Drugsmisbruik in het kader van rijgeschiktheidskeuringen

Initiatief: NVvP Aantal modules: 12

Biomarkers cannabis gebruik

Uitgangsvraag

Bestaan er biomarkers die het vaststellen van cannabis misbruik kunnen ondersteunen en geschikt zijn voor gebruik bij de rijgeschiktheidskeuring?

 

De uitgangsvraag omvat de volgende deelvragen:

  1. Bestaan er biomarkers waarmee abstinentie van cannabis gebruik kan worden vastgesteld?
  2. Bij welke drempelwaarde van de biomarkers kan zwaar (chronisch, langdurig overmatig) gebruik van cannabis aangetoond worden?

Aanbeveling

Laat THCCOOH in bloed bepalen ter ondersteuning van de vaststelling drugsmisbruik in het kader van onderzoek naar rijgeschiktheid.

 

Een THCCOOH-uitslag van 40 μg/L of hoger in volbloed (omgerekend 73 μg/L of hoger in serum) is een aanwijzing voor zwaar (chronisch, langdurig overmatig) cannabis gebruik.

 

Een THCCOOH-uitslag van 75 μg/L of hoger in volbloed (omgerekend 137 μg/L of hoger in serum) is een sterke aanwijzing voor zwaar (chronisch, langdurig overmatig) cannabis gebruik.

 

Gebruik van andere biomarkers in bloed en ook eenmalige urine- of haaranalyse wordt niet aanbevolen bij onderzoek naar cannabismisbruik in het kader van rijgeschiktheid.

 

Gebruik geen haaranalyse. Er kleven bezwaren aan de interpretatie. Daarnaast is het niet mogelijk om zwaar (chronisch, langdurig overmatig) gebruik van cannabis te onderscheiden van licht (sporadisch, incidenteel) gebruik. Wel kan met haaranalyse worden aangetoond dat iemand in de voorliggende periode (vrijwel) abstinent is geweest van cannabis, mits het laatste gebruik 3 maanden of langer geleden heeft plaatsgevonden.

Overwegingen

Voor- en nadelen van de interventie en de kwaliteit van het bewijs

Biomarkers in Bloed

In bloed werd voor THCCOOH een afkapgrens van 40 respectievelijk 75 μg/L voorgesteld om zware cannabis gebruikers te onderscheiden van lichte gebruikers. De werkgroep is van mening dat een waarde van 40 μg/L of hoger een aanwijzing vormt voor zwaar cannabisgebruik en een waarde van 75 μg/L of hoger een sterke aanwijzing vormt voor zwaar cannabisgebruik. Een THCCOOH-uitslag van 40 μg/L of hoger in volbloed komt (omgerekend) overeen met 73 μg/L of hoger in serum. Een uitslag van 75 ug/L of hoger in volbloed komt (omgerekend) overeen met 137 μg/L of hoger in serum.

 

De groep zware gebruikers betreft hier een groep die gemiddeld 12 tot 21,6 joints per week gebruikt, afhankelijk van de betreffende studie. Bij het gebruik van deze bepaling werd een hoge specificiteit gezien van 93%, wat belangrijk is gezien de forensische context van onderzoek naar drugsmisbruik in het kader van rijgeschiktheidskeuringen. De bijbehorende sensitiviteit was echter laag. Dat betekent dat bij een positieve bloeduitslag zwaar cannabis gebruik kan worden aangetoond, maar bij een negatieve bloeduitslag zwaar cannabis gebruik niet is uitgesloten.

 

Biomarkers in urine

Er werden geen relevante studies gevonden in de literatuursearch die éénmalige bepaling van biomarkers in urine onderzochten om zware gebruikers te onderscheiden van lichte cannabis gebruikers. Om zware gebruikers te onderscheiden van mensen die af en toe cannabis gebruiken zijn meerdere urinemonsters nodig over een langere periode van gebruik. Er zijn wel studies die aangeven dat recent gebruik van residu gebruik kan worden onderscheiden on basis van de THCCOOH-kreatinine ratio in een reeks van urinemonsters die zijn verzameld over een bepaalde tijdsperiode (Musshof, 2006, Schwilke, 2011). Deze procedure lijkt in het geval van CBR-keuringen niet praktisch haalbaar.

 

Gezien de eenmalige bepaling van biomarkers in urine in de context van een rijbewijskeuring kan het meten van cannabinoïden in de urine niet gebruikt worden om zwaar gebruik te onderscheiden van licht gebruik. Een eenmalig urineonderzoek kan wel gebruikt worden om recent cannabis gebruik aan te tonen. Bij licht gebruik is een week na het laatste gebruik de urinetest in de regel negatief. Dit is deels afhankelijk van de gekozen cut-off waarde om een monster als positief te beschouwen (Huestis, 1995). Bij zwaar gebruik kan een urinetest nog weken tot enkele maanden na staken positief zijn voor cannabis.

 

Met andere woorden: Een eenmalig urineonderzoek dat positief is op THCCOOH wijst bij lichte cannabis gebruikers op cannabis gebruik in de afgelopen zeven dagen. Een positieve uitslag bij urineonderzoek kan bij zware gebruikers tot enkele maanden na staken optreden. Indien (bij een positieve urine uitslag) gebruik van cannabis door een betrokkene wordt ontkend, kan dit wijzen op een onbetrouwbare drugsanamnese. Een positieve uitslag op urineonderzoek vormt een aanwijzing voor huidige licht gebruik of zwaar gebruik langere tijd geleden.

 

De normen en eisen voor dergelijk urineonderzoek worden in meer algemene zin beschreven in een rapport van de Gezondheidsraad (1998).

 

Biomarkers in haar

In gevallen waar de bloed analyse ten tijde van de keuring (in opdracht van de psychater) een aanwijzing geeft voor zwaar gebruik en betrokkene dit ontkent, is een analyse van THC in haar mogelijk zinvol. Maar gedegen onderzoek naar deze bepaling is nog beperkt. Taylor (2017) voerden een case-control studie uit waar het haar is onderzocht van zware, lichte en niet-gebruikers van cannabis (op basis van zelf-rapportage, het ontbreekt echter aan een heldere beschrijving hoe het zelf-gerapporteerde gebruik werd uitgevraagd of een classificatie door een psychiater met behulp van DSM). In deze studie zijn cut-off waarden van 0,05 ng/mg haar voor THC en van 0,0004 ng/mg haar voor THCCOOH gehanteerd. Tevens is naar enkele andere THC metabolieten gekeken. De studie had voor THC een sensitiviteit van 0,77 (95% BI. 0,56 tot 0,91) om zware cannabis gebruikers te kunnen onderscheiden van lichte- en niet-gebruikers. De sensitiviteit voor andere THC metabolieten waaronder THCCOOH om zware van lichte en niet-gebruikers te onderscheiden was aanzienlijk lager: THC‐OH = 0,19 (95% B.I.0,07 tot 0,39), THC‐COOH = 0,54 (95% B.I. 0,33 tot 0,73) en CBD (cannabidiol) = 0,19 (95% B.I. 0,07 tot 0,39).

 

In de commentaarronde werd één artikel aangedragen waarin haaranalyse bij een groep mensen werd gedaan (Huestis 2007). In deze studie werd cannabisolie in verschillende concentraties ingenomen door twee personen en roken van cannabis werd gedaan door 13 personen. Er werd echter geen vergelijking gedaan van de groepen en een haarmonster werd afgenomen op de avond na het roken van cannabis. Helaas konden uit deze studie dus geen conclusies worden getrokken. Er werden dus geen studies gevonden waarin haaranalyses bij een groep mensen werd vergeleken met hun daadwerkelijke cannabis inname. Dergelijk onderzoek is noodzakelijk om de haartesten goed te kunnen valideren. De relatie tussen haarmetingen en strafbare concentraties is dus niet bekend.

 

Haarkleur en stijlen

Een andere beperking van haaranalyses zou een effect van haarkleur en stijlen kunnen zijn. Dit kan mogelijk effect hebben op de gemeten waardes. Voor cannabis is hierover niet zoveel bekend.

 

De Society of Hair Testing (SoHT) heeft als aanbeveling dat een waarde voor THC van > 0,05 ng/mg haar in combinatie met een waarde van > 0,0002 ng/mg haar voor THCCOOH een aanwijzing is voor gebruik (Cooper, 2012). De SoHT maakt hierbij geen onderscheid naar zwaar en licht gebruik. Wanneer het haar wordt onderzocht op de aanwezigheid van cannabis dan dient bij een positief resultaat voor THC de metaboliet THCCOOH eveneens aanwezig te zijn om contaminatie door exogeen cannabis uit te sluiten.

 

Het gebrek aan gevalideerde methoden en harde grenswaarden maakt dat meten van drugsgebruik in haar voorlopig alleen medisch bruikbaar is, maar niet geschikt is als forensisch bewijs.

