Welke antibiotica-profylaxe bij preterm pre-labour rupture of membranes (PPROM)
Uitgangsvraag
Welke profylactische antibiotica hebben de voorkeur bij zwangere vrouwen met voortijdig preterme gebroken vliezen en zonder klinische tekenen van infectie (preterm prelabour rupture of membranes)?
Clinical question
What is the best choice of prophylactic antibiotics to prevent neonatal and maternal adverse outcomes in pregnant women with preterm prelabour rupture of membranes (PPROM) (without clinical signs of an infection)?
Aanbeveling
Bespreek de overwegingen voor de keuze van wel of geen antibioticaprofylaxe met de zwangere vrouw (link naar module “Profylactisch antibiotica bij premature prelabour rupture of membranes (PPROM)”) en kom gezamenlijk tot een besluit.
Schrijf bij een zwangere vrouw met gebroken vliezen voor 37 weken amoxicilline 3 dd 500 mg per os voor gedurende zeven dagen indien gekozen wordt voor antibioticaprofylaxe.
Stop de profylaxe in geval van een negatieve vagina-rectumkweek of PCR-sneltest op GBS of als de vrouw binnen zeven dagen bevalt.
Overwegingen
Voor- en nadelen van de interventie en de kwaliteit van het bewijs
Uit een eerdere literatuursamenvatting (link naar module “Profylactisch antibiotica bij preterm pre-labour rupture of membranes (PPROM)”) blijkt dat profylactische antibiotica bij PPROM vergeleken met placebo of geen profylaxe waarschijnlijk een positief effect hebben op de verlenging van de zwangerschapsduur, op early onset neonatale infecties en op het verminderen van echoscopisch vastgestelde hersenafwijkingen, voornamelijk IVH (Moderate Grade).
In de huidige module werd uitgewerkt welk antibioticum de voorkeur heeft in geval van PPROM.
De onderzochte studies zijn niet eenduidig. Geen specifiek antibiotica-regime is duidelijk superieur ten opzichte van anderen.
Volgens de netwerk meta-analyse van Chatzakis was ampicilline het meest effectief in het voorkomen van neonatale sepsis vergeleken met placebo. Ampicilline is in Nederland niet verkrijgbaar maar is vergelijkbaar met amoxicilline.
De vijf observationele studies die macrolideantibiotica onderzochten zijn methodologisch beperkt. Er is geen RCT beschikbaar. Vier van deze vijf studies hebben naast een macrolide antibioticum ook ampicilline of amoxicilline toegediend. Er werden zeer uiteenlopende regimes van toediening van erythromycine, azitromycine en roxithromycine onderzocht. Roxithromycine (Schreiber 2019) is in Nederland niet verkrijgbaar.
Geen van deze observationele studies vergelijkt een penicilline-antibioticum met of zonder toevoeging van een macrolide antibioticum. Het toegevoegde effect van macroliden op het voorkomen van sepsis en andere neonatale uitkomsten is niet bekend. Het is niet zeker of een combinatie van antibiotica superieur is ten opzichte van profylaxe met een enkel antibioticum uit de penicilline-groep.
Waarden en voorkeuren van patiënten (en eventueel hun verzorgers)
Zoals eerder beschreven in [link naar module “Profylactisch antibiotica bij premature prelabour rupture of membranes (PPROM)”], zal een overgrote meerderheid van de zwangere vrouwen positief staan tegenover antibiotica-profylaxe en deze accepteren als het toedienen van antibiotica een bewezen gunstig effect heeft op de neonaat met betere uitkomsten. Zwangere vrouwen willen geïnformeerd worden over de overwegingen, positieve en negatieve effecten die verwacht worden om tot een beslissing te kunnen komen. Het gebruik van orale profylaxe heeft geen invloed op de mogelijkheid tot thuismonitoring. Eerder antibioticagebruik gebruik door de zwangere, waarbij bijwerkingen of allergieën optraden, kunnen van invloed zijn op de keuze van de zwangere.
Het is te verwachten dat zowel de interventie (preventieve toediening van antibiotica aan de zwangere) als het niet toepassen van de interventie geen effect zullen hebben op de moeder-kind binding en op de kans van slagen van de borstvoeding. De gevonden studies rapporteren niet over het slagen van borstvoeding.
Er zijn geen studies gedaan naar de waardes en voorkeuren van patiënten in de keuze van het type antibioticum. In het algemeen moet een antibioticum weinig bijwerkingen geven, en moet de inname frequentie en de duur van de behandeling zo kort mogelijk zijn, om zo de therapietrouw te verhogen. Bij amoxicilline zijn vaak gastro-intestinale bijwerkingen (> 10%) beschreven.
Kosten (middelenbeslag)
Een 7-daagse kuur amoxicilline capsule 500 mg 3dd1 kost €7,14 per behandeling. Een behandeling met azitromycine tablet 1000mg eenmalig kost €1,96. Een behandeling met erytromycine tablet 250mg 4dd1 kost €1,62 per dag.
Aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie
Er is geen onderzoek gedaan naar de aanvaardbaarheid en haalbaarheid van deze interventie. Gezien de aard van de interventie, het voorschrijven en oraal toedienen van antibiotica, zijn er geen belemmerende factoren te verwachten. Er zijn geen extra zorgverleners nodig, geen apparatuur. De kennis is in alle klinieken voorhanden. Zoals eerder beschreven zijn deze antibiotica goedkoop en deze zorg is verzekerd.
Rationale van de aanbeveling: weging van argumenten voor en tegen de interventies
Uit de huidige literatuur kan geen eenduidige conclusie worden getrokken ten aanzien van de keuze van profylactische antibiotica bij PPROM. Het is daarom noodzakelijk om ook andere overwegingen te betrekken bij de keuze van het middel.
Het perfecte profylactische antibioticum zou een middel zijn dat 1. Oraal toe te dienen is, 2. Een minimum aan bijwerkingen/ schadelijke effecten veroorzaakt op moeder, foetus en pasgeborene, 3. Een hoge dekkingsgraad heeft tegen verwekkers van intra-uteriene en neonatale infecties, 4. Anti-inflammatoire eigenschappen heeft.
De meest voorkomende verwekkers van neonatale sepsis zijn respectievelijk groep B streptokokken (GBS, Streptococcus agalactiae) en Escherichia Coli. Volgens een surveillance studie van 16 NICU’s in Engeland gedurende 3 jaar (2006-2008) zouden deze verwekkers verantwoordelijk zijn voor 58% (GBS) en 18% (E. Coli) van alle bewezen early-onset neonatale sepsis, waarbij de incidentie omgekeerd evenredig is met de amenorrhoeduur en het geboortegewicht (Vergnano, 2011). Het merendeel van de gevallen trad in deze surveillance op bij (n=443, 82, early en late onset neonatal sepsis) zuigelingen geboren met een zwangerschapsduur van <37 weken, waarvan 71% (n=313) bij zuigelingen met een zwangerschapsduur van ≤32 weken. De verdeling van type verwekker was vergelijkbaar voor geboortegewicht en zwangerschapsduur.
Ampicilline en amoxicilline zijn gericht op deze twee verwekkers. In Nederland is amoxicilline verkrijgbaar.
Amoxicilline geeft in Nederland 100% dekking tegen groep B streptokokken en 65% dekking tegen E. Coli (https://www.rivm.nl/publicaties/nethmap-2022-consumption-of-antimicrobial-agents). Profylactisch gebruik van antibiotica kan leiden tot ontwikkeling van resistenties waardoor de kans op neonatale sepsis met een resistente verwekker kan toenemen. De dekkingsgraad wordt gemonitord via NethMap en aanbevelingen moeten hier zo nodig op aangepast worden. Als de dekkingsgraad afneemt kan het in de toekomst nodig zijn om over te gaan op een ander middel, bijvoorbeeld een derde-generatie-cefalosporine (Lorthe 2022).
Amoxicilline kan oraal toegediend worden. Nadelig zijn gastro-intestinale bijwerkingen. Het heeft een goede placentapassage en is veilig voor moeder en kind (het wordt door Lareb als ‘meest veilig’ geclassificeerd). Amoxicilline/clavulaanzuur is niet geschikt als profylaxe gezien de verhoogde kans op necrotiserende enterocolitis bij de pasgeborene (Kenyon 2001).
De klinische betekenis van genitale mycoplasma-soorten als verwekker van neonatale sepsis
is onduidelijk (Kayem, 2018). Ureaplasma en mycoplasma zijn nosocomiaal aanwezig in de vrouwelijke urogenitale stelsel. Ureaplasma en mycoplasma worden niet standaard gekweekt of onderzocht in de zwangerschap. Uit buitenlandse studies lijkt de incidentie van ureaplasmasepsis en -meningitis vergelijkbaar met die van GBS. Er zijn echter geen data over de incidentie van genitale mycoplasma soorten als oorzaak van early onset neonatale sepsis in Nederland (Capoccia, 2013; Kwak, 2014; Murtha, 2014; Stol, 2021). Macroliden bestrijden genitale mycoplasma-soorten beter dan penicilline. In studies wordt naast erytromycine, vaak azitromycine gebruikt. Er zijn echter geen RCT’s bekend waarin azitromycine is onderzocht. Er waren vijf observationele studies met methodologische beperkingen beschikbaar over de vergelijking tussen azitromycine en andere macroliden bij patiënten met PPROM waarvan in vier studies ook ampicilline of amoxicilline werd toegediend.
Over het additionele effect van azitromycine naast een antibioticum uit de penicilline-groep is geen duidelijke conclusie te trekken.
Erytromycine en azitromycine zijn oraal toe te dienen. Erytromycine was in de Oracle 1 trial geassocieerd met een verlenging van de zwangerschapsduur, een afname van de noodzaak tot behandeling met surfactant, afname van zuurstofbehoefte en minder positieve bloedkweken (Kenyon, 2001). Erytromycine is beter onderzocht dan azitromycine voor deze indicatie. Echter, erytromycine is vaak beperkt leverbaar in Nederland, waardoor in de praktijk vaak uitgeweken wordt naar azitromycine. Azitromycine heeft een significant langere halfwaardetijd dan erythromycine (3 dagen vergeleken met 1,6 dagen voor erythromycine). Mogelijk heeft azitromycine een beter gastro-intestinaal bijwerkingen profiel (White, 2015), en kan er door een eenmalige gift een hogere compliance bereikt worden. Macroliden hebben een relatief slechte placenta passage. Data over resistentie van ureaplasma tegen de verschillende antibiotica zijn niet bekend. De resistentie van GBS voor macroliden in zowel vaginale kweken als bij neonaten met een invasieve GBS infectie in Nederland was in 2019 22% (https://www.rivm.nl/bibliotheek/rapporten/2020-0065.pdf).
Het is niet duidelijk of het geven van bovenstaande macroliden gericht tegen mycoplasma-soorten ook werkelijk een positief effect heeft op het kind in geval van PPROM. Hierover zijn geen humane studies bekend (Grigsby, 2012; Esschenbach, 1991; Miura, 2014).
Internationaal zijn de richtlijnen ten aanzien van het wel of niet geven van antibiotica bij PPROM wisselend. De ACOG beveelt het gebruik van profylactische antibiotica aan bij een zwangerschapsduur van minder dan 34 weken, door middel van amoxicilline en erytromycine gedurende zeven dagen (ACOG, 2020).
De NICE guideline (2019) (NG25) beveelt bij PPROM tot 37 weken als eerste keuze erythromycine (monotherapie) 4dd 250 mg aan gedurende maximaal 10 dagen of tot aan de bevalling en bij overgevoeligheid of allergie een orale penicilline gedurende maximaal 10 dagen of tot aan de bevalling. Zij baseren zich op de Cochrane review van Kenyon uit 2013.
