium bicarbonate, was

used for 1 or 2 doses a day while gradually increasing or

decreasing the total daily dose. In our

study, amitriptyline was provided in 3 daily doses rather than 1

dose at bedtime because gabapentin was taken 3 times daily

and we wanted to keep the treatments as similar as possible

Unlikely.

See under blinding of participants.

Unlikely.

Patients were outcome assessors (self- reporting of pain scores)

Unlikely.

Measures as described in the methods are reported in the results.

Unclear.

16/38 (42%) dropped out  mainly due to adverse effects/ medical problems.

 

There was no significant difference in dropout rate among the medications.

 

There was a difference in number of oxycodone -acetaminophen tablets taken during baseline week: mean 16.9 (median 12.5) in completers group versus mean 22.3 (median 22) in non-completers group).

Unclear.

No ITT analysis

DULOXETINE VERSUS PLACEBO

Vranken, 2011

Clear.

Computer-generated randomization list

Unlikely.

The association between type of treatment and study code was only known at CEBB and at the hospital pharmacy department.

Both departments were not involved in patient care.

Unlikely.

identical capsules of duloxetine or placebo. All patients received,

respectively, active medication or matching placebo capsules

and followed the same oral dosing schedule.

Unlikely.

At baseline each coded medication bottle was supplied

by the hospital pharmacist to the blinded treating physician. Patients,

pain specialists, and all other health care personnel involved

in the conduct of the study were blinded to individual treatment

assignments for the duration of the study.

Unlikely.

Patients were outcome assessors (self- reporting of pain scores)

Unlikely.

Measures as described in the methods are reported in the results.

Unlikely.

Two patients withdrew after randomization, before taking any study medication and were not included in the ITT population. They were replaced by the first consecutively screened patients with identical prognostic charac-

teristics to prevent disturbing the randomization procedure by

the method of minimization.

Unlikely.

Data were analyzed on an intention-to-treat basis (ITT) including the patients who received at least one dose of randomized study medication

TRAMADOL VERSUS PLACEBO

Norrbrink, 2009

Unclear.

It is not reported how allocation sequence was generated. Randomization in a 2:1 ratio (tramadol: placebo)

Unclear.

Not reported if patients and investigators could not foresee assignment.

Unlikely.

Patients were blinded. The active and the placebo drugs were

identical in appearance

Unclear.

Not reported if care providers were blinded.

Unlikely.

Patients were outcome assessors (self- reporting of pain scores)

Unlikely.

Measures as described in the methods are reported in the results.

Likely.

Tramadol: 11/23=48%

Placebo: 2/12=17%

High withdrawal rate in tramadol group due to adverse effects.

Unlikely.

35/36 patients were included in ITT analysis based on all patients taking at least 1 dose of study medication)

LIDOCAINE VERSUS PLACEBO

Finnerup, 2005

Clear.

Assignment to treatment sequence was random via a

computer-generated randomization list with a block size of four and consecutive allocation of patients as they en-

tered the study

Unclear.

Not reported if patients and investigators could not foresee assignment.

Unlikely.

Identical 250-ml infusions of lidocaine

(5 mg/kg) or saline (0.9% NaCl) were administered.

Unclear.

Not reported if care providers were blinded.

Unlikely.

The primary outcome measure and pain relief was evaluated by an investigator unaware of symptomatology,

group assignment, and possible adverse effects.

Unlikely. Measures as described in the methods are reported in the results.

Unlikely.

In each group one patient dropped out before any treatment was given.

Unclear.