 

Bij haaronderzoek dient met bovenstaande beperkingen rekening te worden gehouden. Er dient tevens rekening mee te worden gehouden dat bij het afnemen van een haarmonster speciale afname condities gelden. In Nederlandse laboratoria wordt dit type onderzoek niet routinematig uitgevoerd.

 

Waarden en voorkeuren van betrokkenen

De betrokkene die de keuring ondergaat draagt zelf de kosten van het onderzoek. Betaalbaarheid is dus van belang bij het aanbevelen van een test. Verder hebben betrokkenen belang bij een test die gemakkelijk kan worden uitgevoerd, waar mogelijk ten tijde van de keuring zelf.

 

Kosten (middelenbeslag)

De kosten van de bepaling komen voor rekening van de betrokkene, zoals ook hierboven vermeld.

 

Aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie

De uitvoer van een betrouwbare test zal voor alle stakeholders aanvaardbaar zijn. Op dit moment is eenmalig urineonderzoek ten tijde van de keuring de standaard, dat urine afname onder toezicht van een bevoegde medewerker plaatsvindt heeft enkele praktische bezwaren. Overgaan op herhaald urineonderzoek is in de keuringssituatie praktisch niet haalbaar. Overgaan op bloedonderzoek biedt voordelen aangezien het zwaar gebruik van licht gebruik kan onderscheiden. Een nadeel van bloedonderzoek is dat dit gepaard gaat met hogere kosten dan urine-onderzoek. Bovendien wordt dit type bloedonderzoek In Nederlandse laboratoria niet routinematig uitgevoerd. Haaranalyses vinden op dit moment alleen in een beperkt aantal laboratoria plaats, dat kan tot praktische bezwaren leiden als betrokkenen persoonlijk zouden moeten afreizen om een haarsample af te staan.

 

Rationale

Eenmalig urineonderzoek was de standaard, er zijn enkele praktische bezwaren tegen urineonderzoek. Voor het aantonen van zwaar cannabisgebruik zou een herhaalde urinemeting nodig zijn en dat is niet haalbaar in de keuringssituatie. Bovendien geeft bloedonderzoek meer informatie over mogelijk langdurig chronisch gebruik dan eenmalig urineonderzoek. Omdat er met bloedonderzoek een onderscheid gemaakt kan worden tussen zware en lichte gebruikers, is het wenselijk hiervan de nieuwe standaard te maken.  Het onderzoek dient plaats te vinden in een ISO 15189 of ISO 17025 geaccrediteerd laboratorium.

Onderbouwing

In het kader van onderzoek naar rijgeschiktheid is het van belang licht (incidenteel, sporadisch) gebruik te onderscheiden van zwaar (langdurig overmatig) gebruik, omdat zwaar gebruik een indicatie van misbruik kan zijn. De vraag is of en welke biomarker bij het onderzoek naar misbruik van cannabis ingezet kan worden om zwaar gebruik van licht gebruik te onderscheiden.

 

Cannabis bevat cannabinoïden, die onder andere aantoonbaar zijn in speeksel, bloed, urine en haar. Cannabinoiden worden nadat het in het bloed terechtkomt, afgegeven aan het vetweefsel. Vervolgens geeft het vetweefsel de cannabinoïden weer heel langzaam af aan het bloed. De meest relevante cannabinoïde, THC (Δ9-tetrahydrocannabinol) heeft een halfwaardetijd van meerdere dagen. Na opname in het bloed wordt THC door leverenzymen omgezet in THCCOOH (tetrahydrocannabinolzuur), vervolgens wordt het geglucuronideerd en ontstaat THCCOOH-glucuronide. De afbraakproducten zijn aantoonbaar in de urine. Hoe vaker en hoe meer cannabis wordt gebruikt hoe langer THCCOOH aantoonbaar is in urine. Dit komt omdat er dan meer cannabinoïden in het vetweefsel liggen opgeslagen.

 

In de huidige keuringspraktijk bestaat het laboratoriumonderzoek uit een eenmalige meting van THCCOOH-glucuronide in de urine. Het is met een eenmalige screening in de urine op THCCOOH-glucuronide niet mogelijk om onderscheid te maken tussen licht (incidenteel, sporadisch) gebruik van cannabis en zwaar (chronisch, langdurig overmatig) gebruik van cannabis.

 

Men dient zich te realiseren dat de gangbare laboratoriumtests op cannabis uitsluitend de klassieke afbraakproducten van THC kunnen aantonen en niet die van synthetische designer cannabinoïden. Indien verdenking op misbruik van cannabis bestaat maar het bloed- of urineonderzoek is negatief, dan kan aanvullend laboratoriumonderzoek naar designer cannabinoïden overwogen worden.

 

Gezien de beperkingen van het eenmalige urineonderzoek is in deze module in de literatuur gezocht of en welke biomarkers (in bloed, urine en haar) beschikbaar zijn om zwaar cannabis gebruik (langdurig en overmatig) te onderscheiden van licht gebruik (incidenteel, sporadisch) of abstinentie.

Diagnostische accuratesse van de biomarkers THC en THCCOOH in volbloed

Laag

GRADE

THCCOOH lijkt geschikt als biomarker om zware cannabis gebruikers te identificeren.

 

Bij een afkapgrens van volbloed 40 μg/L om te bepalen of iemand tot de groep zware cannabis gebruikers hoort is er een sensitiviteit van 41% en een specificiteit van 93%. Bij een afkappunt van volbloed 75 μg/L is de sensitiviteit en specificiteit respectievelijk 19% en 100%.

 

Bronnen: (Fabritius, 2014; Hadener, 2017)

 

Diagnostische accuratesse van de biomarker THCCOOH-glucuronide in volbloed

Zeer laag

GRADE

De aanwezigheid van geglucuronideerd THCCOOH in volbloed kan wijzen op zwaar gebruik van cannabis.

 

Voor het gebruik van THCCOOH-glucuronide is echter slechts één studie verricht. De gevonden drempelwaardes in deze studie zijn (nog) niet gevalideerd in een andere populatie.

 

Bronnen: (Hadener, 2017)

 

Diagnostische waarde van biomarkers in urine

-

GRADE

Er werden geen studies gevonden die de diagnostische waarde van eenmalige bepaling van biomarkers in urine voor cannabismisbruik onderzochten om zware gebruikers van cannabis te onderscheiden van lichte gebruikers van cannabis.

 

Diagnostische waarde van biomarkers in haar

Laag

GRADE

Cannabis gebruik (langdurig gebruik) kan mogelijk met haaranalyse aangetoond worden.

 

Bronnen: (Koster, 2014)

 

Diagnostische waarde van biomarkers in haar

-

GRADE

Er werden in de literatuur geen gegevens gevonden over een drempelwaarde waarmee zwaar gebruik kan worden aangetoond dan wel kan worden uitgesloten.

Beschrijving studies

Er werden vier artikelen geïncludeerd over biomarkers in bloed, urine en haar waarin zware cannabis gebruikers werden onderscheiden van lichte cannabis gebruikers.

 

De artikelen hanteren verschillende termen en hoeveelheden om zwaar versus licht gebruik van elkaar te onderscheiden. Zie onderstaande tabel. Ten behoeve van de leesbaarheid hebben we in deze richtlijn gekozen voor de term zwaar versus licht gebruik.

 

Tabel 1 Overzicht van hoeveelheden en concentraties in de geïncludeerde artikelen

Auteur

Aantal/concentratie bij ‘licht gebruik’

Aantal/concentratie

bij ‘zwaar gebruik’

Fabritius 2013

3,5 joints/ maand

21,6 joints per week

Fabritius 2014

0,6 joints/week

12 joints/week

Hadener 2017

 

>52 μg/L voor THCCOOH-glucuronide en 58 μg/L voor totaal THCCOOH in bloed

Koster 2014

80,0 pg/mg THC in haar

2000 pg/mg THC in haar

 

Hieronder worden de studiekenmerken en hun resultaten beschreven.

 

Resultaten

Diagnostische waarde van de biomarker in bloed

Fabritius (2013) betreft een placebo gecontroleerde studie uitgevoerd onder gecontroleerde omstandigheden bij gezonde mannelijke vrijwilligers. Deze vrijwilligers gebruikten cannabis- of een placebo joint onder gecontroleerde omstandigheden. De gemiddelde cannabis consumptie in de drie maanden voorafgaand aan de studie was minimaal één joint per maand en maximaal één joint per week voor de sporadische gebruikers en minimaal 10 joints per maand (2,3 joints per week) en minder dan drie joints per dag voor de zware gebruikers. De mate van cannabis gebruik bij de deelnemers aan de studie werd vastgesteld op basis van zelf-gerapporteerde mate van gemiddeld cannabis gebruik tijdens een gestructureerd interview uitgevoerd door de medische staf (psychiater, clinicus of onderzoeksassistent). De groep van lichte cannabis gebruikers gebruikte gemiddeld 3,5 joints per maand. De groep zware cannabis gebruikers gebruikte gemiddeld 21,6 joints per week. Er werden 23 zware en 25 lichte gebruikers geïncludeerd. Er werd een cross-over design gebruikt waarbij cannabis danwel placebo werd gerookt. Er werd een rookschema gevolgd en op verschillende momenten werden bloedmonsters afgenomen. Met deze gegevens werden ROC-curves gemaakt en op basis daarvan werden twee drempelwaardes voorgesteld; THCCOOH werd gemeten in volbloed 2,5 uur na het roken van cannabis. Een concentratie vrij THCCOOH hoger dan 40 μg/L correspondeerde met zwaar gebruik (≥ 10 joints/maand).