De RCOG green-top guideline No. 36 ‘Prevention of Early-onset Neonatal Group B Streptococcal Disease’ (2017) adviseert niet standaard op GBS te kweken bij vrouwen met PPROM voor een zwangerschapsduur van 34 weken en alle vrouwen met PPROM alleen durante partu te behandelen met antibiotica. De argumentatie is dat er geen direct bewijs is dat het behandelen van GBS kolonisatie voorafgaand aan een partus voordelen oplevert voor moeder of kind. Bij tekenen van infectie in het geval van PPROM is een bevalling geïndiceerd en zal antibiotica durante partu gegeven worden. Alleen in geval van GBS kolonisatie tussen 34-37 weken zou de aan- of afwezigheid van GBS beleidsconsequenties hebben.
Een andere RCOG richtlijn ‘Care of Women Presenting with Suspected Preterm Prelabour Rupture of Membranes from 24+0 Weeks of Gestation’ (No 73. 2019) komt hiermee niet overeen; hierin wordt het advies geformuleerd vrouwen met PPROM te behandelen met antibiotica (voorkeur erythromycine) gedurende 10 dagen of tot het moment waarop zij in partu komen. In deze richtlijn wordt verwezen naar het gekozen antibiotica regime in de NG 25 maar wordt ook benadrukt dat de keuze van het gekozen antibioticum en de optimale behandelingsduur niet duidelijk zijn. Ook hier wordt het vermijden van amoxicilline/clavulaanzuur in verband met een verhoogd risico op neonatale necrotiserende enterocolitis benoemd.
De richtlijnen baseren zich echter allen op oude literatuur en zoals eerder vermeld is de resistentie voor GBS tegen erytromycine in Nederland behoorlijk toegenomen in de laatste jaren.
Bovenstaande afwegingen meenemend adviseert de werkgroep (indien in overleg met de zwangere vrouw is besloten antibioticaprofylaxe toe te dienen) te kiezen voor amoxicilline 3dd 500 mg per os gedurende zeven dagen (of tot een negatieve vagina-rectumkweek op GBS) of tot de partus. Alternatief voor amoxicilline is azitromycine eenmalig 1000mg per os of erytromycine 4dd 250 mg gedurende maximaal 7 dagen of tot de partus. Om het overmatig gebruik van antibiotica en het ontstaan van resistenties zoveel mogelijk te beperken kan de invoering van de GBS sneltest van toegevoegde waarde zijn. In geval van GBS kolonisatie tussen 34-37 weken zou de aan- of afwezigheid van GBS tevens beleidsconsequenties hebben (zie modules “Inleiding van de baring bij PPROM” en “Inleiding van de baring bij PPROM en GBS dragerschap”).
Deze profylaxe dekt zeer adequaat GBS en in beperkte mate E. Coli (en mycoplasma).
Onderbouwing
Achtergrond
Profylactische antibiotica bij PPROM voor 37 weken lijken het risico op perinatale infecties en echoscopisch vastgestelde cerebrale afwijkingen te verkleinen en de zwangerschapsduur te verlengen (link naar module “Profylactisch antibiotica bij premature prelabour rupture of membranes (PPROM)”). Het is echter de vraag welk antibioticum het beste gekozen kan worden ten aanzien van maternale en neonatale uitkomsten.
Conclusies
Critical outcome measures
Neonatal infection/ sepsis
|
Very low GRADE |
The evidence is very uncertain about which prophylactic antibiotic is the best for prevention of neonatal infection / sepsis in babies born to mothers with PPROM.
(Chatzakis, 2020) |
iRDS
|
Very low GRADE |
The evidence is very uncertain about which prophylactic antibiotic is the best for prevention of iRDS in babies born to mothers with PPROM.
(Chatzakis, 2020) |
NICU admission
|
- GRADE |
No evidence was found about the best prophylactic antibiotic for preventing NICU admission in babies born to mothers with PPROM. |
Maternal allergy/anaphylaxis
|
- GRADE |
No evidence was found regarding the best prophylactic antibiotic for preventing maternal allergy/anaphylaxis in pregnant women with PPROM. |
Important outcome measures
IVH gr III/IV
|
Very low GRADE |
The evidence is very uncertain about which prophylactic antibiotic is the best for prevention of IVH gr III/IV in babies born to mothers with PPROM.
(Chatzakis, 2020) |
NEC
|
Very low GRADE |
The evidence is very uncertain about which prophylactic antibiotic is the best for prevention of NEC in babies born to mothers with PPROM.
(Chatzakis, 2020) |
Perinatal mortality
|
Very low GRADE |
The evidence is very uncertain about which prophylactic antibiotic is the best for prevention of perinatal mortality in babies born to mothers with PPROM.
(Chatzakis, 2020) |
Apgar score < 7 after 5 minutes
|
Very low GRADE |
The evidence is very uncertain about the effect of azithromycin compared to other prophylactic antibiotic for prevention of an Apgar score < 7 after 5 minutes in babies born to mothers with PPROM.
(Navathe, 2019; Schreiber, 2019; Finneran, 2017) |
Prolonged latency
|
Very low GRADE |
The evidence is very uncertain about which prophylactic antibiotic is the best for prolonged latency in pregnant women with PPROM.
(Chatzakis, 2020) |
Chorioamnionitis
|
Very low GRADE |
The evidence is very uncertain about which prophylactic antibiotic is the best for prevention of chorioamnionitis in pregnant women with PPROM.
(Chatzakis, 2020) |
Delivery mode
|
Very low GRADE |
The evidence is very uncertain about the effect of azithromycin compared to other prophylactic antibiotics for delivery mode in pregnant women with PPROM.
(Martingano, 2020; Navathe, 2019; Schreiber, 2019; Finneran, 2017; Pierson, 2014) |
BPD, PVL, long-term outcomes, neurologic problems, maternal sepsis, endometritis, maternal mortality, postpartum hemorrhage
|
- GRADE |
No conclusion can be drawn for the outcome measures BPD, PVL, long-term outcomes, neurologic problems, maternal sepsis, endometritis, maternal mortality, and postpartum hemorrhage, since these were not reported in the included studies. |
Samenvatting literatuur
Description of studies
In the network meta-analysis of Chatzakis (2020) 20 RCTs were included (7169 participants randomized to 15 prophylactic regimens). The methodological quality of the network meta-analysis was adequate, but six of the 20 studies were considered at high risk of bias, and only two at low risk of bias), and in 11 studies chorioamnionitis appeared not to be an exclusion criterion. The interventions assessed included antibiotic treatment with ampicillin, penicillin, erythromycin, erythromycin+ampicillin+amoxicillin, ampicillin/sulbactam, amoxicillin/clavulanic acid, amoxicillin/clavulanic acid+erythromycin, clindamycin+gentamicin, cefazolin, cefazolin+erythromycin, cefazolin+clarithromycin, ampicillin+gentamicin+clindamycin, amoxicillin+ampicillin and ampicillin/sulbactam+amoxicillin/clavulanic acid. These were compared with each other or with placebo/no treatment. Here, we only discuss the comparisons between different prophylactic regimens, since the question whether or not to administer prophylactic antibiotics to women with PPROM is addressed in a different module (link naar cluster 6 module 1). For each treatment and outcome, Chatzakis (2020) estimated the ranking probabilities of assuming any possible rank, plotted the cumulative ranking curves and calculated the surface under them (Surface Under the Cumulative Ranking Curve; SUCRA). SUCRA is a percentage that shows how much effectiveness a treatment achieves in comparison with a theoretical treatment that is always the best, without uncertainty. The larger the SUCRA value, the better the rank of the treatment (Chaimani, 2013).
With regard to macrolide antibiotics (azithromycin, erythromycin and roxithromycin), five observational studies were identified (Martingano, 2020; Navathe, 2019; Schreiber, 2019; Finneran, 2017 and Pierson, 2014). All of these studies except for Navathe combined macrolide antibiotics with ampicillin/amoxicillin.
The study by Martingano (2020) was a prospective observational cohort study comparing the effect of azithromycin (n=142) versus erythromycin (n=168). The gestational age at diagnosis in the included women ranged from 25 to 33 weeks. Choice of regimen was determined by attending physician preference as either antibiotic was available at all sites involved. The azithromycin group consisted of azithromycin 1 g PO once and ampicillin 2 g every 6 hours IV for 48 hours followed by 5 days of amoxicillin 250mg every 8 hours PO for 5 days. The erythromycin group consisted of erythromycin 250mg and ampicillin 2 g every 6 hours IV for 48 hours followed by amoxicillin 250mg and erythromycin 500mg every 8 hours PO for 5 days. Outcomes included the duration of pregnancy latency period, clinical chorioamnionitis, neonatal sepsis with positive blood culture, cesarean delivery, postpartum endometritis, and meconium-stained amniotic fluid. Analyses were adjusted for perceived confounding factors including maternal age, advanced maternal age, gestational age at diagnosis of PPROM, nulliparity, BMI, pregestational diabetes, group β-streptococcus positive (bacteriuria), any hypertensive disorder in pregnancy, and race.
Navathe (2019) reported a multicenter retrospective cohort study in 453 women with PPROM between 23 and 34 weeks of gestational age, in which four antibiotic regimens were investigated: (1) azithromycin 1000 mg per os once (azithromycin 1 day group) (n=78); (2) azithromycin 500 mg per os once, followed by azithromycin 250 mg per os daily for 4 days (azithromycin 5 day group)(n=191); (3) azithromycin 500 mg intravenously for 2 days, followed by azithromycin 500 mg per os daily for 5 days (azithromycin 7 day group)(n=52); or (4) erythromycin intravenously for 2 days followed by erythromycin per os for 5 days (erythromycin group) (n=132). Reported outcomes were latency to delivery, clinical and histopathological chorioamnionitis and neonatal outcomes. Estimates of treatment effect were adjusted for demographic and neonatal characteristics.
The study by Schreiber (2019) was a retrospective comparison of two local protocols for women with PPROM between 24 and 34 weeks of gestational age : roxithromycin and ampicillin from July 2005 to May 2016, and azithromycin and ampicillin from May 2016 to May 2018. Roxithromycin was given twice a day for a week (n=173) and azithromycin was given as a single dose (n=34). The outcomes were latency, chorioamnionitis, delivery mode, birth weight and Apgar scores. In the Statistical methods no adjustment for confounding was reported.
The study reported by Finneran (2017) also was a retrospective comparison of two local protocols for PPROM between 23 and 33+6 weeks: between Jan 2012 and June 2014 patients received erythromycin and ampicillin/amoxicillin for seven days (n=84), from July 2014 to June 2016 erythromycin in this regimen was replaced by a single dose of azithromycin 1 g (n=78). Reported outcomes were latency, caesarean sections, and positive neonatal blood cultures. The analysis was adjusted for gestational age at delivery, gestational
age at PPROM, and tocolytic exposure.
Pierson (2014) reported a retrospective cohort study in women with PPROM between 24 and 34 completed weeks of gestation. The choice of treatment was decided by the obstetric professional based on personal preference. Two regimens were compared: ampicillin and azithromycin (n=93) versus ampicillin and erythromycin (n=75). Outcomes were latency, chorioamnionitis (diagnosed clinically and by pathology examination of the placenta, cesarean delivery, APGAR scores, birth weight, neonatal death, neonatal sepsis, and neonatal respiratory distress syndrome. In the analysis of latency was adjusted for gestational age.
Results
Critical outcome measures
- neonatal infection/ sepsis
Network meta-analysis
Chatzakis: “Ampicillin had the highest SUCRA value (77.4%), followed by ampicillin+gentamicin+clindamycin (76.4%); clindamycin appeared to be the least effective” (Chatzakis, 2020). The relative risks and 95% confidence intervals (CIs) of the comparisons with other antibiotic regimens are shown in Table 2.1.
