Gezien de samenhang van vroeggeboorte (gedefinieerd als geboorte vóór 37 weken amenorroeduur) met verhoogde neonatale morbiditeit en mortaliteit, lijkt het in principe nuttig om bij dreigende vroeggeboorte (uteruscontracties met cervixveranderingen) de zwangerschapsduur te verlengen door toediening van weeënremmende medicatie (tocolytica). Er worden wereldwijd verschillende tocolytica gebruikt (β-sympathicomimetica, magnesiumsulfaat, stikstofmonoxidedonoren, calciumantagonisten, oxytocinereceptorantagonisten en prostaglandinesynthetaseremmers). Dit hoofdstuk bespreekt de effectiviteit van behandeling met tocolyse bij dreigende vroeggeboorte op de zwangerschapsuitkomst. Ook komen de bijwerkingen op moeder en kind aan bod, uitgesplitst voor de verschillende tocolytica.

Voor beantwoording van deze vraag werd gebruikgemaakt van nationale (NVOG 2004) en internationale richtlijnen uit de Verenigde Staten (ICSI 2009, ACOG 2007) en het Verenigd Koninkrijk (RCOG 2007). Bovendien werd gezocht in de Cochrane Library en PubMed.

1       Reduceert 48 uur behandelen met tocolytica (om de werking van corticosteroïden te optimaliseren) van vrouwen met een dreigende vroeggeboorte de kans op morbiditeit en mortaliteit van het kind?

In een meta-analyse uit 2009 (58 RCT’s, zie evidencetabel) worden verschillende groepen tocolytica (bètamimetica, calciumantagonisten, magnesiumsulfaat, oxytocinereceptorantagonisten, prostaglandinesynthetaseremmers en stikstofmonoxidedonoren) niet alleen met placebo of geen behandeling vergeleken, maar ook met elkaar. Studies over vrouwen met een dreigende vroeggeboorte tussen 28 en 32 weken werden geïncludeerd. De studies werden individueel bekeken en de onderzochte cohorten bij elkaar genomen, waarna deze werden vergeleken met een ‘random effects model’ om bias van heterogeniteit zo veel mogelijk te beperken. Hierna werd gestratificeerd voor gebroken of staande vliezen en voor eenling- of meerlingzwangerschappen, waarna alleen de resultaten voor staande vliezen en eenlingzwangerschappen werden geanalyseerd voor de meta-analyse. Er werd geen onderscheid gemaakt in behandelingsschema en duur van de behandeling (kortdurende behandeling of onderhoudsbehandeling). Voor de neonatale uitkomst werden alleen studies geïncludeerd waarvan zeker was dat ook corticosteroïden antenataal toegediend waren.

Gevonden resultaten toonden dat alle onderzochte tocolytica effectiever waren dan placebo of geen therapie voor het verlengen van de zwangerschapsduur tot 48 uur (53% voor placebo versus 75–93% voor tocolytica) en tot 7 dagen (39% voor placebo versus 61–78% voor tocolytica) na start van de behandeling. Voor geen van de tocolytica werd een significant resultaat gevonden ten aanzien van neonatale uitkomsten (RDS, neonatale overleving). Prostaglandinesynthetaseremmers waren significant effectiever in het verlengen van de zwangerschapsduur tot 48 uur dan bètamimetica. Voor de overige tocolytica en uitkomstmaten was de effectiviteit niet significant verschillend, behoudens dat bètasympathicomimetica gepaard gingen met significant meer bijwerkingen dan de overige tocolytica of placebo (zie overzicht tabel 1 en fig. 1) (Haas 2009).Opgemerkt dient te worden dat voor geen van de tocolytica een significant effect op neonatale uitkomsten (neonatale sterfte, RDS) werd gevonden, ten opzicht van placebo.

Tabel 1 Effectiviteit en toxiciteit van tocolytica (gewogen percentages) (bron Haas 2006)

Fig. 1 Effectiviteit en toxiciteit van tocolytica (gewogen percentages) (bron Haas 2006)

De beschikbare evidence wordt in het onderstaande gepresenteerd voor de verschillende tocolytica voor kortetermijneffectiviteit, onderhoudstherapie en bijwerkingen op kind en moeder.

