Corticosteroïden bij DMD

Beoordeeld: 12-02-2021

Uitgangsvraag

Wat is de optimale behandeling met corticosteroïden bij patiënten met Duchenne spierdystrofie?

De uitgangsvraag omvat de volgende deelvragen:

Welk type corticosteroïde, prednison of deflazacort, heeft de voorkeur?
Welk schema, dagelijks of intermitterend, heeft de voorkeur?
Welke dosering heeft de voorkeur?

Aanbeveling

Start met steroïden rond de leeftijd van 5 jaar (gezien de aangetoonde voordelen in de ambulante fase en aannemelijke voordelen in de non-ambulante fase op spierfunctie).

Start bij voorkeur met prednison.

Gebruik een dosering van 0,75 mg/kg/d voor prednison met een maximum van 30 mg per dag en 0,9 mg/kg/d voor deflazacort met een maximum van 36 mg per dag.

Start met een intermitterend schema vanwege de lagere levenslange exposure en bijkomende bijwerkingen. Geef de corticosteroïden bij voorkeur in de ochtend.

Evalueer met de patiënt en/of zijn ouders/verzorgers jaarlijks het schema en de dosering. Vraag na of de bijwerkingen acceptabel zijn, en bespreek de voor- en nadelen van het gebruik van corticosteroïden.

Overweeg in overleg met de patiënt en/of zijn ouders/verzorgers over te schakelen van corticosteroïd wanneer bijwerkingen optreden die niet anderszins te behandelen zijn.

Verlaag de dosering of staak het gebruik van corticosteroïden in overleg met de patiënt en/of zijn ouders/verzorgers bij niet-acceptabele bijwerkingen.

Informeer ouders wat te doen in het geval van de noodzaak van een stressschema, er zijn verschillende mogelijkheden (zie overwegingen).

Monitor bij behandeling tweemaal per jaar de bloeddruk en de groeiparameters lengte en gewicht, jaarlijks de vitamine D status en tenminste elke twee jaar de lumbale botdichtheid middels DEXA. Monitor tevens jaarlijks de hoogte van de wervels middels laterale radiologie en op indicatie vaker. Overweeg behandeling van osteoporose bij (inzakkings)fracturen in overleg met de endocrinoloog.

Bepaal de puberteitsstadiering volgens Tanner vanaf 14 jaar jaarlijks.

Evalueer met ouders/verzorgers het effect van de behandeling op aandacht en gedrag.

Overwegingen

Voor- en nadelen van de interventie en de kwaliteit van het bewijs

Dagelijks deflazacort versus dagelijks prednison

Het is onduidelijk of dagelijks deflazacort ten opzichte van dagelijks prednison leidt tot een verlenging van de loopfase, de bewijskracht geeft te weinig zekerheid over dit resultaat. Ook op basis van de functionele testen is het onduidelijk of er een verschil is tussen dagelijks deflazacort gebruik en dagelijks prednison gebruik. Er lijkt wel sprake te zijn van een minder grote toename in gewicht bij dagelijks deflazacort vergeleken met dagelijks prednison. Beide middelen lijken hiernaast een vergelijkbaar effect op stemming en gedrag te hebben. De bewijskracht voor deze uitkomstmaten (gewicht, en stemming en gedrag) is laag. Deflazacort lijkt te leiden tot een grotere afbuiging in de lengtegroei vergeleken met prednison (lage bewijskracht), het verschil bij een dosering van 0,9 mg/kg/dag is beperkter dan bij een dosering van 1,2 mg/kg/dag. Aangezien in de praktijk een dosering van 1,2 mg/kg/dag weinig gangbaar is, is dit verschil voor de klinische praktijk niet relevant. Daarnaast lijkt deflazacort te leiden tot een grotere kans op fracturen (lage bewijskracht). Het effect van deflazacort vergeleken met prednison op respiratoire functie, cardiale functie en scoliose is onvoldoende duidelijk.

Dagelijks schema versus een weekend of 10 op, 10 af schema

Hoewel er aanwijzingen zijn dat dagelijks schema enig (positief) effect heeft op het verlies van loopfunctie ten opzichte van 10/10 is de bewijskracht hiervoor zeer laag. Er is zoveel onzekerheid rondom dit resultaat dat er geen richting te geven is aan de conclusie. De functionele testen (opstaan vanuit lig en snelheid bij de 10m rentest), lijken geen duidelijk verschil te laten zien tussen de schema’s.

Er lijkt geen verschil te zijn in respiratoire functie tussen een weekend schema en een dagelijks schema prednison. Het effect van een verschillend type schema op respiratoire functie, cardiale functie en scoliose is onbekend. Ook hier is de bewijskracht zeer laag. Een intermitterend schema (10 op, 10 af) prednison lijkt een gunstiger effect te hebben met betrekking tot het gewicht van de patiënt dan een dagelijks schema. Dit verschil in schema op gewichtsverandering lijkt bij deflazacort niet aanwezig te zijn. Er lijkt geen verschil in stemming en gedrag tussen een weekend schema, een 10 op 10 af schema en een dagelijks schema prednison.

Patiënten die dagelijks met deflazacort worden behandeld laten een sterkere afname zien in lengtegroei vergeleken met intermitterend deflazacort gebruik (10 op, 10 af). Dit effect is ook aanwezig bij dagelijks gebruik prednison vergeleken met een 10 op, 10 af schema. Een dagelijks schema prednison lijkt niet te leiden tot een sterkere afname in lengtegroei vergeleken met een weekend schema. Het toepassen van een weekend schema lijkt een gunstig effect te hebben op botontkalking vergeleken met een dagelijks schema. Het effect van een intermitterend schema (10 op, 10 af) op de cardiale functie, scoliose en botontkalking is onvoldoende bekend vanwege een zeer lage bewijskracht.

Lage dosering vergeleken met een gangbare dosering

Er zijn geen studies die het effect van verschillende doseringen op de loopfunctie onderzoeken. Er lijkt ook geen verschil te zijn in respiratoire functie tussen verschillende doseringen. Een lage dosering prednison (0,3 mg/kg/dag) lijkt minder invloed te hebben op stemming en gedrag en gewichtstoename dan hogere doseringen. Een hoge dosering deflazacort (1,2 mg/kg/dag) lijkt een sterkere afbuiging in lengtegroei te veroorzaken dan een lagere dosering (0,9 mg/kg/dag) maar is voor de klinische praktijk niet relevant. Er zijn geen studies gevonden die het effect van dosering op loopfunctie, cardiale functie, scoliose en botontkalking onderzochten.

Bijnierinsufficiëntie

Er zijn geen studies die het effect van verschillende schema’s of middelen op bijnierinsufficiëntie hebben onderzocht. Er is voldoende algemene literatuur om te concluderen dat dagelijkse behandeling met zekerheid bijnierinsufficiëntie geeft (NVK, 2018). Er is onvoldoende literatuur om te staven hoe dit bij intermitterende schema's zit. De expert opinion van een werkgroep academisch (kinder)endocrinologen die zich in 2019 en 2020 over de behandeling van Duchenne spierdystrofie (DMD) heeft gebogen was dat in de dagelijkse praktijk in Nederland in de afgelopen jaren vrijwel geen complicaties zijn gezien bij patiënten die het 10/10 schema gebruikten en dat dit schema ook in vele gevallen zonder afbouw kon worden gestopt op het moment dat om moverende redenen werd besloten de behandeling met steroïden te staken. Hierbij is de voorkeur dat prednison in de ochtend genomen wordt, aangezien dit aansluit bij de cortisolpiek in de ochtend (NVK, 2018) en minder inslaapproblemen geeft. Aangezien het staken van de behandeling veelal op een moment gebeurt dat patiënten zonder (koortsende) ziekte zijn, is het niet uitgesloten dat ook patiënten op een intermitterend schema potentieel bijnierinsufficiënt kunnen zijn. Patiënt en verzorgers dienen derhalve goed geïnformeerd te worden over de symptomen van bijniercrisis en hoe deze te bestrijden. De meest voorkomende oorzaken van bijniercrisis zijn gastro-enteritis en hoge koorts (>39,5 graden). Ook traumata en chirurgische en tandheelkundige ingrepen worden genoemd als oorzaken van bijniercrisis, echter beperkt de literatuur zich tot volwassenen (Dineen, 2019). Tenslotte is het niet uitgesloten dat bij kinderen ook mentale stresssituaties risicomomenten kunnen vormen, waarbij er variatie is in stressgevoeligheid tussen patiënten. Ouders moeten hierover goed geïnformeerd worden.

Bij acute situaties in de klinische setting is het advies een éénmalig intramusculaire of intraveneuze injectie hydrocortison te geven, de dosering voor kinderen < 2 jaar is hierbij 50 mg; voor kinderen ≥ 2 jaar en volwassenen is dit 100 mg. Deze adviezen zijn ook opgenomen op de SOS-kaart (https://spoed.spierziekten.nl/duchenne-spierdystrofie), welke de patiënt en verzorgers in deze situaties kunnen raadplegen, en waarop ze de behandeld arts kunnen wijzen. Een alternatieve behandeling waarbij de eigen medicatie oraal kan worden ingenomen is de dosering prednison als deze boven de 0,25 mg/kg/d ligt te verdelen over twee giften, of de dosering deflazacort als deze boven de 0,3 mg/kg/d ligt te verdelen over drie giften. Dit geldt zowel in de 10 dagen op als in de 10 dagen af fase. Het verschil in het aantal giften per dag tussen prednison en deflazacort is gerelateerd aan de kortere halfwaarde tijd van deflazacort. Als de normale dagelijkse dosering onder de 0,25 mg/kg/d ligt voor prednison of onder de 0,3 mg/kg/d voor deflazacort dient de dosering te worden verhoogd tot deze waarden voor de duur van het stress schema.

Het advies is om ten tijde van ziekenhuisopnames (bijvoorbeeld infecties, respiratoire ondersteuning, anesthesie) een standaard hydrocortison stress schema te geven, zie hiervoor ook het schema opgenomen in de richtlijn ‘Afbouwen van glucocorticoïden bij kinderen’ (NVK, 2018).

Keuze van dosering

De meest gebruikte doseringen in de literatuur (en de dagelijkse praktijk) zijn 0,75 mg/kg/d voor prednison met een maximale dosering van 30 mg/d bij een intermitterend schema (10 op, 10 af), en 0,9 mg/kg/d voor deflazacort met een maximale dosering van 36 mg/d. Een lagere dosering zou mogelijk gunstig kunnen zijn voor het bijwerkingenprofiel. De oudere studies (Griggs, 1991; Mendell, 1989) hebben wel een lagere dosering gebruikt: 0,3 mg/kg/dag voor prednison. Er lijkt minder gewichtstoename op te treden met deze lage dosering (lage bewijskracht). Wat betreft effectiviteit is alleen gekeken naar de FVC en niet naar (andere) mijlpalen. Hoge dosering wordt in de praktijk niet gebruikt (1,5 mg/kg/dag en 1,2 mg/kg/dag voor deflazacort). De effectiviteit van een lagere dosering en het bijwerkingprofiel is niet onderzocht voor patiënten in de non-ambulante fase.

Schema

Bovenstaande in overweging nemend is de werkgroep van mening dat er op dit moment voorzichtige aanwijzingen zijn dat dagelijks gebruik van corticosteroïden een verlenging van de loopfase geeft, maar dat onvoldoende duidelijk is dat deze voordelen zich doorzetten in de non-ambulante fase. Met redelijke mate van zekerheid kan gesteld worden dat dagelijks gebruik tot meer bijwerkingen leidt, met name op de lange termijn en tevens dat er ook bij de gebruikte hoge doseringen een dosis-response relatie blijft bestaan. Daarom lijkt een intermitterend schema van 10 dagen op en 10 dagen af waarbij de dosering van 0,75 mg/kg/d voor prednison of 0,9 mg/kg/d voor deflazacort wordt gegeven de voorkeur te hebben. Hierbij lijkt het verstandig de dosering op basis van lichaamsgewicht niet door te zetten boven 30 mg prednison en 36 mg deflazacort. In de praktijk ervaart een deel van de patiënten verschillen in effectiviteit en/of bijwerkingen in de periode met en zonder medicatie. Deze verschillen lijken met name in de eerste jaren van de behandeling te kunnen optreden. Wat betreft de effectiviteit kan dit leiden tot een tekort aan energie en/of motorisch functioneren, vooral in de laatste dagen van de periode zonder corticosteroïden. Wat betreft bijwerkingen geldt het omgekeerde en gaat het veelal om nadelige effecten op het gedrag. In dat geval kan overwogen worden het schema van 10 dagen op en 10 dagen af te verkorten tot 7 of 8 dagen op en af. De totale dosering blijft hierdoor ongewijzigd.

Moment van starten met corticosteroïden

Historisch is de aanbeveling geweest te starten met corticosteroïden tijdens de plateaufase waarbij de motorische verbetering door groei en ouder worden parallel ging lopen met de achteruitgang door spierdegeneratie. Deze fase werd geacht te liggen rond de leeftijd van 5 jaar. Inmiddels is door de vele klinische trials en natuurlijk beloopstudies duidelijk geworden dat de leeftijd van een dergelijke fase sterk verschilt tussen patiënten en dat deze moeilijk is vast te stellen (McDonald, 2013). Enkele observationele studies hebben het beginnen op jongere leeftijd (vanaf 3 jaar) beschreven (Merlini, 2012). Hierbij lijken met name de complicaties op langere termijn toe te nemen en is het langdurig effect op het motorisch functioneren niet rechtstreeks vergeleken. Het is duidelijk dat met name de gedragsmatige bijwerkingen al in het begin van de behandeling kunnen optreden. Gedragsproblemen zijn naar alle waarschijnlijkheid moeilijker te behandelen naarmate de kinderen jonger zijn. Ook vereist een dergelijke behandeling de gezamenlijke inspanning van onder andere ouders, zorgprofessionals en leerkrachten. Het is daarom de mening van de werkgroep dat het voordelen biedt kinderen met DMD in het onderwijs te laten instromen op het moment dat er nog geen corticosteroïden worden gegeven zodat ook deze laatste groep een duidelijk beeld heeft van het gedragsmatige fenotype zonder additionele effecten van behandeling met corticosteroïden. Dit komt in de praktijk overeen met eenzelfde leeftijd van rond de 5 jaar, waarbij uiteraard individuele omstandigheden in acht genomen moeten worden.

Monitoren van bijwerkingen

Doel van de monitoring van bijwerkingen is de kwaliteit van leven van patiënten met DMD te maximaliseren door (1) het vroegtijdig detecteren en voorkomen van osteoporose en wervelfracturen, (2) het monitoren van de groei en ontwikkeling, (3) het identificeren en diagnosticeren van hormonale tekortkomingen, (4) zo nodig, het geven van endocriene hormonale vervangende therapie en (5) het voorkomen van levensbedreigende bijniercrisis.

Gezien de negatieve invloed van chronisch corticosteroïdengebruik op de lengtegroei is het van groot belang om bij alle leeftijden twee keer per jaar de lengtegroei, het gewicht en de bloeddruk te vervolgen. In plaats van de lengtegroei en het gewicht kan in de non-ambulante fase de ulnalengte worden bepaald (zie ook Van der Holst, 2020). Geadviseerd wordt een dagelijkse inname van tenminste 400 IE vitamine D, eventueel aan te passen op grond van jaarlijkse bepaling van het 25 OH vitamine D gehalte in bloed. Extra calcium inname wordt geadviseerd, door het voorschrijven van tabletten (500 mg) of middels de voeding. Tevens is het advies een diëtist te betrekken vanaf de start van de behandeling. Overleg met een kinderendocrinoloog dient plaats te vinden in geval van een significante lengteafbuiging in korte periode (> 1 SD binnen 2 jaar), bij een lengte < -2 SDS, en bij een lengte < -1,6 SDS ten opzichte van parental target height. Bij deze patiënten wordt geadviseerd op zijn minst eenmalig consensus diagnostiek kleine lengte te verrichten.

De botkwaliteit kan gevolgd worden door ten eerste jaarlijkse laterale röntgenfoto's van de thoracolumbale wervelkolom te maken. Vanwege het risico op inzakking na start van corticosteroïden dient dit herhaald te worden in geval van nieuw ontstane rugpijn (zie module Pijn). Ten tweede dient botkwaliteit geëvalueerd te worden middels tweejaarlijkse bepaling van de botdichtheid middels DEXA van de lumbale wervelkolom en ten derde door jaarlijkse bepaling van 25-OH vitamine D en albumine. Bij het optreden van significante botfracturen (bijvoorbeeld wervel- of femurfractuur) met een lage botdichtheid, kan intraveneuze behandeling met bisfosfonaten worden overwogen.

Pubertas tarda (prepuberaal testisvolume < 4 ml vanaf leeftijd 14 jaar en ouder) is een frequent verschijnsel bij DMD en heeft mogelijk negatieve gevolgen voor psychosociaal welbevinden en botdichtheid op de lange termijn. Puberteitsstadiering volgens de Tanner methode dient vanaf 14 jaar jaarlijks te worden gedaan inclusief LH, FSH en testosteron in het standaard lab en bij voorkeur in de ochtend, tot duidelijk is dat de puberteit is ingetreden. Eventueel hypogonadisme kan in overleg met de kinderendocrinoloog behandeld worden met testosteron suppletie intramusculair of transdermaal.

Tenslotte wordt cataract als complicatie beschreven bij langdurig gebruik van corticosteroïden. Hoewel er geen direct langdurig vergelijk is gemaakt wordt dit vooral gerapporteerd bij dagelijks gebruik van deflazacort (Matthews, 2016). De aanbeveling is actief te vragen naar visusklachten bij langdurig gebruik en zo nodig een oogarts te consulteren.

Waarden en voorkeuren van patiënten (en eventueel hun verzorgers)

De impact van bijwerkingen kan per patiënt verschillen. Het is belangrijk om ten alle tijd met de patiënt en verzorgers te overleggen of de bijwerkingen acceptabel zijn. Ouders van kinderen met DMD geven aan dat het belangrijk is om bespreekbaar te maken wanneer kinderen willen stoppen met corticosteroïden. Voor de behandelaar ligt hier een rol om te allen tijde met de patiënt te overleggen over de voor-en nadelen en mogelijke gevolgen van het stoppen van corticosteroïden.

Kosten (middelenbeslag)

Deflazacort is op dit moment in Nederland nog iets duurder dan prednison en wordt niet door alle, maar inmiddels wel door de meeste verzekeraars vergoed. De kosten van aanvullend onderzoek zoals botdichtheid en de hoogte van de wervels middels laterale radiologie zijn hetzelfde voor deflazacort als prednison. Dit heeft dus geen invloed op de besluitvorming van het middel.

Aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie

Er zijn op het gebied van implementatie geen barrières te verwachten.