No ITT analysis

  1. Randomisation: generation of allocation sequences have to be unpredictable, for example computer generated random-numbers or drawing lots or envelopes. Examples of inadequate procedures are generation of allocation sequences by alternation, according to case record number, date of birth or date of admission.
  2. Allocation concealment: refers to the protection (blinding) of the randomisation process. Concealment of allocation sequences is adequate if patients and enrolling investigators cannot foresee assignment, for example central randomisation (performed at a site remote from trial location) or sequentially numbered, sealed, opaque envelopes. Inadequate procedures are all procedures based on inadequate randomisation procedures or open allocation schedules..
  3. Blinding: neither the patient nor the care provider (attending physician) knows which patient is getting the special treatment. Blinding is sometimes impossible, for example when comparing surgical with non-surgical treatments. The outcome assessor records the study results. Blinding of those assessing outcomes prevents that the knowledge of patient assignment influences the process of outcome assessment (detection or information bias). If a study has hard (objective) outcome measures, like death,  blinding of outcome assessment is not necessary. If a study has “soft” (subjective) outcome measures, like the assessment of an X-ray, blinding of outcome assessment is necessary.
  4. Results of all predefined outcome measures should be reported; if the protocol is available, then outcomes in the protocol and published report can be compared; if not, then outcomes listed in the methods section of an article can be compared with those whose results are reported.
  5. If the percentage of patients lost to follow-up is large, or differs between treatment groups, or the reasons for loss to follow-up differ between treatment groups, bias is likely. If the number of patients lost to follow-up, or the reasons why, are not reported, the risk of bias is unclear
  6. Participants included in the analysis are exactly those who were randomized into the trial. If the numbers randomized into each intervention group are not clearly reported, the risk of bias is unclear; an ITT analysis implies that (a) participants are kept in the intervention groups to which they were randomized, regardless of the intervention they actually received, (b) outcome data are measured on all participants, and (c) all randomized participants are included in the analysis.

Overwegingen

Effect van pijnmedicatie

Op grond van de huidige literatuur kan niet aangetoond worden welk medicatiebeleid het meest effectief is bij neuropathische pijn bij patiënten met een dwarslaesie. Dit komt door een gebrek aan onderzoek waarbij meerdere middelen met elkaar vergeleken worden. Daarnaast is er onzekerheid over hoe effectief middelen zijn doordat de bewijskracht van de gevonden onderzoeken over het algemeen laag is. Dit komt door beperkingen in de onderzoeksopzet, zoals onduidelijkheid over de randomisatieprocedure en blindering, hoge patiëntenuitval en inadequate analyse. Een andere beperking is dat in de meeste onderzoeken comedicatie (andere pijnmedicatie) was toegestaan en het mogelijk verstorende effect hiervan veelal niet bekend is (niet is meegenomen in de analyse). Ook hebben veel van de gevonden onderzoeken relatief klein aantal patiënten geïncludeerd en geanalyseerd (imprecisie van resultaten). Verder is het lastig de onderzoeken onderling te vergelijken vanwege verschillen in behandelregime (gebruikte doseringen, frequentie van inname pillen, duur en opbouw behandeling).

 

Anti-epileptica

Gabapentine en pregabaline

De literatuur (zowel RCTs als niet-RCTs) lijkt eenduidig te zijn wat betreft een positief effect van gabapentine en pregabaline op reductie van neuropathische pijn bij patiënten met dwarslaesie (Cardenas, 2013; Kaydok, 2014; Levendoglu, 2004; Mehta, 2014; Siddall, 2006; Tai, 2002; Yilmaz, 2015). Er lijkt geen verschil in effectiviteit en bijwerkingen tussen gabapentine en pregabaline (Kaydok, 2014; Yilmaz, 2015).

 

Levetiracetam

Er is één gerandomiseerd cross-over onderzoek naar het effect van levetiracetam (Finnerup, 2009). In dit onderzoek werd er geen effect gevonden van levetiracetam op pijnreductie.

 

Lamotrigine

Er is één gerandomiseerd cross-over onderzoek naar het effect van lamotrigine (Finnerup, 2002).

Uit dit onderzoek blijkt dat lamotrigine mogelijk een positief effect heeft bij patiënten met een incomplete dwarslaesie.

 

Antidepressiva

Tricyclische antidepressiva (TCAs)

Er is één gerandomiseerd cross-over onderzoek gevonden naar het effect van amitriptyline (Rintala, 2007). Het lijkt een positief effect te hebben op pijnreductie, met name bij patiënten met aanzienlijke depressieve klachten (CESD-SF-score ≥10).

