Biomarkers GHB gebruik
Uitgangsvraag
Bestaan er biomarkers die het vaststellen van GHB-misbruik kunnen ondersteunen en geschikt zijn voor gebruik bij de rijgeschiktheidskeuring?
De uitgangsvraag omvat de volgende deelvragen:
- Bestaan er biomarkers waarmee abstinentie van GHB-gebruik kan worden vastgesteld?
- Bij welke drempelwaarde van de biomarkers kan zwaar (chronisch, langdurig overmatig) gebruik van GHB aangetoond worden?
Aanbeveling
Laat bij verdenking op GHB-gebruik urineonderzoek doen. Hiermee kan gebruik van GHB tot MAXIMAAL 12 uur na inname worden aangetoond.
Haaranalyse wordt niet aanbevolen. Er kleven veel bezwaren aan de interpretatie. Het is niet mogelijk om zwaar (chronisch, langdurig overmatige) gebruik van GHB te onderscheiden van licht (sporadisch, incidenteel) gebruik.
Overwegingen
Voor- en nadelen van de interventie en de kwaliteit van het bewijs
Biomarkers in haar
Haar groeit ongeveer 1cm per maand en dat maakt het mogelijk om bij voldoende haarlengte terug te kijken naar gebruik in het verleden. Hierbij geldt dat voor elke centimeter haar gemeten vanaf de kruin ongeveer 1 maand kan worden teruggekeken. Op basis van de beschikbare kennis is het niet mogelijk om met haaranalyse een onderscheid te maken tussen zwaar (chronisch, langdurig overmatig) gebruik en licht (incidenteel, sporadisch) gebruik van GHB. Er ontbreken duidelijke afkapgrenzen en er is een onvoldoende duidelijke relatie tussen de concentratie GHB in het haarmonster en de hoeveelheid gebruikte GHB. In haar is bovendien niet te onderscheiden of het endogeen of exogeen GHB is.
Contaminatie
Over de mogelijke verstorende effecten van haarkleur, behandeling et cetera is nog onvoldoende bekend. Kleuren en stijl maken kunnen de gemeten concentratie GHB IN HAAR verminderen (Ramirez-Fernandez, 2019) en ook zweten kan de concentratie GHB veranderen (Kintz, 2016).
Biomarkers in urine
In de huidige praktijk bestaat het laboratoriumonderzoek uit een eenmalige meting van GHB in de urine. Hiermee kan gebruik van GHB tot maximaal 12 uur na inname worden aangetoond (Verstraete, 2004). Om zwaar (langdurig chronisch) gebruik dan wel misbruik van GHB aan te tonen in het kader van de rijgeschiktheidskeuring zijn biomarkers in urine geschikt, ongeacht de zeer korte halfwaardetijd van GHB. Dit is te verklaren doordat misbruik van GHB een gebruiksinterval van 2 á 5 uur kent (McDonough, 2004; Kamal, 2017). Verslaving kenmerkt zich door frequent gebruik. Een positief urineonderzoek- ten tijde van de keuring - maakt zwaar gebruik (i.c. misbruik) aannemelijk.[1] Een positief urineonderzoek wijst erop dat betrokkene ondanks de keuring kennelijk niet in staat was gebruik te stoppen.
Het onderzoek dient plaats te vinden in een ISO 15189 of ISO 17025 geaccrediteerd laboratorium. In de context van de keuring wordt een positieve uitslag gevolgd door een op Massa Spectrometrie gebaseerde techniek. De normen en eisen voor dergelijk urineonderzoek worden in meer algemene zin beschreven in een rapport van de Gezondheidsraad (1998).
Waarden en voorkeuren van cliënten (en eventueel hun verzorgers)
Gezien de mogelijke consequenties, hebben betrokkenen belang bij een test die nauwkeurig het tijdsinterval van het drugsmisbruik kan weergeven. Betaalbaarheid is dus ook van belang bij het aanbevelen van een test. Verder hebben betrokkenen belang bij een test die gemakkelijk kan worden uitgevoerd, waar mogelijk ten tijde van de keuring zelf.
Kosten (middelenbeslag)
Zowel de vaste kosten voor het opleggen van het keuringsonderzoek (opleggingskosten) als de kosten voor het keuringsonderzoek zelf (uitvoeringskosten) zijn voor rekening van betrokkene.
Aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie
Voor betrokkene zal het prettiger zijn een haarmonster af te staan dan een urinemonster dat moeten worden afgestaan terwijl iemand toekijkt. Voor een haarmonster volstaat een bosje haar ter dikte van een halve potlood, afgeknipt direct bij de hoofdhuis, bij elkaar gebonden en aangegeven wat de hoofdhuid zijde is. Met betrekking tot de haalbaarheid, zou het lastig kunnen worden als haaranalyses op grote schaal worden aangevraagd. Op dit moment vinden de haaranalyses alleen in een beperkt aantal laboratoria plaats, dat kan tot praktische bezwaren leiden als betrokkenen persoonlijk moeten afreizen om een haarsample af te staan.
[1] Dit geldt ook voor bloedonderzoek. GHB kan in bloed tot maximaal 8 uur na inname worden aangetoond.
Onderbouwing
Achtergrond
In het kader van onderzoek naar rijgeschiktheid is het van belang licht (incidenteel, sporadisch) gebruik te onderscheiden van zwaar (chronisch, langdurig overmatig) gebruik, omdat zwaar gebruik een indicatie van misbruik kan zijn. De vraag is of en welk laboratoriumonderzoek bij het onderzoek naar misbruik van GHB ingezet kan worden om zwaar gebruik van licht gebruik te onderscheiden.