Table 2.1 Relative risks and 95% CIs for clinical chorioamnionitis in pregnant women with PPROM of the prophylactic antibiotics with the highest SUCRA values compared to other antibiotics from the network meta-analysis by Chatzakis (2020)
|
versus: |
ampicillin SUCRA 77.4% RR (95% CI) |
ampicillin+gentamicin+clindamycin SUCRA 76.4% RR (95% CI) |
|
ampicillin+gentamicin+clindamycin |
1.67 (0.07 to 50) |
|
|
ampicillin+sulbactam |
0.95 (0.03 to 25) |
0.57 (0.01 to 50) |
|
Ampicillin+sulbactam+amoxicillin/clavulanic acid |
0.65 (0.11 to 3.85) |
0.39 (0.01 to 10) |
|
clindamycin |
0.27 (0.07 to 1.09) |
0.16 (0.01 to 3.57) |
|
clindamycin+gentamicin |
0.93 (0.08 to 11.11) |
0.56 (0.01 to 25) |
|
amoxicillin/clavulanic acid |
0.37 (0.11 to 1.28) |
0.23 (0.01 to 4.55) |
|
amoxicillin/clavulanic acid+erythromycin |
0.37 (0.11 to 1.25) |
0.22 (0.01 to 4.55) |
|
erythromycin |
0.43 (0.13 to 1.47) |
0.26 (0.01 to 5.26) |
|
erythromycin+ampicillin |
0.38 (0.10 to 1.47) |
0.23 (0.01 to 5) |
|
penicillin |
0.40 (0.07 to 2.22) |
0.24 (0.01 to 6.25) |
|
amoxicillin+ampicillin |
0.64 (0.11 to 3.70) |
0.38 (0.01 to 10) |
Observational studies about azithromycin
Of the four observational studies that reported this outcome measure, Martingano (2020) reported a statistically significant advantage of prophylactic treatment with azithromycin compared to erythromycin. Finneran (2017) reported a positive effect of azithromycin compared to erythromycin, both in combination with ampicillin/amoxicillin. Navathe (2019) did not find a statistically significant difference on early onset neonatal sepsis between azithromycin and erythromycin and Pierson (2014) did not find a statistical significant difference between erythromycin and azithromycin both in combination with ampicillin (Table 2.2).
Table 2.2 Results of observational studies comparing azithromycin with other prophylactic antibiotics in women with PPROM
|
|
Martingano, 2020*
|
Navathe, 2019 |
Schreiber, 2019 |
Finneran, 2017 |
Pierson, 2014 |
|
|
azithromycin versus erythromycin |
azithromycin 1 day versus azithromycin 5 days versus azithromycin 7 days versus erythromycin 7 days |
azithromycin versus roxithromycin |
azithromycin and ampicillin/amoxicillin versus erythromycin and ampicillin/amoxicillin |
ampicillin and azithromycin versus ampicillin and erythromycin |
|
1. neonatal infections / sepsis |
positive blood culture adjusted RR (95% CI) 0.32 (0.14 to 0.76)
|
early sepsis Fisher’s exact test p = 0.73 |
|
positive neonatal blood cultures 4.1% versus 13.6% p = 0.05 |
28.0% versus 22.7% p = 0.55 |
|
2. respiratory distress syndrome (RDS) |
|
Fisher’s exact test p = 0.84 |
|
64.5% versus 65% p = 0.86 |
64.5% versus 54.7% p = 0.26 |
|
3. NICU admission |
|
|
|
|
|
|
4. maternal allergy / anaphylaxis |
|
|
|
|
|
|
5. bronchopulmonary dysplasia (BPD) |
|
|
|
|
|
|
6. periventricular leukomalacia (PVL) |
|
|
|
|
|
|
7. IVH gr III/IV |
|
IVH (grade?) Fisher’s exact test p = 0.003 |
|
|
|
|
8. Necrotising EnteroColitis (NEC) |
|
Fisher’s exact test p = 0.004 |
|
6.85% versus 7.59% p = 0.62 |
|
|
9. perinatal mortality |
|
Fisher’s exact test fetal death p = 0.11 neonatal death p = 0.85 |
|
neonatal death 4.0% versus 8.3% p = 0.44 |
neonatal death 2.2% versus 1.3% p = 0.69 |
|
10. long term outcomes |
|
|
|
|
|
|
11. Apgar score <7 after 5 minutes |
|
Fisher’s exact test p < 0.001
|
0% versus 5.7% p = 0.216 |
28.2% versus 22.6% p = 0.42 |
|
|
12. prolonged latency/pregnancy duration until birth |
log-rank test p = 0.90 |
Kruskal-Wallis test p = 0.98 |
14.0 ± 14.2 days versus 7.87 ± 10.2 days p = 0.003 |
median (IQR) 5.86 (3.1 to 12.1) days versus 6.37 (3.6 to 10.9) days p = 0.75 |
9.4 ± 10.0 days versus 9.6 ± 13.2 days p = 0.40
|
|
13. neurologic problems (neonatal insult, cerebral palsy (CP), neonatal encephalopathy) |
|
|
|
|
|
|
14. maternal sepsis |
|
|
|
|
|
|
15. chorioamnionitis (clinical and histological) |
adjusted RR (95% CI) clinical: 0.51 (0.30 to 0.89) histological: 1.08 (0.82 to 1.43) |
Fisher’s exact test clinical: p = 0.04 histological: p = 0.38 |
clinical 26.5% versus 13.3% p = 0.069 |
|
clinical: 8.6% versus 12.0% p = 0.47 total: 51.6% versus 41.3% p = 0.24 |
|
16. endometritis |
|
|
|
|
|
|
17. delivery mode (spontaneous vaginal, instrumental or caesarean section) |
CS adjusted RR (95% CI) 1.05 (0.76 to 1.44) |
Fisher’s exact test p = 0.45 |
primary CS 38% versus 32% p = 0.106 |
CS 29.5% versus 48.8% p = 0.01 |
CS 29.0% versus 40.0% p = 0.18 |
|
18. maternal mortality |
|
|
|
|
|
|
19. postpartum haemorrhage |
|
|
|
|
|
* Models were adjusted for maternal age, advanced maternal age, gestational age at diagnosis of PPROM, nulliparity, BMI, pregestational diabetes, group ß streptococcus positive (bacteriuria), any hypertensive disorder in pregnancy, and race
2. IRDS
Chatzakis: “…clindamycin+gentamicin had the highest SUCRA value (95.6%), followed by ampicillin/sulbactam+amoxicillin/clavulanic acid (82.1%); ampicillin/sulbactam appeared to be the least effective” (Chatzakis, 2020). The relative risks and 95% confidence intervals (CIs) of the comparisons with other antibiotic regimens are shown in Table 2.3.
Table 2.3 Relative risks and 95% CIs for IRDS in neonates from mothers with PPROM of the prophylactic antibiotics with the highest SUCRA values compared to other antibiotics from the network meta-analysis by Chatzakis (2020)
|
versus: |
clindamycin+gentamicin SUCRA 95.6% RR (95% CI) |
ampicillin/sulbactam+amoxicillin/clavulanic acid SUCRA 82.1% RR (95% CI) |
|
clindamycin |
|
0.67 (0.29 to 1.56) |
|
clindamycin + gentamicin |
|
1.75 (0.50 to 6.67) |
|
amoxicillin/clavulanic acid |
0.34 (0.18 to 0.96) |
0.60 (0.28 to 1.28) |
|
amoxicillin/clavulanic acid+erythromycin |
0.33 (0.18 to 0.95) |
0.59 (0.28 to 1.25) |
|
erythromycin |
0.34 (0.18 to 0.96) |
0.61 (0.28 to 1.27) |
|
erythromycin+ ampicillin |
0.38 (0.13 to 1.09) |
0.67 (0.31 to 1.43) |
|
penicillin |
0.32 (0.11 to 0.95) |
0.58 (0.28 to 1.30) |
|
amoxicillin+ampicillin |
0.44 (0.13 to 1.54) |
0.78 (0.39 to 1.75) |
Observational studies about azithromycin
Three observational studies reported this outcome (Navathe, 2019; Finneran, 2017; Pierson, 2014). None of these found a statistically significant difference (Table 2.1).
3. NICU admission
Network meta-analysis could not be performed for NICU admission due to insufficient studies reporting this outcome (Chatzakis, 2020), and this outcome measure was not reported in any of the included observational studies.
4. Maternal allergy/anaphylaxis
This outcome measure was not reported in the included network meta-analysis or in any of the observational studies.
Important outcome measures
5. Bronchopulmonary dysplasia (BPD)
This outcome measure was not reported in the included network meta-analysis or in any of the included observational studies.
6. Periventricular leukomalacia (PVL)
This outcome measure was not reported in the included network meta-analysis or in any of the included observational studies.
7. IVH gr III/IV
Chatzakis: “Ampicillin had the highest SUCRA value (80.0%), followed by penicillin (74.4%)”(Chatzakis, 2020). Relative risks and 95% Confidence Intervals can be found in the supplementary material of the paper by Chatzakis (2020).
Observational studies about azithromycin
Navathe (2019) reported 15.2% IVH in the group receiving erythromycin, and 12.8%, 4.2% and 13.5% in the groups receiving azithromycin for one, five and seven days, respectively. No definition or grade was given for IVH.
8. NEC
According to the network meta-analysis, none of the treatments appeared to be significantly superior compared to placebo/no treatment (Chatzakis, 2020); therefore, reporting the relative ranking is considered spurious.
Observational studies about azithromycin
In two observational studies NEC was reported. In one study (Navathe, 2019) there was a significant difference between the four regimens (p = 0.004). NEC was reported in 9.8% of the group receiving erythromycin, and 10.3%, 2.1% and 9.6% in the groups receiving azithromycin for one, five and seven days, respectively. Finneran (2017), however, found no statistically significant difference between the groups receiving azithromycin and ampicillin/amoxicillin (6.85%) versus erythromycin and ampicillin/amoxicillin (7.59%) (p = 0.62).
9. Perinatal mortality
According to the network meta-analysis, none of the treatments appeared to be significantly superior compared to placebo/no treatment for perinatal mortality (Chatzakis, 2020); therefore, reporting the relative ranking is considered spurious.
Observational studies about azithromycin
In one observational study fetal death and neonatal death were reported (Navathe, 2019); two studies only reported neonatal death (Finneran, 2017; Pierson, 2014). In none of these studies a statistically significant difference was found.
10. Long term outcomes
This outcome measure was not reported in the included network meta-analysis or in any of the observational studies.
11. Apgar score < 7 after 5 minutes
This outcome measure was not reported in the included network meta-analysis.
Observational studies about azithromycin
Low Apgar score (<7) after 5 minutes was reported in three observational studies (Navathe, 2019; Schreiber, 2019; Finneran, 2017). In one study (Navathe, 2019) there was a significant difference between the four regimens in favour of azithromycine for 5 days (p < 0.001). Low Apgar score after 5 minutes was reported in 40.2% of the group receiving erythromycin, and 31.2%, 12.6% and 28.8% in the groups receiving azithromycin for one, five and seven days, respectively. Schreiber (2019) reported 0% and 5.7% Apgar score <7 after 5 minutes in the groups receiving azithromycin/ampicillin and roxithromycin/ampicillin, respectively (p = 0.216), and Finneran (2017) reported 28.2% and 22.6% in the groups receiving azithromycin and erythromycin (combined with ampicillin/amoxicillin), respectively (p = 0.42).
12. Prolonged latency/pregnancy duration until birth
This outcome measure was not reported in the included network meta-analysis. However, birth within 7 days after randomization was reported. For this outcome measure amoxycillin/clavulanic acid+erythromycin had the highest SUCRA value (75.7%), followed by penicillin (74.9%) (Chatzakis, 2020). Relative risks and 95% Confidence Intervals can be found in the supplementary material of the paper by Chatzakis (2020).
Observational studies about azithromycin
All five included observational studies reported this outcome measure. Four studies found no statistically significant differences (Martingano, 2020; Navathe, 2019; Finneran, 2017; Pierson, 2014), but Schreiber (2019) reported a longer latency in the azithromycin group (14.0 ± 14.2 days) than in the roxithromycin group (both in combination with ampicillin) (7.87 ± 10.2 days) (p = 0.003).