 

TCAs zijn gecontra-indiceerd na een recent hartinfarct, cardiale geleidingsstoornissen en bij dementie. Terughoudendheid is geboden bij (voorgeschiedenis van of verhoogd risico op) urineretentie, lever- of nierfunctiestoornis, glaucoom, epilepsie, obstipatie, prostatisme en cardiovasculaire aandoeningen zoals hartfalen (NHG, 2015).

 

Er is geen gerandomiseerd vergelijkend onderzoek naar het effect van nortriptyline voor neuropathische pijn bij dwarslaesie patiënten gevonden. Bij ouderen kan de voorkeur aan nortriptyline (boven amitriptyline) gegeven worden omdat het minder centrale anticholinerge bijwerkingen heeft die het cognitief functioneren kunnen beïnvloeden (Zorginstituut Nederland, 2015).

 

Duloxetine

Er is één RCT gevonden die het effect van duloxetine onderzocht (Vranken, 2011). Hoewel in dit onderzoek duloxetine een positief effect op pijnreductie had, was het effect niet klinisch relevant.

 

Morfine preparaten

Tramadol

Er is één RCT gevonden die het effect van tramadol onderzocht (Norrbrink, 2009). Tramadol lijkt een positief effect te hebben op pijnreductie. Echter, bijwerkingen kwamen relatief vaak voor bij tramadol (91%). Tramadol wordt niet als eerste keus middel geadviseerd bij neuropathische pijn vanwege het risico op gewenning en afhankelijkheid en vanwege de mogelijke bijwerkingen.

 

Overige medicatie

Lidocaïne

Er is één gerandomiseerd cross-over onderzoek gevonden die het effect van intraveneuze lidocaine onderzocht (Finnerup, 2005). Hoewel er een positief effect werd gevonden, werd het effect van lidocaïne direct gemeten na een infuus van 30 minuten. Er is niet bekend of er een effect op de langere termijn is.

 

Bijwerkingen

Alle onderzochte medicijnen gaven bijwerkingen. Meest voorkomend zijn: slaperigheid, duizeligheid, constipatie/misselijkheid, droge mond. Het is belangrijk om tijdens de behandeling bijwerkingen te registreren en te monitoren zodat de dosering tijdig aangepast kan worden of besloten kan worden op een ander middel over te gaan. Een overzicht van bijwerkingen van de onderzochte medicatie is te vinden op de website van bijwerkingencentrum Lareb via www.lareb.nl.

 

Kosten

De NICE-richtlijn Neuropathic pain (2014) heeft een kosteneffectiviteitsanalyse gedaan van verschillende middelen voor neuropathische pijn. Op basis van deze analyse bleek van de medicatie gabapentine de meest kosteneffectieve optie te zijn, gevolgd door amitriptyline en pregabaline.

 

Niet-medicamenteuze behandeling

Een systematische review van Boldt (2014) onderzocht de effecten van niet-medicamenteuze behandeling voor chronische pijn bij dwarslaesie patiënten. De volgende RCTs interventies werden gevonden: oefenprogramma’s (drie RCTs), accupunctuur (twee RCTs), zelf-hypnose (één RCT), transcutane elektrostimulatie (TENS) (één RCT) en cognitieve gedragstherapie (één RCT). De methodologische kwaliteit van de RCTs was over het algemeen laag. Er kon in deze review geen conclusie getrokken worden wat betreft de effectiviteit van deze interventies.

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld : 01-05-2017

Laatst geautoriseerd : 01-05-2017

Voor het beoordelen van de actualiteit van deze richtlijn wordt de werkgroep niet in stand gehouden. Uiterlijk in 2020 bepaalt het bestuur van de Nederlandse Vereniging van Revalidatieartsen of de modules van deze richtlijn nog actueel zijn. De geldigheid van de richtlijn komt eerder te vervallen indien nieuwe ontwikkelingen aanleiding zijn een herzieningstraject te starten.