Rationale van de aanbeveling: weging van argumenten voor en tegen de interventies

Gezien de aangetoonde voordelen van steroïden in de ambulante fase en de aannemelijke voordelen in de non-ambulante fase is het advies om altijd te starten met steroïden. Er is een lichte voorkeur te starten met prednison gezien de beschikbaarheid en de kosten in Nederland. Gezien de complexe balans tussen voor- en nadelen en de onbekende effecten op de zeer lange termijn is er niet met zekerheid een optimaal regime aan te raden aan het begin van de therapie. Ervan uitgaande dat elke behandeling de patiënt in eerste instantie niet moet schaden (primam non nocere) is er een voorkeur voor een intermitterend schema waarbij de levenslange exposure lager ligt en de verwachting is dat de complicaties op de zeer lange termijn minder zullen zijn. Dit is temeer belangrijk gezien de toenemende levensverwachting bij DMD. Bij het optreden van niet anderszins te behandelen bijwerkingen zoals overmatige toename van het gewicht of gedragsproblemen is overschakelen van prednison naar deflazacort te overwegen. Bij onvoldoende verbetering en niet-acceptabele bijwerkingen is verlagen van de dagelijkse dosering en uiteindelijk staken van de corticosteroïden behandeling een mogelijkheid. Bij een motorische achteruitgang in de ambulante fase die sneller is dan het gemiddelde is overschakelen van een intermitterend regime naar een dagelijkse te overwegen. Hierbij dienen de verhoogde kansen op complicaties op de korte en lange termijn besproken te worden.

Onderbouwing

Achtergrond

Patiënten met Duchenne spierdystrofie (DMD) worden vanaf de vroege kinderleeftijd chronisch behandeld met corticosteroïden. Knelpunt is dat niet bekend is met welk steroïde in welke dosering en in welk schema de beste balans tussen werking en bijwerking wordt bereikt. De werking betreft een verlenging van de loopfase, het voorkomen van scoliose en waarschijnlijk uitstel van het bereiken van mijlpalen in de niet-ambulante fase zoals niet-invasieve of invasieve beademing als uiting van achteruitgang van de longfunctie en daling van de linkerventrikelfunctie als parameter van de cardiomyopathie. De bijwerkingen doen zich voor op het gebied van stemming en gedrag, gewichtstoename, botontkalking met een verhoogd risico op fracturen, bijnierinsufficiëntie, afbuigende lengtegroei en latere puberteit. De bijwerkingen op volwassen leeftijd zijn nog deels onbekend.

Conclusies

Deelvraag-1 Wat zijn de gunstige en ongunstige effecten van deflazacort vergeleken met prednison?

Zeer laag GRADE

1.1.1 Functionele vaardigheden: verlies van loopfunctie

Er zijn voorzichtige aanwijzingen dat patiënten met Duchenne spierdystrofie de loopfunctie later verliezen bij het gebruik van dagelijks deflazacort dan bij het gebruik van dagelijks prednison.

Bronnen: (Bello, 2015)

Zeer laag GRADE

1.1.2 Functionele vaardigheden: functionele testen

Het is onduidelijk of er een verschil is in het uitvoeren van functionele testen tussen het gebruik van deflazacort en prednison.

Bronnen: (Griggs, 2016; Matthews, 2016; (Bonifati, 2000; Karimzadeh, 2012))

Zeer laag GRADE

1.2 Respiratoire functie

Het is onduidelijk of er een verschil is in respiratoire functie tussen het gebruik van deflazacort en prednison.

Bronnen: (Griggs, 2016; Matthews, 2016; (Karimzadeh, 2012) Trucco, 2020)

Zeer laag GRADE

1.3 Cardiale functie

Het is onduidelijk of er een verschil is in cardiale functie tussen het gebruik van deflazacort en prednison.

Bronnen: (Matthews, 2016; (Karimzadeh, 2012) Trucco, 2020)

Zeer laag GRADE

1.4 Scoliose

Het is onduidelijk of er een verschil is in het optreden van scoliose tussen het gebruik van deflazacort en prednison.

Bronnen: (Matthews, 2016; (Karimzadeh, 2012))

Laag

GRADE

1.5 Stemming en gedrag

Er lijkt geen verschil in stemming en gedrag tussen het gebruik van deflazacort en prednison.

Bronnen: (Matthews, 2016; (Bonifati, 2000) Griggs, 2016; Bello, 2015)

Laag

GRADE

1.6 Gewichtsverandering

Gewicht lijkt meer toe te nemen bij dagelijks gebruik van prednison dan bij dagelijks gebruik van deflazacort.

Bronnen: (Matthews, 2016; (Bonifati, 2000; Karimzadeh, 2012) Griggs, 2016)

Laag

GRADE

1.7 Afbuiging in de lengtegroei

Patiënten die dagelijks behandeld worden met deflazacort, met name bij een hoge dosering, lijken een grotere afbuiging in de lengtegroei te laten zien dan patiënten die dagelijks worden behandeld met prednison.

Bronnen: (Griggs, 2016; Joseph, 2019; Lamb, 2016; Bello, 2015)

Laag

GRADE

1.8 Botontkalking

Dagelijks deflazacort lijkt een hogere kans te geven op fracturen dan dagelijks prednison vergeleken met geen corticosteroïdengebruik.

Bronnen: (Joseph, 2019)

GRADE

1.9 Bijnierinsufficiëntie

Vanwege het ontbreken van studies is er geen conclusie mogelijk over het effect van deflazacort vergeleken met prednison op bijnierinsufficiëntie.

Deelvraag-2 Wat zijn de gunstige en ongunstige effecten van een intermitterend schema vergeleken met een dagelijks schema?

Zeer laag GRADE

2.1.1 Functionele vaardigheden: verlies van loopfunctie

Het is onduidelijk of er een verschil is tussen een intermitterend schema (waaronder een weekend schema en 10 op, 10 af) en een dagelijks schema prednison/prednison op het verlies van loopfunctie.

Bronnen: (Ricotti, 2013; Bello, 2015; Trucco, 2020)

Laag

GRADE

2.1.2 Functionele vaardigheden: functionele testen

Een dagelijks schema prednison lijkt niet te leiden tot een snellere tijd voor opstaan vanuit lig en het lopen van 10m vergeleken met een weekend schema.

Bronnen: (Matthews, 2016; (Escolar, 2011))

Laag

GRADE

2.2 Respiratoire functie

Er lijkt geen verschil in respiratoire functie tussen een weekend schema en een dagelijks schema prednison.

Bronnen: (Matthews, 2016; (Escolar, 2011) Trucco, 2020)

Zeer laag GRADE

2.3 Cardiale functie

Het is onduidelijk of er een verschil is tussen een intermitterend schema (10 op, 10 af) en een dagelijks schema op cardiale functie.

Bronnen: (Trucco, 2020)

Zeer laag GRADE

2.4 Scoliose

Het is onduidelijk of er een verschil is tussen een intermitterend schema (10 op, 10 af) en een dagelijks schema op scoliose.

Bronnen: (Trucco, 2020)

Laag

GRADE

2.5 Stemming en gedrag

Er lijkt geen verschil in stemming en gedrag tussen een weekend schema, een 10 op 10 af schema en een dagelijks schema prednison.

Bronnen: (Matthews, 2016; (Escolar, 2011) Ricotti, 2013; Bello, 2015)

Laag

GRADE

2.6 Gewichtsverandering

Dagelijks prednison gebruik lijkt te leiden tot een grotere gewichtstoename vergeleken met een intermitterend prednison schema (10 op, 10 af), maar niet vergeleken met een weekend hoge dosering schema.

Er lijkt geen verschil te zijn tussen dagelijks deflazacort gebruik vergeleken met een intermitterend deflazacort schema (10 op, 10 af).

Bronnen: (Matthews, 2016;(Escolar, 2011) Ricotti, 2013; Bello, 2015; Joseph, 2019)

Laag

GRADE

2.7 Afbuiging van de lengtegroei

Een dagelijks schema prednison lijkt niet te leiden tot een grotere afbuiging in de lengtegroei vergeleken met een weekend schema prednison.

Een dagelijks schema prednison lijkt te leiden tot een grotere afbuiging in de lengtegroei vergeleken met een intermitterend schema prednison (10 dagen op, 10 dagen af).

Patiënten die worden behandeld met een dagelijks schema deflazacort lijken een grotere afbuiging in de lengtegroei te laten zien dan patiënten met een intermitterend schema (10 dagen op, 10 dagen af) deflazacort wanneer wordt vergeleken met geen corticosteroïdengebruik.

Bronnen: (Matthews, 2016; (Escolar, 2011) Ricotti, 2013; Bello, 2015; Joseph, 2019)

Laag

GRADE

2.8.1 Botontkalking, weekend schema prednison

Behandeling met een weekend schema prednison lijkt tot minder afname van de botdichtheid van de lumbale wervelkolom (op DEXA) te leiden dan een dagelijks schema prednison.

Bronnen: (Matthews, 2016; (Escolar, 2011))

Zeer laag GRADE

2.8 Botontkalking, intermitterend schema (10 op 10 af)

Het is onduidelijk of behandeling met een intermitterend schema prednison (10 op, 10 af) leidt tot minder afname van de botdichtheid dan een dagelijks schema prednison.

Bronnen: (Ricotti, 2013)

Laag

GRADE

2.8 Botontkalking, weekend schema deflazacort

Dagelijks gebruik van deflazacort lijkt te leiden tot meer kans op fracturen dan intermitterend (10 op, 10 af) gebruik van deflazacort, dagelijks prednison of intermitterend (10 op, 10 af) prednison.

Bronnen: Joseph, 2019

GRADE

2.9 Bijnierinsufficiëntie

Vanwege het ontbreken van studies is er geen conclusie mogelijk over het effect van deflazacort vergeleken met prednison op bijnierinsufficiëntie.

Deelvraag-3 Wat zijn de gunstige en ongunstige effecten van een lage dosering vergeleken met een hoge dosering?

GRADE

3.1 Functionele vaardigheden

Vanwege het ontbreken van studies is er geen GRADE-beoordeling mogelijk voor de uitkomstmaat verlies van loopfunctie.

Laag

GRADE

3.2 Respiratoire functie

Er lijkt geen verschil in respiratoire functie (FVC) tussen een dagelijkse prednison dosering van 0,75 mg/kg/dag en van 0,3 mg/kg/dag gemeten over een periode van 6 maanden. Er is geen GRADE-beoordeling mogelijk over de effecten op langere termijn.

Bronnen: (Matthews, 2016; Griggs, 1991)

GRADE

3.3 Cardiale functie

Vanwege het ontbreken van studies is er geen GRADE-beoordeling mogelijk voor de uitkomstmaat cardiale functie.

GRADE

3.4 Scoliose

Vanwege het ontbreken van studies is er geen GRADE-beoordeling mogelijk voor de uitkomstmaat scoliose.

Laag

GRADE

3.5 Stemming en gedrag

Een dagelijkse dosering prednison van 0,75 mg/kg/dag lijkt tot meer verandering in gedrag te leiden vergeleken met een dosering van 0,3 mg/kg/dag.

Bronnen: (Matthews, 2016; Griggs, 1991)

Laag

GRADE

3.6 Gewichtsverandering

Een dagelijkse dosering prednison van 0,75 mg/kg/dag lijkt tot een grotere toename in gewicht te leiden vergeleken met een dosering van 0,3 mg/kg/dag.

Bronnen: (Matthews, 2016; Griggs, 1991)

GRADE

3.7 Afbuiging van de lengtegroei

Vanwege het ontbreken van studies is er geen GRADE-beoordeling mogelijk voor de uitkomstmaat afbuiging van de lengtegroei.

GRADE

3.8 Botontkalking

Vanwege het ontbreken van studies is er geen GRADE-beoordeling mogelijk voor de uitkomstmaat verlies van botontkalking.

Samenvatting literatuur

Beschrijving studies

Voor deelvraag-1 werden acht studies gevonden (Matthews, 2016; Bonifati, 2000 en Karimzadeh, 2012; Griggs, 2016; Ricotti, 2013; Bello, 2015; Joseph, 2019, Lamb, 2016, Trucco 2020) voor deelvraag-2 vijf studies (Matthews, 2016; Escolar, 2011; Ricotti, 2013; Bello, 2015; Joseph, 2019, Trucco 2020) en voor deelvraag-3 drie studies (Matthews, 2016; Griggs, 1991 en Mendell, 1989; Griggs, 2016).

Matthews (2016) is een systematische Cochrane review waarin het effect van minimaal drie maanden corticosteroïden bij jongens met Duchenne spierdystrofie (DMD) werd onderzocht op loopvaardigheid, spierkracht, functionele vaardigheden en kwaliteit van leven. Er werden twee RCT’s geïncludeerd die deflazacort met prednison vergeleken (Bonifati, 2000 en Karimzadeh, 2012), één RCT die een weekend schema met een dagelijks schema vergeleek (Escolar, 2011) en twee RCT’s die een hoge met een lage dosering vergeleken (Griggs, 1991 en Mendell, 1989).

In de RCT van Bonifati (2000) kregen patiënten 1) dagelijks 0,9 mg/kg deflazacort (N=8; gemiddeld 8,6 jaar) of 2) dagelijks 0,75 mg/kg prednison (N=11, gemiddeld 7,5 jaar) gedurende 1 jaar. Primair werd het effect op spierkracht en functionele vaardigheden onderzocht. De belangrijkste beperking van de studie is dat een aantal data alleen grafisch, zonder een maat van spreiding zijn weergegeven. In de studie van Karimzadeh (2012) kregen patiënten 1) dagelijks 0,9 mg/kg deflazacort (N=17, gemiddeld 7,1 jaar) of 2) dagelijks 0,75 mg/kg prednison (N=17, gemiddeld 7,4 jaar) gedurende 18 maanden. Primair werd het effect op functionele vaardigheden onderzocht. Het is niet helemaal duidelijk of de randomisatie adequaat werd uitgevoerd en of patiënten en onderzoekers waren geblindeerd. Daarnaast was er een hoge mate van uitval (35,3%: 8 stopten met de therapie waarvan n=3 deflazacort en n=5 prednison; na 1 jaar waren er aanvullend n=4 drop-outs in de prednisonarm vanwege gewichtstoename. Er wordt niets vermeld over het niveau van motorisch functioneren van de patiënten in beide studies. Spierkracht, functionele vaardigheden, longfunctie, fracturen, gewichtstoename, gedrag en cardiale ejectiefractie werden gemeten.

In de RCT van Escolar (2011) kregen patiënten, met een gemiddelde leeftijd van 7,3 jaar, 1) alleen in het weekend een dosering van 5 mg/kg/weekenddag (en een dagelijks placebo) (N=32) of 2) een dagelijkse dosering van 0,75 mg/kg/dag (en een weekend placebo) (N=32) gedurende 1 jaar. Primair werd het effect op spierkracht onderzocht. Alle patiënten waren ambulant bij aanvang van de studie. Spierkracht (primaire uitkomstmaat) (MRC), functionele vaardigheden, longfunctie, gewicht, gedrag en botdichtheid (DEXA) werden gemeten.

In de RCT van Griggs (1991) kregen patiënten gedurende 6 maanden 1) een dagelijkse dosering van 0,75 mg/kg prednison (N=34, gemiddeld 9,36 jaar) of 2) een dagelijkse dosering van 0,3 mg/kg prednison (N=33, gemiddeld 9,63 jaar). Spierkracht (primaire uitkomstmaat), functionele vaardigheden, longfunctie, gewichtsverandering en gedrag werden gemeten. In de RCT van Mendell (1989) kregen patiënten 1) een dagelijkse dosering van 0,75 mg/kg prednison (N=30, gemiddeld 9,16 jaar) of 2) een dagelijkse dosering van 1,5 mg/kg prednison (N=30, gemiddeld 9,16 jaar) gedurende 6 maanden. Spierkracht, functionele vaardigheden (primaire uitkomstmaten), longfunctie, gewichtsverandering en gedrag werden gemeten. Geen van de geïncludeerde studies in Matthews (2016) onderzocht verlenging van de loopfase.

Griggs (2016) is een RCT die de effectiviteit onderzocht van dagelijks gebruik van deflazacort in twee verschillende doseringen gedurende 40 weken ten opzichte van prednison bij jongens met DMD. Er werden vier armen vergeleken: 1) deflazacort 0,9 mg/kg/dag (N=51, gemiddeld 8,8 jaar); 2) deflazacort 1,2 mg/kg/dag (N=49, gemiddeld 8,8 jaar), 3) prednison 0,75 mg/kg/dag en 4) placebo. De placebogroep werd na 12 weken gerandomiseerd naar een van de drie behandelgroepen. Spierkracht (MRC) (primaire uitkomstmaat), functionele vaardigheden, BMI, lengte en gedrag werden onderzocht. De grootste beperking van de studies is dat de niet significante resultaten alleen globaal worden beschreven.

Joseph (2019) is een observationele studie die de data beschrijft vanuit de ‘UK NorthStar database’, een database waarin vanuit 23 deelnemende centra in de UK data over corticosteroïdengebruik bij kinderen met DMD werden verzameld, met een maximale follow up van 12 jaar. Primair werd het effect van corticosteroïden op fracturen en secundair op groei onderzocht. Data werden geïncludeerd indien er minstens twee meetmomenten hadden plaatsgevonden en details over corticosteroïdengebruik compleet waren. Er werd een vergelijking gemaakt tussen 1) dagelijks prednison, gemiddeld 0,5 mg/kg/dag (N=152); 2) intermitterend prednison (10 op 10 af), gemiddeld 0,3 mg/kg/dag (N=131); 3) dagelijks deflazacort, gemiddeld 0,6 mg/kg/dag (N=41); 4) intermitterend deflazacort (10 op 10 af), gemiddeld 0,3 mg/kg/dag (N=13) en 5) geen corticosteroïden (N=44). Een belangrijk punt bij deze studie is dat de dagelijkse hydrocortison equivalent structureel hoger lag voor prednison dan voor deflazacort: dagelijks deflazacort (46,5±12,8 mg/m²/dag), dagelijks prednison (57,5±19,4 mg/m²/dag), intermitterend deflazacort (20,6±5,4 mg/m²/dag en intermitterend prednison (30,6±10,7 mg/m²/dag). Daarom zijn frequentere bijwerkingen die optraden bij de lagere doseringen wel meegenomen (zoals lengtegroei), maar frequentere bijwerkingen die optraden bij de hogere doseringen niet (zoals gewichtstoename). De gemiddelde leeftijd van het cohort op baseline was 6,9 jaar (IQ range: 4,9 tot 7,2). Fracturen, lengte en BMI werden onderzocht. Data werden gecorrigeerd voor verschillende factoren van confounding.