 

Fabritius (2014) bestudeerde vervolgens wat de hierboven gevonden grens (van 40 μg/L van THCCOOH in volbloed) betekende in een groep mensen die was aangehouden in het verkeer na drugsgebruik en die was doorverwezen voor een keuring. Er werden 146 mensen geïncludeerd, 97% mannen. Deze werden ingedeeld in zware cannabis gebruikers (gemiddelde leeftijd 27 jaar) en lichte cannabis gebruikers (gemiddelde leeftijd 29 jaar) op basis van zelf-gerapporteerd gebruik. De groep zware cannabis gebruikers rapporteerde een gemiddeld cannabis gebruik van 12 joints per week. De groep lichte cannabisgebruikers rapporteerde een gemiddeld cannabis gebruik van 0,6 joints per week. Er werd een area under the ROC-curve gevonden van 0,81 wat een goede fit van het model aangeeft. Bij een cut-off van 40 μg/L THCCOOH als afkappunt om te bepalen of iemand tot de groep zware gebruikers behoort werd een sensitiviteit van 41% gezien bij een specificiteit van 93%. Bij een cut-off van 75 μg/L werd een sensitiviteit van 19% gezien bij een specificiteit van 100%.

 

Hadener (2017) betrof een vervolg op de hierboven genoemde studie van Fabritius (2014).In deze studie waren 23 zware gebruikers (gemiddeld 20 gebruiksmomenten per week) en 25 lichte gebruikers (gemiddeld 3,5 gebruiksmomenten per week) geïncludeerd. In deze studie werden vrij en geglucuronideerd THCCOOH in volbloed gemeten, dat was ontdooid na opslag bij -80. Vanwege forensische doeleinden werd gezocht naar een afkappunt op de ROC-curve met specificiteit 100%. Om zwaar gebruik van licht gebruik te onderscheiden werd een grens van 52 μg/L voor THCCOOH-glucuronide voorgesteld en 58 μg/L voor totaal THCCOOH. Dit gaf een sensitiviteit van 41% en 43% respectievelijk. Verder waren de meeste bloedmonsters van de lichte gebruikers vrij van geglucuronideerd THCCOOH tijdens de placebo omstandigheden, maar was het wel meetbaar in de zware gebruikers met een bereik van < LLOQ[1] - 191,0 μg/L THCCOOH-glucuronide . De mediane (bereik) concentraties namen af van 41,5 μg/L THCCOOH-glucuronide (< LLOQ - 191,0 μg/L) naar 32,7 μg/L THCCOOH-glucuronide (< LLOQ - 119,0 μg/L) tussen 5 uur voor en 3 uur na het roken van de placebo sigaret.

 

Diagnostische waarde van biomarkers in urine

Er zijn geen relevante studies gevonden in de literatuursearch die éénmalige bepaling van biomarkers in urine valideerden om onderscheid te kunnen maken tussen licht cannabis gebruik en zware gebruikers.

 

Diagnostische waarde van biomarkers in haar

Haar groeit circa 1 cm per maand en door een haarmonster, afgeknipt vlak boven de hoofdhuid, in segmenten van 1 cm te verdelen kan als het ware in de tijd worden teruggekeken. Hiermee kan worden bepaald in hoeverre een betrokkene aan de betreffende stoffen heeft blootgestaan. Koster (2014) beschrijft de chemische validatie van de Vloeistof Chromatografie Massa Spectometrie (LC-MS/MS) screening voor drugs en metabolieten in menselijk haar. Hierin werden de bepalingen in haar vergeleken met vier verschillende bekende concentraties (LLOQ 30,0; Laag 80,0; Medium 200; Hoog 2000 pg/mg) van deze drugs en metabolieten. THC kon aangetoond worden in haar. De variatie coëfficiënt binnen (1 tot 12%) en tussen (3 tot 12%) de runs werd bepaald. Deze bepaling werd vervolgens getest op haar van 47 patiënten met een milde of borderline verstandelijke beperking. Bij drie patiënten werd een THC-concentratie boven de cut-off waarde gevonden. In dit onderzoek is gekeken in hoeverre haar analyse overeenkwam met gerapporteerd gebruik. Er werden echter geen studies gevonden waarin haaranalyses bij een groep mensen werd vergeleken met hun daadwerkelijke cannabis inname. Dergelijk onderzoek is noodzakelijk om haartesten goed te kunnen valideren. Ook kan gebruik in de omgeving een probleem zijn, de metaboliet THCCOOH dient eveneens aanwezig te zijn om contaminatie door exogeen cannabis uit te sluiten, zie ook de adviezen van de Society of Hair Testing.

 

Bewijskracht van de literatuur

THCCOOH in volbloed

De bewijskracht voor de uitkomstmaat drempelwaarde en diagnostische waarde van THCCOOH in volbloed is met één niveau verlaagd van hoog naar laag gezien het geringe aantal patiënten (imprecisie) en omdat dit maar in één studie onderzocht werd; publicatiebias kon niet worden beoordeeld.

 

THCCOOH-glucuronide in volbloed

Aangezien THCCOOH-glucuronide in volbloed alleen werd onderzocht in één kleine studie en niet extern werd gevalideerd werd de bewijskracht hier als zeer laag beoordeeld.

 

Cannabinoïden in haar

De bewijskracht voor de uitkomstmaat drempelwaarde en diagnostische waarde van biomarkers in haar is met twee niveaus verlaagd gezien wegens het geringe aantal patiënten (imprecisie) en het feit dat dit slechts in één studie was onderzocht.


[1] LLOQ = lower limit of quantification: de laagste hoeveelheid van een analyticum dat betrouwbaar kan worden gemeten.

Om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden is er een systematische literatuuranalyse verricht naar de volgende zoekvraag (vragen):

Wat is de diagnostische waarde van biomarkers om zwaar (chronisch) cannabis misbruik te onderscheiden van licht gebruik in het kader van een onderzoek naar rijgeschiktheid?

Populatie: patiënten en personen verdacht van cannabismisbruik;

Interventie: biomarkers van cannabisgebruik die éénmalig bepaald waren;

Comparison: anamnese door psychiater en bijbehorende DSM-classificatie;

Outcome: drempelwaardes en de diagnostische waarde van de biomarker om zwaar van licht gebruik te onderscheiden (in bloed, urine, en haar) in vergelijking met classificatie door arts conform DSM (diagnostische accuratesse: sensitiviteit, specificiteit, accuracy, voorspellende waarde).

 

Relevante uitkomstmaten

De werkgroep achtte de sensitiviteit, specificiteit en de area under the ROC-curve van de biomarkers in vergelijking met gecontroleerde inname cruciaal voor de besluitvorming. Bij gebrek hieraan werd ook gekeken naar inname volgens de anamnese en vergelijkingen tussen biomarkers. Daarnaast is ook gekeken naar de toepasbaarheid binnen de context van de keuring en de beschikbaarheid van een in Nederland gevalideerde versie van de lijst.

 

Zoeken en selecteren (Methode)

In de databases Medline (via OVID) en Embase (via Embase.com) is op 8 augustus 2019 met relevante zoektermen gezocht naar Engelstalige studies over biomarkers voor cannabis gebruik in serum, volbloed, urine en haar verschenen sinds 2008. De zoekverantwoording is weergegeven onder het tabblad Verantwoording. De literatuurzoekactie leverde 410 treffers op. Studies werden geselecteerd op grond van de volgende selectiecriteria: betrof origineel onderzoek of systematische reviews naar biomarkers van cannabis gebruik, bij voorkeur werd de diagnostische waarde van deze markers beschreven. Onderzoeken gericht op het meten van biomarkers voor cannabisgebruik in speeksel werden buiten beschouwing gelaten. Case-control studies werden ook geëxcludeerd. Op basis van titel en abstract werden in eerste instantie 14 studies voorgeselecteerd. Na raadpleging van de volledige tekst, werden twee aanvullende artikelen opgevraagd op basis van de referentielijsten en vervolgens 12 studies geëxcludeerd (zie exclusietabel onder het tabblad Verantwoording) en vier studies definitief geselecteerd.