Gamma-hydroxyboterzuur (GHB) is een structuur analoog, een precursor en metaboliet van gamma-amino-boterzuur (GABA). Het is een korte-keten vetzuur. GHB wordt endogeen geproduceerd en komt van nature in kleine hoeveelheden voor in het centrale zenuwstelsel (toxicologie.org). Bij laboratoriumonderzoek is GHB onder andere aantoonbaar in speeksel, bloed, urine en haar. Omdat GHB een lichaamseigen stof is, betekent dit dat er altijd een zekere hoeveelheid GHB aantoonbaar is in bijvoorbeeld bloed of urine, ook bij mensen die geen GHB gebruiken. In bloedplasma heeft GHB een eliminiatiehalfwaardetijd van 0,5 tot 0,9 uur. In urine kan exogeen GHB gebruik tot ongeveer 12 uur na inname worden aangetoond en in bloed tot maximaal 8 uur na inname (Verstraete, 2004). De korte halfwaardetijd en het feit dat er altijd enig endogeen geproduceerd GHB gemeten zal worden, maakt dat GHB gebruik maar kort na inname middels bloed- of urineonderzoek kan worden aangetoond. Afhankelijk van het metabolisme van de gebruiker en de genomen hoeveelheid kunnen deze tijden nog korter zijn (Verstraete, 2004; Netherlands Institute of Mental Health and Addiction, 2018).
Men dient zich te realiseren dat de gangbare laboratoriumtest op GHB nauwelijks de synthetische vormen Gamma-hydroxyvaleric (GHV) of Gamma Valerolactone (GVL) kan aantonen (Carter, 2005; Andresen-Streichert, 2013). Indien verdenking op gebruik van een GHB bestaat maar het urineonderzoek is negatief kan aanvullend laboratoriumonderzoek naar afgeleide varianten overwogen worden.
In de huidige keuringspraktijk bestaat het laboratoriumonderzoek uit een eenmalige meting van GHB in de urine. Hiermee kan gebruik van GHB in een periode tot ongeveer 12 uur voor de urineafname worden aangetoond (Verstraete, 2004). Het is met een eenmalige screening in de urine op GHB niet mogelijk om onderscheid te maken tussen licht (incidenteel, sporadisch) gebruik van GHB en zwaar (chronisch, langdurig overmatig) gebruik van GHB.
Gezien de beperkingen van het eenmalige urineonderzoek in deze module in de literatuur gekeken of het bijvoorbeeld op basis van haaranalyses mogelijk is om zwaar (chronisch, langdurig overmatig) GHB gebruik te onderscheiden van licht (sporadisch, incidenteel) gebruik of abstinentie.
Conclusies
Diagnostische accuratesse van de biomarkers GHB in haar
|
Zeer laag GRADE |
De relatie tussen de dosis gebruikt GHB en de aangetroffen concentratie GHB in haar is niet bekend.
Bronnen: (Van Elsue, 2018) |
Diagnostische accuratesse van de biomarkers GHB-glucuronide en GHB-4 sulfaat in haar
|
Zeer laag GRADE |
GHB-glucuronide en GHB-4 sulfaat in haar kan bij iedereen worden aangetoond boven de detectielimiet; ook bij niet-gebruikers. De relatie tussen de concentrate van deze metabolieten en GHB-gebruik is niet bekend.
Bronnen: (Piper, 2017) |
Samenvatting literatuur
Beschrijving studies en resultaten
Er werden drie artikelen geïncludeerd over biomarkers in haar. Hieronder worden de studiekenmerken en hun resultaten beschreven.
Busardo (2019) betreft een systematische review over GHB waarvoor een systematische search werd verricht in Pubmed, Scopus en Web of Science tot en met mei 2019. Dit review was gericht op de klinische en forensische interpretatie van GHB in bloed, urine en alternatieve biologische samples.
Piper (2017) ging uit van 100 sporters in het dopingbestand en 50 studenten. Bij deze personen werd GHB-sulfaat en GHB-glucuronide bepaald in haar.
Van Elsue (2018) includeerde 20 niet-GHB gebruikende gezonde vrijwilligers en 10 GHB-afhankelijke patiënten die in behandeling waren.
Haar
Haaranalyse lijkt een ideale oplossing om GHB-blootstelling in het verleden aan te tonen (Busardo, 2019). Haar groeit gemiddeld 1 cm per maand en dat maakt het mogelijk om terug te kijken in de tijd. Er werd echter een aantal mogelijke verstorende factoren beschreven net als mogelijke factoren die verschillen tussen individuen kunnen verklaren (haarkleur, etniciteit, haarbehandeling et cetera). Endogene aanmaak van GHB en verstoring door bijvoorbeeld zweten bemoeilijkt de interpretatie. Een mogelijke oplossing hiervoor zou kunnen zijn om ieder individu als zijn eigen controle te laten fungeren door het haar te knippen in meerdere segmenten en die te vergelijken.
Piper (2017) ging uit van 100 sporters in het dopingbestand en 50 studenten. Bij deze personen werd GHB-sulfaat en GHB-glucuronide bepaald. Bij iedereen was GHB-sulfaat te detecteren boven de detectielimiet. Ook GHB-glucuronide was bij iedereen te detecteren boven de detectielimiet. Verder werd gezien dat er een grote interindividuele variabiliteit in deze ranges was.