13. Neurologic problems (neonatal insult, cerebral palsy (CP), neonatal encephalopathy)
This outcome measure was not reported in the included network meta-analysis or in any of the observational studies.
14. Maternal sepsis
This outcome measure was not reported in the included network meta-analysis or in any of the included observational studies.
15. Chorioamnionitis (clinical and histological)
Only clinical, not histological, chorioamnionitis was reported in the network meta-analysis. Chatzakis (2020): “Clindamycin+gentamicin had the highest SUCRA value (89.9%), followed by penicillin (83.7%)” The relative risks and 95% confidence intervals (CIs) of the comparisons with other antibiotic regimens are shown in Table 2.4.
Table 2.4 Relative risks and 95% CIs for clinical chorioamnionitis in pregnant women with PPROM of the prophylactic antibiotics with the highest SUCRA values compared to other antibiotics from the network meta-analysis by Chatzakis (2020)
|
versus: |
clindamycin + gentamicin SUCRA 89.9% RR (95% CI) |
penicillin SUCRA 83.7% RR (95% CI) |
|
ampicillin |
1.41 (0.66 to 2.99) |
0.60 (0.27 to 1.31) |
|
ampicillin + gentamicin |
0.33 (0.05 to 1.93) |
|
|
amoxicillin – clavulanic acid + ampicillin – sulbactam |
0.60 (0.10 to 3.56) |
0.96 (0.28 to 3.26) |
|
clindamycin |
0.24 (0.05 to 1.13) |
0.38 (0.15 to 0.92) |
|
amoxicillin – clavulanic acid |
0.27 (0.06 to 1.28) |
0.42 (0.17 to 1.04) |
|
erythromycin |
0.21 (0.05 to 0.96) |
0.33 (0.15 to 0.75) |
|
erythromycin + ampicillin + amoxicillin |
0.28 (0.06 to 1.19) |
0.44 (0.22 to 0.89) |
|
penicillin |
0.63 (0.13 to 3.03) |
|
|
amoxicillin + ampicillin |
0.33 (0.06 to 1.75) |
0.53 (0.19 to 1.52) |
|
ampicillin – gentamicin + clindamycin |
|
0.52 (0.15 to 1.71) |
|
clindamycin + gentamicin |
|
1.60 (0.33 to 7.80) |
Observational studies about azithromycin compared to erythromycin and roxithromycin
Clinical chorioamnionitis was reported in four of the five observational studies. Two studies reported a statistically significant difference in favor of azithromycin compared to erythromycin (Martingano, 2020; Navathe, 2019), and two reported no statistically significant difference (Schreiber, 2019; Pierson, 2014). Martingano reported a relative risk (RR) (95% CI) adjusted for maternal age, advanced maternal age, gestational age at diagnosis of PPROM, nulliparity, BMI, pregestational diabetes, group ß streptococcus positive (bacteriuria), any hypertensive disorder in pregnancy, and race, of 0.51 (0.30 to 0.89) in favour of azithromycin compared to erythromycin. Navathe (2019) reported a p-value of 0.04 in favor of azithromycin for the overall difference between groups; clinical chorioamnionitis was found in 25.8% in the erythromycin group, and in 16.7%, 13.1% and 15.4% in the groups receiving azithromycin for one, five and seven days, respectively. Schreiber (2019) reported a higher rate of clinical chorioamnionitis in the group receiving azithromycin (26.5%) than in the group receiving roxithromycin (13.3%), although not statistically significant (p = 0.069). Pierson (2014) reported a non-significant difference of 8.6% versus 12.0% in the groups receiving azithromycin and erythromycin (both combined with ampicillin), respectively (p = 0.47).
Histological chorioamnionitis was reported by Martingano (2020) and Navathe (2019); no statistically significant differences were found.
Pierson (2014) reported no statistically significant differences in total chorioamnionitis.
16. Endometritis
This outcome measure was not reported in the included network meta-analysis or in any of the observational studies.
17. Delivery mode (spontaneous vaginal, instrumental or caesarean section)
This outcome measure was not reported in the included network meta-analysis.
Observational studies about azithromycin
All five observational studies reported this outcome. Three studies reported caesarean sections (Martingano, 2020; Finneran, 2017; Pierson, 2014), Schreiber (2019) reported primary caesarean section, and Navathe (2019) reported vaginal deliveries. In four of the five studies no statistically significant differences were found, except for the study by Finneran (2017), who reported a lower rate of caesarean sections (29.5%) in the group receiving azithromycin than in the group receiving erythromycin (48.8%) (p = 0.01).
18. Maternal mortality
This outcome measure was not reported in the included network meta-analysis or in any of the observational studies.
19. Postpartum haemorrhage
This outcome measure was not reported in the included network meta-analysis or in any of the observational studies.
Level of evidence of the literature
Critical outcome measures
1. Neonatal infection/ sepsis
The level of evidence regarding the outcome measure neonatal infection / sepsis started high and was downgraded by four levels to very low, one level because of study limitations (risk of bias as assessed by Chatzakis (2020)) and three levels because of number of included patients (imprecision), since both the lower and upper boundaries of clinical relevance were exceeded by the 95% CI for most comparisons.
2. IRDS
The level of evidence regarding the outcome measure IRDS started high and was downgraded by three levels to low, one level because of study limitations (risk of bias as assessed by Chatzakis (2020)) and two levels because of number of included patients (imprecision), since the lower boundary of clinical relevance was exceeded by the 95% CI for all comparisons, and the upper boundary of clinical relevance was exceeded by the 95% CI for most comparisons.
3. NICU admission
No evidence was found for this outcome measure.
4. Maternal allergy/anaphylaxis
No evidence was found for this outcome measure.
Important outcome measures
5. Bronchopulmonary dysplasia (BPD)
No evidence was found for this outcome measure.
6. Periventricular leukomalacia (PVL)
No evidence was found for this outcome measure.
7. IVH gr III/IV
The level of evidence regarding the outcome measure IVH gr III/IV started high and was downgraded by four levels to very low, one level because of study limitations (risk of bias as assessed by Chatzakis (2020)) and three levels because of number of included patients (imprecision), since both the lower and upper boundaries of clinical relevance were exceeded by the 95% CI for most comparisons.
8. NEC
The level of evidence regarding the outcome measure NEC started high and was downgraded by four levels to very low, one level because of study limitations (risk of bias as assessed by Chatzakis (2020)) and three levels because of number of included patients (imprecision), since both the lower and upper boundaries of clinical relevance were exceeded by the 95% CI for most comparisons.
9. Perinatal mortality
The level of evidence regarding the outcome measure perinatal mortality started high and was downgraded by four levels to very low, one level because of study limitations (risk of bias as assessed by Chatzakis (2020)) and three levels because of number of included patients (imprecision), since both the lower and upper boundaries of clinical relevance were exceeded by the 95% CI for most comparisons.
10. Long term outcomes
No evidence was found for this outcome measure.
11. Apgar score < 7 after 5 minutes
The level of evidence regarding the outcome measure Apgar score < 7 after 5 minutes started low and was downgraded by one level to very low, because of study limitations (risk of bias) since all three observational studies were retrospective.
12. Prolonged latency/pregnancy duration until birth
The level of evidence regarding the outcome measure prolonged latency/pregnancy duration until birth started high and was downgraded by four levels to very low, one level because of study limitations (risk of bias as assessed by Chatzakis (2020)) and three levels because of number of included patients (imprecision), since both the lower and upper boundaries of clinical relevance were exceeded by the 95% CI for most comparisons.
13. Neurologic problems (neonatal insult, cerebral palsy (CP), neonatal encephalopathy)
No evidence was found for this outcome.
14. Maternal sepsis
No evidence was found for this outcome.
15. Chorioamnionitis (clinical and histological)
The level of evidence regarding the outcome measure chorioamnionitis started high and was downgraded by four levels to very low, one level because of study limitations (risk of bias as assessed by Chatzakis (2020)) and three levels because of number of included patients (imprecision), since both the lower and upper boundaries of clinical relevance were exceeded by the 95% CI for most comparisons.
16. Endometritis
No evidence was found for this outcome.
17. Delivery mode (spontaneous vaginal, instrumental or caesarean section)
The level of evidence regarding the outcome measure delivery mode started low and was downgraded by two levels to very low, one level because of study limitations (risk of bias) since four of the five observational studies were retrospective, and one level because of imprecision, since in the only prospective study the 95% confidence interval of the result included both the lower and the upper borders of clinical relevance.
18. Maternal mortality
No evidence was found for this outcome.
19. Postpartum haemorrhage
No evidence was found for this outcome.
Zoeken en selecteren
A systematic review of the literature was performed to answer the following question:
What are the beneficial and non-beneficial effects of amoxicillin compared to penicillin, azithromycin, erythromycin in pregnant women with preterm prelabour rupture of membranes between 20 and 37 weeks of gestational age on maternal and neonatal outcomes?
P: Pregnant woman with PPROM between 20 to 37 weeks gestational age (without signs of a clinical infection).
I: Amoxicillin (with or without clavulanic acid), penicillin, azithromycin, erythromycin.
C: No antibiotics/placebo, amoxicillin (with or without clavulanic acid), penicillin, azithromycin, erythromycin.
O: Critical: perinatal infections/ sepsis, respiratory distress syndrome (IRDS), Neonatal Intensive Care Unit (NICU) admission, maternal allergy/ anaphylaxis, Important: bronchopulmonary dysplasia (BPD), periventricular leukomalacia (PVL), IVH gr III/IV, Necrotising Enterocolitis (NEC), perinatal mortality, long term outcomes, Apgar score < 7 after 5 minutes, prolongation of pregnancy (days), neurologic problems (neonatal seizures, cerebral palsy (CP), neonatal encephalopathy), maternal sepsis, chorioamnionitis (clinical and histological), endometritis, delivery mode, maternal mortality, postpartum haemorrhage.
Relevant outcome measures
The guideline development group considered the neonatal outcomes: neonatal infection/ sepsis, IRDS and NICU admission as critical outcome measures for decision making, and all other neonatal outcomes as important outcomes. The maternal outcome maternal allergy/ anaphylaxis was considered as critical outcome for decision making, and all other maternal outcomes as important outcomes.
A priori, the working group did not define the outcome measures listed above but used the definitions used in the studies.
For the outcome measures perinatal and maternal mortality any clinical difference was considered as a clinically important difference between groups. For all other outcome measures, the GRADE default - RR <0.80 or RR> 1.25 for dichotomous outcomes was taken as a minimal clinically important effect.
Search and select (Methods)
One search was performed for Modules 1 (prophylactic antibiotics yes or no) (link naar cluster 6 module 1) and 2. (what type of prophylactic antibiotics). The databases Medline (via OVID) and Embase (via Embase.com) were searched using relevant search terms until July 28th, 2020. The detailed search strategy is depicted under the tab Methods. The systematic literature search resulted in 602 hits. In the first selection, studies were selected based on the following criteria: (design) RCTs, (P) women with PPROM, (I) antibiotics (any type/dose), (C) a different type of antibiotic. 36 studies were initially selected based on title and abstract screening. After reading the full text, one network meta-analysis was included, which included 20 trials (Chatzakis, 2020). No RCTs published after the network meta-analysis were found that could be included. Since none of the SRs or RCTs evaluated azithromycin, and the working group was really interested in its effect, in a second selection five observational studies were selected which reported on the comparison between azithromycin and a different type of antibiotic prophylaxis.
Results
Important study characteristics and results are summarized in the evidence tables. The assessment of the risk of bias is summarized in the risk of bias tables.
Referenties
- ACOG. Prelabor Rupture of Membranes: ACOG Practice Bulletin, Number 217. Obstet Gynecol. 2020 Mar;135(3):e80-e97.
- Capoccia R, Greub G, Baud D. Ureaplasma urealyticum, Mycoplasma hominis and adverse pregnancy outcomes. Curr Opin Infect Dis (2013) 26:23140.