Ricotti (2013) is een prospectief longitudinaal observationeel onderzoek dat de data beschrijft van de NorthStar clinical network database uit de UK en primair het verlies van loopfunctie onderzocht. Hierin werden data verzameld van corticosteroïdengebruik bij kinderen met DMD, met een gemiddelde follow up van 2,5 tot 3,2 jaar. In totaal werden data van 360 jongens geregistreerd waarbij twee armen konden worden onderscheiden voor analyse: 1) intermitterend prednison: 10 op, 10 af (N=184) en 2) dagelijks prednison (N=168). De prednisongroep met intermitterend schema had een gemiddelde dosering van 0,6 mg/kg/dag en een gemiddelde duur van behandeling van 3,6 jaar en de prednisongroep met dagelijks gebruik had een gemiddelde dosering van 0,5 mg/kg/dag en een gemiddelde duur van behandeling van 4,3 jaar. Patiënten die switchten van medicament werden bij de groep geanalyseerd waar ze de meerderheid van behandeling van kregen (N=70/352 (19,9%). Van deze patiënten zijn de karakteristieken niet goed beschreven. Verlies van loopfunctie en bijwerkingen werden gerapporteerd. Bijwerkingen werden als matig geclassificeerd op het moment dat de eerste verschijnselen optraden en als ernstig indien er sprake was van een verergering van bijwerkingen. Bijwerkingen zoals gedrag, slapeloosheid, buikpijn, reflux, vergrote eetlust en infecties werden gerapporteerd. Data werden gecorrigeerd voor verschillende factoren van confounding.

Bello (2015) is een prospectieve observationele studie die de data beschrijft van patiënten die werden geïncludeerd in de Duchenne Muscular Dystrophy Natural History Study vanuit de Cooperative International Neuromuscular Research Group waar 20 centra internationaal aan deelnemen. Primair werd het moment van verlies van ambulantie onderzocht en secundair bijwerkingen. Jongens met DMD tussen de twee en vijf jaar die > één jaar werden behandeld met corticosteroïden met een gemiddelde follow up van 3,8 jaar werden geïncludeerd voor analyse. Er konden vier groepen worden geïdentificeerd op basis van meest dominante schema: 1) dagelijks prednison (N=94), gemiddeld 0,56 mg/kg/dag); 2) dagelijks deflazacort (N=80), gemiddeld 0,68 mg/kg/dag; 3) weekend prednison (N=19), gemiddeld 0,98 mg/kg/weekenddag en 4) intermitterend prednison (bestaande uit 10 op, 10 af (N=2), 5 dagen/week (N=5), om de dag (N=1). De groep met intermitterend gebruik werd te klein en te heterogeen geacht om voor deze literatuuranalyse mee te kunnen nemen. Voor de dagelijkse prednison en dagelijkse deflazacort groepen moet vermeld worden dat het hier gaat om het meest dominante regime dat patiënten kregen, er werd geen gestandaardiseerd schema voor alle patiënten toegepast. Hierdoor bestaat er een zekere mate van variabiliteit rondom de resultaten. Verlies van loopfunctie, gewichtstoename, afbuiging in de lengtegroei, verandering van gedrag en botontkalking werden onderzocht. Data werden gecorrigeerd voor verschillende factoren van confounding.

Lamb (2016) is een retrospectief observationeel onderzoek dat de data beschrijft van jongens met DMD tot 12 jaar of tot het moment van verlies van loopfunctie op groei van meerdere centra in de VS. In totaal werden data beschreven van 324 jongens met 1) prednison gebruik bij 136 jongens, waarvan 102 jongens dit dagelijks gebruikten en 2) deflazacort bij 56 jongens waarvan 45 dit dagelijks gebruikten. Prednison (n=34) en deflazacort (n=11) werd door het resterend cohort minder dan dagelijks gebruikt. Middels een linear mixed effecten analyse werden verschillen geanalyseerd voor type corticosteroïd (prednison of deflazacort) en gebruik (dagelijks of minder dan dagelijks per type corticosteroïd) voor de uitkomstmaten lengte, gewicht en BMI. Er werd gecorrigeerd voor confounding van geboortejaar en etniciteit.

Trucco (2020) is een observationele retrospectieve studie met een follow up van 5 jaar waarin de data van de North Star database uit het Londense Dubowitz Neuromuscular Centrum werden beschreven. Primair was het eindpunt cardiorespiratoire capaciteit. Er werden in de studie in totaal 270 patiënten geanalyseerd, met een gemiddelde leeftijd tijdens het eerste onderzoek van 6,2±2,3 jaar waarbij drie armen werden geanalyseerd: 1) ≥ 60% van de behandeltijd een dagelijks schema (N=66); 2) ≥ 60% van de behandeltijd een intermitterend schema (n=182) en 3) geen corticosteroïden Van het cohort was 13% loss to follow up. Voor deze module werden alleen de eerste 2 armen (dagelijks schema en intermitterend schema) meegenomen. Verlies van loopfunctie, respiratoire functie, scoliose en cardiale functie werden geanalyseerd met behulp van een mixed regressiemodel gecorrigeerd voor longitudinale data en leeftijd op baseline. Van deze patiënten nam een gedeelte deel aan een interventietrial met ACE remming en een bètablokker (Heart Protection Trial), deze patiënten werden geexcludeerd in de analyses van de cardiale data. Van de over gebleven cohort had n=52 patiënten een dagelijks schema gevolgd en n=156 patiënten een intermitterend schema gevolgd.

Resultaten

Deelvraag-1 Wat zijn de gunstige en ongunstige effecten van deflazacort vergeleken met prednison?

Werking

1.1

1.1.1 Uitkomstmaat: functionele vaardigheden: verlies van loopfunctie

Deze uitkomstmaat werd door Bello (2015) gerapporteerd en hierbij werd gecorrigeerd voor random effecten afhankelijk van studie site. Bello (2015) vond dat patiënten de loopfunctie eerder verloren bij het gebruik van dagelijks prednison (hazard ratio (HR) 0,490±0,08) dan bij het gebruik van dagelijks deflazacort (0,294 ± 0,053), wat statistisch significant was (p=0,003). De ongecorrigeerde mediane leeftijd van verlies van loopfunctie was 11,2 jaar voor prednison en 13,9 jaar voor deflazacort, p=0,0001.

1.1.2 Uitkomstmaat: functionele vaardigheden: functionele testen

Bonifati (2000) beschreef dat er geen significante verschillen waren op functionele vaardigheden gemeten met functionele testen (10 m lopen, opstaan vanaf een stoel en vanaf de vloer en 4 treden klimmen) na 1 jaar tussen dagelijks deflazacort en dagelijks prednison. Karimzadeh (2012) vermeldde een samengestelde score van functionele testen (10 meter lopen, opstaan vanaf zittende positie naar een staande positie en 4 treden van 17 cm klimmen). Na 1 jaar was het gemiddelde verschil met baseline 14,99% ± 11.19% (range 0 tot 40%) voor de dagelijkse deflazacort groep en 18,07% ± 5,2% (range, 20% tot 25%) voor de dagelijkse prednisongroep (p=0,001) in het voordeel van de deflazacort groep. Griggs (2016) rapporteerde de tijd van het klimmen van 4 treden en vond een statistisch significant verschil tussen deflazacort 0,9 mg/kg/dag en prednison (p=0,0461), in het voordeel van deflazacort 0,9 mg/kg/dag en tussen deflazacort 1,2 mg/kg/dag en dagelijks prednison (p=0,0012) na 52 weken, in het voordeel van deflazacort 1,2 mg/kg/dag. Voor de andere testen, opstaan vanuit lig en lopen van 10 meter zijn de resultaten niet benoemd.

1.2 Uitkomstmaat: respiratoire functie

Griggs (2016) onderzocht respiratoire functie aan de hand van de FVC en rapporteerde dat er een significant voordeel was bij deflazacort (1,2 mg/kg/dag) ten opzichte van dagelijks prednison in verandering van FVC tussen 12 en 52 weken, maar niet tussen deflazacort (0,9 mg/kg/dag) en prednison. Getallen worden niet vermeld. Karimzadeh (2012) rapporteerde dat er in geen van de groepen een abnormale vitale respiratoire capaciteit aanwezig was (< 80% van normaal gebaseerd op leeftijd en geslacht) en dat er geen between-group verschillen waren, getallen worden verder niet genoemd.

Trucco (2020) rapporteerde dat de mediane leeftijd waarop een FVC als percentage van de voorspelde waarde bij gezonden (FVC%P) < 50% werd bereikt lager was bij patiënten die met deflazacort werden behandeld (15,4 jaar) dan bij patiënten die met prednison werden behandeld (16,8 jaar) Dit leidde tot een hazard ratio van 2,3 (95% BI van 1,03 tot 5,51, p=0,04).

1.3 Uitkomstmaat: cardiale functie

Karimzadeh (2012) onderzocht cardiomyopathie, gemeten door vermindering van ejectie fractie, waarbij < 55% van de normaal waarde gebaseerd op leeftijd en geslacht. Er werden geen gevallen van cardiomyopathie gevonden na 1 jaar.

Trucco (2020) rapporteerde de mediane leeftijd waarop de linker ventrikel fractional shortening (LVFS) < 28% was. Voor de deflazacort groep was dit op 18 jaar en voor de prednisongroep op 16,6 jaar. Dit leidde tot een hazard ratio van 0,74 (95% BI van 0,27 tot 2,08, p=0,57).

1.4 Uitkomstmaat: scoliose

Karimzadeh (2012) rapporteerde dat één participant een scoliose had bij de start van de studie en die werd behandeld met een brace. Deze scoliose was niet verergerd na één jaar. Geen andere patiënten werden met scoliose gediagnosticeerd.

Bijwerking

1.5 Uitkomstmaat: stemming en gedrag

Bonifati (2000) onderzocht gedrag na 6 en na 12 maanden en vond na 6 maanden verandering van gedrag bij 4/9 patiënten in de deflazacort groep en bij 4/8 patiënten in de prednisongroep wat leidde tot een risk ratio (RR) van 0,89 (95% BI van 0,32 tot 2,43). Na 12 maanden werd verandering van gedrag gedetecteerd bij 6/9 patiënten in de deflazacort groep en bij 5/8 patiënten in de prednisongroep, wat leidde tot een RR van 1,07 (95% van 0,53 tot 2,17). Griggs (2016) onderzocht gedrag en vond na 40 weken bij 6/51 (8,8%) patiënten in de deflazacort 0,9 mg/kg/dag groep afwijkend gedrag, bij 4/49 (6,2%) patiënten in de deflazacort 1,2 mg/kg/dag groep en bij 3/ 46 (4,8%) patiënten in de prednison (0,75 mg/kg/dag) groep. Dit was statistisch niet significant verschillend. Bello (2015) vond geen statistisch significante verschillen tussen de dagelijkse prednisongroep (29/94 patiënten, 30%) en de dagelijkse deflazacort groep (26/80 patiënten, 33%) in veranderd gedrag.

1.6 Uitkomstmaat: gewichtsverandering

Matthews (2016) rapporteerde het gepoolde effect van % gewichtsverandering gemeten in de studies van Bonifati (2000) en Karimzadeh (2012). Het gepoolde effect laat een gemiddeld verschil zien van -9,52 (95% BI van -14,91 tot -4,12, p=0,00054) met een random effect model en een lage heterogeniteit (I² 0%) in het voordeel van de dagelijkse deflazacort groep. Griggs (2016) rapporteerde een verandering van BMI (least squares) en vond een gemiddelde verandering van 2,29 (95% BI van 1,17 tot 2,87) in de deflazacort 0,9 mg/kg/dag groep, 2,37 (95% BI van 1,76 tot 2,99) in de deflazacort 1,2 mg/kg/dag groep en 3,60 (95% BI van 2,97 tot 4,24) in de prednisongroep. De prednisongroep toonde een statistisch significant grotere toename in BMI ten opzichte van de deflazacort 0,9 mg/kg/dag groep (p=0,0024) en de deflazacort 1,2 mg/kg/dag groep (p=0,0063).

Lamb (2016) rapporteerde de BMI Z-score en vond een verschil van -0,20 ± 0,07, in het voordeel van de deflazacort groep ten opzichte van de prednisongroep, wat statistisch significant verschillend was (p=0,005). Bello (2015) vond geen statistisch significant verschil in gewichtstoename tussen de prednisongroep (67%) en de deflazacort groep (63%). Er staat niet beschreven hoe gewichtstoename werd gedefinieerd.

1.7 Uitkomstmaat: afbuiging in de lengtegroei

Joseph (2019) rapporteerde de verandering van lichaamslengte uitgedrukt in de standaard deviatie score en corrigeerde in het statistische model voor baseline standaard deviatie lengte score, leeftijd op baseline en duur van de follow-up (maximaal 12 jaar). Joseph (2019) vond een significant lagere waarde (kleiner) voor de dagelijkse deflazacort groep (B=-0,69 95% BI -1,20 tot -0,17, p=0,01) vergeleken met de groep zonder corticosteroïden. Het verschil met intermitterende deflazacort was 0,18 (95% BI van -1,06 tot 1,42, p=0,77), met dagelijkse prednison was -0,39 (95% BI van -0,89 tot 0,05, p=0,12) en met intermitterende prednison was 0,15 (95% BI van -0,25 tot 0,54, p=0,44). Lamb (2016) vond een statistisch significante afbuiging in de lengtegroei voor de deflazacort groep ten opzichte van de prednisongroep van 0,41±0,06, p<0,001, wat gecorrigeerd werd voor geboortejaar en etniciteit. Griggs (2016) vond een verandering in lengte percentiel na 52 weken van -11,43 (95% BI -15,56 tot -7,41) voor de deflazacort 0,9 mg/kg/dag groep, -17,04 (95% BI -21,37 tot -12,71) voor de deflazacort 1,2 mg/kg/dag groep en -7,04 (-11,32 tot 2,76) voor de prednisongroep. De afbuiging in lengtegroei was statistisch significant verschillend tussen de prednisongroep en de deflazacort 1,2 mg/kg/dag groep (p=0,0015) maar niet voor de deflazacort 0,9 mg/kg/dag groep (p=0,2172). Bello (2015) vond een grotere afbuiging in de lengtegroei voor de dagelijkse deflazacort groep 48/80 patiënten (60%) dan in de dagelijkse prednisongroep 25/94 patiënten (27%) (p<0,001).

1.8 Uitkomstmaat: botontkalking

Joseph (2019) rapporteerde een hazard ratio van 17 (95% BI 1,4 tot 108,8, p=0,03) voor het optreden van een fractuur bij patiënten die dagelijks deflazacort ontvangen ten opzichte van patiënten die geen corticosteroïden ontvangen. Er werd gecorrigeerd voor leeftijd tijdens de laatste meting, voor gemiddelde hydrocortison equivalente dosering (in mg/m²/dag), voor mobiliteitsstatus en bisfosfonaat gebruik voorafgaand aan eerste fractuur. De hazard ratio was niet verhoogd voor patiënten die een ander regime (intermitterend deflazacort, dagelijks prednison, intermitterend prednison) ontvingen. Er werd geen directe vergelijking gemaakt tussen dagelijks deflazacort en de andere regimes. Bonifati (2000) vermeldde dat er één fractuur optrad in de deflazacort groep na vier maanden en geen fracturen in de prednisongroep.

1.9 Uitkomstmaat: bijnierinsufficiëntie

De uitkomstmaat bijnierinsufficiëntie werd door geen van de studies gerapporteerd.

Bewijskracht van de literatuur

1.1

1.1.1 Uitkomstmaat functionele vaardigheden: verlies van loopfunctie

De bewijskracht voor de uitkomstmaat verlies van loopfunctie is niet verlaagd voor risk of bias omdat dit al verdisconteerd zit in het starten op een laag niveau bij observationeel onderzoek. De bewijskracht is met één niveau verlaagd vanwege het geringe aantal patiënten (-1, imprecisie). Vanwege het studiedesign is het startpunt GRADE ‘laag’, de uiteindelijke bewijskracht komt uit op GRADE ‘zeer laag’.

1.1.2 Uitkomstmaat functionele vaardigheden: functionele testen

De bewijskracht voor de uitkomstmaat functionele testen is met 3 niveaus verlaagd gezien beperkingen in de onderzoeksopzet (-1 risk of bias, alleen statistisch significante resultaten werden vermeld), het geringe aantal patiënten en de overlap van het 95% betrouwbaarheidsinterval met de grenzen van besluitvorming (-1, imprecisie) en tegenstrijdige resultaten (-1, inconsistentie). Vanwege het studiedesign is het startpunt GRADE ‘hoog’, de uiteindelijke bewijskracht komt uit op GRADE ‘zeer laag’.

1.2 Uitkomstmaat: respiratoire functie

De bewijskracht voor de uitkomstmaat respiratoire functie is niet verlaagd voor risk of bias omdat dit al verdisconteerd zit in het starten op een laag niveau bij observationeel onderzoek. De bewijskracht is met één niveau verlaagd vanwege overlap van het 95% betrouwbaarheidsinterval met de grenzen van besluitvorming (-1, imprecisie). Vanwege het studiedesign is het startpunt GRADE ‘laag’, de uiteindelijke bewijskracht komt uit op GRADE ‘zeer laag’.

1.3 Uitkomstmaat: cardiale functie

De bewijskracht voor de uitkomstmaat cardiale functie is niet verlaagd voor risk of bias omdat dit al verdisconteerd zit in het starten op een laag niveau bij observationeel onderzoek. De bewijskracht is met één niveau verlaagd vanwege het geringe aantal cases (-1, imprecisie). Vanwege het studiedesign is het startpunt GRADE ‘laag’, de uiteindelijke bewijskracht komt uit op GRADE ‘zeer laag’.

1.4 Uitkomstmaat: scoliose

De bewijskracht voor de uitkomstmaat scoliose is niet verlaagd voor risk of bias omdat dit al verdisconteerd zit in het starten op een laag niveau bij observationeel onderzoek. De bewijskracht is met één niveau verlaagd vanwege het geringe aantal cases (-1, imprecisie). Vanwege het studiedesign is het startpunt GRADE ‘laag’, de uiteindelijke bewijskracht komt uit op GRADE ‘zeer laag’.

1.5 Uitkomstmaat: stemming en gedrag

De bewijskracht voor de uitkomstmaat stemming en gedrag is niet verlaagd voor risk of bias omdat dit al verdisconteerd zit in het starten op een laag niveau bij observationeel onderzoek. Er wordt ook niet afgetrokken voor inconsistentie, publicatiebias, imprecisie of indirectheid. Vanwege het studiedesign is het startpunt GRADE ‘laag’, de uiteindelijke bewijskracht komt uit op GRADE ‘laag’.

1.6 Uitkomstmaat: gewichtsverandering

De bewijskracht voor de uitkomstmaat gewichtsverandering is niet verlaagd voor risk of bias omdat dit al verdisconteerd zit in het starten op een laag niveau bij observationeel onderzoek. Vanwege de aanwezigheid van de RCT’s en grotere observationele studies wordt Bello (2015), waarbij niet duidelijk is hoe gewichtstoename is gedefinieerd, niet meegenomen voor de GRADE-beoordeling. Vanwege het studiedesign is het startpunt GRADE ‘laag’, de uiteindelijke bewijskracht komt uit op GRADE ‘laag’.

1.7 Uitkomstmaat: afbuiging in de lengtegroei

De bewijskracht voor de uitkomstmaat afbuiging in de lengtegroei is niet verlaagd voor risk of bias omdat dit al verdisconteerd zit in het starten op een laag niveau bij observationeel onderzoek. Er wordt ook niet afgetrokken voor inconsistentie, publicatiebias, imprecisie of indirectheid. Vanwege het studiedesign is het startpunt GRADE ‘laag’, de uiteindelijke bewijskracht komt uit op GRADE ‘laag’.