Van Elsue (2018) includeerde 20 niet-GHB gebruikende gezonde vrijwilligers en 10 GHB-afhankelijke patiënten die in behandeling waren. Bij de niet-GHB gebruikers werd de volgende concentratie gevonden: Niet-GHB gebruikers: 1,1 ± 0,6 ng/mg haar (range of 0,3 tot 2 ng/mg). Bij de GHB-afhankelijke gebruikers was er geen relatie tussen de gebruikte dosis en de concentratie in haar. GHB-concentraties in haar varieerden tussen 6,3 en 239,6 ng/mg haar (mediaan ± interkwartiel bereik: 43,9 ± 76,0 ng/mg haar). De mediane GHB-consumptie was 98 ± 123 ml per dag, maar er was geen significante correlatie met de gedetecteerde GHB-concentraties in het haar (Spearman rho’s test p = 0,45).
Bewijskracht van de literatuur
De bewijskracht voor de uitkomstmaat drempelwaarde en diagnostische waarde van biomarkers werd gegradeerd als zeer laag. Voor betrouwbare gegevens over de waarde van deze biomarkers zijn eigenlijk studies nodig uitgevoerd onder gecontroleerde condities, maar die zijn niet voorhanden. Het betrof observationele studies met beperkingen; 1 studie had geen controlegroep en alleen niet-gebruikers (Piper, 2017); de gebruikers die waren geïncludeerd in de andere studies waren opgenomen in een afkickkliniek, dus dat betrof ook geen actief gebruik.
Zoeken en selecteren
Om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden is er een systematische literatuuranalyse verricht naar de volgende zoekvraag (vragen):
Wat is de diagnostische waarde van biomarkers om zwaar (chronisch) GHB-misbruik te onderscheiden van licht gebruik in het kader van een onderzoek naar rijgeschiktheid?
P: Populatie: patiënten en personen verdacht van GHB-misbruik;
I: Interventie: biomarkers van GHB-gebruik die éénmalig bepaald waren in haar;
C: Comparison: anamnese door psychiater en bijbehorende DSM-classificatie, andere biomarkers (urine, bloed et cetera);
O: Outcome: drempelwaardes en de diagnostische waarde van de biomarker (in bloed, urine, en haar) in vergelijking met diagnose door arts conform DSM (diagnostische accuratesse: sensitiviteit, specificiteit, accuracy, voorspellende waarde).
Relevante uitkomstmaten
De werkgroep achtte de sensitiviteit, specificiteit en de area under the ROC-curve van de biomarkers in vergelijking met gecontroleerde inname cruciaal voor de besluitvorming. Bij gebrek hieraan werd ook gekeken naar de vergelijking met inname van GHB volgens de anamnese en vergelijkingen tussen biomarkers.
Zoeken en selecteren (Methode)
In de databases Medline (via OVID) en Embase (via Embase.com) en Psychinfo is op 9 juli 2020 met relevante zoektermen gezocht naar Engelstalige studies over haaranalyses om GHB gebruik vast te stellen. De zoekverantwoording is weergegeven onder het tabblad Verantwoording. De literatuurzoekactie leverde 64 treffers op. Studies werden geselecteerd op grond van de volgende selectiecriteria: betrof origineel onderzoek of systematische reviews naar biomarkers van GHB gebruik, bij voorkeur werd de diagnostische waarde van deze markers beschreven. Case-control studies werden geëxcludeerd. Op basis van titel en abstract werden in eerste instantie 14 studies voorgeselecteerd. Na raadpleging van de volledige tekst, werd 1 artikel opgevraagd vanuit de referentielijst en werden 12 studies geëxcludeerd (zie exclusietabel onder het tabblad Verantwoording) en drie studies definitief geselecteerd.
Resultaten
Drie studies zijn opgenomen in de literatuuranalyse over mogelijke biomarkers in haar. De belangrijkste studiekarakteristieken en resultaten zijn opgenomen in de evidencetabellen. De beoordeling van de individuele studieopzet (risk of bias) is opgenomen in de risk-of-biastabellen.
Referenties
- <p align="left">Andresen-Streichert H, Jungen H, Gehl A, Müller A, Iwersen-Bergmann S. Uptake of gamma-valerolactone--detection of gamma-hydroxyvaleric acid in human urine samples. J Anal Toxicol. 2013 May;37(4):250-4.
- <p align="left">Busardò FP, Jones AW. Interpreting γ-hydroxybutyrate concentrations for clinical and forensic purposes. Clin Toxicol (Phila). 2019 Mar;57(3):149-163.
- <p align="left">Carter LP, Chen W, Wu H, Mehta AK, Hernandez RJ, Ticku MK, Coop A, Koek W, France CP. Comparison of the behavioral effects of gamma-hydroxybutyric acid (GHB) and its 4-methyl-substituted analog, gamma-hydroxyvaleric acid (GHV). Drug Alcohol Depend. 2005 Apr 4;78(1):91-9.
- <p align="left">Gezondheidsraad: Commissie Medicamenteuze Interventies bij Drugverslaving. Onderzoek op druggebruik. Rijswijk: Gezondheidsraad, 1998; publikatie nr 1998/04.