 

Resultaten

Vijf studies zijn opgenomen in de literatuuranalyse. De belangrijkste studiekarakteristieken en resultaten zijn opgenomen in de evidencetabellen. De beoordeling van de individuele studieopzet (risk of bias) is opgenomen in de risk-of-biastabellen.

  1. CBR nieuwsbrief https://www.cbr.nl/nl/voor-artsen/nl/nieuws-voor-artsen/nieuwsbrieven-cbr-voor-onafhankelijk-keurend-specialisten.htm
  2. Cooper GAA., Kronstrand R., Kintz P. Society of Hair Testing guidelines for drug testing in hair. Forensic Science International. Volume 218, Issues 1–3, 2012, P 20-24. ISSN 0379-0738. https://doi.org/10.1016/j.forsciint.2011.10.024.
  3. Fabritius M, Augsburger M, Chtioui H, Favrat B, Giroud C. Fitness to drive and cannabis: validation of two blood THCCOOH thresholds to distinguish occasional users from heavy smokers. Forensic Sci Int. 2014 Sep; 242:1-8.
  4. Fabritius M, Favrat B, Chtioui H, Battistella G, Annoni JM, Appenzeller M, Dao K, Fornari E, Lauer E, Mall JF, Maeder P, Mangin P, Staub C, Giroud C. THCCOOH concentrations in whole blood: are they useful in discriminating occasional from heavy smokers? Drug Test Anal. 2014 Jan-Feb;6(1-2):155-63.
  5. Fabritius M, Chtioui H, Battistella G, Annoni JM, Dao K, Favrat B, Fornari E, Lauer E, Maeder P, Giroud C. Comparison of cannabinoid concentrations in oral fluid and whole blood between occasional and regular cannabis smokers prior to and after smoking a cannabis joint. Anal Bioanal Chem. 2013 Dec;405(30):9791-803.
  6. Gezondheidsraad: Commissie Medicamenteuze Interventies bij Drugverslaving. Onderzoek op druggebruik. Rijswijk: Gezondheidsraad, 1998; publikatie nr 1998/04.
  7. Hädener M, Martin Fabritius M, König S, Giroud C, Weinmann W. Assessing cannabis consumption frequency: Is the combined use of free and glucuronidated THCCOOH blood levels of diagnostic utility? Drug Test Anal. 2017 Jul;9(7):1043-1051.
  8. Huestis MA, Mitchell JM, Cone EJ. Detection times of marijuana metabolites in urine by immunoassay and GC-MS. J Anal Toxicol. 1995;19(6):443–449.
  9. Huestis MA, Cone EJ. Differentiating new marijuana use from residual drug excretion in occasional marijuana users. J Anal Toxicol. 1998 Oct;22(6):445-54.
  10. Huestis MA, Gustafson RA, Moolchan ET, Barnes A, Bourland JA, Sweeney SA, Hayes EF, Carpenter PM, Smith ML. Cannabinoid concentrations in hair from documented cannabis users. Forensic Sci Int. 2007 Jul 4;169(2-3):129-36.
  11. Koster RA, Alffenaar JW, Greijdanus B, VanDernagel JE, Uges DR. Fast and highly selective LC-MS/MS-screening for THC and 16 other abused drugs and metabolites in human hair to monitor patients for drug abuse. Ther Drug Monit. 2014 Apr;36(2):234-43.
  12. Lowe RH, Abraham TT, Darwin WD, Herning R, Cadet JL, Huestis MA. Extended urinary Delta9-tetrahydrocannabinol excretion in chronic cannabis users precludes use as a biomarker of new drug exposure. Drug Alcohol Depend. 2009 Nov 1;105(1-2):24-32.
  13. Musshoff F, Madea B. Review of biologic matrices (urine, blood, hair) as indicators of recent or ongoing cannabis use. Ther Drug Monit. 2006;28(2):155–163. doi: 10.1097/01.ftd.0000197091.07807.22
  14. Schwilke EW, Gullberg RG, Darwin WD, et al. Differentiating new cannabis use from residual urinary cannabinoid excretion in chronic, daily cannabis users. Addiction. 2011;106(3):499–506.
  15. Taylor M, Lees R, Henderson G, Lingford-Hughes A, Macleod J, Sullivan J, Hickman M. Comparison of cannabinoids in hair with self-reported cannabis consumption in heavy, light and non-cannabis users. Drug Alcohol Rev. 2017 Mar;36(2):220-226.

Evidence table for diagnostic test accuracy studies

Research question: Bestaan er biomarkers op basis waarvan kan worden vastgesteld of iemand een zware gebruiker (misbruiker) is van cannabis en bestaan er biomarkers waarmee abstinentie van cannabis kan worden vastgesteld?

Study reference

Study characteristics

Patient characteristics

 

Index test

(test of interest)

Reference test

 

Follow-up

Outcome measures and effect size

Comments

Fabritius, 2013

Type of study[1]: placebo-controlled cannabis smoking study with a cross-over design

 

Setting and country: controlled unit, Switzerland

 

Funding and conflicts of interest: Swiss National Science Foundation (FNS_320030_127507/1), the Centre d’Imagerie BioMédicale (CIBM), and the Faculty of Biology and Medicine (interdisciplinary grant) at the University of Lausanne; Conflicts of interest not described

Inclusion criteria: healthy male volunteers, who completed the sessions successfully, are included in this study. The mean consumption of cannabis during the 3 months preceding inclusion in the study was set to a minimum of one joint per month and a maximum of one joint per week for occasional smokers, while it was set to a minimum of ten joints per month (i.e., 2.3 joints/week) and possibly less than three joints per day for heavy smokers. This was assessed by structured interview conducted by a medical staff (psychiatrist, clinician, and research technician).

 

Exclusion criteria: Very heavy cannabis smokers (up to several dozen joints per day). Volunteers who used any illegal drug (cocaine, amphetamines, and opiates) other than cannabis were also excluded from the study

 

N = 23 heavy smokers; 25 occasional smokers

 

Mean age ± SD: 23.9 for occasional smokers and 22.7 for heavy smokers

 

Sex:100 % M

Describe index test:

 

Joint was smoked under controlled conditions

 

Major cannabinoids (THC, 11-OH-THC and free THCCOOH) were analyzed by validated GC or LC–MS/(MS) methods in forensic laboratories (usual limit of quantification: 1 mg THCCOOH/L and 0.5 mg THC/L)

 

Describe reference test[2]:

 

Placebo joint was smoked

 

 

Time between the index test and reference test: one week

 

For how many participants were no complete outcome data available?

N (%) not applicable

 

Reasons for incomplete outcome data described? Not applicable

Outcome measures and effect size (include 95%CI and p-value if available)4:

 

Median Concentration THC in blood 2,5H after smoking cannabis:

Heavy 4.2 µg/l

Occasional 2.1 µg/l

 

Median Concentration THCCOOH in blood 2,5H after smoking cannabis:

Heavy: 26 µg/l

Occasional: 7.1 µg/l

 

Using an ROC-curve a threshold of 40 µg/l

was proposed as this corresponded to >10 joints per month. Specificity 100%, Sensitivity 16%

 

Fabritius, 2014

Type of study[3]: validation of cut-off of 40 µg/l s in real life

 

Setting and country: Switzerland

 

Funding and conflicts of interest: Swiss National Science Foundation (FNS_320030_127507/1) and the Faculty of Biology and Medicine (interdisciplinary grant) at the University of Lausanne for their financial support. The funders had no role in study design, data collection and analysis, decision to publish, or preparation of the manuscript.

Inclusion criteria: consecutive cases referred to the Unit of Psychology and Traffic Medicine of the university center of legal medicine of the canton of Vaud and Geneva for evaluation of the fitness to drive (long term impairment).

 

Exclusion criteria: cases that did not match the criteria for inclusion (15 cases) in the occasional (<=1 time/week) or heavy smokers group (>=10 times/month) were not considered

 

N= 146: 106 heavy users and 40 occasional users

 

Prevalence:

 

Mean age ± SD:

Heavy users: 27

Occasional users: 29

 

Sex:

Heavy users 97% M

Occasional users: 98%M

 

Frequency os use (mean times/week):

Heavy users: 12

Occasional users: 0,6

 

Alcohol

Heavy users:37 (35%)

Occasional users: 21 (53%)

 

Other psychoactive drugs:

Heavy users: 25 (24%)

Occasional users: 10 (25%)

Describe index test:

Whole blood levels of cannabinoids, including THCCOOH

 

Major cannabinoids (THC, 11-OH-THC and free THCCOOH) were analyzed by validated GC or LC–MS/(MS) methods in forensic laboratories (usual limit of quantification: 1 mg THCCOOH/L and 0.5 mg THC/L)

 

 

Describe reference test[4]:

Blood specimens were collected during police controls or after

traffic crashes. During police investigations, Then, the administrative and judicial

authorities determined, based on police and medical reports and

on the toxicological investigations, whether the driver was under

the influence of cannabis at the time of the incident and whether

his/her

fitness to drive was long-term impaired. To demonstrate an

alteration of the

fitness to drive, a formal medical assessment was

carried out by forensic experts to evaluate whether cannabis had

been chronically and heavily used or not.