1.8 Uitkomstmaat botontkalking

De bewijskracht voor de uitkomstmaat botontkalking is niet verlaagd voor risk of bias omdat dit al verdisconteerd zit in het starten op een laag niveau bij observationeel onderzoek. Er wordt ook niet afgetrokken voor inconsistentie, publicatiebias, imprecisie of indirectheid. Vanwege het studiedesign is het startpunt GRADE ‘laag’, de uiteindelijke bewijskracht komt uit op GRADE ‘laag’.

1.9 Uitkomstmaat: bijnierinsufficiëntie

Vanwege het ontbreken van studies is er geen GRADE beoordeling voor bijnierinsufficiëntie.

Deelvraag-2 Wat zijn de gunstige en ongunstige effecten van een intermitterend schema vergeleken met een dagelijks schema?

Werking

2.1.1 Uitkomstmaat: functionele vaardigheden: verlies van loopfunctie

Ricotti (2013) rapporteerde de mediane leeftijd waarop de loopfunctie werd verloren: 12 jaar voor het intermitterende schema en 14,5 jaar voor het dagelijkse schema. Dit leidde tot een hazard ratio van 1,57 (95% BI van 0,87 tot 2,82, p=0,13). Data werden gecorrigeerd voor random effecten van behandelcentra.

Bello (2015) rapporteerde de mediane leeftijd waarop patiënten de loopfunctie verloren, dit was op 11,2 jaar voor de dagelijkse prednisongroep en 10,0 jaar voor de weekend prednisongroep, wat statistisch niet significant verschillend was. De hazard ratio voor het verliezen van de loopfunctie was 0,382 ± 0,058 voor het dagelijkse schema en 0,508 ± 0,135 voor het weekend hoge dosering schema. Deze hazard ratio’s waren statistisch niet significant verschillend van elkaar, waarbij moet worden opgemerkt dat maar weinig patiënten het weekend schema (N=19) volgden. Trucco (2020) rapporteerde een verlies van loopfunctie (< 10 m zelfstandig kunnen lopen) op een mediane leeftijd van 12,5 (interkwartiele range 5,7) voor dagelijks corticosteroïden, 12,0 (4) voor intermitterend corticosteroïden en 10,5 (2,1) voor geen corticosteroïden. De schema’s verschilden onderling niet statistisch significant.

2.1.2 Uitkomstmaat: functionele vaardigheden: functionele testen

Matthews (2016) rapporteerde de resultaten van de studie van Escolar (2011) voor opstaan vanuit lig en vond geen verschil tussen een dagelijks schema vergeleken met een weekend schema (dagelijks 0,15 seconden lager met 95% BI van -0,02 tot 0,32). Voor het lopen van 10m werd ook geen verschil gevonden: 0,0 (95% BI van -0,21 tot 0,21).

2.2 Uitkomstmaat: respiratoire functie

Escolar (2011) rapporteerde de forced vital capacity (FVC) in % van voorspelde waarde op basis van leeftijd en geslacht en vond voor de weekenddosering een verbetering van 5±15,7% en voor de dagelijkse dosering een verbetering van 0,6±24% wat leidde tot een niet statistisch significant verschil van 4,40% (95% BI van -9,79 tot 18,59). Ricotti (2013) beschreef dat de respiratoire uitkomstmaten niet verschilden tussen het intermitterende (10 op, 10 af) en dagelijkse regime. Data worden verder niet gepresenteerd. Trucco (2020) rapporteerde de mediane leeftijd waarop de FVCP<50% was. Dit was het geval op 16,1 jaar bij dagelijkse corticosteroïden en op 16,3 jaar bij een intermitterend schema (p=0,86). De afname in FVC%P was groter bij een dagelijks schema, echter dit was ook niet statisch significant verschillend van een intermitterend schema (p=0,27).

2.3 Uitkomstmaat: cardiale functie

Trucco (2020) rapporteerde het aantal patiënten dat een linker ventrikel verkortingsfractie van < 28% bereikte binnen de studie: 10/52 (26,9%) voor een dagelijks schema en 41/156 (26,3%) voor een intermitterend schema. Dit gebeurde op een mediane leeftijd van 16,6 jaar. De linkerventrikelverkortingsfractie nam af met 0,53% (95% BI van -0,67 tot -0,40) per jaar bij patiënten met corticosteroïden, waarbij er geen verschil was tussen de schema’s (p=0,59). Ricotti (2013) beschreef dat de cardiale uitkomstmaten niet verschilden tussen het intermitterende (10 op, 10 af) en dagelijkse regime. Data worden verder niet gepresenteerd.

2.4 Uitkomstmaat: scoliose

Trucco (2020) rapporteerde het aantal patiënten dat een Cobbse hoek van > 20° bereikte (röntgenfoto). Bij een dagelijks schema was dat 7/66 (21,1% en bij een intermitterend schema 44/182 (24,2%). De leeftijd waarop dat gebeurde was 17,1 jaar en dit verschilde niet tussen schema’s.

Bijwerking

Ricotti (2013) rapporteerde dat matige bijwerkingen (de eerste verschijnselen) vaker voorkwamen bij een dagelijks schema dan bij een intermitterend schema (10 op, 10 af) prednison (cushingoïd uiterlijk 33% en 15%, hyperactiviteit 23% en 15%, gastro-intestinale symptomen 14% en 6% en hypertensie 22% en 5%, respectievelijk). Ernstige bijwerkingen (verergering van bijwerkingen) kwamen niet statistisch significant vaker voor in de dagelijkse doseringsgroep.

2.5 Uitkomstmaat: stemming en gedrag

Escolar (2011) onderzocht stemming en gedrag aan de hand van de ‘child behaviour checklist’ en vond de volgende verschillen voor een weekend schema ten opzichte een dagelijks schema:

domein angst en depressie: niet statistisch significant verschil van -1,0 (-4,99 tot 2,99);
domein concentratieproblemen: een statistisch significant verschil van 2,0 (95% BI van 2,40 tot 6,40);
domein agressief gedrag: een niet statistisch significant verschil van 1,0 (95% BI van -3,52 tot 5,52)

Hierbij duidt een negatief getal op voordeel voor het weekend schema en een positief getal op voordeel voor een dagelijks schema.

Ricotti (2013) rapporteerde het aantal personen dat veranderd gedrag vertoonde. Emotionele instabiliteit werd bij 23/191 (12%) van de patiënten in de 10 op 10 af groep waargenomen en bij 32/160 (19%) van de patiënten in de dagelijkse groep (p=0,06). Agressiviteit werd bij 41/191 (21%) van de patiënten in de 10 op 10 af groep waargenomen en bij 49/169 (29%) van de patiënten in de dagelijkse groep (p=0,09). Bello (2015) rapporteerde dat er gedragsverandering werd waargenomen bij 28/94 (30%) patiënten met een dagelijks schema en 8/19 (42%) met een weekendschema en 2/13 (15%). Dit was niet statistisch significant verschillend van elkaar.

2.6 Uitkomstmaat: gewichtsverandering

Escolar (2011) onderzocht gewichtsverandering aan de hand van BMI en vond een BMI van 17,8 ± 3,3 in de weekend groep en 19,6 ± 4,2 in de dagelijkse doseringsgroep wat leidde tot een niet statistisch significant gemiddeld verschil van -1,80 (95% BI van -3,74 tot 0,14). Bello (2015) vond een gewichtstoename bij 36/94 patiënten (67%) met een dagelijks prednison schema en bij 15/19 patiënten (79%) met een hoge dosering weekend schema wat statistisch niet significant verschillend was.

Ricotti (2013) vond een statistisch significante toename in BMI Z-score bij zowel een dagelijks schema als een intermitterend schema (10 op, 10 af) met een grotere toename bij het dagelijkse schema met een statistisch significant gemiddeld verschil van 0,43 gewogen Z-score (95% 0,78 tot 1,40, p<0,001). Joseph (2019) rapporteerde de verandering van BMI uitgedrukt in de Z-score en corrigeerde in het model voor baseline BMI Z-score, leeftijd op baseline en duur van de follow-up. Vergeleken met geen corticosteroïden was er een statistisch significant verschil (B: 0,65; 95% BI van 0,14 tot 1,15, p=0,01) voor een dagelijks prednison schema maar niet voor het intermitterende (10 op, 10 af) prednison schema (-0,01 (95% BI van -0,42 tot 0,41, p=0,99). Het dagelijkse deflazacort schema was niet statistisch significant verschillend van geen corticosteroïden en liet hetzelfde beeld zien (0,00 (95% BI van -0,94 tot 0,94, p=0,99) als het intermitterende (10 op, 10 af) deflazacort schema (0,04 (95% BI -0,54 tot 0,63, p=0,88)).

2.7 Uitkomstmaat: afbuiging in de lengtegroei

Escolar (2011) onderzocht lengtegroei en vond een lengte van 124 ± 11cm in de weekendgroep en 123 ± 11cm in de dagelijkse doseringsgroep wat leidde tot een mean difference van 1,00cm (95% BI van -4,67 tot 6,67). Bello (2015) rapporteerde dat 25/94 (27%) patiënten met een dagelijks schema afbuiging in de lengtegroei vertoonden en 1/19 (5%) van de patiënten met een weekend schema. Deze groepen waren niet statistisch significant verschillend van elkaar.

Ricotti (2013) onderzocht lichaamslengte middels de Z-score en vond een statistisch significante kleinere lichaamslengte bij een dagelijks prednison schema ten opzichte van een intermitterend prednison schema (10 op, 10 af) met een mean difference van -1,09 (95% BI van 0,78 tot 1,40, p<0,001). Dit was gecorrigeerd voor de behandelingsduur (tijd dat patiënten corticosteroïden gebruikten). Joseph (2019) rapporteert de verandering van lichaamslengte uitgedrukt in de standaard deviatie score en corrigeert in het statistische model voor baseline standaard deviatie lengte score, leeftijd op baseline en duur van de follow-up. Joseph (2019) vond een significant lagere waarde (kleiner) voor de dagelijkse deflazacort groep (B=-0,69 95% BI -1,20 tot -0,17, p=0,01) terwijl er geen verschil was voor de intermitterende (10 op, 10 af) deflazacort 0,18 (95% BI van -1,06 tot 1,42, p=0,77) vergeleken met de groep zonder corticosteroïden. Dit leidde tot een gemiddeld verschil tussen de dagelijkse deflazacort en het intermitterende schema (10 op, 10 af) deflazacort van 0,87 (95% BI van -0,35 tot 2,09). Een belangrijke kanttekening hierbij is dat de cumulatieve doseringen van deflazacort dagelijks en intermitterend lager zijn dan die van de prednisongroepen. Het dagelijkse prednison schema liet geen verschil zien: -0,39 (95% BI van -0,89 tot 0,05, p=0,12) net als het intermitterende (10 op, 10 af) prednison schema: 0,15 (95% BI van -0,25 tot 0,54, p=0,44) in vergelijking tot geen corticosteroïden. Dit leidde tot een mean difference tussen het dagelijkse prednison schema en het intermitterende (10 op, 10 af) prednison schema van 0,54 (95% BI van -0,09 tot 1,17).

2.8 Uitkomstmaat: botontkalking

Escolar (2011) onderzocht botontkalking middels een DEXA scan na 12 maanden en vond een verandering in de Z-score van de lumbale wervelkolom in het voordeel van de weekend dosering (-0,88 ± 0,85) ten opzichte van de dagelijkse prednison dosering (-1,33 ± 0,91) wat leidde tot een mean difference van 0,45 (95% BI van -0,02 tot 0,92, p=0,06). De verandering in Z-score van baseline tot 12 maanden was in het voordeel van het weekend schema: een verbetering van +0,26 ten op zichten van een achteruitgang van -0,30 bij de dagelijkse dosering (p=0,001).

Bello (2015) rapporteerde het aantal patiënten dat een lage botdichtheid had of een fractuur opliep. Er werd hierin geen onderscheid gemaakt. Dit werd gevonden bij 21/94 (22%) van de jongens met een dagelijks schema en bij 5/19 (26%) van de jongens met een weekend schema. Dit was statistisch niet significant verschillend van elkaar.

Ricotti (2013) onderzocht botontkalking met behulp van een DEXA scan van de lumbale wervelkolom en rapporteerde het aantal patiënten dat ≤-2,5 Z-score hadden. Bij 9/184 (5%) van de jongens met een intermitterend (10 op, 10 af) schema prednison werd dit gevonden in vergelijking met 14/168 (8%) van de jongens met een dagelijks schema prednison (p=0,1). Daarnaast werden vertebrale fracturen, gedefinieerd door het North Star Neuromuscular Clinical Network (NSCN) als wigfracturen vermeld. Bij 8/191 (4%) van de jongens met een intermitterend schema was dit zichtbaar op laterale wervelkolom foto's en bij 19/169 (8%) van de jongens met een dagelijks schema (p=0,1).

Joseph (2019) rapporteerde een hazard ratio van 17 (95% BI 1,4 tot 108,8, p=0,03) voor het optreden van een fractuur bij patiënten die dagelijks deflazacort ontvangen ten opzichte van patiënten die geen corticosteroïden ontvangen. Er werd gecorrigeerd voor leeftijd tijdens de laatste meting, gemiddelde hydrocortison equivalente dosering (in mg/m²/dag), mobiliteitsstatus en bisfosfonaat gebruik voorafgaand aan eerste fractuur. De hazard ratio was niet verhoogd voor patiënten die een ander regime (deflazacort intermitterend, prednison dagelijks, prednison intermitterend) ontvingen.

2.9 Uitkomstmaat: bijnierinsufficiëntie

De uitkomstmaat bijnierinsufficiëntie werd door geen van de studies gerapporteerd.

Bewijskracht van de literatuur

2.1.1 Uitkomstmaat functionele vaardigheden: verlies van loopfunctie

De bewijskracht voor de uitkomstmaat verlies van loopfunctie is niet verlaagd voor risk of bias omdat dit al verdisconteerd zit in het starten op een laag niveau bij observationeel onderzoek. De bewijskracht is met één niveau verlaagd vanwege overlap van het betrouwbaarheidsinterval met de grenzen van klinische relevantie (-1, imprecisie). Vanwege het studiedesign is het startpunt GRADE ‘laag’, de uiteindelijke bewijskracht komt uit op GRADE ‘zeer laag’.

Uitkomstmaat: functionele vaardigheden: functionele testen

De bewijskracht voor de uitkomstmaat functionele testen is met 2 niveaus verlaagd gezien het geringe aantal patiënten en de overlap van het 95% betrouwbaarheidsinterval met de grenzen van besluitvorming (-2, imprecisie). Vanwege het studiedesign is het startpunt GRADE ‘hoog’, de uiteindelijke bewijskracht komt uit op GRADE ‘laag’.

2.2 Uitkomstmaat: respiratoire functie

De bewijskracht voor de uitkomstmaat respiratoire functie is met 2 niveaus verlaagd gezien het geringe aantal patiënten en de overlap van het 95% betrouwbaarheidsinterval met de grenzen van besluitvorming (-2, imprecisie). Vanwege het studiedesign is het startpunt GRADE ‘hoog’, de uiteindelijke bewijskracht komt uit op GRADE ‘laag’.

2.3 Uitkomstmaat: cardiale functie

2.4 Uitkomstmaat: scoliose

2.5 Uitkomstmaat: stemming en gedrag

De bewijskracht voor de uitkomstmaat gewichtsverandering is niet verlaagd voor risk of bias omdat dit al verdisconteerd zit in het starten op een laag niveau bij observationeel onderzoek. Er wordt ook niet afgetrokken voor inconsistentie, publicatiebias, imprecisie of indirectheid Vanwege het studiedesign is het startpunt GRADE ‘laag’, de uiteindelijke bewijskracht komt uit op GRADE ‘laag’.

2.6 Uitkomstmaat: gewichtsverandering

De bewijskracht voor de uitkomstmaat gewichtsverandering is niet verlaagd voor risk of bias omdat dit al verdisconteerd zit in het starten op een laag niveau bij observationeel onderzoek. Er wordt ook niet afgetrokken voor inconsistentie, publicatiebias, imprecisie of indirectheid. Vanwege het studiedesign is het startpunt GRADE ‘laag’, de uiteindelijke bewijskracht komt uit op GRADE ‘laag’.

2.7 Uitkomstmaat: afbuiging in de lengtegroei

2.8.1 Uitkomstmaat botontkalking, weekend schema

De bewijskracht voor de uitkomstmaat botontkalking bij een weekend schema vergeleken met een dagelijks schema is met 2 niveaus verlaagd gezien het geringe aantal patiënten en de overlap van het 95% betrouwbaarheidsinterval met de grenzen van besluitvorming (-2, imprecisie). Vanwege het studiedesign is het startpunt GRADE ‘hoog’, de uiteindelijke bewijskracht komt uit op GRADE ‘laag’

2.8.2 Uitkomstmaat botontkalking, intermitterend schema

De bewijskracht voor de uitkomstmaat botontkalking is niet verlaagd voor risk of bias omdat dit al verdisconteerd zit in het starten op een laag niveau bij observationeel onderzoek. De bewijskracht is met één niveau verlaagd vanwege het beperkte aantal cases (-1, imprecisie). Vanwege het studiedesign is het startpunt GRADE ‘laag’, de uiteindelijke bewijskracht komt uit op GRADE ‘zeer laag’.

2.9 Uitkomstmaat: bijnierinsufficiëntie

Vanwege het ontbreken van studies is er geen GRADE-beoordeling voor bijnierinsufficiëntie.

Deelvraag-3 Wat zijn de gunstige en ongunstige effecten van een lage dosering vergeleken met een gangbare dosering?

Voor een gangbare dosering prednison wordt 0,75 mg/kg/dag aangehouden en voor deflazacort 0,9 mg/kg/dag.

Werking

3.1 Uitkomstmaat: functionele vaardigheden

Deze uitkomstmaat werd niet gerapporteerd.

3.2 Uitkomstmaat: respiratoire functie

Matthews (2016) rapporteerde de FVC die was onderzocht in de studies van Griggs (1991). Griggs (1991) vond na 6 maanden prednison gebruik een verandering van FVC van 1,67 ± 0,29L in de prednison 0,75 mg/kg/dag groep en van 1,64 ± 0,27L in de prednison 0,3 mg/kg/dag groep, wat leidde tot een gemiddeld verschil van 0,03 (95% BI van -0,10 tot 0,16, p=0,66).

3.3 Uitkomstmaat: cardiale functie

Deze uitkomstmaat werd niet gerapporteerd.

3.4 Uitkomstmaat: scoliose

Deze uitkomstmaat werd niet gerapporteerd.

Bijwerking

3.5 Uitkomstmaat: stemming en gedrag

Matthews (2016) rapporteerde de uitkomstmaat gedrag die onderzocht was in de studies van Griggs (1991). Griggs (1991) vond dat 31/34 (91%) van de patiënten in de prednison 0,75 mg/kg/dag groep veranderd gedrag vertoonde ten opzichte van 19/33 (58%) van de patiënten in de prednison 0,3 mg/kg/dag groep, wat leidde tot een risk ratio van 1,58 (95% BI van 1,16 tot 2,16, p=0,004).