- Chatzakis C, Papatheodorou S, Sarafidis K, Dinas K, Makrydimas G, Sotiriadis A. Effect on perinatal outcome of prophylactic antibiotics in preterm prelabor rupture of membranes: network meta-analysis of randomized controlled trials. Ultrasound Obstet Gynecol. 2020 Jan;55(1):20-31.
- Eschenbach DA, Nugent RP, Rao AV, Cotch MF, Gibbs RS, Lipscomb KA, Martin DH, Pastorek JG, Rettig PJ, Carey JC, et al. A randomized placebo-controlled trial of erythromycin for the treatment of Ureaplasma urealyticum to prevent premature delivery. The Vaginal Infections and Prematurity Study Group. Am J Obstet Gynecol. 1991 Mar;164(3):734-42.
- Finneran MM, Appiagyei A, Templin M, Mertz H. Comparison of Azithromycin versus Erythromycin for Prolongation of Latency in Pregnancies Complicated by Preterm Premature Rupture of Membranes. Am J Perinatol. 2017 Sep;34(11):1102-1107.
- Grigsby PL, Novy MJ, Sadowsky DW, Morgan TK, Long M, Acosta E, Duffy LB, Waites KB. Maternal azithromycin therapy for Ureaplasma intraamniotic infection delays preterm delivery and reduces fetal lung injury in a primate model. Am J Obstet Gynecol. 2012 Dec;207(6):475.e1-475.e14.
- Hughes RG, Brocklehurst P, Steer PJ, Heath P, Stenson BM on behalf of the Royal College ofObstetricians and Gynaecologists. Prevention of early-onset neonatal group B streptococcal disease. Green-top GuidelineNo. 36. BJOG 2017;124:e280e305.
- Kayem G, Doloy A, Schmitz T, Chitrit Y, Bouhanna P, Carbonne B, Jouannic JM, Mandelbrot L, Benachi A, Azria E, Maillard F, Fenollar F, Poyart C, Bebear C, Goffinet F. Antibiotics for amniotic-fluid colonization by Ureaplasma and/or Mycoplasma spp. to prevent preterm birth: A randomized trial. PLoS One. 2018 Nov 7;13(11):e0206290.
- Kenyon, S. L., Taylor, D. J., & Tarnow-Mordi, W. (2001). Broad-spectrum antibiotics for preterm, prelabour rupture of fetal membranes: the ORACLE I randomised trial. The Lancet, 357(9261), 979-988.
- Kobuchi S, Kabata T, Maeda K, Ito Y, Sakaeda T. Pharmacokinetics of Macrolide Antibiotics and Transport into the Interstitial Fluid: Comparison among Erythromycin, Clarithromycin, and Azithromycin. Antibiotics (Basel). 2020 Apr 22;9(4):199.
- Kwak DW, Hwang HS, Kwon JY, Park YW, Kim YH. Co-infection with vaginal Ureaplasma urealyticum and Mycoplasma hominis increases adverse pregnancy outcomes in patients with preterm labor or preterm premature rupture of membranes. J Matern Fetal Neonatal Med (2014) 27:3337.
- Lorthe E, Letouzey M, Torchin H, Foix L'Helias L, Gras-Le Guen C, Benhammou V, Boileau P, Charlier C, Kayem G; EPIPAGE-2 Obstetric Writing Group. Antibiotic prophylaxis in preterm premature rupture of membranes at 24-31 weeks' gestation: Perinatal and 2-year outcomes in the EPIPAGE-2 cohort. BJOG. 2022 Aug;129(9):1560-1573.
- Martingano D, Singh S, Mitrofanova A. Azithromycin in the Treatment of Preterm Prelabor Rupture of Membranes Demonstrates a Lower Risk of Chorioamnionitis and Postpartum Endometritis with an Equivalent Latency Period Compared with Erythromycin Antibiotic Regimens. Infect Dis Obstet Gynecol. 2020 Jul 9;2020:2093530.
- Miura Y, Payne MS, Keelan JA, Noe A, Carter S, Watts R, Spiller OB, Jobe AH, Kallapur SG, Saito M, Stock SJ, Newnham JP, Kemp MW. Maternal intravenous treatment with either azithromycin or solithromycin clears Ureaplasma parvum from the amniotic fluid in an ovine model of intrauterine infection. Antimicrob Agents Chemother. 2014 Sep;58(9):5413-20.
- Murtha AP, Edwards JM. The role of Mycoplasma and Ureaplasma in adverse pregnancy outcomes. Obstet Gynecol Clin North Am (2014) 41:61527.
- Navathe R, Schoen CN, Heidari P, Bachilova S, Ward A, Tepper J, Visintainer P, Hoffman MK, Smith S, Berghella V, Roman A. Azithromycin versus erythromycin for the management of preterm premature rupture of membranes. Am J Obstet Gynecol. 2019 Aug;221(2):144.e1-144.e8.
- NICE guideline (NG25): Preterm labour and birth. 20 November 2015 Last updated: 02 August 2019. https://www.nice.org.uk/guidance/ng25
- Pierson RC, Gordon SS, Haas DM. A retrospective comparison of antibiotic regimens for preterm premature rupture of membranes. Obstet Gynecol. 2014 Sep;124(3):515-519.
- Schreiber H, Shitrit P, Man-El G, Engel O, Berkovitz A, Biron-Shental T. Macrolide antibiotics roxithromycin versus azithromycin for preterm premature rupture of membranes: a retrospective comparison. Arch Gynecol Obstet. 2019 Sep;300(3):569-573.
- Stol K, Jans J, Ott de Bruin L, Unger W, van Rossum A. Perinatal Infections With Ureaplasma. Pediatr Infect Dis J. 2021 May 1;40(5S):S26-S30. doi: 10.1097/INF.0000000000002859.
- Vergnano S, Menson E, Kennea N, Embleton N, Russell AB, Watts T, et al. Neonatal infections in England: the NeonIN surveillance network. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 2011;96(1):F9-F14
- White S. Why do Clarithromycin and Azithromycin Cause Less GI Side Effects than Erythromycin? EBM Consult 2015. https://www.ebmconsult.com/articles/clarithromycin_azithromycin_motilin_gi_side_effects.
Evidence tabellen
Network meta-analysis
|
Study reference |
Study characteristics |
Patient characteristics |
Intervention (I) |
Comparison / control (C) |
Follow-up |
Outcome measures and effect size |
Comments |
|
Chatzakis 2020
Study characteristics and results are extracted from the SR |
SR and meta-analysis of RCTs
Literature search up to NOT REPORTED
A: Amon, 1988 B: August Fuhr, 2006 C: Ballinas, 2011 D: Christmas, 1992 E: Cox, 1995 F: Ernest, 1994 G: Grable, 1996 H: Johnston, 1990 I: Kenyon, 2001 J: Kurki, 1992 K: Kwak, 2013 L: Lockwood, 1993 M: Lovett, 1997 N: Magwali, 1999 O: McGregor, 1991 P: Mercer, 1992 Q: Mercer, 1997 R: Morales, 1989 S: Owen, 1993 T: Ovalle, 2002
Study design: RCT Setting and Country: A: USA B: Germany C: Mexico D: USA E: USA F: USA G: USA H: USA I: UK J: Finland K: South Korea L: USA M: USA N: Zimbabwe O: USA P: USA Q: USA R: USA S: USA T: Chile
Source of funding and conflicts of interest: NOT REPORTED
|
Inclusion criteria SR: RCTs comparing different antibiotic treatments with placebo/no treatment, or with each other, in women with PPROM
Exclusion criteria SR: PROM ≥37+0weeks of gestation
20 studies included
Important patient characteristics at baseline:
N, gestational age A: 82 patients, 20-34 weeks B: 105 patients, 24-33 weeks C: 40 patients, <34 weeks D: 84 patients, <34 weeks E: 62 patients, 24-29 weeks F: 148 patients, 21-37 weeks G: 60 patients, <35 weeks H: 85 patients, 20-34 weeks I: 4,826 patients, <37 weeks J: 101 patients, 23-36 weeks K: 102 patients, 23-33 weeks L: 75 patients, 24-34 weeks M: 123 patients, 23-35 weeks N: 171 patients, 26-36 weeks O: 55 patients, 23-34 weeks P: 220 patients, 20-35 weeks Q: 614 patients, 24-32 weeks R: 78 patients, 26-34 weeks S: 117 patients, 24-34 weeks T: 71 patients, 24-34 weeks
Groups comparable at baseline? Probably yes (randomized) |
A: ampicillin 1 g IV QID maintained on P.O. 500 mg ampicillin QID until delivery B: mezlocillin IV 2 g x TID C: erythromycin P.O.250 mg QID D: ampicillin IV 2 g QID for 4 doses; gentamicin 90 mg loading dose 60 mg TID. Then amoxicillin + clavulanic acid P.O.500 mg TID for 7 days E: Co-amoxiclav 3 g QID then co-amoxiclav 500 mg QID for 5 days F: benzylpenicillin IV 1 million units SID for 12-24 hours then penicillin P.O. 250 mg BID G: ampicillin IV 2 g QID then ampicillin 500 mg P.O. QID H: mezlocillin IV for 48 hours then P.O. ampicillin until delivery I: one group Co-amoxiclav P.O. 375 mg QDS, second group erythromycin P.O. 250 mg QDS, third group combination Co-amoxiclav and erythromycin J: penicillin IV 5 mu BID for 1 day K: one group cefazolin IV 1gr + erythromycin P.O. 250mg QID, second group cefazolin IV 1gr + clarithromycin P.O. 500mg BID L: piperacillin 3 g QID for 3 days M: one group ampicillin-sulbactam IV 1.5 gr QID for 3 days then amoxicillin-clavulanate P.O. 500 mg TID, second group ampicillin-sulbactam IV 2 gr QID for 3 days then / amoxicillin P.O.500 mg TID N: amoxicillin-clavulanate P.O. O: Erythromycin P.O. 333 mg TID P: Erythromycin P.O. 333 mg TID Q: ampicillin IV. 2 g QID + erythromycin IV 250 QID for 2 days, then amoxicillin P.O. 250 mg T.I.D + erythromycin P.O 333 mg T.I.D for 5 days R: ampicillin IV 2 gr QID S: ampicillin IV 1 g QID for 1 day, then ampicillin P.O. 500 mg QID T: clindamycin IV 600 mg QID + gentamicin IV 4 mg/kg/day for 2 days then clindamycin P.O. QID + gentamicin I.M. mg/kg/day TID
|
A: no treatment B: placebo C: clindamycin P.O.600 mg IV TID D: no treatment E: placebo F: placebo G: placebo H: placebo I: placebo J: placebo K: cefazolin IV 1gr QID L: placebo M: placebo N: no treatment O: placebo P: placebo Q: placebo R: no treatment S: no treatment T: placebo
|
End-point of follow-up:
until neonate’s discharge from hospital
For how many participants were no complete outcome data available? not reported
|
Outcome measure-1 Neonatal infection / sepsis: See original paper
Outcome measure-2 iRDS: See original paper
Outcome measure-3 NICU admission: meta-analysis not possible
Outcome measure-4: Maternal allergy/anaphylaxis: not reported
Outcome measure-5 Bronchopulmonary dysplasia (BPD) : not reported
Outcome measure-6 Periventricular leukomalacia (PVL) : not reported
Outcome measure-7 IVH gr III/IV: See original paper
Outcome measure-8 NEC: See original paper
Outcome measure-9 Perinatal mortality: See original paper
Outcome measure-10 Long-term outcomes: not reported
Outcome measure-11 Apgar score <7 after 5 minutes: not reported
Outcome measure-12 Prolonged latency/pregnancy duration until birth: See original paper
Outcome measure-13 Neurologic problems (neonatal insult, cerebral palsy (CP), neonatal encephalopathy): not reported
Outcome measure-14 Maternal sepsis: not reported
Outcome measure-15 Chorioamnionitis: See original paper and Table 2 in the literature summary
Outcome measure-16 Endometritis: not reported
Outcome measure-17 Delivery mode: not reported
Outcome measure-18 Maternal mortality: not reported
Outcome measure-19 Postpartum hemorrhage: not reported |
Authors’ conclusions: Level of evidence moderate to very low GRADE; none of the antibiotics is clearly superior to the other antibiotics
|
Quality assessment network meta-analysis
|
Study
First author, year |
Appropriate and clearly focused question?