- <p align="left">Kamal RM, van Noorden MS, Wannet W, Beurmanjer H, Dijkstra BA, Schellekens A. Pharmacological Treatment in γ-Hydroxybutyrate (GHB) and γ-Butyrolactone (GBL) Dependence: Detoxification and Relapse Prevention. CNS Drugs. 2017 Jan;31(1):51-64.
- <p align="left">Kintz P. A Novel Approach to Document Single Exposure to GHB: Hair Analysis After Sweat Contamination. J Anal Toxicol. 2016 Sep;40(7):563-4.
- <p align="left">McDonough M, Kennedy N, Glasper A, Bearn J. Clinical features and management of gamma-hydroxybutyrate (GHB) withdrawal: a review. Drug Alcohol Depend. 2004 Jul 15;75(1):3-9.
- <p align="left">Piper T, Mehling LM, Spottke A, Heidbreder A, Young P, Madea B, Hess C, Schänzer W, Thevis M. Potential of GHB phase-II-metabolites to complement current approaches in GHB post administration detection. Forensic Sci Int. 2017 Oct;279:157-164.
- <p align="left">Ramírez Fernández MDM, Wille SMR, Di Fazio V, Samyn N. Influence of bleaching and thermal straightening on endogenous GHB concentrations in hair: An in vitro experiment. Forensic Sci Int. 2019 Apr;297:277-283.
- <p align="left">Van Elsué N, Crunelle CL, Verbrugge CA, van Baarle K, Rodrigues A, Neels H, Yegles M. Gammahydroxybutyrate in hair of non-GHB and repeated GHB users: A new and optimized method. Forensic Sci Int. 2018 Oct;291:193-198.
- <p align="left">Verstraete AG. Detection times of drugs of abuse in blood, urine, and oral fluid. Ther Drug Monit. 2004 Apr;26(2):200-5.
- <p align="left">Netherlands Institute of Mental Health and Addiction. Factsheet GHB. Trimbos: dec 2018
Website toxicologie https://toxicologie.org/monografie/ghb.
Evidence tabellen
Evidence table for diagnostic test accuracy studies
Research question: Bestaan er biomarkers op basis waarvan kan worden vastgesteld of iemand een chronische gebruiker (misbruiker) is van GHB en bestaan er biomarkers waarmee abstinentie van GHB kan worden vastgesteld?
|
Study reference |
Study characteristics |
Patient characteristics
|
Index test (test of interest) |
Reference test
|
Follow-up |
Outcome measures and effect size |
Comments |
|
Busardo, 2019 |
Type of study[1]: systematic review
Setting and country:
Funding and conflicts of interest: |
Inclusion criteria:
Exclusion criteria:
N=
Prevalence:
Mean age ± SD: Heavy users: Occasional users:
Sex:
Frequency of use (mean times/week): Heavy users: Occasional users: 0
Alcohol
Other psychoactive drugs: |
Describe index test:
Cut-off point(s):
Comparator test[2]:
Cut-off point(s):
|
Describe reference test[3]:
Cut-off point(s):
|
Time between the index test en reference test:
For how many participants were no complete outcome data available? N (%)
Reasons for incomplete outcome data described? |
Outcome measures and effect size (include 95%CI and p-value if available)4:
Area under the ROC-curve:
Cut-off: Sensitivity: Specificity:
|
|
|
Piper, 2017 |
Type of study[4]:
Setting and country: Germany
Funding and conflicts of interest: Funding nog described, declared that there are no conflicts of interest |
Inclusion criteria: One hundred doping control samples were arbitrarily chosen from the large number of samples investigated at the Institute of Biochemistry at the Sports University Cologne. Starting from a defined sample, the next 100 consecutive samples were selected including only those samples for which athletes gave consent for using their aliquots for scientific purposes and that were tested negative for routinely analyzed prohibited substances. Specific urinary gravity and gender were also recorded. This population was first investigated regarding urinary concentrations of GHB_GLUC and SULF and secondly used for the metabolomics studies. The 50 samples from students were taken from a larger pool of samples collected and investigated for a different study and stored frozen at -20 C until then. This population was only investigated regarding the urinary concentrations of GHB mteabolites.
Exclusion criteria:
N= 100 healthy male and female athletes; 50 students; 3 in GHB excretion study
Prevalence:
Mean age ± SD: Heavy users: Occasional users:
Sex:
Frequency of use (mean times/week): Heavy users: Occasional users: 0
Alcohol
Other psychoactive drugs: |
Describe index test: GHB-sulf
Cut-off point(s):
Comparator test[5]:
Cut-off point(s):
|
Describe reference test[6]: GHB-gluc
Cut-off point(s):
|
Time between the index test en reference test:
For how many participants were no complete outcome data available? N (%)
Reasons for incomplete outcome data described? |
Outcome measures and effect size (include 95%CI and p-value if available)4:
In all samples of the reference population, GHB_SULF was detectable above the method’s LOQ of 6 ng/mL. Found concentrations ranged from 9 to 11,500 ng/mL and were not Gaussian distributed. GHB-GLUC was also detectable in all samples ranging from 500 to 19,800 ng/mL, which may be noteworthy as in a recent publication GHB_GLUC was reported as difficult to detect. There was no correlation between GHB_GLUC and GHB_SULF. For GHB_SULF there was large interindividual variability.