 

De Nederlandse Vereniging van Revalidatieartsen is regiehouder van deze richtlijn en eerstverantwoordelijke op het gebied van de actualiteitsbeoordeling van de richtlijn. De andere aan deze richtlijn deelnemende wetenschappelijke verenigingen of gebruikers van de richtlijn delen de verantwoordelijkheid en informeren de regiehouder over relevante ontwikkelingen binnen hun vakgebied.

Initiatief en autorisatie

Initiatief : Nederlandse Vereniging van Revalidatieartsen

Geautoriseerd door:
  • Nederlandse Vereniging van Revalidatieartsen
  • Nederlandse Vereniging voor Neurochirurgie
  • Nederlandse Vereniging voor Neurologie
  • Nederlandse Vereniging voor Plastische Chirurgie
  • Nederlandse Vereniging voor Urologie
  • Nederlandse Vereniging voor Seksuologie
  • Dwarslaesie Organisatie Nederland

Algemene gegevens

Initiatief

Nederlandse Vereniging van Revalidatieartsen

 

In samenwerking met

Nederlandse Vereniging voor Neurochirurgie

Nederlandse Vereniging voor Neurologie

Nederlandse Vereniging voor Plastische Chirurgie

Nederlandse Vereniging voor Urologie

Nederlandse Wetenschappelijke Vereniging voor Seksuologie

Dwarslaesie Organisatie Nederland

 

Met ondersteuning van

Kennisinstituut van Medisch Specialisten

 

Financiering

De richtlijnontwikkeling werd gefinancierd uit de Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS)

Doel en doelgroep

Doel van de richtlijn

Doel van de richtlijn is om aanbevelingen te geven voor in de praktijk ervaren knelpunten en zo te komen tot meer uniforme en beter afgestemde zorgverlening. De aanbevelingen zijn gebaseerd op een zorgvuldige weging van de laatste wetenschappelijke inzichten, expert opinion en patiëntenvoorkeuren. De richtlijn ondersteunt zorgprofessionals in hun klinische besluitvorming en biedt transparantie naar patiënten en derden. De richtlijn heeft niet tot doel om het hele zorgproces omvattend te beschrijven. Hiervoor wordt verwezen naar onder andere het handboek Dwarslaesierevalidatie en de Zorgstandaard Dwarslaesie.

 

Beoogde gebruikers van de richtlijn

Deze richtlijn is geschreven voor alle leden van de beroepsgroepen die betrokken zijn bij of verwijzen naar revalidatiezorg voor patiënten met een traumatische dwarslaesie.

Samenstelling werkgroep

Voor het ontwikkelen van de richtlijn is in 2015 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld (zie hiervoor de samenstelling van de werkgroep). De werkgroepleden zijn door hun beroepsverenigingen gemandateerd voor deelname. De werkgroep is verantwoordelijk voor de integrale tekst van deze richtlijn.

  • Dr. C. van Koppenhagen, revalidatiearts (VRA), werkzaam in Universitair Medisch Centrum te Utrecht (voorzitter)
  • Dr. I. van Nes, revalidatiearts (VRA), werkzaam in Sint Maartenskliniek te Nijmegen (vicevoorzitter)
  • Drs. W.J. Achterberg, revalidatiearts (VRA), werkzaam in Reade te Amsterdam
  • Drs. H.M.H. Bongers-Janssen, revalidatiearts (VRA), werkzaam in Adelante te Hoensbroek (tot 1 maart 2016) en Sint Maartenskliniek te Nijmegen (vanaf 1 maart 2016)
  • Drs. D. Gobets, revalidatiearts (VRA), werkzaam in Heliomare te Wijk aan Zee
  • Drs. E.M. Maas, revalidatiearts (VRA), werkzaam in Roessingh te Enschede
  • Dr. E.H. Roels, revalidatiearts (VRA), werkzaam in Universitair Medisch Centrum te Groningen
  • Drs. D.C.M. Spijkerman, revalidatiearts (VRA), werkzaam in Rijndam Revalidatie te Rotterdam
  • Prof. dr. M.W.M. Post, bijzonder hoogleraar dwarslaesierevalidatie en senior onderzoeker, werkzaam in Universitair Medisch Centrum te Groningen en De Hoogstraat te Utrecht
  • Drs. R.E. Feller, neurochirurg (NVVN), werkzaam in VU Medisch Centrum te Amsterdam
  • Drs. A.W. Oldenbeuving, neuroloog-intensivist (NVN), werkzaam in Sint Elisabeth Ziekenhuis te Tilburg
  • Dr. O. Lapid, plastisch chirurg (NVPC), werkzaam in Academisch Medisch Centrum te Amsterdam
  • Dr. B.F.M. Blok, uroloog (NVU), werkzaam in Erasmus MC te Rotterdam
  • E. Kruijver, seksuoloog (NVVS), werkzaam in Sophia Revalidatie te Den Haag en De Hoogstraat te Utrecht
  • J. Dekkers, voorzitter, Dwarslaesie Organisatie Nederland (DON)
  • F. Penninx, penningmeester, Dwarslaesie Organisatie Nederland (DON)