3.6 Uitkomstmaat: gewichtsverandering

Matthews (2016) rapporteerde het % gewichtstoename dat Griggs (1991) en Mendell (1989) onderzochten. Griggs (1991) rapporteerde een verandering van 15,78±7,47% in de prednison 0,75 mg/kg/dag groep en 11,11 ± 7,01% in de prednison 0,3 mg/kg/dag groep, wat leidde tot een gemiddeld verschil van 4,67 (95% BI van 1,20 tot 8,14, p=0,008).

3.7 Uitkomstmaat: afbuiging in de lengtegroei

Deze uitkomstmaat werd niet gerapporteerd.

3.8 Uitkomstmaat: botontkalking

Deze uitkomstmaat werd niet gerapporteerd.

Bewijskracht van de literatuur

3.1 Uitkomstmaat functionele vaardigheden

Vanwege het ontbreken van studies is er geen GRADE-beoordeling mogelijk voor de uitkomstmaat verlies van loopfunctie.

3.2 Uitkomstmaat: respiratoire functie

De bewijskracht voor de uitkomstmaat respiratoire functie is met 2 niveaus verlaagd gezien het geringe aantal patiënten (-2; imprecisie). Vanwege het studiedesign is het startpunt GRADE ‘hoog’, de uiteindelijke bewijskracht komt uit op GRADE ‘laag’

3.3 Uitkomstmaat: cardiale functie

Vanwege het ontbreken van studies is er geen GRADE-beoordeling mogelijk voor de uitkomstmaat cardiale functie.

3.4 Uitkomstmaat: scoliose

Vanwege het ontbreken van studies is er geen GRADE-beoordeling mogelijk voor de uitkomstmaat scoliose.

3.5 Uitkomstmaat: stemming en gedrag

De bewijskracht voor de uitkomstmaat stemming en gedrag is met 2 niveaus verlaagd gezien het geringe aantal patiënten (-2; imprecisie). Vanwege het studiedesign is het startpunt GRADE ‘hoog’, de uiteindelijke bewijskracht komt uit op GRADE ‘laag’

3.6 Uitkomstmaat: gewichtsverandering

De bewijskracht voor de uitkomstmaat gewichtsverandering is met 2 niveaus verlaagd gezien het geringe aantal patiënten (-2; imprecisie). Vanwege het studiedesign is het startpunt GRADE ‘hoog’, de uiteindelijke bewijskracht komt uit op GRADE ‘laag’

3.7 Uitkomstmaat: afbuiging in de lengtegroei

Vanwege het ontbreken van studies is er geen GRADE-beoordeling mogelijk voor de uitkomstmaat afbuiging in de lengtegroei.

3.8 Uitkomstmaat botontkalking

Vanwege het ontbreken van studies is er geen GRADE-beoordeling mogelijk voor de uitkomstmaat botontkalking.

Zoeken en selecteren

Om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden is er een systematische literatuuranalyse verricht naar de volgende zoekvragen:

Deelvraag-1 Wat zijn de gunstige en ongunstige effecten van deflazacort vergeleken met prednison?

P: patiënten met Duchenne spierdystrofie;

I: deflazacort;

C: prednison;

O: 1) uitstellen van mijlpalen of het verlies van functie:

Functionele vaardigheden: 1) verlies van ambulantie en 2) achteruitgang op functionele testen.

Respiratoire capaciteit: starten van non-invasieve beademing/ afname van forced vital capacity (FVC).

Cardiale functie: bereiken van cardiomyopathie/ daling van de linkerventrikelfunctie. Chirurgische scoliosecorrectie.

2) bijwerkingen:

Stemming en gedrag, gewichtstoename, botontkalking: fracturen, bijnierinsufficiëntie en afbuiging in de lengtegroei.

Deelvraag-2 Wat zijn de gunstige en ongunstige effecten van een intermitterend schema vergeleken met een dagelijks schema?

P: patiënten met Duchenne spierdystrofie;

I: dagelijks;

C: intermitterend;

O: 1) uitstellen van mijlpalen of het verlies van functie:

Functionele vaardigheden: 1) verlies van ambulantie en 2) achteruitgang op functionele testen.

Respiratoire capaciteit: starten van non-invasieve beademing/ afname van forced vital capacity (FVC).

Cardiale functie: bereiken van cardiomyopathie/ daling van de linkerventrikelfunctie. Chirurgische scoliosecorrectie.

2) bijwerkingen:

Stemming en gedrag, gewichtstoename, botontkalking: fracturen, bijnierinsufficiëntie en afbuiging in de lengtegroei.

Deelvraag-3 Wat zijn de gunstige en ongunstige effecten van lage dosering vergeleken met een hoge dosering?

P: patiënten met Duchenne spierdystrofie;

I: lage dosering;

C: hoge dosering;

O: 1) uitstellen van mijlpalen of het verlies van functie:

Functionele vaardigheden: 1) verlies van ambulantie en 2) achteruitgang op functionele testen.

Respiratoire capaciteit: starten van non-invasieve beademing/ afname van forced vital capacity (FVC).

Cardiale functie: bereiken van cardiomyopathie/ daling van de linkerventrikelfunctie. Chirurgische scoliosecorrectie.

2) bijwerkingen:

Stemming en gedrag, gewichtstoename, botontkalking: fracturen, bijnierinsufficiëntie en afbuiging in de lengtegroei.

Relevante uitkomstmaten

De werkgroep achtte achteruitgang van functionele vaardigheden een voor de besluitvorming cruciale uitkomstmaat; en starten van non-invasieve beademing/daling van de FVC, bereiken van cardiomyopathie/daling van de linkerventrikelfunctie, voorkomen van chirurgische scoliosecorrectie, stemming en gedrag, gewichtstoename, afbuiging in de lengtegroei, botontkalking: fracturen en bijnierinsufficiëntie voor de besluitvorming belangrijke uitkomstmaten.

Functionele vaardigheden werden in twee categorieën beschreven: 1) verlies van ambulantie en 2) overige functionele vaardigheden, gemeten met functionele testen. De werkgroep definieerde niet a priori de genoemde uitkomstmaten, maar hanteerde de in de studies gebruikte definities.

De werkgroep definieerde een verlenging van de loopfase van 6 tot 12 maanden als een klinisch (patiënt) relevant verschil. De werkgroep definieerde behoud van functionele vaardigheden (bijvoorbeeld mogelijkheid om te lopen, traplopen, op te staan van de grond, de armen tegen de zwaartekracht te heffen, een game controller te hanteren et cetera) of het minder snel achteruitgaan ten opzichte van de controlegroep als een klinisch (patiënt) relevant verschil (McDonald, 2013). Voor de getimede testen werd een klinisch relevant verschil voor de patiënt van 3,6 seconden (31,3%) voor het opstaan van de grond, 1,4 seconden (18,9%) voor het lopen/rennen van 10 meter en 2,2 seconden (31,9%) voor het beklimmen van 4 traptreden en 31,7 m (8-9%) voor 6 minuten wandeltest aangehouden (McDonald, 2013). Voor de NSAA wordt een verschil van 9 punten op de 0 tot 100 schaal als klinisch relevant gezien (Mayhew, 2013).

Voor het uitstellen van non-invasieve beademing werd eveneens een verschil van 6 tot 12 maanden als een voor de patiënt klinisch relevant verschil gezien. Voor de uitkomstmaat stemming en gedrag wordt een score boven de 69 op de child behavior checklist als patiënt klinisch relevant bevonden. Voor de uitkomstmaat gewichtstoename werd een toename in gewicht naar lengte en/of van de Body Mass Index (BMI) van 1 standaarddeviatie klinische relevant bevonden. Voor een afbuiging in de lengtegroei werd eveneens een afbuiging van 1 SD als klinisch relevant bevonden. Voor de uitkomstmaat fracturen werd een hazard ratio van 2 of een afname van 1 SD voor de Z-score voor botdichtheid van de lumbale wervelkolom op DEXA scan als klinisch relevant bevonden.

Zoeken en selecteren (Methode)

In de databases Medline (via OVID) en Embase (via Embase.com) is op 23 september 2019 met relevante zoektermen gezocht naar systematische reviews, gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek (RCT’s) en observationeel onderzoek. De zoekverantwoording is weergegeven onder het tabblad Verantwoording. De literatuurzoekactie leverde 438 treffers op. Aanvullend is op 20 mei 2020 een recente studie toegevoegd. Studies werden geselecteerd op grond van de volgende selectiecriteria: systematische review (gezocht in ten minste twee databases, risk of bias beoordeling aanwezig en de resultaten van individuele studies voldoende gepresenteerd) of RCT of observationeel onderzoek waarin een vergelijking is gemaakt tussen 1) deflazacort en prednison; 2) dagelijks schema of intermitterend of 3) hoge en lage dosering bij > 20 (10 per arm) patiënten. Daarnaast moest tenminste één van de bovengenoemde uitkomstmaten zijn gerapporteerd. Observationeel onderzoek werd geselecteerd indien er geen systematische reviews of RCT’s beschikbaar waren voor de betreffende vergelijking en er gecorrigeerd werd voor relevante factoren van confounding.

Op basis van titel en abstract werden in eerste instantie 31 studies voorgeselecteerd. Na raadpleging van de volledige tekst, werden vervolgens 19 studies geëxcludeerd (zie exclusietabel onder het tabblad Verantwoording) en 12 studies definitief geselecteerd.

Resultaten

Twaalf onderzoeken zijn opgenomen in de literatuuranalyse. De belangrijkste studiekarakteristieken en resultaten zijn opgenomen in de evidencetabellen. De beoordeling van de individuele studieopzet (risk of bias) is opgenomen in de risk-of-biastabellen.

Referenties

Bello, L., Gordish-Dressman, H., Morgenroth, L. P., Henricson, E. K., Duong, T., Hoffman, E. P., ... & McDonald, C. M. (2015). Prednison/prednison and deflazacort regimens in the CINRG Duchenne Natural History Study. Neurology, 85(12), 1048-1055.
Bonifati, M. D., Ruzza, G., Bonometto, P., Berardinelli, A., Gorni, K., Orcesi, S., ... & Angelini, C. (2000). A multicenter, double‐blind, randomized trial of deflazacort versus prednison in Duchenne muscular dystrophy. Muscle & nerve, 23(9), 1344-1347.
Dineen, R., Thompson, C. J., & Sherlock, M. (2019). Adrenal crisis: prevention and management in adult patients. Therapeutic advances in endocrinology and metabolism, 10, 2042018819848218.
Escolar, D. M., Hache, L. P., Clemens, P. R., Cnaan, A., McDonald, C. M., Viswanathan, V., ... & Pestronk, A. (2011). Randomized, blinded trial of weekend versus daily prednison in Duchenne muscular dystrophy. Neurology, 77(5), 444-452.
Griggs, R. C., Moxley, R. T., Mendell, J. R., Fenichel, G. M., Brooke, M. H., Pestronk, A., & Miller, J. P. (1991). Prednison in Duchenne dystrophy: a randomized, controlled trial defining the time course and dose response. Archives of neurology, 48(4), 383-388.
Griggs, R. C., Miller, J. P., Greenberg, C. R., Fehlings, D. L., Pestronk, A., Mendell, J. R., ... & Vanasse, M. (2016). Efficacy and safety of deflazacort versus prednison and placebo for Duchenne muscular dystrophy. Neurology, 87(20), 2123-2131.
Joseph, S., Wang, C., Bushby, K., Guglieri, M., Horrocks, I., Straub, V., ... & Wong, S. C. (2019). Fractures and linear growth in a nationwide cohort of boys with Duchenne muscular dystrophy with and without glucocorticoid treatment: results from the UK NorthStar database. JAMA neurology, 76(6), 701-709.
Karimzadeh, P., & Ghazavi, A. (2012). Comparison of deflazacort and prednison in Duchenne muscular dystrophy. Iranian Journal of Child Neurology 2012;6(1):5-12.
Lamb, M. M., West, N. A., Ouyang, L., Yang, M., Weitzenkamp, D., James, K., ... & Meaney, J. (2016). Corticosteroid treatment and growth patterns in ambulatory males with Duchenne muscular dystrophy. The Journal of pediatrics, 173, 207-213.
Matthews, E., Brassington, R., Kuntzer, T., Jichi, F., & Manzur, A. Y. (2016). Corticosteroids for the treatment of Duchenne muscular dystrophy. Cochrane Database of Systematic Reviews, (5).
Mcdonald, C. M., Henricson, E. K., Abresch, R. T., Florence, J. M., Eagle, M., Gappmaier, E., ... & Elfring, G. (2013). The 6‐minute walk test and other endpoints in Duchenne muscular dystrophy: longitudinal natural history observations over 48 weeks from a multicenter study. Muscle & nerve, 48(3), 343-356.
Mendell, J. R., Moxley, R. T., Griggs, R. C., Brooke, M. H., Fenichel, G. M., Miller, J. P., ... & Schierbecker, J. (1989). Randomized, double-blind six-month trial of prednison in Duchenne's muscular dystrophy. New England Journal of Medicine, 320(24), 1592-1597.
Merlini, L., Gennari, M., Malaspina, E., Cecconi, I., Armaroli, A., Gnudi, S., ... & Franzoni, E. (2012). Early corticosteroid treatment in 4 Duchenne muscular dystrophy patients: 14‐year follow‐up. Muscle & nerve, 45(6), 796-802.
Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde (2018). Richtlijn Afbouwen glucocorticoïden bij kinderen. https://richtlijnendatabase.nl/richtlijn/afbouwen_glucocortico_den_bij_kinderen/startpagina_-_afbouwen_glucocortico_den_bij_kinderen.html
Ricotti, V., Ridout, D. A., Scott, E., Quinlivan, R., Robb, S. A., Manzur, A. Y., ... & NorthStar Clinical Network. (2013). Long-term benefits and adverse effects of intermittent versus daily glucocorticoids in boys with Duchenne muscular dystrophy. J Neurol Neurosurg Psychiatry, 84(6), 698-705.
Trucco, F., Domingos, J., Tay, C. G., Ridout, D., Maresh, K., Munot, P., ... & Burch, M. (2020). Cardiorespiratory progression over 5 years and role of corticosteroids in DMD: a single site retrospective longitudinal study. Chest.
Van der Holst, M., Jansen, M. (2020). Functionele testen voor Duchenne spierdystrofie. ISBN: 978-94-6423-000-0

Evidence tabellen

Evidence table for systematic review of RCTs and observational studies (intervention studies)

Study reference

Study characteristics

Patient characteristics

Intervention (I)

Comparison / control (C)

Follow-up

Outcome measures and effect size

Comments

Matthews, 2016

(individual study characteristics deduced from (…)

PS., study characteristics and results are extracted from the SR (unless stated otherwise)

SR and meta-analysis of (RCTs)

Literature search up to (feb 2016)

A: Escolar, 2011 (PICO 1)

B: Griggs, 1991 (PICO 4)

C: Mendell, 1989 (PICO 4)

D:Bonifati 2000

E: Karimzadeh, 2012

Study design: RCT parallel

Setting and Country:

A: Multicentre US

B: Multicentre national trial (five centres, one in Canada, four in United States)

C: USA (4 centres)

D: 2 neuromuscular centres (Pavia and Padua, Italy

E: Iran

Source of funding and conflicts of interest:

A: Full disclosures listed in report. Several authors have received honoraria or are on advisory committees for pharmaceutical companies but none seems to have direct role in this study or drug. Funding: Muscular Dystrophy Association, General Clinical Research Center (GCRC), and the National Institutes of Health.

B: declarations of interest not reported. Supported by the Muscular Dystrophy Association and National Institutes of Health.

C: declarations of interest not reported. Grants from the Muscular Dystrophy Association and the National Institutes of Health

D: declarations of interest not stated. Funding: Telethon (grant number 916C)

E: declaration of interest: not declared. Funding: Grant from the pediatric neurologic research centre of Shahid Beheshti University of Medical Sciences

Inclusion criteria SR: RCTs or quasi-RCTs of corticosteroids (e.g. prednisone, prednisone, and deflazacort) given for a minimum of three months to patients with a definite DMD diagnosis. We considered comparisons of different corticosteroids, regimens, and corticosteroids versus placebo

5 studies included

Important patient characteristics at baseline:

A: all ambulant at start.

B: 48 of the 67 were ambulant

C: 55 of the 69 were ambulant

D: -

E: -

N, mean age

A: N=32 / 32

7.3 (4-10) yrs,

B: N= 34 / N=33

9.36 y ± 2.88 / 9.63 ± 2.53

C:N=30/ N=30

9.16 (2.95) / 9.16 (2.95)

D: N=8 / N=11

8.6 (5.3 – 14.6) / 7.5 (5.1 – 10)

E: N=17/N=17

7.1 ± 1.98

7.37 ±1.27

Describe intervention:

A: weekend-only prednisone 5 mg/kg/weekend day (and daily placebo (1 year?)

B: Prednisone 0.75 mg/kg/day for 6 months

C: Prednisone 0.75 mg/kg/day, 6 mo

D: Deflazacort (0.9 mg/kg/day), 1 year

E: Deflazacort

0.9 mg/kg in a single dose daily. Reduced to 0.5 mg/kg if complications occurred; exclusion if complications not controllable at that dose (18 months)

Describe control:

A: g daily prednisone 0.75 mg/kg/day, y (and weekend placebo) (1 year?)

B: Prednisone 0.3 mg/kg/day

C: Prednisone 1.5 mg/kg/day, 6 mo

D: Prednisone (0.75 mg/kg/day, 1 year

E: Prednisone

0.75 mg/kg in a single dose daily as 50 mg tablets. Reduced to 0.3 mg/kg in the event of complications with discontinuation if still complications (18 months)

End-point of follow-up:

A: 1,3,6,9, 12 mo

B: 10d , 1,2,3 and 6 mo

C: 6 mo

D: 3,6,9,12 mo (graphically)

E: 3,6,8,12,15,18 mo

For how many participants were no complete outcome data available?