administration of more than 2 g of sodium oxybate resulted in a significant increase of urinary GHB_SULF concentrations in all 3 volunteers
Area under the ROC-curve:
Cut-off: Sensitivity: Specificity:
|
|
|
Van Elsue, 2018 |
Type of study[7]: Validation study of a new method to determine GHB concentrations in hair with a soft extraction technique
Setting and country: Belgium, The Netherlands and Luxembourg
Funding and conflicts of interest: not reported |
Inclusion criteria: 20 non-GHB using healthy volunteers; 10 GHB-dependent patients in treatment
Exclusion criteria: -
N= 20 + 10
Descriptives control group Mean age ± SD: 26.5 ± 14.6 Sex: 60%M Hair colour: Brown: 14 (of which 1 coloured) Red: 1 Black: 3 Black/grey: 2
Descriptives control group Mean age ± SD: 26.6 ± 4.3 Sex: 30% M Hair colour: Red 1 Brown: 9
Other psychoactive drugs:
|
Describe index population:
Two hair locks of approximately 50 mg each were cut from the vertex posterior as close as possible to the scalp.
In GHB-dependent patients, information on daily GHB use was collected through standard in-house questionnaires, added with personal interview and information assessed at intake from the treatment center. This included information on age, sex, hair care (shampoo, cosmetic treatments), use of GHB, including dose and frequency of use.
The proximal 3 cm hair was used for analysis. Hair was decontaminated by washing with de-ionized water and acetone for 1 min. Then, hair was dried and every sample was cut into small segments (±2 mm) prior to pulverizing. The method was carried out on a GC–MS/MS, but was developed in Selected Ion Monitoring (SIM) (for more details see publication).
Cut-off point(s):
Comparator test[8]:
Cut-off point(s): |
Describe reference population[9]: Control hair collection: One hair strand of approximately 50 mg was taken from the vertex posterior of the head as close to the scalp as possible.
In non-GHB using healthy volunteers, information was collected by interview to exclude GHB exposure. Cut-off point(s):
|
Time between the index test en reference test:
For how many participants were no complete outcome data available? N (%)
Reasons for incomplete outcome data described? |
Outcome measures and effect size (include 95%CI and p-value if available)4:
Non-GHB users: 1.1 ± 0.6 ng/mg hair (range of 0.3–2ng/mg)
GHB dependent users: 6.3–239.6ng/mg There was no concentration between dose of GHB used and concentration in hair.
Area under the ROC-curve: -
Cut-off: Sensitivity: Specificity:
|
|
[1] In geval van een case-control design moeten de patiëntkarakteristieken per groep (cases en controls) worden uitgewerkt. NB; case control studies zullen de accuratesse overschatten (Lijmer, 1999).
[2] Comparator test is vergelijkbaar met de C uit de PICO van een interventievraag. Er kunnen ook meerdere tests worden vergeleken. Voeg die toe als comparator test 2 et cetera. Let op: de comparator test kan nooit de referentiestandaard zijn.
[3] De referentiestandaard is de test waarmee definitief wordt aangetoond of iemand al dan niet ziek is. Idealiter is de referentiestandaard de Gouden standaard (100% sensitief en 100% specifiek). Let op! dit is niet de “comparison test/index 2”.
4 Beschrijf de statistische parameters voor de vergelijking van de indextest(en) met de referentietest, en voor de vergelijking tussen de indextesten onderling (als er twee of meer indextesten worden vergeleken).
[4] In geval van een case-control design moeten de patiëntkarakteristieken per groep (cases en controls) worden uitgewerkt. NB; case control studies zullen de accuratesse overschatten (Lijmer, 1999).
[5] Comparator test is vergelijkbaar met de C uit de PICO van een interventievraag. Er kunnen ook meerdere tests worden vergeleken. Voeg die toe als comparator test 2 et cetera. Let op: de comparator test kan nooit de referentiestandaard zijn.
[6] De referentiestandaard is de test waarmee definitief wordt aangetoond of iemand al dan niet ziek is. Idealiter is de referentiestandaard de Gouden standaard (100% sensitief en 100% specifiek). Let op! dit is niet de “comparison test/index 2”.
4 Beschrijf de statistische parameters voor de vergelijking van de indextest(en) met de referentietest, en voor de vergelijking tussen de indextesten onderling (als er twee of meer indextesten worden vergeleken).
[7] In geval van een case-control design moeten de patiëntkarakteristieken per groep (cases en controls) worden uitgewerkt. NB; case control studies zullen de accuratesse overschatten (Lijmer,, 1999).
[8] Comparator test is vergelijkbaar met de C uit de PICO van een interventievraag. Er kunnen ook meerdere tests worden vergeleken. Voeg die toe als comparator test 2 et cetera. Let op: de comparator test kan nooit de referentiestandaard zijn.
[9] De referentiestandaard is de test waarmee definitief wordt aangetoond of iemand al dan niet ziek is. Idealiter is de referentiestandaard de Gouden standaard (100% sensitief en 100% specifiek). Let op! dit is niet de “comparison test/index 2”.
4 Beschrijf de statistische parameters voor de vergelijking van de indextest(en) met de referentietest, en voor de vergelijking tussen de indextesten onderling (als er twee of meer indextesten worden vergeleken).
Verantwoording
Autorisatiedatum en geldigheid
Laatst beoordeeld : 01-02-2022
Laatst geautoriseerd : 01-02-2022
Geplande herbeoordeling :
Algemene gegevens
De richtlijnontwikkeling werd ondersteund door het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten en werd gefinancierd met gelden van het Ministerie van Infrastructuur en Waterstaat en uit de Stichting Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS). De financiers hebben geen enkele invloed gehad op de inhoud van de richtlijn.