Yes/no/unclear |
Comprehensive and systematic literature search?
Yes/no/unclear |
Description of included and excluded studies?
Yes/no/unclear |
Description of relevant characteristics of included studies?
Yes/no/unclear |
Appropriate adjustment for potential confounders in observational studies?
Yes/no/unclear/not applicable |
Assessment of scientific quality of included studies?
Yes/no/unclear |
Enough similarities between studies to make combining them reasonable?
Yes/no/unclear |
Potential risk of publication bias taken into account?
Yes/no/unclear |
Potential conflicts of interest reported?
Yes/no/unclear |
|
Chatzakis, 2020 |
yes |
unclear search period not reported |
yes |
yes |
not applicable |
yes RoB2 used |
yes (probably yes, network meta-analysis) |
yes comparison-adjusted funnel plot |
no |
Observational studies about azithromycin
|
Study reference |
Study characteristics |
Patient characteristics |
Intervention (I) |
Comparison / control (C)
|
Follow-up |
Outcome measures and effect size |
Comments |
|
Martingano, 2020 |
Type of study: prospective cohort study
Setting and country: multicenter study in USA, not clear which or how many centers
Funding and conflicts of interest: “My coauthors and I have no potential conflicts of interest, real or perceived, and no honorarium, grant, or form of payment was given to anyone to produce the manuscript.” |
Inclusion criteria: pregnant women receiving latency antibiotic treatment for PPROM, either azithromycin or erythromycin
Exclusion criteria: < 24 weeks GA, other antibiotics, cervival cerclage or congenital or lethal fetal anomaly, PPROM caused by trauma or injury
N total at baseline: 310 Intervention: 142 Control: 168
Important prognostic factors: Nulliparous: I: 108 (76%) C: 110 (65.5%)
GBS positive: I: 28 (19.7%) C: 38 (22.6%)
Hypertensive disorders: I: 29 (20.4%) C: 41 (24.4%)
Groups comparable at baseline? Not clear (regimen decided by clinician) |
azithromycin 1 g PO once and ampicillin 2 g every 6 hours IV for 48 hours followed by 5 days of amoxicillin 250mg every 8 hours PO for 5 days
|
erythromycin 250mg and ampicillin 2 g every 6 hours IV for 48 hours followed by amoxicillin 250mg and erythromycin 500mg every 8 hours PO for 5 days
|
Length of follow-up: until discharge
Loss-to-follow-up: not reported
Incomplete outcome data: not reported
|
(1)* neonatal infections / sepsis I: 7 (4.9%); C: 25 (14.9%) adj RR (95% CI) 0.32 (0.14 to 0.76)
(12) latency interval (median, IQR) I: 5 (6 to 11); C: 4.75 (6 to 10.8) p = 0.836
(15) clinical chorioamnionitis I: 19 (13.4%); C: 42 (25%) adj RR (95% CI) 0.51 (0.30 to 0.89)
histological chorioamnionitis I: 99 (69.7%); C: 109 (64.9%) adj RR (95% CI) 1.08 (0.82 to 1.43)
(17) caesarean section I: 76 (50.7%); C: 83 (49.4%) adj RR (95% CI) 1.05 (0.76 to 1.44)
|
Modified Poisson generalized linear models adjusted for maternal age, advanced maternal age, gestational age at diagnosis of PPROM, nulliparity, BMI, pregestational diabetes, group ß streptococcus positive (bacteriuria), any hypertensive disorder in pregnancy, and race
Reported data on latency interval seem to be wrong; extracted from Table 2 in paper Martingano; unit (days?) not reported |
|
Navathe, 2019 |
Type of study: retrospective cohort
Setting and country: four hospitals in USA
Funding and conflicts of interest: ‘The authors report no conflict of interest.’ |
Inclusion criteria: women 18 – 50 years old with confirmed PPROM, GA 23-34 weeks
Exclusion criteria: GA<23 weeks, multiple gestation, macrolide allergy, contraindication to expectant management of PPROM at the time of diagnosis
N total at baseline: 453 Intervention: 1) 78 2) 191 3) 52 Control: 132
Important prognostic factors: See Table 1 in paper Navathe
Groups comparable at baseline? No; several baseline variables (age, race, chronic hypertension, chlamydia, gonorrhea, or trichomonas infection, substance abuse, gestationals age at rupture) statistically different between groups; choice made by care provider and depending on center policy
|
All: ampicillin 2 g intravenously (IV) every 6 hours for 2 days followed by amoxicillin 250 mg orally every 8 hours for 5 days;
In addition: 1) azithromycin 1000 mg per os (PO) once (azithromycin 1 day group) or: 2) azithromycin 500 mg PO once, followed by azithromycin 250 mg PO daily for 4 days (azithromycin 5 day group) or: 3) azithromycin 500 mg IV for 2 days, followed by azithromycin 500 mg PO daily for 5 days (azithromycin 7 day group)
|
Ampicillin 2 g intravenously (IV) every 6 hours for 2 days followed by amoxicillin 250 mg orally every 8 hours for 5 days;
In addition: erythromycin 250 mg every 6 hours IV for 2 days followed by erythromycin 333 mg PO every 8 hours for 5 days (erythromycin group)
|
Length of follow-up: until discharge from hospital
Loss-to-follow-up: not reported
Incomplete outcome data: not reported in adequate detail
|
(1) neonatal sepsis I: 1) 2 (2.6%); 2) 10 (5.2%); 3) 1 (1.9%); C: 5 (3.8%) p = 0.73
(2) iRDS I: 1) 25 (32.1%); 2) 66 (34.6%); 3) 20 (38.5%); C: 49 (37.1%) p = 0.84
(7) IVH (grade not reported) I: 1) 10 (12.8%); 2) 8 (4.2%); 3) 7 (13.5%) C: 20 (15.2%) p = 0.003
(8) NEC I: 1) 8 (10.3%); 2) 4 (2.1%); 3) 5 (9.6%) C: 13 (9.8%) p = 0.004
(9) perinatal mortality fetal death I: 1) 1 (1.3%); 2) 0; 3) 0; C: 3 (2.5%) p = 0.11
neonatal death I: 1) 1 (1.3%); 2) 7 (3.7%); 3) 1 (1.9%); C: 4 (3.0%) p = 0.85
(11) Apgar score <7 after 5 minutes I: 1) 24 (31.2%); 2) 24 (12.6%); 3) 15 (28.8%); C: 53 (40.2%) P < 0.001
(12) median (IQR) latency (days) I: 1) 5 (1.9 to 12.0); 2) 4.4 (2.3 to 10.4); 3) 4.7 (2.6 to 10.5); C: 4.7 (2.4 to 9.8) p = 0.98
(15) chorioamnionitis clinical I: 1) 13 (16.7%); 2) 25 (13.1%); 3) 8 (15.4%); C: 34 (25.8%) p = 0.04
histological I: 1) 47 (60.3%); 2) 114 (59.7%); 3) 35 (67.3%); C: 90 (68.2%) p = 0.38
(17) vaginal delivery I: 1) 47 (60.3%); 2) 123 (64.4%); 3) 28 (53.8%); C: 76 (57.6%) p = 0.45 |
|
|
Schreiber, 2019 |
Type of study: retrospective cohort
Setting and country: university medical center, Israel
Funding: none Conflicts of interest: none declared |
Inclusion criteria: singleton pregnancy with PPROM at 24–34 weeks of gestation
Exclusion criteria: preterm labour, fetus with lethal anomalies
N total at baseline: 207 Intervention: 34 Control: 173
Important prognostic factors: See Table 1 in paper Schreiber
Groups comparable at baseline? Not clear; treatment according to local protocol in two time periods |
(June 2016 till May 2018) intravenous ampicillin (2 g every 6 h) and one dose of 1 g oral azithromycin, followed by oral amoxicillin and for another 5 days
|
(July 2005 till May 2016) intravenous ampicillin (2 g every 6 h) and oral roxithromycin (150 mg every 12 h) for 48 h, followed by oral amoxicillin and roxithromycin for another 5 days |
Length of follow-up: until discharge from hospital
Loss-to-follow-up: not reported
Incomplete outcome data: Intervention: not reported
|
(11) Apgar score <7 after 5 minutes I: 0 (0%); C: 10 (5.7%) p = 0.216
(12) latency I: 14.0 ± 14.2 days: C: 7.87 ± 10.2 days p = 0.003
(15) clinical chorioamnionitis I: 9 (26.5%); C: 23 (13.3%) p = 0.069
(17) primary caesarean section I: 13 (38%); C: 56 (32%) p = 0.106 |
|
|
Finneran, 2017 |
Type of study: retrospective cohort
Setting and country: single large metropolitan referral center, USA
Funding and conflicts of interest: none reported |
Inclusion criteria: singleton pregnancies complicated by PPROM between 23 and 33 6/7 weeks of gestation
Exclusion criteria: multifetal gestation, cervical cerclage, lethal anomaly or aneuploidy, preterm labour, maternal or fetal indication for immediate delivery, allergy to any of the study antibiotics, and placental abruption
N total at baseline: 162 Intervention: 78 Control: 84
Important prognostic factors: Tocolytics I: 26 (33.3%); C: 14 (16.7%)
Groups comparable at baseline? Not clear; treatment according to local protocol in two time periods
|
(January 2012 till June 2014) 7 days of erythromycin and ampicillin/amoxicillin |
(June 2014 till June 2016) single dose of 1 g azithromycin, 7 days of ampicillin/amoxicillin
|
Length of follow-up: until discharge from hospital
Loss-to-follow-up: not reported
Incomplete outcome data: not reported
|
(1) neonatal infections / sepsis I: 3 (4.1%); C: 11 (13.6%) p = 0.05
(2) iRDS I: 49 (64.5%); C: 52 (65%) p = 0.86
(8) NEC I: 5 (6.85%); C: 6 (7.59%) p = 0.62
(9) neonatal mortality I: 3 (4.0%); C: 7 (8.3%) p = 0.44
(11) Apgar score <7 after 5 minutes 28.2% versus 22.6% p = 0.42
(12) median (IQR) latency (days) I: 5.86 (3.1 to 12.1): C: 6.37 (3.6 to 10.9) p = 0.75
(17) Caesarean section I: 23 (29.5%); C: 41 (48.8%) p = 0.01 |
|
|
Pierson, 2014 |
Type of study: retrospective cohort
Setting and country: single university hospital, USA
Funding: non-commercial (university grants) Conflicts of interest: not reported |
Inclusion criteria: PPROM
Exclusion criteria: GA <24 weeks or >34 weeks, preterm labour, cerclage, multiple gestation, a history of amniocentesis or fetal surgery, abdominal trauma, fetus with lethal anomalies
N total at baseline: 168 Intervention: 93 Control: 75
Important prognostic factors: See Table 1 in paper Pierson
Groups comparable at baseline? Not clear; choice made by care provider
|
ampicillin and azithromycin (not specified further)
|
ampicillin and erythromycin (not specified further)
|
Length of follow-up: until hospital discharge
Loss-to-follow-up: not reported
Incomplete outcome data: not reported
|
(1) neonatal infection / sepsis I: 26 (28.0%); C: 17 (22.7%) p = 0.55
(2) iRDS I: 60 (64.5%); C: 41 (54.7%) p = 0.26
(9) neonatal mortality I: 2 (2.2%); C: 1 (1.3%) p = 0.69
(12) mean ± SD latency (days) I: 9.4 ± 10.0; C: 9.6 ± 13.2 p = 0.40
(15) chorioamnionitis clinical: I: 8 (8.6%): C: 9 (12.0%) p = 0.47 total: I: 48 (51.6%); C: 31 (41.3%) p = 0.24
(17) Caesarean section I: 27 (29.0%); C: 30 (40.0%) p = 0.18 |
|
* Numbers between parentheses refer to the numbers in the list of critical and important outcome measures as defined by the guideline development group
Quality assessment observational studies about azithromycin
|
Study reference
(first author, year of publication) |
Bias due to a non-representative or ill-defined sample of patients?