2       β-adrenerge receptoragonisten

( ritodrine, fenoterol, isoxsuprine, terbutaline, salbutamol, orciprenaline)

a.         Effectiviteit van β-adrenerge receptoragonisten voor verlenging van de zwangerschapsduur

Bovenstaande meta-analyse includeerde 39 studies over het effect van β-adrenerge receptoragonisten versus placebo, geen behandeling of andere tocolytica. De 2567 vrouwen hadden bij randomisatie een gemiddelde amenorroeduur van 29,6 weken. β-adrenerge receptoragonisten waren significant effectiever in het verlengen van de zwangerschap tot 48 uur en tot 7 dagen dan placebo of geen behandeling, maar niet voor uitstellen van de geboorte tot na 37 weken (zie tabel 1 voor gewogen percentages) (Haas 2009).

b.         Wat zijn de bijwerkingen van β-adrenerge receptoragonisten bij het kind?

De meta-analyse (Haas 2009) toonde geen verschil in neonatale uitkomsten (aantal neonaten met RDS en neonatale sterfte) in beide groepen (zie aanverwant product 'Figuren en tabellen' voor gewogen percentages). Een cochranereview uit 2004 onderzocht ook de neonatale effecten van β-sympathicomimetica als tocolyticum bij dreigende vroeggeboorte ten opzichte van placebo. Er werd ook hierbij geen onderscheid gemaakt in studies die kortdurend tocolyse gaven of als onderhoudsbehandeling. De 11 geïncludeerde trials (1320 vrouwen; merendeel kreeg langer dan 48 uur behandeling, 6 studies behandelde tot 36 of 38 weken AD) toonden geen significant verschil in effect met placebo voor de uitkomstmaten perinatale sterfte (RR 0,84, 95%-BI 0,46-1,55; 7 studies, n = 1332), neonatale sterfte (RR 1,00; 95%-BI 0,48-2,09; 5 studies, n = 1174), of aantal kinderen met respiratory distress syndrome (RDS) (RR 0,87; 95%-BI 0,71-1,08; 8 studies, n = 1239). Ook voor de uitkomsten cerebrale parese, kindsterfte en necrotiserende enterocolitis werd geen verschil in beide groepen gevonden (Anotayanonth 2004).

Er bestaat controverse over de relatie tussen β-sympathicomimetica en intraventriculaire bloedingen (IVH) bij de pasgeborene. De meeste studies concluderen dat β-sympathicomimetica een verlaagd of geen effect hebben op het risico op IVH (Ozcan 1995, Palta 1998, Weintraub 2001), terwijl andere studies een verhoogd risico suggereren (Groome 1992, Papatsonis 2000). De genoemde studies zijn alle retrospectief en hebben daarom een hoge kans op vertekening, vooral ook omdat er zoveel andere interventies zijn durante partu die van invloed kunnen zijn op de neonatale uitkomst.

β-sympathicomimetica passeren de placenta. Effecten die bij de moeder optreden, zoals tachycardie, kunnen ook bij de foetus optreden. Een studie waarin ritodrine werd vergeleken met atosiban toonde een verhoogd foetaal hartritme en verminderde variabiliteit van het hartritme bij ritodrinegebruik (Neri 2009).Een RCT waarin ritodrine werd vergeleken met nifedipine onderzocht bovendien de langetermijneffecten op het kind en toonde geen significante verschillen in psychosociale en motorische uitkomsten bij een gemiddelde leeftijd van 9 jaar (Houtzager 2006).

c.         Wat zijn de bijwerkingen van β-adrenerge receptoragonisten bij de moeder?

Verschillende studies over bètamimetica als tocolyticum rapporteren dat behandeling met β-adrenerge receptoragonisten significant vaker gepaard gaat met dusdanig ernstige maternale bijwerkingen dat de behandeling gestaakt moest worden of patiënte overgezet op een ander tocolyticum (Haas 2009, Anotayanonth 2004, Dodd 2006, Van de Water 2008).

In bovengenoemde review hing de behandeling met β-sympathicomimetica significant samen met het staken van de behandeling wegens bijwerkingen, pijn op de borst, dyspnoe, tachycardie, palpitaties, tremor, hypokaliëmie, hyperglykemie, misselijkheid en braken, nasale verstopping en foetale tachycardie (Dodd 2006).

d.         Reduceert het langer dan 48 uur behandelen met β-adrenerge receptoragonisten van vrouwen met een dreigende vroeggeboorte de kans op morbiditeit en mortaliteit van het kind?