 

Met ondersteuning van:

  • J. Tra MSc, adviseur, Kennisinstituut van Medisch Specialisten
  • Dr. N.H.J. van Veen, adviseur, Kennisinstituut van Medisch Specialisten

Belangenverklaringen

De KNMG-Code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of ze in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatie management, kennisvalorisatie) hebben gehad. Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van Medisch Specialisten.

 

Werkgroeplid

Mogelijke conflicterende belangen met betrekking tot deelname werkgroep

Toelichting

Achterberg

Nee

 

Blok

Nee

 

Bongers-Janssen

Nee

 

Dekkers

Nee

 

Feller

Nee

 

Gobets

Nee

 

Kruijver

Nee

 

Lapid

Nee

 

Maas

Nee

 

Oldenbeuving

Nee

 

Penninx

Nee

 

Post

Nee

 

Roels

Nee

 

Spijkerman

Nee

 

Van Koppenhagen

Nee

 

Van Nes

Nee

 

Inbreng patiëntenperspectief

Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door twee afgevaardigden van de patiëntenvereniging (Dwarslaesie Organisatie Nederland) in de werkgroep. De conceptrichtlijn is tevens voor commentaar voorgelegd aan de patiëntenvereniging.

Methode ontwikkeling

Evidence based

Implementatie

In de verschillende fasen van de richtlijnontwikkeling is rekening gehouden met de implementatie van de richtlijn en de praktische uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. Er is een onderscheid gemaakt tussen aanbevelingen waarvan verwacht wordt dat zij binnen een jaar na publicatie van de richtlijn geïmplementeerd kunnen zijn en tussen aanbevelingen waarvan te verwachten is dat ze niet binnen één jaar na publicatie van de richtlijn overal geïmplementeerd kunnen zijn. De implementatie van deze aanbevelingen heeft meer tijd nodig vanwege een gebrek aan middelen, expertise en/of juiste organisatie van zorg. Of deze aanbevelingen daadwerkelijk in de praktijk gerealiseerd kunnen worden, hangt van de medewerking van meerdere (stakeholder)partijen af.

Er zal na autorisatie van de richtlijn een implementatieplan opgesteld worden voor de aanbevelingen met een implementatietermijn > 1 jaar door het Nederlands-Vlaams Dwarslaesie Genootschap (NVDG).

Werkwijze

AGREE

Deze richtlijn is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010), dat een internationaal breed geaccepteerd instrument is.

 

Knelpuntenanalyse

Tijdens de voorbereidende fase is er een knelpuntenanalyse gehouden om te inventariseren welke knelpunten er in de praktijk bestaan rondom de zorg voor patiënten met een dwarslaesie. De knelpuntenanalyse vond tijdens een invitational conference plaats. Hiervoor werden alle belanghebbende partijen (stakeholders) uitgenodigd. Knelpunten konden zowel medisch inhoudelijk zijn, als betrekking hebben op andere aspecten zoals organisatie van zorg, informatieoverdracht of implementatie. Voor een overzicht van partijen die uitgenodigd waren, zie bijlage Knelpuntenanalyse (onder aanverwante producten).