(unlikely/likely/unclear) |
Bias due to insufficiently long, or incomplete follow-up, or differences in follow-up between treatment groups?
(unlikely/likely/unclear) |
Bias due to ill-defined or inadequately measured outcome ?
(unlikely/likely/unclear) |
Bias due to inadequate adjustment for all important prognostic factors?
(unlikely/likely/unclear) |
|
Martingano, 2020 |
unclear (decided by clinician) |
unlikely |
unlikely |
unclear |
|
Navathe, 2019 |
likely (statistical differences in baseline variables) |
unclear (retrospective study) |
unlikely |
likely |
|
Schreiber, 2019 |
likely (different time periods) |
unclear (retrospective study) |
unlikely |
likely |
|
Finneran, 2017 |
likely (different time periods) |
unclear (retrospective study) |
unlikely |
likely |
|
Pierson, 2014 |
unclear (decided by clinician) |
unclear (retrospective study) |
unlikely |
likely |
Table of excluded studies
|
Author and year |
Reason for exclusion |
|
Khan, 2000 |
FT not available |
|
Segel, 2003 |
Dosage study not predefined |
|
Hutzal, 2008 |
More recent systematic review available |
|
Cousens, 2010 |
More recent systematic review available |
|
Kahramanoglu, 2016 |
Dosage study not predefined |
|
Marlow, 2017 |
Educational outcome at age 11 not predefined |
|
Siegel |
β-lactam versus macrolide not predefined |
|
Wolf |
Ampicillin + roxithromycin versus cefuroxime + roxithromycin not predefined |
Literature search strategy
Algemene informatie
|
Richtlijn: Geboortezorg TOP50 – cluster 6 |
|
|
Uitgangsvraag: 1. Welke plaats heeft direct geven van antibiotica bij preterm pre-labour rupture of membranes (PPROM) (zonder klinische tekenen van infectie) 2. Welk AB heeft de voorkeur bij PPROM? |
|
|
Database(s): Embase, Medline |
Datum: 28-7-2020 |
|
Periode: 2000 – juli 2020 |
Talen: Engels |
|
Literatuurspecialist: Miriam van der Maten |
|
|
Toelichting en opmerkingen:
|
|
Zoekopbrengst
|
|
Embase |
OVID/MEDLINE |
Ontdubbeld |
|
SRs |
83 |
66 |
87 |
|
RCT |
161 |
109 |
207 |
|
Observationele studies |
216 |
207 |
308 |
|
Totaal |
460 |
382 |
602 |
Critical outcome measures
Neonatal infection/ sepsis
|
Very low GRADE |
The evidence is very uncertain about which prophylactic antibiotic is the best for prevention of neonatal infection / sepsis in babies born to mothers with PPROM.
(Chatzakis, 2020) |
iRDS
|
Very low GRADE |
The evidence is very uncertain about which prophylactic antibiotic is the best for prevention of iRDS in babies born to mothers with PPROM.
(Chatzakis, 2020) |
NICU admission
|
- GRADE |
No evidence was found about the best prophylactic antibiotic for preventing NICU admission in babies born to mothers with PPROM. |
Maternal allergy/anaphylaxis
|
- GRADE |
No evidence was found regarding the best prophylactic antibiotic for preventing maternal allergy/anaphylaxis in pregnant women with PPROM. |
Important outcome measures
IVH gr III/IV
|
Very low GRADE |
The evidence is very uncertain about which prophylactic antibiotic is the best for prevention of IVH gr III/IV in babies born to mothers with PPROM.
(Chatzakis, 2020) |
NEC
|
Very low GRADE |
The evidence is very uncertain about which prophylactic antibiotic is the best for prevention of NEC in babies born to mothers with PPROM.
(Chatzakis, 2020) |
Perinatal mortality
|
Very low GRADE |
The evidence is very uncertain about which prophylactic antibiotic is the best for prevention of perinatal mortality in babies born to mothers with PPROM.
(Chatzakis, 2020) |
Apgar score < 7 after 5 minutes
|
Very low GRADE |
The evidence is very uncertain about the effect of azithromycin compared to other prophylactic antibiotic for prevention of an Apgar score < 7 after 5 minutes in babies born to mothers with PPROM.
(Navathe, 2019; Schreiber, 2019; Finneran, 2017) |
Prolonged latency
|
Very low GRADE |
The evidence is very uncertain about which prophylactic antibiotic is the best for prolonged latency in pregnant women with PPROM.
(Chatzakis, 2020) |
Chorioamnionitis
|
Very low GRADE |
The evidence is very uncertain about which prophylactic antibiotic is the best for prevention of chorioamnionitis in pregnant women with PPROM.
(Chatzakis, 2020) |
Delivery mode
|
Very low GRADE |
The evidence is very uncertain about the effect of azithromycin compared to other prophylactic antibiotics for delivery mode in pregnant women with PPROM.
(Martingano, 2020; Navathe, 2019; Schreiber, 2019; Finneran, 2017; Pierson, 2014) |
BPD, PVL, long-term outcomes, neurologic problems, maternal sepsis, endometritis, maternal mortality, postpartum hemorrhage
|
- GRADE |
No conclusion can be drawn for the outcome measures BPD, PVL, long-term outcomes, neurologic problems, maternal sepsis, endometritis, maternal mortality, and postpartum hemorrhage, since these were not reported in the included studies. |
Verantwoording
Autorisatiedatum en geldigheid
Laatst beoordeeld : 12-05-2023
Laatst geautoriseerd : 12-05-2023
Geplande herbeoordeling :
Algemene gegevens
De ontwikkeling van deze richtlijnmodules werd ondersteund door het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten (www.demedischspecialist.nl/kennisinstituut) en werd gefinancierd uit de Stichting Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS). De financier heeft geen enkele invloed gehad op de inhoud van de richtlijnmodule.
Samenstelling werkgroep
Voor het ontwikkelen van de richtlijnmodule is in 2020 een werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen (zie hiervoor de Samenstelling van de werkgroep) die betrokken zijn bij de zorg voor zwangere vrouwen.
Werkgroep
- Dr. C.J. (Caroline) Bax, gynaecoloog-perinatoloog, werkzaam in het Amsterdam UMC te Amsterdam, NVOG (voorzitter)
- Dr. J.L. (Jantien) van der Heyden, gynaecoloog, werkzaam in het Bernhoven ziekenhuis te Uden, NVOG
- Dr. M.M. (Martina) Porath, gynaecoloog-perinatoloog, werkzaam in het Maxima Medisch Centrum te Veldhoven, NVOG
- Dr. S.M.T.A. (Simone) Goossens, gynaecoloog-perinatoloog, werkzaam in het Maxima Medisch Centrum te Veldhoven, NVOG
- Dr. I.H. (Ingeborg) Linskens, gynaecoloog-perinatoloog, werkzaam in het Amsterdam UMC te Amsterdam, NVOG
- Dr. F. (Fatima) Hammiche, gynaecoloog, werkzaam in het Amsterdam UMC te Amsterdam, NVOG
- Prof. dr. C.A.J. (Catherijne) Knibbe, ziekenhuisapotheker-klinisch farmacoloog, werkzaam in het St Antonius ziekenhuis Nieuwegein & Utrecht, en hoogleraar, werkzaam bij LACDR, Universiteit Leiden, NVKFB
- Dr. R.C. (Rebecca) Painter, gynaecoloog, associate professor, werkzaam in het Amsterdam UMC te Amsterdam, NVOG
- Drs. E.C.J. (Evelyn) Verheijen, gynaecoloog, werkzaam in het Annaziekenhuis te Geldrop, NVOG
- J. (Jolein) Vernooij, klinisch verloskundige, physician assistant in opleiding, werkzaam in het OLVG locatie Oost te Amsterdam, KNOV
- J. (José) Hollander-Boer, verloskundige, werkzaam bij Academie Verloskunde Amsterdam Groningen, KNOV, clusterwerkgroep
- J. (Jacobien) Wagemaker, projectleider, werkzaam in het Maasstadziekenhuis te Rotterdam, Care4Neo
- I. (Ilse) van Ee, patiëntenvertegenwoordiger, werkzaam bij de Patiëntenfederatie te Utrecht, PFN
- Dr. M.C. (Martine) Bouw-Schaapveld, kinderarts-neonatoloog, werkzaam in het Deventer ziekenhuis te Deventer, NVK
- Dr. M. (Mireille) van Westreenen, arts-microbioloog, werkzaam in het Erasmus MC te Rotterdam, NVMM
- Dr. M.L. (Mark) van Zuylen, anesthesioloog, werkzaam in het Amsterdam UMC te Amsterdam, NVA
- Drs. I.C.M. (Ingrid) Beenakkers, anesthesioloog, werkzaam in het UMC Utrecht te Utrecht, NVA
- Dr. S.V. (Steven) Koenen, gynaecoloog, werkzaam in het ETZ, locatie Elisabeth Ziekenhuis te Tilburg, NVOG, lid stuurgroep
- Dr. J.J. (Hans) Duvekot, gynaecoloog, werkzaam in het Erasmus MC te Rotterdam, NVOG, lid stuurgroep
Meelezers
- Leden van de Otterlo-werkgroep (2021)
Met ondersteuning van
- Drs. Y. (Yvonne) Labeur, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
- Dr. L. (Laura) Viester, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
- Dr. J.H. (Hanneke) van der Lee, senior adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
Belangenverklaringen
De Code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement) hebben gehad. Gedurende de ontwikkeling of herziening van een module worden wijzigingen in belangen aan de voorzitter doorgegeven. De belangenverklaring wordt opnieuw bevestigd tijdens de commentaarfase.
Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.
|
Werkgroeplid |
Functie |
Nevenwerkzaamheden |
Gemelde belangen |
Actie |
|
Bax* |
Gynaecoloog-perinatoloog Amsterdam UMC |
Gastvrouw Hospice Xenia Leiden (onbetaald) Lid NIPT consortium Voorzitter WG Otterlo NVOG Lid commissie kwaliteitsdocumenten NVOG Lid pijlerbestuur FMG NVOG Penningmeester WG Infectieziekten NVOG Lid werkgroep voorlichting en deskundigheidsbevordering prenatale screening RIVM Lid werkgroep implementatie scholing prenatale screening RIVM |
Geen |
Geen actie |
|
Beenakkers |
Anesthesioloog UMCU/WKZ |
Geen |
Geen |
Geen actie |
|
Bouw-Schaapveld |
Kinderarts-neonatoloog, Deventer ziekenhuis |
Geen |
Geen |
Geen actie |
|
Duvekot |
Gynaecoloog-perinatoloog, Erasmus MC |
Directeur medisch advies en expertisebureau Duvekot, Ridderkerk, ZZP |
Geen |
Geen actie |
|
Galjaard |
Gynaecoloog-perinatoloog, Erasmus MC |
Geen |
Geen |
Geen actie |
|
Goossens |
Gynaecoloog-perinatoloog, Maxima MC Veldhoven |
Geen |
Geen |
Geen actie |
|
Hammiche |
Gynaecoloog, Amsterdam UMC |
Geen |
Geen |
Geen actie |
|
Hollander-Boer |
Docent verloskunde Academie Verloskunde Amsterdam Groningen Verloskundige -> oproepcontract Verloskundige stadspraktijk Groningen (zelden) |
Geen |
Geen |
Geen actie |
|
Knibbe |
Ziekenhuisapotheker-klinisch farmacoloog, Sint Antonius ziekenhuis Nieuwegein & Utecht Hoogleraar individualized Drug Treamtment, LACDR, Universiteit Leiden |
Lid Centrale Commissie Mensgebonden Onderzoek, Den Haag (vacatiegelden) Gastaanstelling onderzoeker, Erasmus MC, Sophia Kinderziekenhuis, afdeling NICU (onbetaald) |
Geen |
Geen actie |
|
Koenen |
Gynaecoloog-perinatoloog, ETZ, locatie Elisabeth Ziekenhuis |
Incidenteel juridische expertise (betaald) |
Geen |
Geen actie |
|
Linskens |
Gynaecoloog-perinatoloog, Amsterdam UMC |
Geen |
Geen |
Geen actie |
|
Painter |
Gynaecoloog, aandachtsgebied maternale ziekte, associate professor, Amsterdam UMC |
Voorzitter Special Interest Group NVOG ‘Zwangerschap en diabetes en obesitas’ (onbetaald) Lid Gezondheidsraad commissie ‘Voeding en zwangerschap’ (vacatiegelden naar werkgever) Lid richtlijncommissie ‘Chirurgische behandeling van obesitas’ (NVvH) (onbetaald) Lid namens NVOG bij RIVM commissie ‘Hielprikscreening’ (onbetaald) Voorzitter organiserend comité Congres ICGH 2019 (onbetaald) Clustercoördinator regio Noord-Holland NVOG Consortium 2.0 (onbetaald) Lid wetenschapscommissie Pijler obstetrie NVOG (onbetaald) Lid Koepel Wetenschap namens Pijler obstetrie Wetenschappelijk adviseur bij patiëntenvereniging 2EHG (hyperemesis gravidarum) |
Geen |
Geen actie |
|
Porath |
Gynaecoloog-perinatoloog, Maxima Medisch Centrum |
lid NVOG werkgroep Otterlo (onbetaald) lid richtlijnwerkgroep extreme vroeggeboorte |
Geen |
Geen actie |
|
van der Heyden |
Gynaecoloog, Bernhoven ziekenhuis |
Geen |
Geen |
Geen actie |
|
van Ee |
Adviseur patiëntenbelang, Patiëntenfederatie |
Vrijwilliger Psoriasispatiënten Nederland, Coördinator patiëntenparticipatie en onderzoek en redactie lid centrale redactie (onbetaald) |
Geen |
Geen actie |
|
van Westreenen |
Arts-microbioloog, Erasmus MC |
Geen |
Geen |
Geen actie |
|
van Zuylen |
Anesthesioloog in opleiding, Amsterdam UMC |
Geen |
Geen |
Geen actie |
|
Verheijen |
Gynaecoloog Maasziekenhuis Pantein Boxmeer |
Geen |
Geen |
Geen actie |
|
Vernooij |
Klinisch verloskundige, physician assistant in opleiding, OLVG locatie Oost |
Geen |
Geen |
Geen actie |
|
Wagemaker |
Projectleider PATH Maasstadziekenhuis, ZZP adviseur, trainer, onderzoeker Family Centered en Single Room Care |
Vrijwilliger Care4Neo (soms vacatiegelden) VrijwilligerV&VN kinderverpleegkunde (soms vacatiegelden) |
Geen |
Geen actie |
|
Labeur |
Junior adviseur, Kennisinstituut FMS |
Geen |
Geen |
Geen actie |
|
Viester |
Adviseur, Kennisinstituut FMS |
Geen |
Geen |
Geen actie |
|
van der Lee |
Senior adviseur, Kennisinstituut FMS |
Onderzoeker, AmsterdamUMC |
Geen |
Geen actie |
*Voorzitter werkgroep
Inbreng patiëntenperspectief
Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door vertegenwoordigers van de Patiëntenfederatie Nederland en Care4Neo af te vaardigen in de clusterwerkgroep. De conceptrichtlijn werd tevens ter commentaar voorgelegd aan de betrokken patiëntenverenigingen.
Werkwijze
AGREE
Deze richtlijnmodules zijn opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010).
Knelpuntenanalyse
Tijdens de voorbereidende fase inventariseerden de voorzitter van de werkgroep en de adviseur de knelpunten. Tevens is er een knelpunteninventarisatie gedaan in november 2018 middels een Invitational conference.
Uitgangsvragen en uitkomstmaten
Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de voorzitter en de adviseur concept-uitgangsvragen opgesteld. Deze zijn met de werkgroep besproken waarna de werkgroep de definitieve uitgangsvragen heeft vastgesteld. Vervolgens inventariseerde de werkgroep per uitgangsvraag welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als cruciaal (kritiek voor de besluitvorming), belangrijk (maar niet cruciaal) en onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroep tenminste voor de cruciale uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch (patiënt) relevant vonden.
Methode literatuursamenvatting
Een uitgebreide beschrijving van de strategie voor zoeken en selecteren van literatuur en de beoordeling van de risk-of-bias van de individuele studies is te vinden onder ‘Zoeken en selecteren’ onder Onderbouwing. De beoordeling van de kracht van het wetenschappelijke bewijs wordt hieronder toegelicht.
Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs
De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie https://www.gradeworkinggroup.org/). De basisprincipes van de GRADE-methodiek zijn: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat, en een beoordeling van de bewijskracht per uitkomstmaat op basis van de acht GRADE-domeinen (domeinen voor downgraden: risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, en publicatiebias; domeinen voor upgraden: dosis-effect relatie, groot effect, en residuele plausibele confounding).
GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie, in het bijzonder de mate van zekerheid dat de literatuurconclusie de aanbeveling adequaat ondersteunt (Schünemann, 2013; Hultcrantz, 2017).
|
GRADE |
Definitie |
|
Hoog |
|
|
Redelijk |
|
|
Laag |
|
|
Zeer laag |
|
Bij het beoordelen (graderen) van de kracht van het wetenschappelijk bewijs in richtlijnen volgens de GRADE-methodiek spelen grenzen voor klinische besluitvorming een belangrijke rol (Hultcrantz, 2017). Dit zijn de grenzen die bij overschrijding aanleiding zouden geven tot een aanpassing van de aanbeveling. Om de grenzen voor klinische besluitvorming te bepalen moeten alle relevante uitkomstmaten en overwegingen worden meegewogen. De grenzen voor klinische besluitvorming zijn daarmee niet één op één vergelijkbaar met het minimaal klinisch relevant verschil (Minimal Clinically Important Difference, MCID). Met name in situaties waarin een interventie geen belangrijke nadelen heeft en de kosten relatief laag zijn, kan de grens voor klinische besluitvorming met betrekking tot de effectiviteit van de interventie bij een lagere waarde (dichter bij het nuleffect) liggen dan de MCID (Hultcrantz, 2017).
Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)
Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals aanvullende argumenten uit bijvoorbeeld de biomechanica of fysiologie, waarden en voorkeuren van patiënten, kosten (middelenbeslag), aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie. Deze aspecten zijn systematisch vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje ‘Overwegingen’ en kunnen (mede) gebaseerd zijn op expert opinion. Hierbij is gebruik gemaakt van een gestructureerd format gebaseerd op het evidence-to-decision framework van de internationale GRADE Working Group (Alonso-Coello, 2016a; Alonso-Coello, 2016b). Dit evidence-to-decision framework is een integraal onderdeel van de GRADE-methodiek.
Formuleren van aanbevelingen
De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk (Agoritsas, 2017; Neumann, 2016). De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen. De werkgroep heeft bij elke aanbeveling opgenomen hoe zij tot de richting en sterkte van de aanbeveling zijn gekomen.
In de GRADE-methodiek wordt onderscheid gemaakt tussen sterke en zwakke (of conditionele) aanbevelingen. De sterkte van een aanbeveling verwijst naar de mate van zekerheid dat de voordelen van de interventie opwegen tegen de nadelen (of vice versa), gezien over het hele spectrum van patiënten waarvoor de aanbeveling is bedoeld. De sterkte van een aanbeveling heeft duidelijke implicaties voor patiënten, behandelaars en beleidsmakers (zie onderstaande tabel). Een aanbeveling is geen dictaat, zelfs een sterke aanbeveling gebaseerd op bewijs van hoge kwaliteit (GRADE-gradering HOOG) zal niet altijd van toepassing zijn, onder alle mogelijke omstandigheden en voor elke individuele patiënt.
|
Implicaties van sterke en zwakke aanbevelingen voor verschillende richtlijngebruikers |
||
|
|
Sterke aanbeveling |
Zwakke (conditionele) aanbeveling |
|
Voor patiënten |
De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen en slechts een klein aantal niet. |
Een aanzienlijk deel van de patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen, maar veel patiënten ook niet. |
|
Voor behandelaars |
De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak moeten ontvangen. |
Er zijn meerdere geschikte interventies of aanpakken. De patiënt moet worden ondersteund bij de keuze voor de interventie of aanpak die het beste aansluit bij zijn of haar waarden en voorkeuren. |
|
Voor beleidsmakers |
De aanbevolen interventie of aanpak kan worden gezien als standaardbeleid. |
Beleidsbepaling vereist uitvoerige discussie met betrokkenheid van veel stakeholders. Er is een grotere kans op lokale beleidsverschillen. |
Organisatie van zorg
In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijnmodule is expliciet aandacht geweest voor de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, mankracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van deze specifieke uitgangsvraag zijn genoemd bij de overwegingen.
Commentaar- en autorisatiefase
De conceptrichtlijnmodules worden aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren worden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren worden de conceptrichtlijnmodules aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijnmodules worden aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.
Literatuur
Agoritsas, T., Merglen, A., Heen, A. F., Kristiansen, A., Neumann, I., Brito, J. P., ... & Guyatt, G. H. (2017). UpToDate adherence to GRADE criteria for strong recommendations: an analytical survey. BMJ open, 7(11).
Alonso-Coello, P., Schünemann, H. J., Moberg, J., Brignardello-Petersen, R., Akl, E. A., Davoli, M., ... & Morelli, A. (2018). GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 1: Introduction. Gaceta sanitaria, 32(2), 166-e1.
Brouwers, M. C., Kho, M. E., Browman, G. P., Burgers, J. S., Cluzeau, F., Feder, G., ... & Littlejohns, P. (2010). AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. Cmaj, 182(18), E839-E842.
Hultcrantz, M., Rind, D., Akl, E. A., Treweek, S., Mustafa, R. A., Iorio, A., ... & Katikireddi, S. V. (2017). The GRADE Working Group clarifies the construct of certainty of evidence. Journal of clinical epidemiology, 87, 4-13.
Richtlijnen, A., & Kwaliteit, R. (2012). Medisch specialistische richtlijnen 2.0. Utrecht: Orde van Medisch Specialisten.
http://richtlijnendatabase.nl/over_deze_site/over_richtlijnontwikkeling.html.
Neumann, I., Santesso, N., Akl, E. A., Rind, D. M., Vandvik, P. O., Alonso-Coello, P., ... & Guyatt, G. H. (2016). A guide for health professionals to interpret and use recommendations in guidelines developed with the GRADE approach. Journal of clinical epidemiology, 72, 45-55.
Schünemann, H., Brożek, J., Guyatt, G., & Oxman, A. (2013). GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from guidelinedevelopment. org/handbook. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.
Schünemann, H. J., Oxman, A. D., Brozek, J., Glasziou, P., Jaeschke, R., Vist, G. E., ... & Bossuyt, P. (2008). Grading quality of evidence and strength of recommendations for diagnostic tests and strategies. Bmj, 336(7653), 1106-1110.
Wessels, M., Hielkema, L., & van der Weijden, T. (2016). How to identify existing literature on patients' knowledge, views, and values: the development of a validated search filter. Journal of the Medical Library Association: JMLA, 104(4), 320.
Zoekverantwoording
Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.
Bijlagen
- Relevant voor patiënten
- Toepassen
- Onderzoek