Een cochranereview vergeleek onderhoudstherapie van orale β-sympathicomimetica met andere tocolytica, placebo of geen behandeling (Dodd 2006). In totaal werden 11 studies over 1238 vrouwen geïncludeerd. Het aantal vroeggeboorten (< 37 weken) was niet significant verschillend in 4 RCT’s waarvan er 2 ritodrine met placebo of geen behandeling vergeleken, en twee terbutaline met placebo of geen behandeling (RR 1,08; 95%-BI 0,88-1,32, over 384 vrouwen). Er werd geen verschil gezien in het aantal opnamen op de NICU als bètamimetica vergeleken werden met placebo (RR 1,29; 95%-BI 0,64-2,60; 1 RCT over terbutaline, 140 vrouwen) of met magnesium (RR 0,80; 95%-BI 0,43-1,46; 1 RCT over 137 vrouwen). Er werden geen verschillen gezien tussen bètamimetica en placebo, geen behandeling, of andere tocolytica voor de uitkomstmaten perinatale mortaliteit en morbiditeit. Sommige ongunstige effecten zoals tachycardie werden vaker gezien in de bètamimeticagroep dan in een van de andere groepen (Dodd 2006). De conclusie dat wetenschappelijk onderzoek onderhoudstherapie met bètamimetica niet ondersteunt, houdt stand na beoordeling van een nog nadien gepubliceerde RCT(Matijevic 2006).

3       Calciumantagonist (nifedipine)

a.         Wat is de effectiviteit van calciumantagonisten (voor tocolyse)  t.a.v.  verlenging van de zwangerschapsduur?

De meta-analyse van Haas et al includeerde 20 studies. De 868 vrouwen hadden bij randomisatie een gemiddelde amenorroeduur van 30,6 weken. Calciumantagonisten waren significant effectiever in het verlengen van de zwangerschap tot 48 uur en tot 7 dagen dan placebo of geen behandeling, maar niet voor het uitstellen van de geboorte tot na 37 weken (zie aanverwant tabel 1 voor gewogen percentages).

b.         Wat zijn de bijwerkingen van calciumantagonisten (voor tocolyse) bij het kind?

De meta-analyse toonde geen significant verschil in neonatale uitkomsten (aantal neonaten met RDS en neonatale sterfte) tussen calciumantagonisten en placebo, of een van de andere tocolytica (zie tabel 1 voor gewogen percentages) (Haas 2006).

Een cochranereview van King et al. vergeleek calciumantagonisten met andere tocolytica en includeerde 12 RCT’s (n = 1029)(King 2003). Vergeleken met andere tocolytica (voornamelijk bètamimetica) waren calciumantagonisten effectiever in het reduceren van neonatale RDS (RR 0,63; 95%-BI 0,46-0,88), necrotiserende enterocolitis (RR 0,21; 95%-BI 0,05-0,96), intraventriculaire hemorragie (RR 0,59; 95%-BI 0,36-0,98) en neonatale icterus (RR 0,73; 95%-BI 0,57-0,93).

Overige bijwerkingen: Kortetermijnfollow-up liet geen nadelige effecten op de pasgeborene zien. Langetermijnfollow-up ontbreekt. De belangrijkste zorg is dat calciumantagonisten potentieel de doorstroming van de uteriene bloedvaten en navelstrengbloedvaten verminderen. Dierstudies tonen een afname in bloeddoorstroming van de uterus, en een afgenomen foetale zuurstofsaturatie bij toediening van calciumantagonisten, maar dit is niet aangetoond in studies bij mensen en bovendien bleken studies over doppleronderzoek van de navelstreng- en uteroplacentaire bloeddoorstroming bij de mens geruststellend (Ray 1995).Bij het gebruik van lage doseringen voor hypertensie tijdens de zwangerschap zijn geen nadelige effecten op kinderen gevonden (Bortolus 2000). Op basis van het pathofysiologisch mechanisme is bij vrouwen met hypertensie toch voorzichtigheid geboden bij gebruik van nifedipine als tocolyticum gezien de potentieel snelle bloeddrukdaling bij deze populatie.

b.         Wat zijn de bijwerkingen van calciumantagonisten (voor tocolyse) bij de moeder?

Nifedipine is een perifere vasodilatator en kan zorgen voor klachten van opvliegers, hoofdpijn, duizeligheid en palpitaties. De meta-analyse van Haas toonde dat bij behandeling met calciumantagonisten niet vaker dusdanig ernstige bijwerkingen gerapporteerd werden dat de behandeling gestaakt moest worden, dan bij de placebogroep of de overige tocolytica. Een uitzondering hierop zijn bètamimetica die significant meer bijwerkingen gaven (Haas 2009). De cochranereview van King vergeleek calciumantagonisten met alle andere tocolytica en vond dat bij vrouwen uit de eerste groep minder vaak de noodzaak bestond om de behandeling te staken wegens bijwerkingen (RR 0,14; 95%-BI 0,05-0,36)(King 2003). In een prospectief cohortonderzoek uitgevoerd in Nederland en België traden bij nifedipinegebruik voor tocolyse in 0,9% van de gevallen complicaties op die als serieus gedefinieerd waren (hypotensie, dyspnoe, longoedeem, hypoxie), en bij 1,1% lichte complicaties(waardoor de medicatie gestaakt moest worden). In vergelijking met atosiban werden significant vaker bijwerkingen gezien (RR 12; 95%-BI 1,9-69; n = 542) (De Heus 2009), conform een andere vergelijkende studie (Al-Omari 2006).