De volgende partijen waren aanwezig en hebben knelpunten aangedragen: de Inspectie voor de Gezondheidszorg, Nederlandse Federatie van Universitair Medische Centra, Nederlandse Vereniging voor Ziekenhuizen, Revalidatie Nederland, Zorginstituut Nederland, Zorgverzekeraars Nederland, Dwarslaesie Organisatie Nederland, Ergotherapie Nederland, Koninklijk Nederlands Genootschap voor Fysiotherapie, Nederlands Instituut van Psychologen, Nederlandse Vereniging voor Intensive Care, Nederlandse Vereniging voor Neurochirurgie, Nederlandse Vereniging voor Plastische Chirurgie, Nederlands Vereniging voor Urologie en de Nederlandse Wetenschappelijke Vereniging voor Seksuologie. Een verslag van de invitational conference is opgenomen in de bijlage (Knelpuntenanalyse).

 

Uitgangsvragen en uitkomstmaten

De knelpunten benoemd tijdens de invitational conference zijn door de werkgroep besproken en geprioriteerd. De geprioriteerde knelpunten zijn omgezet naar uitgangsvragen. Vervolgens inventariseerde de werkgroep per uitgangsvraag welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken.

 

Strategie voor zoeken en selecteren van literatuur

Er werd eerst oriënterend gezocht naar bestaande buitenlandse richtlijnen (op de websites van de American Spinal Injury Association (ASIA), de European Association of Urology, the Consortium for Spinal Cord Medicine, het Nederlands Vlaams Dwarslaesie Genootschap, National Clinical Guideline Centre, het National Institute for Clinical Excellence (NICE) en de European Federation of Neurological Societies) en systematische reviews (PubMed en het Spinal Cord Injury Research Evidence (SCIRE) project). Vervolgens werd voor de afzonderlijke uitgangsvragen aan de hand van specifieke zoektermen gezocht naar gepubliceerde wetenschappelijke studies in (verschillende) elektronische databases. Tevens werd aanvullend gezocht naar studies aan de hand van de literatuurlijsten van de geselecteerde artikelen. In eerste instantie werd gezocht naar studies met de hoogste mate van bewijs. De werkgroepleden selecteerden de via de zoekactie gevonden artikelen op basis van vooraf opgestelde selectiecriteria. De geselecteerde artikelen werden gebruikt om de uitgangsvraag te beantwoorden. De databases waarin is gezocht, de zoekstrategie en de gehanteerde selectiecriteria zijn te vinden in de module met desbetreffende uitgangsvraag. De zoekstrategie voor de oriënterende zoekactie en patiëntenperspectief zijn opgenomen onder aanverwante producten.

 

Kwaliteitsbeoordeling individuele studies

Individuele studies werden systematisch beoordeeld, op basis van op voorhand opgestelde methodologische kwaliteitscriteria, om zo het risico op vertekende studieresultaten (risk of bias) te kunnen inschatten. Deze beoordelingen kunt u vinden in de Risk of Bias (RoB) tabellen. De gebruikte RoB instrumenten zijn gevalideerde instrumenten die worden aanbevolen door de Cochrane Collaboration: AMSTAR – voor systematische reviews; Cochrane – voor gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek; ACROBAT-NRS – voor observationeel onderzoek; QUADAS II – voor diagnostisch onderzoek.

 

Samenvatten van de literatuur

De relevante onderzoeksgegevens van alle geselecteerde artikelen werden overzichtelijk weergegeven in evidence-tabellen. De belangrijkste bevindingen uit de literatuur werden beschreven in de samenvatting van de literatuur. Bij een voldoende aantal studies en overeenkomstigheid (homogeniteit) tussen de studies werden de gegevens ook kwantitatief samengevat (meta-analyse) met behulp van Review Manager 5.

 

Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs

A) Voor interventievragen (vragen over therapie of screening)

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation (zie http://www.gradeworkinggroup.org/).

 

GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, matig, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie (Schünemann, 2013).