Samenstelling werkgroep
Voor het ontwikkelen van de richtlijnmodule is in 2019 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen die betrokken zijn bij het onderzoek naar drugsmisbruik in het kader van rijgeschiktheidskeuringen.
Werkgroep
- Dr. D. de Boer, biochemicus, Maastricht Universitair Medisch Centrum
- Dr. R. Kamal, psychiater, verslavingsarts. Afgevaardigd namens NVvP, (voorzitter)
- Dr. A. Brantsma, freelance psychiater en mede-eigenaar Kruks. Afgevaardigd namens NVvP
- M. Hanoeman, psychiater Dimence Groep, Transfore. Afgevaardigd namens NVvP
- Prof. dr. D.J. Touw, Ziekenhuisapotheker - klinisch farmacoloog/toxicoloog, UMCG, hoogleraar Bioanalyse, Therapeutic Drug Monitoring en Klinische Toxicologie, Faculteiten Geneeskunde en Farmacie, Rijksuniversiteit Groningen. Afgevaardigd namens NVZA
- Prof. dr. J. Ramaekers, hoogleraar psychofarmacologie, Universiteit Maastricht
- L. P. van der Vorst, psychiater GGZ-Noord Holland Noord, IHT-team en kliniek De Kop. Afgevaardigd namens NVvP
- Dr. S.J.W. Walvoort, tot 31-12-2020 klinisch neuropsycholoog en specialist manager, Topklinisch Korsakov Centrum voor alcohol gerelateerde cognitieve stoornissen, Vincent van Gogh te Venray en vanaf 01-01-2021, klinisch neuropsycholoog en hoofd dienst medische psychologie Kempenhaeghe, Heeze Afgevaardigd namens NIP
Adviseurs
- R.A. Bredewoud, arts, hoofd medische zaken CBR
- Mr. E. van Pernis-van de Wal, manager bezwaar en beroep divisie rijgeschiktheid CBR
- Dr. D.P. Ravelli, psychiater en medisch directeur, werkzaam bij Max Ernst GGZ, voorzitter werkgroep richtlijn ‘onderzoek naar alcoholmisbruik in kader van rijgeschiktheid’
- Prof. dr. R.J. Verkes, hoogleraar forensische psychiatrie, Radboud Universiteit Nijmegen
- P. Vossenberg, verslavingsarts en voorzitter VVGN
Met ondersteuning van
- Dr. M.L. Molag, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
- Dr. L.M.T. Schouten, zelfstandig adviseur
Belangenverklaringen
De Code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement) hebben gehad. Gedurende de ontwikkeling of herziening van een module worden wijzigingen in belangen aan de voorzitter doorgegeven. De belangenverklaring wordt opnieuw bevestigd tijdens de commentaarfase.
Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.
|
Werkgroep |
||||
|
Lid werkgroep |
Functie |
Nevenfuncties |
Gemelde belangen |
Ondernomen actie |
|
Kamal |
Psychiater en verslavingsarts KNMG, Qatar |
Docent verslavingspsychiatrie opleiding psychiatrie Bestuurslid/Penningmeester afdeling verslavingspsychiatrie NVvP |
Geen |
Geen |
|
Brantsma |
Freelance psychiater en mede-eigenaar Kruks. |
Keurende psychiater, rijgeschiktheidskeuringen CBR bij Rijbewijsbelang (Psyon) |
Geen |
Geen actie. Gezien deze expertise gevraagd voor de werkgroep. |
|
Hanoeman |
Psychiater dimence groep, Transfore. |
Keurend psychiater, rijgeschiktheidskeuringen CBR bij BRK |
Geen |
Geen actie. Gezien deze expertise gevraagd voor de werkgroep. |
|
Ramaekers |
Hoogleraar psychofarmacologie/toxicologie |
President International Council on Alcohol, Drugs and Traffic Safety, Member of CINP, BAP |
Geen |
Geen actie. Gezien deze expertise gevraagd voor de werkgroep. |
|
Touw |
Ziekenhuisapotheker, hoogleraar Bioanalyse, Therapeutic Drug Monitoring en Klinische Toxicologie |
Vice voorzitter Medische Adviesraad Sanquin, bespreken medisch beleid Sanquin op basis van vragen gesteld door de RvB - onbetaald
Lid Bestuur Stichting Werkgroep Antibioticabeleid (https://swab.nl/nl), in stand houden van een landelijk antibioticabeleid en het publiceren van richtlijnen ten aanzien van het voorschrijven ervan - onbetaald
Lid Regionaal Tuchtcollege Zwolle, oordelen over zaken aangemeld bij het tuchtcollege inzake beroepsgenoten waarover een klacht is ingediend - onbetaald
Lid Nederlandse Delegatie Europese Farmacopee, inhoudelijk meebeslissen over Europese wetgeving betreffende de kwaliteit van individuele geneesmiddelen - onbetaald
Lid Consilium toxicologicum Nederlandse Vereniging voor Toxicologie, beleid maken en kwaliteit bewaken van de postdoctorale opleiding tot toxicoloog - onbetaald
Lid Organisatiecommissie IUTOX 2022, het organiseren van het Internationaal congres over toxicologie in 2022 in Maastricht - onbetaald
Voorzitter Sectie Geneesmiddelen Toxicologie Nederlandse Vereniging voor Toxicologie, leidinggeven aan de sectie geneesmiddelen toxicologie van de NVT en het jaarlijks organiseren van een wetenschappelijke dag - onbetaald