(intervention/control)

E: 34.3% dropouts:

Of the 8 cases who did not continue therapy, 3 were on deflazacort and 5 on prednisone. At 1 year a further 4 dropouts occurred in the prednisone group because of uncontrollable weight gain. Dropouts at 1 year were boys with worse outcomes

Effect measure: mean difference (95% CI):

manual muscle testing (MMT) by MRC

4 (24.3) / -0.6 (23.2) MD: 4.60 (-8.07, 17.27)

Timed functional tests

Gowers time

A: -0.05 (0.3)/ -0.2 (0.3) MD: 0.15 (-0.02, 0.32), fav daily

10m waking

0.1 (0.4) / 0.1 (0.4) MD: 0.0 (-0.21, 0.21)

Vignos lower extr

0.6 (1.4) / 0.5 (1.4) MD: 0.10 (-0.62, 0.82)

Vignos upper extr

-0.1 (0.4) / 0.2 (0.5) MD: -0.30 (-0.53, -0.07), fav weekend

Outcome measure-3

Pulmonary function

FVC (% predicted)

5 (15.7) / 0.6 (24) MD: 4.40 (-9.79, 18.59)

Anthopometrics

BMI

17.8 (3.3) / 19.6 (4.2) MD: -1.80 (-3.74, 0.14) fav weekend

Weight

28.2 (8.5) / 30.7 (11), MD: -2.50 (-7.54, 2.54)

Behavior:

Child behaviour checklist: internalising

52 (9) / 48 (9). MD: 4.00 (-0.80, 8.80)

Child behaviour checklist: externalising

50 (11) / 51 (10). MD: -1.00 (-6.62, 4.62)

Child Behavior Checklist: anxious/depressed

47 (8) / 48 (7). MD: -1.00 (-4.99, 2.99)

Child Behavior Checklist: somatic complaints

50 (7) / 48 (9). MD: 2.00 (-2.24, 6.24)

Child Behavior Checklist: withdrawn/depressed

50 (9) / 46 (7) MD: 4.00 (-0.30, 8.30)

Child Behavior Checklist: attention problems

48 (10) / 46 (6) MD: 2.00 (2.40, 6.40)

Child Behavior Checklist: aggressive behavior

48 (9) / 47 (8). MD: 1.00 (-3.52, 5.52)

Height

124 (11) / 123 (11) MD: 1.00 (-4.67, 6.67)

DEXA:

-0.88 ± 0.85

-1.33 ± 0.91

MD: 0.45 (-0.02 to 0.92)

Adrenal insufficiency:

A: not reported

B+C

MRC:

B: 6 (0.46) / 5.82 (0.06) N=34/31

C: 6.23 (0.36) / 6.25 (0.4) N=30/30

Time taken to rise from floor (6 mo)

B: -3.67 (1.0366) / -1.59 (1.104)

C: -2.02 (0.5113) / -2.74 (0.6351)

9m walking running ( 6mo)

B: -2.14 (0.7006) / -1.18 (0.7497)

C: -2.87 (0.9779) / -2.64 (0.9218)

FVC (6 mo)

B: 1.67 (0.29) / 1.64 (0.27)

C: 1.68 (0.16) / 1.66 (0.16)

Mean weight gain (%)

B: 15.78 (7.47) / 11.11 (7.01)

C: 16.67 (7.55) / 15.78 (7.47)

Behavioral change

B: 31/34 (91%) / 19/33 (58%)

C: 16/33 (49%) / 21/33 (64%)

Adrenal insufficiency:

B+C: not reported

D + E

Muscle strength (MRC)

D: Only graphically presented, no measure of variability.

Functional outcome measures

D: Composite score of (10m walk, rising from a chair and from the floor and four stair climb)

E: inconsistencies between text and tables

Pulmonary function.

E: none of the groups had an abnormal vital respiratory capacity (less than 80% normal based on age and gender), that there were no between-group differences, without providing numerical data.

Fractures:

D: 1 fracture in deflazacort group.

E: did not report on fractures

Weight gain (%)

D: 9 (11.88) / 21.3 (11.88), N=9/8, MD: -12.30 (-23.61, 0.99)

E: 12.95 (9.23) / 21.65 (6.68). N=14/12, MD: -8.70 (-14.84, -2.56)

Pooled effect (random effects model / fixed effects model):

-9.52 (95% CI -14.91 to -4.12) favoring deflazacort, p=0.00054

Heterogeneity (I²): 0.0%

Behavioral change, 6 mo

D: 4/9 / 4/8 . RR: 0.89 (0.32, 2.43)

Behavioral change, 1 year

D: 6/9 5/8 RR: 1.07 (0.53, 2.17)

Scoliosis: one pt with scoliosis at baseline without increase after 1 year. No other scoliosis detected

Adrenal insufficiency:

D+E: not reported

Facultative:

Brief description of author’s conclusion:

On the basis of the evidence available for strength and function outcomes, our confidence in the effect estimate for the efficacy of a 0.75 mg/kg/day dose of prednisone or above is fairly secure. A weekend-only prednisone regimen is as effective as daily prednisone in the short term (12 months), according to low to moderate quality evidence from a single trial, with no clear difference in BMI (low quality evidence). Very low quality evidence indicates that deflazacort causes less weight gain than prednisone after a year’s treatment

Level of evidence: GRADE (per comparison and outcome measure) including reasons for down/upgrading:

A. Allocation, blinding, : Low risk of bias

Attrition bias: unclear

Selective reporting: high risk (Outcomes measured at 3-month intervals but report only includes data for 12-month time point in tables).

Results were very imprecise, producing a low quality of evidence for manual muscle testing (MMT), body mass index (BMI) and behavioural change. As CI fell within equivalence limits for muscle strength measured by quantitative muscle testing (QMT). 10-metre walk and four-stair climb, we considered the quality of evidence for these outcomes moderate.

B. Selection bias: unclear risk

Blinding, attrition bias, reporting bias and other bias: low risk.

C: Selection bias: unclear risk

Blinding, attrition bias, reporting bias and other bias: low risk.

D: Selection bias: unclear

Blinding, attrition bias: low risk

Reporting bias: high risk (Efficacy data reported without measures of variability graphically. Trial authors did not respond to request for raw data Adverse events fully reported)

E: All high risk of bias (”The patients were treated alternatively by prednisone or deflazacort“ Appears to be quasi-randomised/ Single-blind. Paper does not specify who was blinded/ Of the 8 cases who did not continue therapy, 3 were on deflazacort and 5 on prednisone. At 1 year a further 4 dropouts occurred in the prednisone group because of uncontrollable weight gain. Dropouts at 1 year were boys with worse outcomes/ Data were not reported for every time point)

Sensitivity analyses (excluding small studies; excluding studies with short follow-up; excluding low quality studies; relevant subgroup-analyses); mention only analyses which are of potential importance to the research question: yes, studies with high risk were excluded

Heterogeneity: clinical and statistical heterogeneity; explained versus unexplained (subgroupanalysis): It was not possible to carry out subgroup analyses (e.g. for age at initiation of corticosteroid: less than seven years old or seven years or older) as these data were not available for individual studies.

A: Criteria for dose reduction: 1. An increase in BMI (kg/m2 ) greater than 10% over 3 months 2. A fasting blood sugar greater than 100 mg/dL after dietary modification 3. An increase in diastolic blood pressure greater than 10 mm Hg over upper limit of normal for age 4. An increase in systolic blood pressure greater than15 mm Hg since last visit, after 1 month of low sodium diet 5. Otherwise non-manageable side effects

RCT’s

Study reference

Study characteristics

Patient characteristics ²

Intervention (I)

Comparison / control (C) ³

Follow-up

Outcome measures and effect size ⁴

Comments

Griggs, 2016

Type of study: RCT

Setting and country: USA and Canada

Funding and conflicts of interest: funding provided by Nordic Merrill Dow and the Muscular Dystrophy Association (MDA). Multiple conflicts of interest (of which consultants farmaceutics and stock holders)

Inclusion criteria: Boys with Duchenne 5-15 years

Exclusion criteria: prior long-term use (>1 year) of oral GCs, active peptic ulcer disease or history of gastrointestinal bleeding or perforation, any use of oral steroids for $l month within 6 months of study entry, any use of oral steroids for ,1 month within 2 months of study entry, normal muscle biopsy or muscle biopsy evidence of denervation, glycogen storage disease, or skin rash suggestive of dermatomyositis

N total at baseline:

Intervention 1: 51

Intervention 1: 49

Control: 46

Important prognostic factors²:

For example

age ± SD:

I1: 8.8 ±2.5

I2: 8.8 ±3.0

C: 8.8 ± 2.9

Groups comparable at baseline? yes

Describe intervention (treatment/procedure/test): I1: DFZ 0.9 mg/kg/d,

I2: DFZ 1.2 mg/kg/d

40 weeks

Describe control (treatment/procedure/test):

PRED 0.75 mg/kg/d

40 weeks

Length of follow-up: 40 weeks

Loss-to-follow-up:

Intervention I1:

N = 4 (%)

Reasons (discontinuation due to AE (N=3), Death (N=1))

Intervention I2:

N = 3 (%)

Reasons (Discontinuation due to AE)

Control:

N = 5 (%)

Reasons discontinuation due to AE (N=4), Death (N=1)

Incomplete outcome data:

Intervention:

N (%)

Reasons (describe)

Control:

N (%)

Reasons (describe)

Outcome measures and effect size (include 95%CI and p-value if available):

Change in average muscle strength score (MRC) least squares

0-12 weeks

I1: 0.15 (0.01, 0.28) N=48

I2: 0.26 (0.12,0.40) N=46

C: 0.27 (0.13, 0.41) N=45

12 – 52 weeks

I1: 0.17 (0.03, 0.31) N=41

I2: 0.04 (-0.11, 0.19) N=34

C: -0.12 (-0.26, 0.03) N=37

I1 -C:

Mean 0.29 (0.08, 0.49) p=0.044

I2 – C

Mean 0.16 ( 0.06, 0.37) p=0.18

0-52 weeks

I1: 0.39 (0.25, 0.54)

I2: 0.38 (0.23, 0.54)

C: 0.23 (0.07, 0.38)

Functional tests (0-52)

Time to climb 4 stairs:

I1-C: p=0.0461

I2-C: p=0.0012

Walk 10:

Not reported

Stand from supine position

Not reported

From week 12 to week 52, both DFZ groups demonstrated greater numerical improvements in time from supine to stand, time to climb 4 stairs, and time to run or walk 30 feet compared with the PRED-treated participants, but these did not reach significance.

BMI (0-52), LS mean

I1: 2.29 (1.17, 2.87) N=41

I2: 2.37 (1.76, 2.99) N=34

C: 3.60 (2.97, 4.24) N=35

I1 versus C: p=0.0024

I2 versus C: p=0.0063

(in supplemental material)

Change in height percentile from baseline to week 52

I1: -11.43 (-15.46, -7.41)

I2: -17.04 (-21.37, -12.71)

C: -7.04 (-11.32, 2.76)

I1 versus C: p=0.2172

I2 versus C: p=0.0015

Pulmonary function:

“showed a significantly greater benefit with DFZ 1.2 mg/kg/d over PRED for the change in FVC from week 12 to week 52.”

Adverse events

Pt with ≥ 1TEAE

I1: 58 (85.3%)

I2: 56 (86.2%)

C: 58 (92.1%)

Abnormal behavior

I1: 6 (8.8%)

I2: 4 (6.2%)

C: 3 (4.8%)

I1 versus C: p=0.0793

I2 versus C: p=0.2064

Cushingoid appearance

I1: 41/ 68 (60.3)

I2: 45/65 (69.2%)

C: 49/63 (77.8%)

Appetite increase

I1: 8/68 (11.8%)

I2: 8/65 (12.3%)

C: 12/63 (19%)

Hirsutism

I1: 24/68 (35.3%)

I2: 24/65 (36.9%)

C: 28/63 (44.4%)

Adrenal insufficiency:

not reported

Joseph, 2019

Type of study: Observational

Setting and country: UK NorthStar database, 23 participating centers

Funding and conflicts of interest: Dr Joseph is funded by Chief Scientist Office Scotland, Muscular Dystrophy UK, and Action Duchenne (CAF/DMD/14/01). The UK NorthStar Clinical Network and database is supported and funded by the Muscular Dystrophy UK. The funding sources had no role in the design and conduct of the study; collection, management, analysis, and interpretation of the data; preparation, review, or approval of the manuscript; and decision to submit the manuscript for publication.

Conflict of interest: Dr Guglieri has research collaboration with ReveraGen, BioGen, and PTC Therapeutics and has been on advisory boards for PTC Therapeutics and Capricorn. Prof Straub has received speaker’s honoraria from Sanofi Genzyme and Bayer; has research collaborations with Ultragenyx and Sanofi; and has been on advisory boards for Audentes Therapeutics, Biogen, Bristol-Myer Squibb, Exonics Therapeutics, Italfarmaco SpA., Pfizer, Roche, Sanofi Genzyme, Sarepta Therapeutics, Summit Therapeutics, Tivorsan, and Wave Therapeutics. Prof Ahmed has unrestricted education support from Kyowa Kirin and Diurnal and has received consultancy fees from Acerus, Novo Nordisk, Pfizer, and Sandoz. Dr Wong has received speaker’s honoraria from Sandoz, consultancy fees from Novartis and has been on advisory board for UCB. No other disclosures were reported.

Inclusion criteria: The diagnosis of DMD is confirmed by DNA diagnostic technique and/or confirmatory muscle biopsy. > 1 assessment and complete glucocorticosteroid details

Exclusion criteria: -

N total at baseline:

Intervention:

Control:

Important prognostic factors²:

For example

age ± SD:

I1: 152

I2: 131

I3: 41

I4: 13

C: 44

Median age at baseline: 6.9 years (IQR, 4.9-7.2)

at last visit: 10.9 years (IQR, 8.1-13.8)

Groups comparable at baseline?

Describe intervention (treatment/procedure/test):

I1: Daily prednisone (0,5 mg/kg/dag)

I2: Intermittend (0,3 mg/kg/dag) (10 days on, 10 days off) prednisone

I3: Daily deflazacort (0,6 mg/kg/dag

I4: Intermittend deflazacort (10 days on, 10 days off) (0,3 mg/kg/dag)

Describe control (treatment/procedure/test):

C: Glucocorticosteroid naive

Length of follow-up:

5-12 years

Loss-to-follow-up:

median duration of follow-up of 4.0 years (IQR, 2.0-6.0)

Outcome measures and effect size (include 95%CI and p-value if available):

Fracture probability

Hazard ratio was increased by 16.0-fold (95% CI, 1.4-180.8, P = .03) in participants receiving daily deflazacort after adjusting for age at last assessment, mean hydrocortisone equivalent dose (in milligrams per meters squared per day), mobility status, and bisphosphonate use prior to first fracture. Hazard ratio was not increased in participants receiving the other GC regimen after adjusting for similar covariates.

Height

After adjusting for baseline HtSDS, baseline age, and duration of follow-up, change in HtSDS (HtSDS last visit minus HtSDS baseline) was significantly lower only in the daily deflazacort group compared with GC-naive participants (95% CI, −1.20 to −0.17;P = .01)

I1: B-0.69 (-1.20, -0.17) p=0.01

I2: 0.18 (-1.06, 1.42), p=0.77

I3: -0.39 (-0.89, 0.05), p=0.12

I4: 0.15 (-0.24, 0.54), p=0.44

BMI

Standard deviation score

After adjusting for baseline BMI SDS, baseline age, and duration of follow-up, change in BMI SDS (BMI SDS last visit minus BMI SDS baseline) was significantly higher only in the daily prednisone group compared with GC-naive participants (95% CI, 0.14- 1.15; P = .01)

I1: B: 0.04 (-0.54, 0.63), p=0.88

I2: B: 0.00 (-0.94, 0.94), p=0.99

I3: B: 0.65 (0.14, 1.15), p=0.01

I4: B: -0.01 (-0.42, 0.41), p=0.99

Adrenal insufficiency: not reported

At baseline, 13 of 832 (1.6%) were receiving bisphosphonate, whereas at last visit, this was observed in 47 of 638 (7.4%) (P < .001)

At baseline, 7 of 832 (0.8%) were nonambulant, whereas at last visit, this was observed in 154 of 638 (24.1%) (P < .001).

Ricotti, 2013

Type of study: A prospective longitudinal observational study

Setting and country: UK, North star clinical network for paediatric neuromuscular disease

Funding: The NorthStar Clinical Network and database is supported and substantially funded by the Muscular Dystrophy Campaign, UK.

Conflict of interest:

ES has received support from Muscular Dystrophy Campaign for the submitted work. FM has served on scientific advisory boards for AcceleronPharma, Genzyme, AVI BioPharma, Debiopharma Group, GlaxoSmithKline, Prosensa, Servier, and Santhera Pharmaceutical, receives research support from Trophos and GlaxoSmithKline, and has received funding for trials from AVI and PTC Therapeutics. RQ has received funding for trials from PTC Therapeutics.

Inclusion criteria: boys with DMD, data on steroid regimen, side effects, outcome measures and a management plan

Exclusion criteria:

Missing medical key information

N total at baseline:

I1: 184

I2: 168

I3: 19

Switchers to I1: N=37

Switchers to I2: 33

Included for analyses in I1 and I2 because majority of treatment was I1 or I2. Pt characteristics of these switchers not described per group.

Important prognostic factors²:

Age starting GCs

I1: 6.5 (4.2-9.6)

I2: 6.2 (4.2-9.8)

I3: 6.3 (3.4-9.2)

Switchers: 6.3 (3.4-9.2)

Duration of treatment

I1: 3.6 (0.5-8.5)

I2: 4.3 (0.5-7.5)

I3: 4.4 (0.6-7.9)

Switchers: 4.1 (0.7-7.8).

Groups comparable at baseline?

Differ in duration of treatment but the

Describe intervention (treatment/procedure/test):

I1: Intermittend prednisone (10 days on, 10 days off)

0.6 (0.3-0.8) mg/kg/day

I2: Daily prednisone

0.5 (0.3-0

.8)

I3: Deflazacort

0.6 (0.4-0.9)

Describe control (treatment/procedure/test):

See Intervention

Length of follow-up:

I1: 2.5 (0.2-5.4)

I2: 2.7 (0.3-7.8)

I3: 2.8 (0.6-7.0)

Switchers: 3.2 (0.4-6.9)

Outcome measures and effect size (include 95%CI and p-value if available):

Loss of ambulation

I1: 51/184 boys

I2: 39/168 of boys

Median loss of ambulation: intermittent=12 years, daily=14.5 years.

HR 1.57 (95% CI 0.87 to 2.82; p=0.13).

Respiratory and cardiac outcomes

No difference between

intermittent and daily regimens.

Adverse events

Moderate and severe side effects were more frequently observed for the daily GC regimen.

Statistically significant differences were found in the daily and intermittent regimens:

Cushingoid features

I1: 28/191 (15%)

I2: 56/169 (33%), p<0.01

Temper tantrums:

I1: 54/191 (28%)

I2: 67/169 (40%) p=0.02

Mood swings

I1: 56/191 (29%)

I2: 64/169 (38%) p=0.08

Aggressiveness

I1: 41/191 (21%)

I2: 49/169 (29%), p=0.09

Hyperactivity

I1: 29/191 (15%)

I2: 39/169 (23%) p=0.05

Emotional liability

I1: 23/191 (12%)

I2: 32/169 (19%), p=0.06

Gastrointestinal symptoms I2: 14% and I1: 6%

Hypertension I2:22% and I1:

Severe side effects

not significantly higher in the daily group.

mean height z score,

adjusted for length of time on steroids, was significantly lower in the daily regimen, with a mean difference of 1.09 (95% CI 0.78 to 1.40; p<0.001).

BMI

a significant increase from baseline in BMI in both regimens, but the daily regimen had a more severe effect than the intermittent regimen: mean difference 0.43 (95% CI 0.11 to 0.74); p<0.01.