 

GRADE

Definitie

Hoog

Er is hoge zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie; het is zeer onwaarschijnlijk dat de literatuurconclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Matig

Er is matige zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie; het is mogelijk dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Laag

Er is lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie; er is een reële kans dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Zeer laag

Er is zeer lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie; de literatuurconclusie is zeer onzeker.

 

B) Voor vragen over diagnostische tests, schade of bijwerkingen, etiologie en prognose

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd eveneens bepaald volgens de GRADE-methode: GRADE-diagnostiek voor diagnostische vragen (Schünemann, 2008), en een generieke GRADE-methode voor vragen over schade of bijwerkingen, etiologie en prognose. In de gehanteerde generieke GRADE-methode werden de basisprincipes van de GRADE-methodiek toegepast: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat, en een beoordeling van bewijskracht op basis van de vijf GRADE-criteria (startpunt hoog; downgraden voor risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, en publicatiebias).

 

 

Formuleren van de conclusies

Voor elke relevante uitkomstmaat werd het wetenschappelijk bewijs samengevat in één of meerdere literatuurconclusies waarbij het niveau van bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methodiek. De werkgroepleden maakten de balans op van elke interventie (overall conclusie). Bij het opmaken van de balans werden de gunstige en ongunstige effecten voor de patiënt afgewogen. De overall bewijskracht wordt bepaald door de laagste bewijskracht gevonden bij een van de kritieke uitkomstmaten. Bij complexe besluitvorming waarin naast de conclusies uit de systematische literatuuranalyse vele aanvullende argumenten (overwegingen) een rol spelen, werd afgezien van een overall conclusie. In dat geval werden de gunstige en ongunstige effecten van de interventies samen met alle aanvullende argumenten gewogen onder het kopje Overwegingen.

 

Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)

Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en deze zijn meegewogen, zoals de expertise van de werkgroepleden, de waarden en voorkeuren van de patiënt, kosten, beschikbaarheid van voorzieningen en organisatorische zaken. Deze aspecten worden, voor zover geen onderdeel van de literatuursamenvatting, vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje Overwegingen.

 

Formuleren van aanbevelingen

De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs, de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk. De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen.

 

Randvoorwaarden (Organisatie van zorg)

In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijn is expliciet rekening gehouden met de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, menskracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van een specifieke uitgangsvraag maken onderdeel uit van de overwegingen bij de bewuste uitgangsvraag.

 

Indicatorontwikkeling

Gelijktijdig met het ontwikkelen van de conceptrichtlijn werden er interne kwaliteitsindicatoren ontwikkeld om het toepassen van de richtlijn in de praktijk te volgen en te versterken. De indicatoren zijn terug te vinden in de bijlage Indicatoren (onder aanverwante producten).

 

Kennislacunes

Tijdens de ontwikkeling van deze richtlijn is systematisch gezocht naar onderzoek waarvan de resultaten bijdragen aan een antwoord op de uitgangsvragen. Bij elke uitgangsvraag is door de werkgroep nagegaan of er (aanvullend) wetenschappelijk onderzoek gewenst is om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden. Een overzicht van de onderwerpen waarvoor (aanvullend) wetenschappelijk van belang wordt geacht, is als aanbeveling in de bijlage Kennislacunes beschreven (onder aanverwante producten).

 

Commentaar- en autorisatiefase

De conceptrichtlijn werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijn aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijn is aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.

 

Literatuur

  • Brouwers MC, Kho ME, Browman GP, et al. AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. CMAJ. 2010;182(18):E839-42. doi: 10.1503/cmaj.090449. Epub 2010 Jul 5. Review. PubMed PMID: 20603348.
  • Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Link: http://richtlijnendatabase.nl/instructies/richtlijnontwikkeling.html.
  • Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013.
  • Schünemann HJ, Oxman AD, Brozek J, et al. Grading quality of evidence and strength of recommendations for diagnostic tests and strategies. BMJ. 2008;336(7653):1106-10. doi: 10.1136/bmj.39500.677199.AE. Erratum in: BMJ. 2008 May 24;336(7654). doi: 10.1136/bmj.a139. PubMed PMID: 18483053.

Zoekverantwoording

Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.