 

Estimated frequency of cannabis use as reported by the driver

 

 

 

Time between the index test and reference test:

 

For how many participants were no complete outcome data available?

N (%)

 

Reasons for incomplete outcome data described?

Outcome measures and effect size (include 95%CI and p-value if available)4:

 

Area under the ROC-curve: 0.81

Cut-off 40 μg/L (

Sensitivity: 41%

Specificity:93%

 

Cut-off 75 μg/L

Sensitivity: 19%

Specificity:100%

The median blood levels of THCCOOH for cannabis occasional and heavy users were 9.4 and 33 mg/L, respectively. The ranges for the same groups were 1.0–74 mg/L and 1.0–312 mg/L

 

The authors propose the following procedure that can be very useful in the Swiss

context but also in other countries with similar traffic policies: if the whole blood THCCOOH

concentration is higher than 40 mg/L, traffic offenders must be directed

first and foremost toward medical

assessment of their

fitness to drive. This evaluation is not recommended if the THCCOOH concentration is

lower than 3 mg/L and if the self-rated frequency of cannabis use is less than 1 time/week. A THCCOOH

level between these two thresholds cannot be reliably interpreted. In such a case, further medical

assessment and follow-up of the

fitness to drive are also suggested, but with lower priority.

Huestis, 2007

Type of study: controlled oral and smoked drug administration studies

 

Setting and country: secure drug research unit, New York, USA

 

Funding and conflicts of interest: This work was supported by the Intramural Research Program of the National Institutes of Health, National Institute on Drug Abuse and the American Registry of Pathology; conflicts of interest not reported

Inclusion criteria: male cannabis users that had completed a drug use habits questionnaire. In addition to self-reports drug use was documented by admitting only those subjects that had a positive urine test at a cannabinoid immunoassay cut-off concentration of 50 ng/mL

 

Exclusion criteria: not reported

 

N= 38 (53 head hair specimens ???)

 

Prevalence: 18 daily users; 20 non-daily users

 

Age 21 to 42

 

Sex: 100% M

 

Other important characteristics: not reported

 

Describe index test:

 

Hair sample collected at admission, after smoking protocol and after 10 days after oral smoking protocol.

 

For the smoking protocol, 13 subjects smoked a 2.7% THC cigarette (approximately 24 mg THC). Seven days later they smoked a second 2.7% THC cigarette. Later the same day, the post-drug hair specimens were collected.

 

For the oral dosing protocol, 2 subjects ingested hemp oils of differing THC concentrations

and dronabinol in divided doses at meals over 10 weeks. Doses were 0, 0.39, 0.47, 7.5

(dronabinol, synthetic THC), and 14.8 mg per day for five consecutive days with 10 days between dosing regimens. The two highest doses were in the last month of administration. The

total THC administered was 116 mg. Hair specimens were collected at the end of the 10-week

period 7-10 days after the last dose was administered.

Describe reference test:

Urine specimens

At admission: daily urine specimens until cannabinoids were less than 20 ng/mL by immunoassay, a period of time ranging from 9 to 24 days.

 

Drug use habits questionnaire

Time between the index test and reference test: same day- 10 weeks

 

For how many participants were no complete outcome data available? 13 subjects followed smoking protocol and 2 oral dosing protocol; other participants had only baseline measurements

 

Reasons for incomplete outcome data described?

Outcome measures and effect size (include 95%CI and p-value if available):

 

All specimens were analysed together.

 

19 (36%) of 53 hair specimens had no detectable THC or THCCOOH at or above the GCMSMS LOQs, 1.0 and 0.1 pg/mg

 

Daily users: 17/20

Non-daily users: 17/33

As only 2 subjects were included in the oral dosing study and 13 in the smoking protocol it is not possible to compare these data. Especially not since hair sample was taken on the same day as smoking.

Hadener,

2017

Type of study: placebo-controlled cannabis smoking study; with crossover design

 

Setting and country: Switzerland

 

Funding and conflicts of interest: not reported

Inclusion criteria: self-reported average frequency of cannabis consumption of at least one joint per month and at most one joint per week (occasional smokers) or at least ten joints per month (heavy smokers) during the three months prior to the study

 

Exclusion criteria: very heavy smokers (>3 joints/day); subjects that consumed any illegal drug other than cannabis

 

N= 23 heavy smokers (average 20 occasions/week), 25 occasional smokers (3,5 times/month)

 

Mean age ± SD: 18-30

 

Sex:100 % M

 

Other important characteristics:

 

Describe index test:

 

smoked either a cigarette of pure cannabis (0.7 g Bedrobinol, 11% THC, < 1% CBD). The smoked amount of THC averaged about 42 mg. Whole blood samples were taken during the screening visit, on admission (5 h before smoking), a few minutes (t = 0 h) before inhalation, and 0.2, 0.3, 0.4, 0.65, 1.9, 2.5, and 3.5 h after the start of smoking (actual times of blood sampling varied slightly among participants).

 

Whole blood THCCOOH concentrations were measured within a few days after blood collection by GC- or LC-MS/MS as described by Fabritius et al.

For the present study, the occasional

and heavy smokers’ blood samples were thawed after storage at -80 °C and were re-analyzed by a recently developed LC-MS/MS method for rapid and simultaneous quantification of free and glucuronidated THCCOOH.

Cut-off point(s):

 

 

Comparator test:

 

Cut-off point(s):

 

Describe reference test:

 

placebo (0.8 g Santhica variety, no THC, < 0.1% CBD) according to a fixed-paced puffing procedure

 

Cut-off point(s):

 

 

Time between the index test en reference test: one week

 

For how many participants were no complete outcome data available?

N (%)

 

Reasons for incomplete outcome data described?

Outcome measures and effect size (include 95%CI and p-value if available):

 

Area under the ROC-curve:

The overall ability of the cannabinoid blood levels as diagnostic markers to discriminate between occasional and heavy smokers was evaluated by the area under the ROC curve (AUC). AUC was 0.96 and 0.94, respectively, thus indicating that THCCOOH-glucuronide and total THCCOOH blood levels have a high discriminatory power for the recognition of heavy use, as previously hypothesized

 

Cut-off (discriminating heavy from occasional users):

At specificity 100% for THCOOH-glucuronide and total THCCOOH concentrations higher than 51.6 μg/L and 57.9 μg/L, respectively (Figure 2). Following two blood concentration decision thresholds proposed for discriminating heavy from occasional users: 52 μg/L of THCCOOH-glucuronide and 58 μg/L of total THCCOOH. This correlates with sensitivities of 41% and 43%, respectively

 

Cut-off (to rule out heavy users) 5 μg/L:

Sensitivities 41% and 43%

The majority of the occasional users’ blood samples were free of THCCOOH-glucuronide during placebo conditions, resulting in median values of zero μg/L for all time points. In the heavy users, THCCOOH-glucuronide was detectable in all samples within a range of < LLOQ – 191.0 μg/L. Median (range) concentrations decreased from 41.5 μg/L (< LLOQ – 191.0 μg/L) to 32.7 μg/L (< LLOQ – 119.0 μg/L) between 5 h before and 3 h after smoking the placebo cigarette

Koster, 2014

Type of study: Validation study of liquid chomatography mass spectrometry

 

Setting and country: Forensic laboratory; The Netherlands

 

Funding and conflicts of interest: authors declare no funding or conflict of interest

Inclusion criteria: there were 47 subjects, no details were provided about them

 

Exclusion criteria: unclear

 

N= 47

 

Prevalence: >

 

Mean age ± SD: ?

 

Sex: % M / % F: ?

 

Other important characteristics: ?

 

Describe index test:

liquid chomatography mass spectrometry

 

 

Describe reference test:

Known concentrations of the substances tested: 4 different concentrations were used:

LLOQ 30.0 pg/mg

Low 80.0 pg/mg

Medium 200 pg/mg

High 2000 pg/mg

 

Time between the index test and reference test:

 

For how many participants were no complete outcome data available? unclear

Reasons for incomplete outcome data described? No

Outcome measures and effect size (include 95%CI and p-value if available):

 

Within run coefficient of variation:

 

Between run coefficient of variation:

LLOQ: 12.3

Low: 9.7

Medium: 3.7

High: 1.8

 

THC cut-off 80 pg/mg

LLOQ: 12.8

Low: 0

Medium: 0

High: 3.2

 

No risk of bias assessment included in table below; this is another type of study

 

Risk of bias assessment diagnostic accuracy studies (QUADAS II, 2011)

Research question: Bestaan er biomarkers op basis waarvan kan worden vastgesteld of iemand een zware gebruiker (misbruiker) is van cannabis en bestaan er biomarkers waarmee abstinentie van cannabis kan worden vastgesteld?