Voorzitter Werkgroep geneesmiddelen en nierfunctie KNMP, leiding- geven aan het opstellen van doseeradviezen van geneesmiddelen die worden gegeven aan patiënten met nierfunctiestoornissen of dialysebehoeftig – onbetaald |
Geen |
Geen |
|
Van der Vorst |
Psychiater GGZ-Noord Holland Noord, IHT-team en kliniek De Kop |
Geen |
Geen |
Geen |
|
Walvoort |
Klinisch neuropsycholoog en specialist manager, Topklinisch Korsakov Centrum voor alcohol-gerelateerde cognitieve stoornissen, Vincent van Gogh |
Geen |
Geen |
Geen |
|
Adviseur |
|
|
|
|
|
|
Functie |
Nevenfuncties |
Gemelde belangen |
Ondernomen actie |
|
Bredewoud |
Hoofd medische zaken CBR |
Waarnemer Gezondheidsraad (rijgeschiktheid) onbetaald, lid vervoersgeneeskundig samenwerkingsverband |
Geen |
Geen lid werkgroep, maar adviseur |
|
De Boer |
Biochemicus, Clusterhoofd ‘Speciële Eiwitchemie’, Centraal Diagnostisch Laboratorium (CDL), Maastricht Universitair Medisch Centrum (MUMC+) |
Eigenaar en consulent van Fair Drugtesting, Adviesbureau (eenmanszaak) aangaande sportdoping gerelateerde zaken met het accent op een correcte uitvoering van doping controle-analyses |
Geen |
Geen |
|
Van Pernis-van de Wal |
Manager bezwaar en beroep divisie rijgeschiktheid |
Geen |
Geen |
Geen lid werkgroep, maar adviseur |
|
Ravelli |
Psychiater, medisch directeur Max Ernst GGZ |
Lector Academie Beleidspsychiatrie |
Eigen praktijk voor psychiatrische expertises.
Voorzitter Richtlijn Onderzoek naar alcoholmisbruik in het kader van rijgeschiktheids-keuringen. |
Geen actie. Gezien deze expertise gevraagd als adviseur |
|
Verkes |
Psychiater-klinisch farmacoloog, hoogleraar forensische psychiatrie |
Voorzitter Adviescommissie gegevensverstrekking weigerende observandi; lid Regionaal Tuchtcollege Gezondheidszorg Zwolle |
Geen |
Geen |
|
Vossenberg |
Verslavingsarts KNMG, arts voor maatschappij en gezondheid, Tactus Verslavingszorg |
Voorzitter vereniging voor verslavingsgeneeskunde VVGN |
Geen |
Geen |
Inbreng patiëntenperspectief
Gegeven het specifieke karakter van de richtlijn zijn vanuit Patiëntenfederatie Nederland en MIND geen aandachtspunten aangeleverd.
De conceptrichtlijn is tevens voor commentaar voorgelegd aan de Patiëntenfederatie Nederland en MIND en de eventueel aangeleverde commentaren zijn bekeken en verwerkt.
Methode ontwikkeling
Evidence based
Werkwijze
AGREE
Deze richtlijnmodule is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010).
Knelpuntenanalyse en uitgangsvragen
Tijdens de voorbereidende fase zijn in een expertbijeenkomst knelpunten en punten van aandacht geïnventariseerd. Voorafgaand is via een schriftelijke invitatie gevraagd knelpunten en aandachtspunten voor de ontwikkeling aan te leveren. Daarnaast is een knelpunten vragenlijst uitgezet onder psychiaters die rijgeschiktheidskeuringen uitvoeren.
Uitgangsvragen
Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de voorzitter en de adviseurs concept-uitgangsvragen opgesteld. Deze zijn met de werkgroep besproken waarna de werkgroep de definitieve uitgangsvragen heeft vastgesteld.
Expert opinion
Voor de modules achtergrond en juridische basis van de vraagstelling CBR, juridisch kader, anamnese, psychiatrisch onderzoek, lichamelijk onderzoek en afweging van de onderzoeksbevindingen heeft de commissie zich gebaseerd op vigerende richtlijnen en expert-opinion. Om deze uitgangsvragen te beantwoorden is kennisgenomen van bestaande richtlijnen en leerboeken op het terrein van de psychiatrie en verslavingszorg.
De commissie heeft daarnaast gebruik gemaakt van de eigen ervaring met rijgeschiktheidskeuringen, de daaruit voortvloeiende verslagen en bestaande jurisprudentie over het onderwerp. Voor deze uitgangsvragen is geen systematische literatuuranalyse verricht, omdat het karakter van deze vragen zich niet goed leent voor beantwoording door middel van een systematische review van origineel wetenschappelijk onderzoek. Gegeven de specifieke en met andere landen onvergelijkbare Nederlandse wet- en regelgeving ontbreekt het peer reviewed onderzoek in de internationale literatuur. Ook in Nederland is geen research voorhanden over het onderwerp, noch zijn internationale richtlijnen op dit gebied beschikbaar.
Systematisch literatuuronderzoek
Voor module 3b (vragenlijsten) en module 6 (laboratoriumonderzoek) is systematisch literatuuronderzoek verricht.