Maternale complicaties van nifedipine kunnen optreden bij cardiovasculair gecompromitteerde vrouwen (hypertensie, congenitale hartafwijkingen, pulmonale hypertensie, geleidingsstoornissen of linksdecompensatie). Gelijktijdig gebruik van nifedipine en β-sympathicomimetica wordt sterk afgeraden (de Heus 2009). Sublinguale toediening en kauwen van nifedipine wordt afgeraden wegens de mogelijkheid van maternale hypotensie, in het bijzonder bij (relatief) ondervulde patiënten en bij foetus met een verslechterde navelstrengdoorbloeding (van Veen 2005, Nassar 2007).In de eerder genoemde cochranereview (King 2003) kwam deze complicatie bij de 833 geïncludeerde vrouwen (met vrijwel uitsluitend eenlingzwangerschappen) niet voor.

Bij gecombineerd gebruik met magnesiumsulfaat (als anticonvulsivum of neuroprotectivum) kan hypotensie optreden. Sequentieel toediening wordt daarom aangeraden.

d.         Reduceert het langer dan 48 uur behandelen met calciumantagonisten van vrouwen met een dreigende vroeggeboorte de kans op morbiditeit en mortaliteit van het kind?

Twee systematische reviews (Meirowitz 1999; Sanchez-Ramos 1999) en een cochranereview (Gaunekar 2004) over onderhoudstherapie met nifedipine concluderen aan de hand van een klein aantal studies (respectievelijk 7, 12 en 1) dat er onvoldoende betrouwbare evidence bestaat over de effectiviteit van onderhoudsbehandeling met nifedipine voor de neonatale uitkomst. Ook een nadien gepubliceerde vergelijkende studie had onvoldoende power (n = 71) om een verschil in effect aan te kunnen tonen (Lyell 2008).Onlangs is in Nederland de APOSTEL-II-studie (Roos 2009) afgerond waarin deze onderzoeksvraag door middel van een placebogecontroleerde multicenterstudie gerandomiseerd is uitgezocht bij vrouwen met dreigende vroeggeboorte tussen 26+0 en 32+2 weken amenorroeduur. De resultaten van deze studie zijn bij het schrijven van deze richtlijn nog niet gepubliceerd.

4       Oxytocinereceptorantagonist (atosiban)

a.         Wat is de effectiviteit oxytocinereceptorantagonisten (voor tocolyse) t.a.v.  verlenging van de zwangerschapsduur?

De meta-analyse van Haas et al includeerde 8 studies. De 1249 vrouwen hadden bij randomisatie een gemiddelde amenorroeduur van 30,1 weken. Oxytocinereceptorantagonisten waren significant effectiever in het verlengen van de zwangerschap tot 48 uur en tot 7 dagen dan placebo of geen behandeling, maar niet voor uitstellen van de geboorte tot na 37 weken (zie tabel 1 voor gewogen percentages) (Haas 2009).

Een cochranereview van Papatsonis uit 2005 kwam tot andere conclusies. Deze studie analyseerde 6 RCT’s (n = 1695 vrouwen) waarin atosiban vergeleken werd met placebo (Papatsonis 2005). Het was in de twee hierin geïncludeerde studies (Goodwin 1994; Romero 2000) mogelijk om naar klinische inschatting van de zorgverlener om patiënten te behandelen met een rescue treatment (ander tocolyticum dan atosiban). Hoewel geen van de gevonden samenhangen statistisch significant waren, ging het gebruik van atosiban gepaard met een verhoogd risico op geboorte binnen 48 uur na start van de behandeling (RR 2,50; 95%-BI 0,51-12,35), verhoogd risico op vroeggeboorte voor 28 weken AD (RR 2,25; 95%-BI 0,80-6,35), en voor 37 weken (RR 1,17; 95%-BI 0,99-1,37). Wanneer atosiban vergeleken werd met een β-sympathicomimetica bleken beide middelen even effectief in het voorkomen van vroeggeboorte binnen 48 uur (RR 0,98; 95%-BI 0,68-1.41) of 7 dagen (RR 0,91; 95%-BI 0,69-1,20) na het starten van de behandeling. Het gebruik van atosiban hing samen met een significant minder vaak staken van de behandeling wegens maternale bijwerkingen (RR 0,04; 95%-BI 0,02-0,11). De studie is echter bekritiseerd omdat er sprake was van een disbalans in allocatie van vrouwen met dreigende vroeggeboorte voor 26 weken: significant meer vrouwen in die subgroep werden toegewezen aan de atosibangroep. Bovendien kregen meer vrouwen in de placebogroep dan in de atosibangroep rescue treatment, waardoor mogelijk sprake is van ‘confounding’. Dit geeft een hoog risico op vertekening, mede omdat criteria voor het wisselen van de therapie niet duidelijk gedefinieerd waren. Ook werd in het protocol niet vastgelegd hoe corticosteroïden gebruikt zouden moeten worden, waardoor aanzienlijke variatie in handelen tussen deelnemende centra optrad. Mogelijk zijn deze beperkingen van de studie een oorzaak voor het gevonden verschil met de meta-analyse van Haas.