Study reference

Patient selection

 

Index test

Reference standard

Flow and timing

Comments with respect to applicability

Fabritius, 2014

Was a consecutive or random sample of patients enrolled?

Yes

 

Was a case-control design avoided?

Yes

 

Did the study avoid inappropriate exclusions?

Yes

 

 

Were the index test results interpreted without knowledge of the results of the reference standard?

No

 

If a threshold was used, was it pre-specified?

Yes

 

 

 

Is the reference standard likely to correctly classify the target condition?

Yes

 

Were the reference standard results interpreted without knowledge of the results of the index test?

Unclear

 

 

 

Was there an appropriate interval between index test(s) and reference standard?

Yes

 

Did all patients receive a reference standard?

Yes

 

Did patients receive the same reference standard?

Yes

 

Were all patients included in the analysis?

Yes

Are there concerns that the included patients do not match the review question?

No

 

Are there concerns that the index test, its conduct, or interpretation differ from the review question?

No

 

Are there concerns that the target condition as defined by the reference standard does not match the review question?

No

CONCLUSION:

Could the selection of patients have introduced bias?

 

 

RISK: LOW

CONCLUSION:

Could the conduct or interpretation of the index test have introduced bias?

 

RISK: LOW

CONCLUSION:

Could the reference standard, its conduct, or its interpretation have introduced bias?

 

RISK: LOW

CONCLUSION

Could the patient flow have introduced bias?

 

 

RISK: LOW

 

Fabritius, 2013

Was a consecutive or random sample of patients enrolled?

Yes

 

Was a case-control design avoided?

Yes

 

Did the study avoid inappropriate exclusions?

Yes

 

 

Were the index test results interpreted without knowledge of the results of the reference standard?

Unclear

 

If a threshold was used, was it pre-specified?

No

 

 

 

Is the reference standard likely to correctly classify the target condition?

Yes

 

Were the reference standard results interpreted without knowledge of the results of the index test?

Yes

 

 

 

Was there an appropriate interval between index test(s) and reference standard?

Yes

 

Did all patients receive a reference standard?

Yes

 

Did patients receive the same reference standard?

Yes

 

Were all patients included in the analysis?

Yes

Are there concerns that the included patients do not match the review question?

No

 

Are there concerns that the index test, its conduct, or interpretation differ from the review question?

No

 

Are there concerns that the target condition as defined by the reference standard does not match the review question?

No

 

 

CONCLUSION:

Could the selection of patients have introduced bias?

 

 

RISK: LOW

CONCLUSION:

Could the conduct or interpretation of the index test have introduced bias?

 

RISK: LOW

CONCLUSION:

Could the reference standard, its conduct, or its interpretation have introduced bias?

 

RISK: LOW

CONCLUSION

Could the patient flow have introduced bias?

 

 

RISK: LOW

 

Hadener, 2017

Was a consecutive or random sample of patients enrolled?

Yes

 

Was a case-control design avoided?

No

 

Did the study avoid inappropriate exclusions?

Yes

 

 

Were the index test results interpreted without knowledge of the results of the reference standard?

Yes

 

If a threshold was used, was it pre-specified?

No

 

 

 

Is the reference standard likely to correctly classify the target condition?

Yes

 

Were the reference standard results interpreted without knowledge of the results of the index test?

Unclear

 

 

 

Was there an appropriate interval between index test(s) and reference standard?

Yes

 

Did all patients receive a reference standard?

Yes

 

Did patients receive the same reference standard?

Yes

 

Were all patients included in the analysis?

Yes

Are there concerns that the included patients do not match the review question?

No

 

Are there concerns that the index test, its conduct, or interpretation differ from the review question?

No

 

Are there concerns that the target condition as defined by the reference standard does not match the review question?

No

 

CONCLUSION:

Could the selection of patients have introduced bias?

 

 

RISK: HIGH

CONCLUSION:

Could the conduct or interpretation of the index test have introduced bias?

 

RISK: LOW

CONCLUSION:

Could the reference standard, its conduct, or its interpretation have introduced bias?

 

RISK: LOW

CONCLUSION

Could the patient flow have introduced bias?

 

 

RISK: LOW

 

 

Tabel Exclusie na het lezen van het volledige artikel

Auteur en jaartal

Redenen van exclusie

Berthet 2016

Biomarkers ten gevolge van passieve blootstelling

Desrossiers 2014

Meerdere urines nodig

Duflot 2019

Doelgroep te specifiek

Fabritius 2013

Beschreven uitkomsten komen niet overeen met de geprioriteerde uitkomsten

Huestis 2017

Algemeen overzichtsartikel

Hughes

Algemeen overzichtsartikel

 

 

Mercolini 2013

Alleen cannabis gebruikers waarbij cannabis in haar werd beschreven

Sharma 2016

Alleen problematische gebruikers op emergency department, diagnose door een psychiater of classificatie met behulp van DSM ontbreekt

Taylor 2017

Mate van en factoren geassocieerd met ontkenning van eerder gerapporteerd cannabis gebruik en potentie van haar testen

Taylor 2017

Case-control studie. Haaranalyses vergeleken met zelf-gerapporteerd gebruik, het ontbreekt echter aan een heldere beschrijving hoe het zelf-gerapporteerde gebruik werd uitgevraagd of een diagnose door een psychiater met behulp van DSM

Toenness 2010

farmacokinetische eigenschappen van delta 9 tetahydrocannabinol in speeksel bij occasional en zware gebruikers

Zinka, 2019

Hier ontbreekt een DSM of CAM diagnose door een psychiater


[1] In geval van een case-control design moeten de patiëntkarakteristieken per groep (cases en controls) worden uitgewerkt. NB; case control studies zullen de accuratesse overschatten (Lijmer et al., 1999)

[2] De referentiestandaard is de test waarmee definitief wordt aangetoond of iemand al dan niet ziek is. Idealiter is de referentiestandaard de Gouden standaard (100% sensitief en 100% specifiek). Let op! dit is niet de “comparison test/index 2”.

4 Beschrijf de statistische parameters voor de vergelijking van de indextest(en) met de referentietest, en voor de vergelijking tussen de indextesten onderling (als er twee of meer indextesten worden vergeleken).

[3] In geval van een case-control design moeten de patiëntkarakteristieken per groep (cases en controls) worden uitgewerkt. NB; case control studies zullen de accuratesse overschatten (Lijmer, 1999)

[4] De referentiestandaard is de test waarmee definitief wordt aangetoond of iemand al dan niet ziek is. Idealiter is de referentiestandaard de Gouden standaard (100% sensitief en 100% specifiek). Let op! dit is niet de “comparison test/index 2”.

4 Beschrijf de statistische parameters voor de vergelijking van de indextest(en) met de referentietest, en voor de vergelijking tussen de indextesten onderling (als er twee of meer indextesten worden vergeleken).

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld  : 01-02-2022

Laatst geautoriseerd  : 01-02-2022

Initiatief en autorisatie

Initiatief:
  • Nederlandse Vereniging voor Psychiatrie
Geautoriseerd door:
  • Nederlandse Vereniging voor Psychiatrie
  • Nederlandse Vereniging van Ziekenhuisapothekers
  • Nederlandse Vereniging voor Klinische Chemie en Laboratoriumgeneeskunde

Algemene gegevens

De richtlijnontwikkeling werd ondersteund door het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten en werd gefinancierd met gelden van het Ministerie van Infrastructuur en Waterstaat en uit de Stichting Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS). De financiers hebben geen enkele invloed gehad op de inhoud van de richtlijn.

Samenstelling werkgroep

Voor het ontwikkelen van de richtlijnmodule is in 2019 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen die betrokken zijn bij het onderzoek naar drugsmisbruik in het kader van rijgeschiktheidskeuringen.