Strategie voor zoeken en selecteren van literatuur
Aan de hand van specifieke zoektermen is gezocht naar gepubliceerde wetenschappelijke studies in (verschillende) elektronische databases. Tevens werd aanvullend gezocht naar studies aan de hand van de literatuurlijsten van de geselecteerde artikelen. In eerste instantie werd gezocht naar studies met de hoogste mate van bewijs. De werkgroep leden selecteerden de via de zoekactie gevonden artikelen op basis van vooraf opgestelde selectiecriteria. De geselecteerde artikelen werden gebruikt om de uitgangsvraag te beantwoorden. De databases waarin is gezocht, de zoekstrategie en de gehanteerde selectiecriteria zijn te vinden in de module laboratoriumonderzoek. De zoekstrategie is opgenomen in de zoekverantwoording. De zoekresultaten werden beoordeeld door twee personen.
Kwaliteitsbeoordeling individuele studies
Individuele studies werden systematisch beoordeeld, op basis van op voorhand opgestelde methodologische kwaliteitscriteria, om zo het risico op vertekende studieresultaten (risk of bias) te kunnen inschatten. De beoordeling van de literatuur vond plaats door de methodoloog met behulp van de GRADE methodologie en werd voorgelegd aan alle werkgroepleden. Deze beoordelingen kunt u vinden in de Risk of Bias (RoB) tabellen. De gebruikte RoB instrumenten zijn gevalideerde instrumenten die worden aanbevolen door de Cochrane Collaboration: AMSTAR - voor systematische reviews; Cochrane - voor gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek; Newcastle-Ottowa - voor observationeel onderzoek; QUADAS II - voor diagnostisch onderzoek.
Samenvatten van de literatuur
De relevante onderzoeksgegevens van alle geselecteerde artikelen werden weergegeven in evidencetabellen. De belangrijkste bevindingen uit de literatuur werden beschreven in de samenvatting van de literatuur. De gevonden studies kwamen onvoldoende overeen voor een kwantitatieve meta-analyse.
Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs
Aangezien dit een herziening betreft van een richtlijn die in grote mate is gebaseerd op expert-opinion werd de kracht van het wetenschappelijke bewijs bepaald volgens de EBRO-methode.
De kracht van het wetenschappelijk bewijs met betrekking tot laboratoriumonderzoek en biomarkers werd bepaald met de ‘GRADE-methode’. De biomarkers werden beoordeeld op diagnostische accuratesse en bruikbaarheid in de praktijk.
GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie (Schünemann, 2013).
|
GRADE |
Definitie |
|
Hoog |
|
|
Redelijk |
|
|
Laag |
|
|
Zeer laag |
|
Formuleren van de conclusies
Voor de screeningsvragenlijsten en het laboratoriumonderzoek werd het wetenschappelijk bewijs samengevat in een of meerdere literatuurconclusies waarbij het niveau van bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methodiek. De werkgroep leden maakten de balans op van elke vragenlijsten en biomarker (overall conclusie). Bij het opmaken van de balans werden de gunstige en ongunstige effecten voor de cliënt afgewogen. De overall bewijskracht wordt bepaald door de laagste bewijskracht gevonden bij een van de cruciale uitkomstmaten. Bij complexe besluitvorming waarin naast de conclusies uit de systematische literatuuranalyse vele aanvullende argumenten (overwegingen) een rol spelen, werd afgezien van een overall conclusie. In dat geval werden de gunstige en ongunstige effecten van de interventies samen met alle aanvullende argumenten gewogen onder het kopje 'Overwegingen'.
Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)
Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en meegewogen, zoals de expertise van de werkgroep leden, de waarden en voorkeuren van de cliënt (patiënt values and preferences), kosten, beschikbaarheid van voorzieningen, juridische aspecten en organisatorische zaken. Deze aspecten zijn, voor zover geen onderdeel van de literatuursamenvatting, vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje ‘Overwegingen’.
en kunnen (mede) gebaseerd zijn op expert opinion. Hierbij is gebruik gemaakt van een gestructureerd format gebaseerd op het evidence-to-decision framework van de internationale GRADE Working Group (Alonso-Coello, 2016a; Alonso-Coello, 2016b). Dit evidence-to-decision framework is een integraal onderdeel van de GRADE-methodiek.
Formuleren van aanbevelingen
De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op expert opinion (module achtergrond en juridische basis van de vraagstelling CBR, juridisch kader, anamnese, psychiatrisch onderzoek, lichamelijk onderzoek en afweging van de onderzoeksbevindingen) dan wel het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen (module vragenlijsten en biomarkers). De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk. De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen.
Randvoorwaarden (juridische aspecten van het onderzoek)
In de knelpuntenanalyse en bij het ontwikkelen van de richtlijn is expliciet rekening gehouden met de juridische aspecten van het onderzoek: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het uitvoeren van het onderzoek en het opstellen van het onderzoeksverslag.
Organisatie van zorg
In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijnmodule is expliciet aandacht geweest voor de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, mankracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van deze specifieke uitgangsvraag zijn genoemd bij de overwegingen. Meer algemene, overkoepelende, of bijkomende aspecten van de organisatie van zorg worden behandeld in de module Organisatie van zorg.
Commentaar- en autorisatiefase
De conceptrichtlijn werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (cliënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijn aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijn werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.
Zoekverantwoording
Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.