Osteoporosis

Bone health was compromised in both regimens: bone mineral density z scores ≤−2.5 on dual-energy x-ray absorptiometry (DEXA) scan were observed in 5% of boys on the intermittent regimen and 8% of those on the daily regimen.

I1: 5% 9/184

I2: 8% 14/168

Vertebral fractures were defined by the NSCN as vertebral wedging on lateral spine radiography26 and were reported in 4% of boys on the intermittent regimen and 8% of those on the daily regimen.

Adrenal insufficiency:

not reported

The switchers were Included in the analyses in I1 and I2 because majority of treatment was I1 or I2. Pt characteristics of these switchers not described per group.

For the time to loss of ambulation (LOA) a Cox regression model was used to compare the effect of daily versus intermittent. An adjustment was made for random centre effects and hence the HR is presented along with a 95% CI, derived using

Bello, 2015

Type of study: Prospective observational study

Setting and country: USA, Cooperative International Neuromuscular Research Group Duchenne Natural History Study (CINRG-DNHS)

Funding: Italian Ministry of Education PhD grant awarded to L.B. for the 28th Cycle of the Doctorate School of Medical, Clinical, and Experimental Science at the University of Padova, Italy; and grants from the NIH (U54HD053177, R24HD050846, UL1RR031988, UL1RR024992, U54RR026139, G12RR003051, 1R01AR061875, RO1AR062380), the US Department of Education/NIDRR (H133B031118, H133B090001), the US Department of Defense (W81XWH-09-1-0592).

Conflicts of interest:

L. Bello, H. Gordish-Dressman, and L. Morgenroth report no disclosures relevant to the manuscript. E. Henricson reports grants from the US Department of Education/NIDRR, grants from US NIH/NIAMS, grants from US Department of Defense, and grants from Parent Project Muscular Dystrophy US during the conduct of the study; grants from Parent Project Muscular Dystrophy US, outside the submitted work; has served as a past member of the CINRG Executive Committee, and has worked as a paid consultant for PTC Therapeutics and Genzyme, Inc. T. Duong reports no disclosures relevant to the manuscript. E. Hoffman reports grants from NIH during the conduct of the study. A. Cnaan reports no disclosures relevant to the manuscript. C. McDonald reports grants from the US Department of Education/NIDRR, grants from US NIH/ NIAMS, grants from the US Department of Defense, grants from Parent Project Muscular Dystrophy US during the conduct of the study; and grants from Parent Project Muscular Dystrophy US, outside the submitted work

Inclusion criteria:

We sought initially to enroll between 10 and 15 participants per year who were between 2 and 28 years years of age. All participants were required to have a clinical picture consistent with typical DMD. Participants between the ages of 2 and <5 years were required to have a diagnosis of DMD confirmed

Exclusion criteria:

(1) GC-naive and could ambulate without assistance beyond the 13th birthday; or (2) on GC therapy and could ambulate without assistance beyond the 16th birthday. However, once patients were considered eligible and were enrolled (e.g., 12 years and younger, GC-naive and ambulating) they remained enrolled, regardless of later ambulation status.

N total at baseline:

I1: N=94

I2:N=80

Important prognostic factors²:

For example

age ± SD:

age at last follow-up was 11.2±3.1 years in ambulatory participants and 18.0±5.3 years in nonambulatory

I1: 6.6±1.9

I2: 7.2±2.0

I3: 7.0±2.1

Groups comparable at baseline?

yes

Describe intervention (treatment/procedure/test):

≥ 1 year treatment

I1: Daily prednisone (N=94)

average: (0.56 mg/kg/d, 75%±17 of recommended

I2: Daily deflazacort (N=80:

(0.75 mg/kg/d, 83%±15 of recommended,

P= 0.001 (difference in dose)

I3: Weekend prednisone (N=19): 131±36%

I4: Intermittend prednisone (including 10-days-on/10-days-off (N=2), 10 days/month (N=2), 5 days/week (N=5), every other day (N=1)

% of standard dosing (0.75 mg/kg/d for pred, 0.9 mg/kg/d for deflazacort

Describe control (treatment/procedure/test):

See intervention

Length of follow-up:

average follow-up 3.8 ± 1.8 years

Outcome measures and effect size (include 95%CI and p-value if available):

Loss of ambulation,

Age (median) not corrected for confounders

I1: 11.2 y

I2: 13.9 y

Log rank, p=0.0001

I3: 10.0 y

I4: 10.7 y

PRED: 0.490 ± 0.08

DEFL: 0.294 ± 0.053

P=0.003 (Pred versus deflazacort)

Daily: 0.3825 ± 0.058

Intermittend: 0.632 ± 0.119

High dose 2d/wk: 0.508 ± 0.135

NS between administration regimens

Weight gain

I1: 67% (63/94)

I2: 63 % (50/80)

I3: 79% (15/19)

I4: 23% (3/13)

I4 < I1, p<0.01

Growth delay

I1: 27% (25/94)

I2: 60% (48/80)

I3: 5% (1/19)

I4: 8% (1/13)

I2>I1 (higher frequencies in I2)

P<0.001)

Behavior change

I1: 30% (28/94)

I2: 33% (26/80)

I3: 42% (8/19)

I4: 15% (2/13)

Low BMD or fracture

I1: 22% (21/94)

I2: 25% (20/80)

I3: 26% (5/19)

I4: 23% (3/13)

Cushingoid appearance

I1: 50%

I2: 72%

I3: 37%

I4: 8%

I2>I1, p=0.002

Cataracts

I2>I1 P<0.001

Adrenal insufficiency: not reported

LoA was studied as event in a time-to-event model, with age as time variable, and censoring of ambulatory participants at the age of last follow-up. Median ages at LoA, calculated from empiric Kaplan–Meier curves, were compared using log-rank test. A Cox regression model was devised with the following time-varying covariates: GC drug (untreated, PRED, or DFZ), GC regimen (untreated, daily, low-dose intermittent, or weekend), and mg/kg/d dose, adjusting for random effects depending on CINRG study site. Hazard ratios (HRs) were calculated for each covariate, with untreated as reference (HR = 1) for categorical covariates. A linear test compared covariate levels within the Cox regression model

Lamb, 2016

Type of study: retrospective

Setting and country: we identified cases, starting in 2004, in Arizona, Colorado, Iowa, and Western New York. Georgia was added in 2005, and Hawaii was added in 2008

Funding: Supported by the Centers for Disease Control and Prevention (DD000187, DD000189, DD000190, and DD000191). Its contents are solely the responsibility of the authors and do not necessarily represent the official views of the Centers for Disease Control and Prevention or the Department of Health and Human Services

Conflicts of interest: none

Inclusion criteria:

Boys with DMD with growth measurements collected up to 12 years of age if still ambulating, or age at loss of ambulation, whichever came first

Exclusion criteria:

growth measurements collected before 6 months of cumulative steroid treatment (daily or intermittent regimens). We also excluded growth measurements collected after initiation of growth hormone therapy in the 18 males who received growth hormone therapy

N total at baseline:

324

Important prognostic factors²:

Age at steroid initiation

Pred: 6.6 (1.8)

Deflaz: 6.5 (1.6)

Groups comparable at baseline?

Describe intervention (treatment/procedure/test):

Prednisone (N=136),

At least daily N=102

average >0.3 mg/kg/day

Deflazacort daily (N=56)

At least daily: N=45

Average >0.5 mg/kg/day

Describe control (treatment/procedure/test):

See intervention

Length of follow-up:

Age at steroid initiation

Pred: 6.6 (1.8)

Deflaz: 6.5 (1.6)

Age at most recent visit:

Pred: 10.0 (1.8)

Deflazacort: 10.1 (1.7)

Outcome measures and effect size (include 95%CI and p-value if available):

Growth

Height z score

Deflazacort shorter stature

-0.41 (0.06), p<0.001

* adjusted for year of birth and race / ethnicity

Daily versus <daily

Pred

-0.31 (0.09) p=0.007

Defla

-0.10 (0.13), p=0.47

Weight z score

Deflazacort lighter weight

-0.20 (0.07), p=0.005

Daily versus <daily

Pred

-0.25 (0.08), p=0.003

Defl

-0.64 (0.15), p=<0.0001

BMI z score

Defl versus pred (ref)

0.04 (0.07), p=0.53

Daily versus <daily

Pred

-0.19 (0.09), p=0.04

Defl

-0.41 (0.13) p=0.003

Adrenal insufficiency:

not reported

Linear mixed-effects analyses* of corticosteroid treatment and growth among ambulatory males with DMD age 2-12 years (n = 324).

The second analysis strategy analyzed associations between growth and measures of steroid treatment using only those ambulatory males with DMD treated with corticosteroids. We used a linear mixed-effects modeling approach, which allows for intrasubject correlation of repeated measures of growth measurements on each child and the age at which the growth measurements were collected. Separate linear mixed-effects models were run for each growth outcome zscore (dependent variables) and each steroid treatment variable of interest (independent variables). We adjusted for birth year and ethnicity, because these factors showed association with both the independent variables of interest and the outcomes, and thus may be potential confounders

Table of quality assessment for systematic reviews of RCTs and observational studies

Based on AMSTAR checklist (Shea, 2007; BMC Methodol 7: 10; doi:10.1186/1471-2288-7-10) and PRISMA checklist (Moher, 2009; PLoS Med 6: e1000097; doi:10.1371/journal.pmed1000097)

Study

First author, year

Appropriate and clearly focused question?¹

Yes/no/unclear

Comprehensive and systematic literature search?²

Yes/no/unclear

Description of included and excluded studies?³

Yes/no/unclear

Description of relevant characteristics of included studies?⁴

Yes/no/unclear

Appropriate adjustment for potential confounders in observational studies?⁵

Yes/no/unclear/notapplicable

Assessment of scientific quality of included studies?⁶

Yes/no/unclear

Enough similarities between studies to make combining them reasonable?⁷

Yes/no/unclear

Potential risk of publication bias taken into account?⁸

Yes/no/unclear

Potential conflicts of interest reported?⁹

Yes/no/unclear

Matthews, 2016

Yes

Risk of bias table for intervention studies (randomized controlled trials)

Study reference

(first author, publication year)

Describe method of randomisation¹

Bias due to inadequate concealment of allocation?²

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to inadequate blinding of participants to treatment allocation?³

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to inadequate blinding of care providers to treatment allocation?³

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to inadequate blinding of outcome accessors to treatment allocation?³

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to selective outcome reporting on basis of the results?⁴

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to loss to follow-up?⁵

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to violation of

intention to treat analysis?⁶

(unlikely/likely/unclear)

Griggs, 2016

Unlikely,

stratified by center and by whether the participant was classified as ambulatory or nonambulatory and randomized in blocks of 4.

a permuted block system via telephone.

Unlikely

Unlikely, both study personnel and participants were masked to treatment assignment

Likely: outcome measures selectively descriped in details, mostly the significant differences.

Functional tests 0-52 standing and walking not reported

Unlikely

The efficacy analyses were conducted using the ITT population

Risk of bias table for intervention studies (observational: non-randomized clinical trials, cohort and case-control studies)

Study reference (first author, year of publication)	Bias due to a non-representative or ill-defined sample of patients?¹ (unlikely/likely/unclear)	Bias due to insufficiently long, or incomplete follow-up, or differences in follow-up between treatment groups?² (unlikely/likely/unclear)	Bias due to ill-defined or inadequately measured outcome ?³ (unlikely/likely/unclear)	Bias due to inadequate adjustment for all important prognostic factors?⁴ (unlikely/likely/unclear)
Joseph, 2019	Unlikely	Unlikely	Unlikely	unlikely
Ricotti, 2013	Pt characteristics for the total analysed groups (starters + switchers) not clearly described.	Unlikely	Unlikely	Unlikely, adjustments described for all outcome measures
Bello, 2015	Unlikely	Unlikely	Unlikely	Unlikely, adjustments described for all outcome measures
Lamb, 2016	Unlikely	Unlikely	Unlikely	Unlikely, adjustments described for all outcome measures
Trucco, 2020	Unlikely (pt characteristics for separate groups daily/intermittend not well described)	Unlikely	Unlikely	Unlikely, mixed effects regression models, accounting for the longitudinal data and age at baseline

Tabel Exclusie na het lezen van het volledige artikel

Auteur en jaartal	Redenen van exclusie
Balaban, 2005	Kleine observationele studie, geen correctie voor confounding
Biggar, 2004	Kleine observationele studie, geen correctie voor confounding, vergelijking tussen 2 landen
Brooke, 1996	Geen data beschreven
Campbell, 2003	Alle geïncludeerde studies in deze SR zijn ook opgenomen in Matthews, 2016
Connolly, 2002	Kleine observationele studie, geen correctie voor confounding (N=4 in 1 arm)
Crabtree, 2018	Kleine observationele studie, geen correctie voor confounding
Fenichell, 1991	Andere PICO
Goto, 2016	Kleine observationele studie, geen correctie voor confounding
Markham, 2005	Kleine observationele studie, geen correctie voor confounding
Mayhew, 2013	Andere PICO, alleen northstar per leeftijdscategorie
Mazzone, 2010	Kleine observationele studie, geen correctie voor confounding
Mesa, 1991	Kleine observationele studie, geen correctie voor confounding
Petnikota, 2016	Kleine observationele studie, geen correctie voor confounding
Reitter, 1995	Design voldoet niet, preliminaire data
Shieh, 2018	Design voldoet niet
Sienko, 2016	Kleine observationele studie, geen correctie voor confounding
Straathof, 2009	Kleine observationele studie, geen correctie voor confounding
Ten Dam, 2012	Kleine observationele studie, geen correctie voor confounding
Wang, 2014	Exploratieve studie, zelf-gerapporteerde online register

Verantwoording

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld : 12-02-2021

Laatst geautoriseerd : 12-02-2021

Geplande herbeoordeling : 01-01-2027

Initiatief en autorisatie

Initiatief:

Nederlandse Vereniging van Revalidatieartsen

Geautoriseerd door:

Koninklijk Nederlands Genootschap voor Fysiotherapie
Nederlandse Orthopaedische Vereniging
Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en Tuberculose
Nederlandse Vereniging van Revalidatieartsen
Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde
Nederlandse Vereniging voor Neurologie
Ergotherapie Nederland
Nederlandse Vereniging voor Logopedie en Foniatrie
Nederlandse Vereniging van Diëtisten
Vereniging Spierziekten Nederland
Duchenne Parent Project

Algemene gegevens

De VRA heeft de richtlijn voorlopig geautoriseerd. Definitieve autorisatie volgt na goedkeuren door de ALV.

De ontwikkeling van deze richtlijnmodule werd ondersteund door het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten en werd gefinancierd uit de Stichting Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS).

De financier heeft geen enkele invloed gehad op de inhoud van de richtlijnmodule.

Samenstelling werkgroep

Voor het ontwikkelen van de richtlijnmodule is in 2018 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met Duchenne spierdystrofie (DMD).

Werkgroep

Dr. I.J.M. de Groot, revalidatiearts, Radboudumc, VRA, voorzitter
Drs. S.E. Nawijn, revalidatiearts, Roessingh Centrum voor Revalidatie, VRA
Drs. E.T. Kruitwagen-van Reenen, revalidatiearts, UMC Utrecht, VRA
Dr. E.H. Niks, neuroloog-kinderneuroloog, Leids Universitair Medisch Centrum, NVN en NVKN
Dr. C.E. Erasmus, kinderneuroloog-neuromyoloog, Radboudumc, Amalia Kinderziekenhuis, NVN
Dr. C.S.M. Straathof, neuroloog, Leids Universitair Medisch Centrum, NVN
Prof. Dr. P.J. Wijkstra, longarts, Universitair Medisch Centrum Groningen, NVALT
Drs. J.J.M. Renkens, orthopeed, Erasmus MC, NOV
Y. van den Elzen, ergotherapeut, Radboudumc, EN
Dr. M. van der Holst, (kinder)fysiotherapeut, Leids Universitair Medisch Centrum, KNGF/NVFK
Dr. M. Jansen, (kinder)fysiotherapeut, Radboudumc, De Hoogstraat Revalidatie, KNGF/NVFK
J.C. Wijnen, diëtist, Spierziekten Nederland, NVD
Dr. L. van den Engel-Hoek, logopedist, Radboudumc, NVLF
Dr. J.G.M. Hendriksen, klinisch neuropsycholoog, Kempenhaeghe, NIP
Dr. A.M.C. Horemans, patiëntvertegenwoordiger, Spierziekten Nederland
Drs. E. Vroom, patiëntvertegenwoordiger, Duchenne Parent Project

Klankbordgroep

Dr. H.J. (Hetty) van der Kamp, kinderarts-endocrinoloog, Wilhelmina Kinderziekenhuis, Universitair Medisch Centrum te Utrecht, NVK

Met ondersteuning van

L. Niesink-Boerboom, literatuurspecialist, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
Dr. S. Persoon, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
Dr. A.C.J. Balemans, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.

Belangenverklaringen

De Code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement) hebben gehad. Gedurende de ontwikkeling of herziening van een module worden wijzigingen in belangen aan de voorzitter doorgegeven. De belangenverklaring wordt opnieuw bevestigd tijdens de commentaarfase.

Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.