 

Werkgroep

  • Dr. D. de Boer, biochemicus, Maastricht Universitair Medisch Centrum
  • Dr. R. Kamal, psychiater, verslavingsarts. Afgevaardigd namens NVvP, (voorzitter)
  • Dr. A. Brantsma, freelance psychiater en mede-eigenaar Kruks. Afgevaardigd namens NVvP
  • M. Hanoeman, psychiater Dimence Groep, Transfore. Afgevaardigd namens NVvP
  • Prof. dr. D.J. Touw, Ziekenhuisapotheker - klinisch farmacoloog/toxicoloog, UMCG, hoogleraar Bioanalyse, Therapeutic Drug Monitoring en Klinische Toxicologie, Faculteiten Geneeskunde en Farmacie, Rijksuniversiteit Groningen. Afgevaardigd namens NVZA
  • Prof. dr. J. Ramaekers, hoogleraar psychofarmacologie, Universiteit Maastricht
  • L. P. van der Vorst, psychiater GGZ-Noord Holland Noord, IHT-team en kliniek De Kop. Afgevaardigd namens NVvP
  • Dr. S.J.W. Walvoort, tot 31-12-2020 klinisch neuropsycholoog en specialist manager, Topklinisch Korsakov Centrum voor alcohol gerelateerde cognitieve stoornissen, Vincent van Gogh te Venray en vanaf 01-01-2021, klinisch neuropsycholoog en hoofd dienst medische psychologie Kempenhaeghe, Heeze Afgevaardigd namens NIP

 

Adviseurs

  • R.A. Bredewoud, arts, hoofd medische zaken CBR
  • Mr. E. van Pernis-van de Wal, manager bezwaar en beroep divisie rijgeschiktheid CBR
  • Dr. D.P. Ravelli, psychiater en medisch directeur, werkzaam bij Max Ernst GGZ, voorzitter werkgroep richtlijn ‘onderzoek naar alcoholmisbruik in kader van rijgeschiktheid’
  • Prof. dr. R.J. Verkes, hoogleraar forensische psychiatrie, Radboud Universiteit Nijmegen
  • P. Vossenberg, verslavingsarts en voorzitter VVGN

 

Met ondersteuning van

  • Dr. M.L. Molag, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
  • Dr. L.M.T. Schouten, zelfstandig adviseur

Belangenverklaringen

De Code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement) hebben gehad. Gedurende de ontwikkeling of herziening van een module worden wijzigingen in belangen aan de voorzitter doorgegeven. De belangenverklaring wordt opnieuw bevestigd tijdens de commentaarfase.

 

Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.

 

Werkgroep

Lid werkgroep

Functie

Nevenfuncties

Gemelde belangen

Ondernomen actie

Kamal

Psychiater en verslavingsarts KNMG, Qatar

Docent verslavingspsychiatrie opleiding psychiatrie

Bestuurslid/Penningmeester afdeling verslavingspsychiatrie NVvP

Geen

Geen

Brantsma

Freelance psychiater en mede-eigenaar Kruks.

Keurende psychiater, rijgeschiktheidskeuringen CBR bij Rijbewijsbelang (Psyon)

Geen

Geen actie. Gezien deze expertise gevraagd voor de werkgroep.

Hanoeman

Psychiater dimence groep, Transfore.

Keurend psychiater, rijgeschiktheidskeuringen CBR bij BRK

Geen

Geen actie. Gezien deze expertise gevraagd voor de werkgroep.

Ramaekers

Hoogleraar psychofarmacologie/toxicologie

President International Council on Alcohol, Drugs and Traffic Safety, Member of CINP, BAP

Geen

Geen actie. Gezien deze expertise gevraagd voor de werkgroep.

Touw

Ziekenhuisapotheker, hoogleraar Bioanalyse, Therapeutic Drug Monitoring en Klinische Toxicologie

Vice voorzitter Medische Adviesraad Sanquin, bespreken medisch beleid Sanquin op basis van vragen gesteld door de RvB - onbetaald

 

Lid Bestuur Stichting Werkgroep Antibioticabeleid (https://swab.nl/nl), in stand houden van een landelijk antibioticabeleid en het publiceren van richtlijnen ten aanzien van het voorschrijven ervan - onbetaald

 

Lid Regionaal Tuchtcollege Zwolle, oordelen over zaken aangemeld bij het tuchtcollege inzake beroepsgenoten waarover een klacht is ingediend - onbetaald

 

Lid Nederlandse Delegatie Europese Farmacopee, inhoudelijk meebeslissen over Europese wetgeving betreffende de kwaliteit van individuele geneesmiddelen - onbetaald

 

Lid Consilium toxicologicum Nederlandse Vereniging voor Toxicologie, beleid maken en kwaliteit bewaken van de postdoctorale opleiding tot toxicoloog - onbetaald

 

Lid Organisatiecommissie IUTOX 2022, het organiseren van het Internationaal congres over toxicologie in 2022 in Maastricht - onbetaald

 

Voorzitter Sectie Geneesmiddelen Toxicologie Nederlandse Vereniging voor Toxicologie, leidinggeven aan de sectie geneesmiddelen toxicologie van de NVT en het jaarlijks organiseren van een wetenschappelijke dag - onbetaald

 

Voorzitter Werkgroep geneesmiddelen en nierfunctie KNMP, leiding- geven aan het opstellen van doseeradviezen van geneesmiddelen die worden gegeven aan patiënten met nierfunctiestoornissen of dialysebehoeftig – onbetaald

Geen

Geen

Van der Vorst

Psychiater GGZ-Noord Holland Noord, IHT-team en kliniek De Kop

Geen

Geen

Geen

Walvoort

Klinisch neuropsycholoog en specialist manager, Topklinisch Korsakov Centrum voor alcohol-gerelateerde cognitieve stoornissen, Vincent van Gogh

Geen

Geen

Geen

Adviseur

 

 

 

 

 

Functie

Nevenfuncties

Gemelde belangen

Ondernomen actie

Bredewoud

Hoofd medische zaken CBR

Waarnemer Gezondheidsraad (rijgeschiktheid) onbetaald, lid vervoersgeneeskundig samenwerkingsverband

Geen

Geen lid werkgroep, maar adviseur

De Boer

Biochemicus, Clusterhoofd ‘Speciële Eiwitchemie’, Centraal Diagnostisch Laboratorium (CDL), Maastricht Universitair Medisch Centrum (MUMC+)

Eigenaar en consulent van Fair Drugtesting, Adviesbureau (eenmanszaak) aangaande sportdoping gerelateerde zaken met het accent op een correcte uitvoering van doping controle-analyses

Geen

Geen

Van Pernis-van de Wal

Manager bezwaar en beroep divisie rijgeschiktheid

Geen

Geen

Geen lid werkgroep, maar adviseur

Ravelli

Psychiater, medisch directeur Max Ernst GGZ

Lector Academie Beleidspsychiatrie

Eigen praktijk voor psychiatrische expertises.

 

Voorzitter Richtlijn Onderzoek naar alcoholmisbruik in het kader van rijgeschiktheids-keuringen.

Geen actie. Gezien deze expertise gevraagd als adviseur

Verkes

Psychiater-klinisch farmacoloog, hoogleraar forensische psychiatrie

Voorzitter Adviescommissie gegevensverstrekking weigerende observandi; lid Regionaal Tuchtcollege Gezondheidszorg Zwolle

Geen

Geen

Vossenberg

Verslavingsarts KNMG, arts voor maatschappij en gezondheid, Tactus Verslavingszorg

Voorzitter vereniging voor verslavingsgeneeskunde VVGN

Geen

Geen

Inbreng patiëntenperspectief

Gegeven het specifieke karakter van de richtlijn zijn vanuit Patiëntenfederatie Nederland en MIND geen aandachtspunten aangeleverd.

De conceptrichtlijn is tevens voor commentaar voorgelegd aan de Patiëntenfederatie Nederland en MIND en de eventueel aangeleverde commentaren zijn bekeken en verwerkt.

Methode ontwikkeling

Evidence based

Werkwijze

AGREE

Deze richtlijnmodule is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010).

 

Knelpuntenanalyse en uitgangsvragen

Tijdens de voorbereidende fase zijn in een expertbijeenkomst knelpunten en punten van aandacht geïnventariseerd. Voorafgaand is via een schriftelijke invitatie gevraagd knelpunten en aandachtspunten voor de ontwikkeling aan te leveren. Daarnaast is een knelpunten vragenlijst uitgezet onder psychiaters die rijgeschiktheidskeuringen uitvoeren.

 

Uitgangsvragen

Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de voorzitter en de adviseurs concept-uitgangsvragen opgesteld. Deze zijn met de werkgroep besproken waarna de werkgroep de definitieve uitgangsvragen heeft vastgesteld.

 

Expert opinion

Voor de modules achtergrond en juridische basis van de vraagstelling CBR, juridisch kader, anamnese, psychiatrisch onderzoek, lichamelijk onderzoek en afweging van de onderzoeksbevindingen heeft de commissie zich gebaseerd op vigerende richtlijnen en expert-opinion. Om deze uitgangsvragen te beantwoorden is kennisgenomen van bestaande richtlijnen en leerboeken op het terrein van de psychiatrie en verslavingszorg.

De commissie heeft daarnaast gebruik gemaakt van de eigen ervaring met rijgeschiktheidskeuringen, de daaruit voortvloeiende verslagen en bestaande jurisprudentie over het onderwerp. Voor deze uitgangsvragen is geen systematische literatuuranalyse verricht, omdat het karakter van deze vragen zich niet goed leent voor beantwoording door middel van een systematische review van origineel wetenschappelijk onderzoek. Gegeven de specifieke en met andere landen onvergelijkbare Nederlandse wet- en regelgeving ontbreekt het peer reviewed onderzoek in de internationale literatuur. Ook in Nederland is geen research voorhanden over het onderwerp, noch zijn internationale richtlijnen op dit gebied beschikbaar.

 

Systematisch literatuuronderzoek

Voor module 3b (vragenlijsten) en module 6 (laboratoriumonderzoek) is systematisch literatuuronderzoek verricht.

 

Strategie voor zoeken en selecteren van literatuur

Aan de hand van specifieke zoektermen is gezocht naar gepubliceerde wetenschappelijke studies in (verschillende) elektronische databases. Tevens werd aanvullend gezocht naar studies aan de hand van de literatuurlijsten van de geselecteerde artikelen. In eerste instantie werd gezocht naar studies met de hoogste mate van bewijs. De werkgroep leden selecteerden de via de zoekactie gevonden artikelen op basis van vooraf opgestelde selectiecriteria. De geselecteerde artikelen werden gebruikt om de uitgangsvraag te beantwoorden. De databases waarin is gezocht, de zoekstrategie en de gehanteerde selectiecriteria zijn te vinden in de module laboratoriumonderzoek. De zoekstrategie is opgenomen in de zoekverantwoording. De zoekresultaten werden beoordeeld door twee personen.

 

Kwaliteitsbeoordeling individuele studies

Individuele studies werden systematisch beoordeeld, op basis van op voorhand opgestelde methodologische kwaliteitscriteria, om zo het risico op vertekende studieresultaten (risk of bias) te kunnen inschatten. De beoordeling van de literatuur vond plaats door de methodoloog met behulp van de GRADE methodologie en werd voorgelegd aan alle werkgroepleden. Deze beoordelingen kunt u vinden in de Risk of Bias (RoB) tabellen. De gebruikte RoB instrumenten zijn gevalideerde instrumenten die worden aanbevolen door de Cochrane Collaboration: AMSTAR - voor systematische reviews; Cochrane - voor gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek; Newcastle-Ottowa - voor observationeel onderzoek; QUADAS II - voor diagnostisch onderzoek.

 

Samenvatten van de literatuur

De relevante onderzoeksgegevens van alle geselecteerde artikelen werden weergegeven in evidencetabellen. De belangrijkste bevindingen uit de literatuur werden beschreven in de samenvatting van de literatuur. De gevonden studies kwamen onvoldoende overeen voor een kwantitatieve meta-analyse.

 

Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs

Aangezien dit een herziening betreft van een richtlijn die in grote mate is gebaseerd op expert-opinion werd de kracht van het wetenschappelijke bewijs bepaald volgens de EBRO-methode.

 

De kracht van het wetenschappelijk bewijs met betrekking tot laboratoriumonderzoek en biomarkers werd bepaald met de ‘GRADE-methode’. De biomarkers werden beoordeeld op diagnostische accuratesse en bruikbaarheid in de praktijk.

 

GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie (Schünemann, 2013).

 

GRADE

Definitie

Hoog

  • er is hoge zekerheid dat het ware effect van behandeling dicht bij het geschatte effect van behandeling ligt;
  • het is zeer onwaarschijnlijk dat de literatuurconclusie klinisch relevant verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Redelijk

  • er is redelijke zekerheid dat het ware effect van behandeling dicht bij het geschatte effect van behandeling ligt;
  • het is mogelijk dat de conclusie klinisch relevant verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Laag

  • er is lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dicht bij het geschatte effect van behandeling ligt;
  • er is een reële kans dat de conclusie klinisch relevant verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Zeer laag

  • er is zeer lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dicht bij het geschatte effect van behandeling ligt;
  • de literatuurconclusie is zeer onzeker.

 

Formuleren van de conclusies

Voor de screeningsvragenlijsten en het laboratoriumonderzoek werd het wetenschappelijk bewijs samengevat in een of meerdere literatuurconclusies waarbij het niveau van bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methodiek. De werkgroep leden maakten de balans op van elke vragenlijsten en biomarker (overall conclusie). Bij het opmaken van de balans werden de gunstige en ongunstige effecten voor de cliënt afgewogen. De overall bewijskracht wordt bepaald door de laagste bewijskracht gevonden bij een van de cruciale uitkomstmaten. Bij complexe besluitvorming waarin naast de conclusies uit de systematische literatuuranalyse vele aanvullende argumenten (overwegingen) een rol spelen, werd afgezien van een overall conclusie. In dat geval werden de gunstige en ongunstige effecten van de interventies samen met alle aanvullende argumenten gewogen onder het kopje 'Overwegingen'.

 

Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)

Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en meegewogen, zoals de expertise van de werkgroep leden, de waarden en voorkeuren van de cliënt (patiënt values and preferences), kosten, beschikbaarheid van voorzieningen, juridische aspecten en organisatorische zaken. Deze aspecten zijn, voor zover geen onderdeel van de literatuursamenvatting, vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje ‘Overwegingen’.

en kunnen (mede) gebaseerd zijn op expert opinion. Hierbij is gebruik gemaakt van een gestructureerd format gebaseerd op het evidence-to-decision framework van de internationale GRADE Working Group (Alonso-Coello, 2016a; Alonso-Coello, 2016b). Dit evidence-to-decision framework is een integraal onderdeel van de GRADE-methodiek.

 

Formuleren van aanbevelingen

De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op expert opinion (module achtergrond en juridische basis van de vraagstelling CBR, juridisch kader, anamnese, psychiatrisch onderzoek, lichamelijk onderzoek en afweging van de onderzoeksbevindingen) dan wel het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen (module vragenlijsten en biomarkers). De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk. De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen.

 

Randvoorwaarden (juridische aspecten van het onderzoek)

In de knelpuntenanalyse en bij het ontwikkelen van de richtlijn is expliciet rekening gehouden met de juridische aspecten van het onderzoek: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het uitvoeren van het onderzoek en het opstellen van het onderzoeksverslag.

 

Organisatie van zorg

In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijnmodule is expliciet aandacht geweest voor de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, mankracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van deze specifieke uitgangsvraag zijn genoemd bij de overwegingen. Meer algemene, overkoepelende, of bijkomende aspecten van de organisatie van zorg worden behandeld in de module Organisatie van zorg.

 

Commentaar- en autorisatiefase

De conceptrichtlijn werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (cliënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijn aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijn werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.

 

Literatuur

Alonso-Coello P, Schünemann HJ, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Rada G, Rosenbaum S, Morelli A, Guyatt GH, Oxman AD; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 1: Introduction. BMJ. 2016 Jun 28;353:i2016. doi: 10.1136/bmj.i2016. PubMed PMID: 27353417.

Alonso-Coello P, Oxman AD, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Vandvik PO, Meerpohl J, Guyatt GH, Schünemann HJ; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 2: Clinical practice guidelines. BMJ. 2016 Jun 30;353:i2089. doi: 10.1136/bmj.i2089. PubMed PMID: 27365494.

Brouwers MC, Kho ME, Browman GP, Burgers JS, Cluzeau F, Feder G, Fervers B, Graham ID, Grimshaw J, Hanna SE, Littlejohns P, Makarski J, Zitzelsberger L; AGREE Next Steps Consortium. AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. CMAJ. 2010 Dec 14;182(18):E839-42. doi: 10.1503/cmaj.090449. Epub 2010 Jul 5. Review. PubMed PMID: 20603348; PubMed Central PMCID: PMC3001530.

Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwalitieit. https://richtlijnendatabase.nl/over_deze_site/richtlijnontwikkeling.html

Neumann I, Santesso N, Akl EA, Rind DM, Vandvik PO, Alonso-Coello P, Agoritsas T, Mustafa RA, Alexander PE, Schünemann H, Guyatt GH. A guide for health professionals to interpret and use recommendations in guidelines developed with the GRADE approach. J Clin Epidemiol. 2016 Apr;72:45-55. doi: 10.1016/j.jclinepi.2015.11.017. Epub 2016 Jan 6. Review. PubMed PMID: 26772609.

Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.

Schünemann HJ, Oxman AD, Brozek J, Glasziou P, Jaeschke R, Vist GE, Williams JW Jr, Kunz R, Craig J, Montori VM, Bossuyt P, Guyatt GH; GRADE Working Group. Grading quality of evidence and strength of recommendations for diagnostic tests and strategies. BMJ. 2008 May 17;336(7653):1106-10. doi: 10.1136/bmj.39500.677199.AE. Erratum in: BMJ. 2008 May 24;336(7654). doi: 10.1136/bmj.a139.

Schünemann, A Holger J (corrected to Schünemann, Holger J). PubMed PMID: 18483053; PubMed Central PMCID: PMC2386626.

Wessels M, Hielkema L, van der Weijden T. How to identify existing literature on patients' knowledge, views, and values: the development of a validated search filter. J Med Libr Assoc. 2016 Oct;104(4):320-324. PubMed PMID: 27822157; PubMed Central PMCID: PMC5079497.

Zoekverantwoording

Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.

Volgende:
Biomarkers cocaïne gebruik