Werkgroeplid	Functie	Nevenfuncties	Gemelde belangen	Ondernomen actie
*De Groot, voorzitter*	Radboudumc, Nijmegen (kinder)revalidatiearts (0,5 fte) senior onderzoeker (0,3 fte) opleider revalidatiegeneeskunde (0,2 fte)	Post academisch onderwijs, cursusleider, betaling gaat naar afdeling Revalidatie Meerdere ‘masterclasses’ in het buitenland, onder andere gefinancierd door firma PTC, betaling gaat naar de afdeling Revalidatie.	Adviseurschap bij een bedrijf op uur basis (nu 3 uur geweest in I jaar) Grants en gefinancierd onderzoek van: - TTW - Duchenne parent project - Johanna kinderfonds - AFM (Franse spierfonds) - Spieren voor Spieren - Santhera - ltalfarmaco - Roche - Universiteit van Bazel, Kinderziekenhuis -Reveragen	Geen, de onderzoeken gefinancierd door farmaceutische bedrijven zijn niet gerelateerd aan de onderwerpen in deze richtlijn.
*Horemans*	Hoofd kwaliteit van zorg, Spierziekten Nederland	Geen	Geen	Geen
*Van der Holst*	Kinderfysiotherapeut Leids Universitair Medisch Centrum (16 uur/week) Postdoc onderzoeker Duchenne Centrum Nederland (LUMC 8 uur/week) Senior onderzoeker kinderrevalidatie Basalt Revalidatie Leiden/Den Haag (16 uur/week)	Consultant fysiotherapeut/trainer uitkomstmaten in Duchenne spierdystrofie bij ATOM (Advancing Trial Outcome Measures) International Itd. (betaald). Docent workshop Physical therapy and outcome measures voor fysiotherapeuten. Gegeven via ATOM, gesponsord door PTC pharmaceuticals (betaald).	Fysiotherapeut/assessor bij verschillende Duchenne (medicatie) trials AFM (natural history) Italfarmaco Roche WAVE DMD Santhera Reveragen	Geen, de onderzoeken gefinancierd door farmaceutische bedrijven zijn niet gerelateerd aan de onderwerpen in deze richtlijn. Heeft zelf geen invloed op de keuze voor de uitkomstmaten die in trials worden afgenomen.
*Jansen*	Radboudumc, afdeling kinderfysiotherapie: kinderfysiotherapeut (20 uur p/w) en onderzoeker (momenteel 2 uur plw, met name gericht op kinderen met NMA, voornamelijk Duchenne)	Avans +, intern begeleider thesisfase opleiding MPPT (betaald) Verschillende scholingen gegeven op het gebied van NMA (onder andere voor het NPI) Trainer Motor Function Measure (MFM; meetinstrument)/verzorgen scholing MFM	Fysiotherapeut/assessor bij verschillende clinical trils bij Duchenne, onder andere Biomarin (natural history), AFM (natural history), Italfarmaco, Roche, WAVE DMD, Tamoxifen. ln het verleden onderzoek gedaan naar het effect van training bij Duchenne, wat gefinancierd werd door de patiëntenvereniging Duchenne Parent Project. Momenteel copromotor bij het onderzoek Careful Care, onderzoek vanuit het Duchenne Centrum Nederland.	Geen, de onderzoeken gefinancierd door farmaceutische bedrijven zijn niet gerelateerd aan de onderwerpen in deze richtlijn.
*Wijnen*	Diëtist, onbetaalde vrijwilliger bij Spieziekten Nederland sinds ruim 25 jaar. initiator en voorzitter van Diëtisten voor Spierziekten, landelijk kennisnetwerk van de Nederlandse Vereniging van Diëtisten sinds 2005.	Als onbetaalde diëtist voor Spieziekten Nederland heb ik onder andere de dieetbehandelingsrichtlijn voor mensen met ALS (en PSMA) geschreven, en de dieetbehandelingsrichtlijn voor mensen met Duchenne spierdystrofie en de algemene patiëntenbrochure Voeding bij spieziekten. Verder vaker als adviseur gevraagd bij richtlijnontwikkeling. lk heb vele presentaties gegeven voor de diverse diagnosegroepen over voeding bij hun specifieke spierziekte tijdens de landelijke dag. De rol van het NVD-netwerk is het informeren van collegae, artsen en patiënten over kennis die er is op het gebied van voeding bij spieziekten en ontwikkelingen daarin. Het feit dat ik dit alzo lang doe is het gevolg van mijn eigen spieziekte.	Geen	Geen
*Van den Elzen*	Ergotherapeut bij Radboudumc Nijmegen	Werkgroepen: -Kerngroep consulenten netwerk FT/ET van SN -Zit/lig werkgroep van SN -Landelijk overleg ET ALS Onderwijs: -Lessen NMA / zithouding -Begeleiden studenten HAN Onderzoek: Deelname interne onderzoeken Radboudumc	Medewerking (werkgroep en protocolontwikkeling) aan onderzoek OMARM van L vd Heijden, Hogeschool Zuyd. Betaald.	Geen
*Kruitwagen-van Reenen*	Revalidatiearts UMCU	Voorzitter IKNL Richtlijn ALS. Expertisecentrum ALS.	Geen	Geen
*Vroom*	Directeur Duchenne Parent Project (fulltime)	Voorzitter World Duchenne Organisation (UPPMD) onbezoldigd Patient Expert European Medicines Agency onbezoldigd	geen	Geen
*Nawijn*	80% 4dagen werkzaam als revalidatiearts (kinderrevalidatie) en medisch manager binnen Roessingh Centrum voor Revalidatie, te Enschede	Geen	Geen	Geen
*Straathof*	Neuroloog LUMC, aandachtsgebied neuromusculaire ziekten	Medisch coördinator multidisciplinair zorgpad jong volwassenen met Duchenne spierdystrofie	PI Sideros trial en DELOS trial en SYROS studie: Idebenone bij Duchenne MD sponsor is firma Santhera. SI bij diverse andere medicatietrials voor DMD	Geen, de onderzoeken gefinancierd door farmaceutische bedrijven zijn niet gerelateerd aan de onderwerpen in deze richtlijn.
*Erasmus*	kinderneuroloog Radboudumc, aandachtsgebied neuromusculaire ziekten en slikstoornissen		Consultancy voor Eurocept Group Nederland Eenmalig deelname advisory meeting Nutrica Global Grant PBS voor landelijke studie naar FSHD bij kinderen Subinvestigator diverse klinische DMD trials Medisch adviseur Moebius Stichting Nederland Medisch adviseur diagnose werkgroep congenitale myopathieen en werkgroep myotone dystrofie (Spierziekten Nederland)	Deelname zoals gebruikelijk, met uitzondering van de module met betrekking tot slikken. Was niet betrokken bij deze vraag.
*van den Engel*	Logopediewetenschapper, universitair docent afdeling Revalidatie Radboudumc, Nijmegen	Patiëntenzorg, betaald Wetenschappelijk onderzoek gericht op 'oral-motor problems' betaald Onderwijs postHBO, na- en bijscholing, betaald	Geen	Geen
*Niks*	Neuroloog in het Leids Universitair Medisch Centrum	Ad hoc wetenschappelijk advies voor BioMarin, PTC Therapeutics en Summit Therapeuctics. Lid klinische advies commissie van WAVE Life Sciences. Hierbij geen persoonlijke financiële belangen, revenuen worden ontvangen door het LUMC.	Lokale (hoofd)onderzoeker in het LUMC voor klinisch trials uitgevoerd in samenwerking met WAVE Life Sciences, Roche, Italfamaco, Santhera, Lilly, Prosensa, GSK en BioMarin, NS-Pharma en Sarepta. Medisch adviseur voor Spierziekten Nederland. Bestuurslid van het Duchenne Centrum Nederland.	Geen, de onderzoeken gefinancierd door farmaceutische bedrijven zijn niet gerelateerd aan de onderwerpen in deze richtlijn.
*Van Heeswijk*	Ergotherapeut St. Maartenskliniek 20 uur pw Teamcoördinator St. Maartenskliniek 20 uur pw epidemioloog (eigen tijd)	Ergotherapeut, behandelend, betaald Teamcoördinator, betaald (leidinggevend aan team kinderrevalidatie + procesverbetering) Onderzoek (epidemioloog), niet betaald Ben nu niet actief bij onderzoek betrokken wel wetenschappelijk opgeleid	Geen	Geen. Mevr. Van Heeswijk heeft mevr. Van Elzen vervangen tijdens de eerste Werkgroepvergadering.
*Renkens*	Orthopedisch chirurg, subspecialisme Spinale chirurgie, Erasmus MC	Geen	Geen	Geen
*Hendriksen*	Kempenhaeghe centrum voor neurologische leerstoornissen (0,8 fte), Laurentius ziekenhuis Roermond, afdeling medische psychologie, (0,2 fte)	Geen	Externe financiering van twee fondsen (onderzoeksgelden): - Spieren voor Spieren: subsidie ten behoeve van wetenschappelijk onderzoek naar aspecten van leren en gedrag bij Duchenne. - Duchenne Parent Project Nederland: subsidie ten behoeve van wetenschappelijk onderzoek naar aspecten van leren en gedrag bij Duchenne	Geen
*Wijkstra*	Longarts, UMCG	Geen	Geen	Geen
*Balemans*	Adviseur Kennisinstituut	Onderzoeker VU Medisch Centrum, afdeling revalidatiegeneeskunde en Revalidatiecentrum De Hoogstraat. Onbetaalde functie; alleen het afronden van publicaties over inspanningsfysiologie binnen de revalidatie.	Geen belangenverstrengeling. De onderzoeken waar ik nog bij betrokken ben worden gesubsidieerd door Fonds Nutsohra of La Fondation Motrice.	Geen actie nodig.
*Persoon*	Adviseur Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten	Tot oktober 2018 Gastvrijheidsaanstelling afdeling Revalidatie Academisch Medisch Centrum, Amsterdam, in verband met promotietraject. Project: Physical fitness to improve fitness and combat fatigue in patients with multiple myeloma or lymphoma treated with high dose chemotherapy. April 2018-september 2018: Docent Team Technologie, Fontys Paramedische Hogeschool. Begeleiden van studenten bij afstudeerstages. Max 1 dag in de week, betaald.	Geen, promotieonderzoek werd gefinancierd door KWF, financier had geen invloed op uitkomsten onderzoek of op huidige werkzaamheden.	Geen actie

Inbreng patiëntenperspectief

Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door participatie van Spierziekten Nederland en Duchenne Parent Project in de werkgroep. Voorafgaand aan de Invitational conference is door Spierziekten Nederland en Duchenne Parent Project ook een vragenlijst afgenomen bij familieleden (n=59) van patiënten met DMD (de belangrijkste resultaten zijn opgenomen in het verslag van de invitational conference) en is een focusgroep georganiseerd waarin de aanbevelingen besproken zijn met ouders van patiënten met Duchenne spierdystrofie. De verkregen input is meegenomen bij het opstellen van de uitgangsvragen, de keuze voor de uitkomstmaten en bij het opstellen van de overwegingen. De conceptrichtlijn is tevens voor commentaar voorgelegd aan Spierziekten Nederland, Duchenne Parent Project en Patiëntenfederatie Nederland.

Methode ontwikkeling

Evidence based

Werkwijze

AGREE

Deze richtlijnmodule is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010).

Knelpuntenanalyse en uitgangsvragen

Tijdens de voorbereidende fase inventariseerden de werkgroep de knelpunten in de zorg voor patiënten met DMD. Tevens zijn er knelpunten aangedragen door Duchenne Parent project, Spierziekten Nederland, V&VN, NVD, Duchenne Centrum Nederland, NVN, EN, KNGF, VSCA/NVALT, NAPA, VRA, NVVC en IGJ tijdens een Invitational conference. Een verslag hiervan is opgenomen in de bijlagen.

Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de werkgroep concept-uitgangsvragen opgesteld en definitief vastgesteld.

Uitkomstmaten

Na het opstellen van de zoekvraag behorende bij de uitgangsvraag inventariseerde de werkgroep welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. Hierbij werd een maximum van acht uitkomstmaten gehanteerd. De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als cruciaal (kritiek voor de besluitvorming), belangrijk (maar niet cruciaal) en onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroep tenminste voor de cruciale uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch (patiënt) relevant vonden.

Methode literatuursamenvatting

Een uitgebreide beschrijving van de strategie voor zoeken en selecteren van literatuur en de beoordeling van de risk-of-bias van de individuele studies is te vinden onder ‘Zoeken en selecteren’ onder Onderbouwing. De beoordeling van de kracht van het wetenschappelijke bewijs wordt hieronder toegelicht.

Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org/). De basisprincipes van de GRADE-methodiek zijn: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat, en een beoordeling van de bewijskracht per uitkomstmaat op basis van de acht GRADE-domeinen (domeinen voor downgraden: risico op bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, en publicatiebias; domeinen voor upgraden: dosis-effect relatie, groot effect, en residuele plausibele confounding).

GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie, in het bijzonder de mate van zekerheid dat de literatuurconclusie de aanbeveling adequaat ondersteunt (Schünemann, 2013; Hultcrantz, 2017).

GRADE	Definitie
Hoog	er is hoge zekerheid dat het ware effect van behandeling dicht bij het geschatte effect van behandeling ligt; het is zeer onwaarschijnlijk dat de literatuurconclusie klinisch relevant verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
Redelijk	er is redelijke zekerheid dat het ware effect van behandeling dicht bij het geschatte effect van behandeling ligt; het is mogelijk dat de conclusie klinisch relevant verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
Laag	er is lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dicht bij het geschatte effect van behandeling ligt; er is een reële kans dat de conclusie klinisch relevant verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
Zeer laag	er is zeer lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dicht bij het geschatte effect van behandeling ligt; de literatuurconclusie is zeer onzeker.

Bij het beoordelen (graderen) van de kracht van het wetenschappelijk bewijs in richtlijnen volgens de GRADE-methodiek spelen grenzen voor klinische besluitvorming een belangrijke rol (Hultcrantz, 2017). Dit zijn de grenzen die bij overschrijding aanleiding zouden geven tot een aanpassing van de aanbeveling. Om de grenzen voor klinische besluitvorming te bepalen moeten alle relevante uitkomstmaten en overwegingen worden meegewogen. De grenzen voor klinische besluitvorming zijn daarmee niet één op één vergelijkbaar met het minimaal klinisch relevant verschil (Minimal Clinically Important Difference, MCID). Met name in situaties waarin een interventie geen belangrijke nadelen heeft en de kosten relatief laag zijn, kan de grens voor klinische besluitvorming met betrekking tot de effectiviteit van de interventie bij een lagere waarde (dichter bij het nuleffect) liggen dan de MCID (Hultcrantz, 2017).

Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)

Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals aanvullende argumenten uit bijvoorbeeld de biomechanica of fysiologie, waarden en voorkeuren van patiënten, kosten (middelenbeslag), aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie. Deze aspecten zijn systematisch vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje ‘Overwegingen’ en kunnen (mede) gebaseerd zijn op expert opinion. Hierbij is gebruik gemaakt van een gestructureerd format gebaseerd op het evidence-to-decision framework van de internationale GRADE Working Group (Alonso-Coello, 2016a; Alonso-Coello 2016b). Dit evidence-to-decision framework is een integraal onderdeel van de GRADE methodiek.

Formuleren van aanbevelingen

De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk (Agoritsas, 2017; Neumann, 2016). De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen. De werkgroep heeft bij elke aanbeveling opgenomen hoe zij tot de richting en sterkte van de aanbeveling zijn gekomen.

In de GRADE-methodiek wordt onderscheid gemaakt tussen sterke en zwakke (of conditionele) aanbevelingen. De sterkte van een aanbeveling verwijst naar de mate van zekerheid dat de voordelen van de interventie opwegen tegen de nadelen (of vice versa), gezien over het hele spectrum van patiënten waarvoor de aanbeveling is bedoeld. De sterkte van een aanbeveling heeft duidelijke implicaties voor patiënten, behandelaars en beleidsmakers (zie onderstaande tabel). Een aanbeveling is geen dictaat, zelfs een sterke aanbeveling gebaseerd op bewijs van hoge kwaliteit (GRADE-gradering HOOG) zal niet altijd van toepassing zijn, onder alle mogelijke omstandigheden en voor elke individuele patiënt.

Implicaties van sterke en zwakke aanbevelingen voor verschillende richtlijngebruikers
	Sterke aanbeveling	Zwakke (conditionele) aanbeveling
Voor patiënten	De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen en slechts een klein aantal niet.	Een aanzienlijk deel van de patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen, maar veel patiënten ook niet.
Voor behandelaars	De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak moeten ontvangen.	Er zijn meerdere geschikte interventies of aanpakken. De patiënt moet worden ondersteund bij de keuze voor de interventie of aanpak die het beste aansluit bij zijn of haar waarden en voorkeuren.
Voor beleidsmakers	De aanbevolen interventie of aanpak kan worden gezien als standaardbeleid.	Beleidsbepaling vereist uitvoerige discussie met betrokkenheid van veel stakeholders. Er is een grotere kans op lokale beleidsverschillen.

Organisatie van zorg

In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijnmodule is expliciet aandacht geweest voor de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, mankracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van deze specifieke uitgangsvraag zijn genoemd bij de overwegingen. Meer algemene, overkoepelende, of bijkomende aspecten van de organisatie van zorg worden behandeld in de module Organisatie van zorg.

Commentaar- en autorisatiefase

De conceptrichtlijnmodule werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijnmodule aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijnmodule werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.

Literatuur

Agoritsas T, Merglen A, Heen AF, Kristiansen A, Neumann I, Brito JP, Brignardello-Petersen R, Alexander PE, Rind DM, Vandvik PO, Guyatt GH. UpToDate adherence to GRADE criteria for strong recommendations: an analytical survey. BMJ Open. 2017 Nov 16;7(11):e018593. doi: 10.1136/bmjopen-2017-018593. PubMed PMID: 29150475; PubMed Central PMCID: PMC5701989.

Alonso-Coello P, Schünemann HJ, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Rada G, Rosenbaum S, Morelli A, Guyatt GH, Oxman AD; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 1: Introduction. BMJ. 2016 Jun 28;353:i2016. doi: 10.1136/bmj.i2016. PubMed PMID: 27353417.

Alonso-Coello P, Oxman AD, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Vandvik PO, Meerpohl J, Guyatt GH, Schünemann HJ; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 2: Clinical practice guidelines. BMJ. 2016 Jun 30;353:i2089. doi: 10.1136/bmj.i2089. PubMed PMID: 27365494.

Brouwers MC, Kho ME, Browman GP, Burgers JS, Cluzeau F, Feder G, Fervers B, Graham ID, Grimshaw J, Hanna SE, Littlejohns P, Makarski J, Zitzelsberger L; AGREE Next Steps Consortium. AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. CMAJ. 2010 Dec 14;182(18):E839-42. doi: 10.1503/cmaj.090449. Epub 2010 Jul 5. Review. PubMed PMID: 20603348; PubMed Central PMCID: PMC3001530.

Hultcrantz M, Rind D, Akl EA, Treweek S, Mustafa RA, Iorio A, Alper BS, Meerpohl JJ, Murad MH, Ansari MT, Katikireddi SV, Östlund P, Tranæus S, Christensen R, Gartlehner G, Brozek J, Izcovich A, Schünemann H, Guyatt G. The GRADE Working Group clarifies the construct of certainty of evidence. J Clin Epidemiol. 2017 Jul;87:4-13. doi: 10.1016/j.jclinepi.2017.05.006. Epub 2017 May 18. PubMed PMID: 28529184; PubMed Central PMCID: PMC6542664.

Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwalitieit. https://richtlijnendatabase.nl/over_deze_site/richtlijnontwikkeling.html.

Neumann I, Santesso N, Akl EA, Rind DM, Vandvik PO, Alonso-Coello P, Agoritsas T, Mustafa RA, Alexander PE, Schünemann H, Guyatt GH. A guide for health professionals to interpret and use recommendations in guidelines developed with the GRADE approach. J Clin Epidemiol. 2016 Apr;72:45-55. doi: 10.1016/j.jclinepi.2015.11.017. Epub 2016 Jan 6. Review. PubMed PMID: 26772609.

Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.

Zoekverantwoording

Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.

Duchenne spierdystrofie (DMD)

Duchenne spierdystrofie (DMD)

Uitgangsvraag

Aanbeveling

Overwegingen

Onderbouwing

Achtergrond

Conclusies

Samenvatting literatuur

Zoeken en selecteren

Referenties

Evidence tabellen

Verantwoording

Autorisatiedatum en geldigheid

Initiatief en autorisatie

Algemene gegevens

Samenstelling werkgroep

Belangenverklaringen

Inbreng patiëntenperspectief

Methode ontwikkeling

Werkwijze

Zoekverantwoording

Bijlagen

De Federatie Medisch Specialisten maakt gebruik van cookies