b.         Wat zijn de bijwerkingen van oxytocinereceptorantagonisten (voor tocolyse) bij het kind?

De meta-analyse van Haas et al. toonde geen significant verschil in neonatale uitkomsten (aantal neonaten met RDS en neonatale sterfte) tussen oxytocinereceptorantagonisten en placebo, of een van de andere tocolytica (zie tabel 1 voor gewogen percentages) (Haas 2006).Ook de cochranereview van Papatsonis vond geen verschil in neonatale mortaliteit en morbiditeit tussen oxytocinereceptorantagonisten en placebo (Papatsonis 2005).

Atosiban passeert de placenta. Er zijn echter geen aanwijzingen dat gebruik ervan neonatale cardiovasculaire of verstoringen in het zuur-basenevenwicht veroorzaakt bij dieren (Greig 1993) of bij mensen (de Heus 2009). Een andere zorg is dat atosiban mogelijk de foetale vasopressinereceptoren zou blokkeren, wat zou kunnen leiden tot verandering in de nierontwikkeling van de foetus, het concentrerend vermogen van de nier, de hoeveelheid en de samenstelling van het vruchtwater, en foetale longontwikkeling. Mogelijk zou het bij de foetus ook het compensatiemechanisme bij stress verstoren, zoals bij hypoxie en hypovolemie. Langetermijneffecten op blootgestelde kinderen zijn niet bekend.

c.         Wat zijn de bijwerkingen van oxytocinereceptorantagonisten (voor tocolyse) bij de moeder?

De meest bekende bijwerkingen bij het gebruik van atosiban zijn overgevoeligheid en reacties bij de insteekopening. Cardiovasculaire complicaties zijn niet gerapporteerd. De meta-analyse van Haas et al. toonde geen verschil in bijwerkingen tussen oxytocinereceptorantagonisten en placebo of andere tocolytica, behoudens bètamimetica welke significant meer bijwerkingen gaven. In vergelijking tot de andere geneesmiddelengroepen die gebruikt worden voor tocolyse geeft atosiban significant minder vaak bijwerkingen (zie tekst bij calciumantagonisten), hoewel een grootschalige goed opgezette gerandomiseerde studie met een directe vergelijking tussen atosiban en nifedipine ontbreekt (de Heus 2009; Gyetvai 1999).

d.         Reduceert het langer dan 48 uur behandelen met oxytocinereceptorantagonisten van vrouwen met een dreigende vroeggeboorte de kans op morbiditeit en mortaliteit van het kind?

In een cochranereview (Papatsonis 2009) onderzocht men het effect van onderhoudstherapie met oxytocineantagonisten na een episode van dreigende vroeggeboorte, met als doel het uitstellen van de geboorte of het voorkomen van vroeggeboorte. Er werd één studie gevonden (RCT; 513 vrouwen) waaruit bleek dat onderhoudstherapie met atosiban in vergelijking met placebo geen reductie gaf in het aantal vroeggeboorten voor 37 weken (RR 0,89; 95%-BI 0,71-1,12), 32 weken (RR 0,85; 95%-BI 0,47-1,55), of 28 weken (RR 0,75; 95%-BI 0,28-2,01) (Valenzuela 2000). Er werd bovendien geen verschil gezien in beide groepen wat betreft de neonatale morbiditeit of perinatale mortaliteit (Papatsonis 2009).

5       Prostaglandinesynthetaseremmer (indometacine)

a.         Wat is de effectiviteit van prostaglandinesynthetaseremmers (voor tocolyse) t.a.v.  verlenging van de zwangerschapsduur?

Door remming van de productie van prostaglandinen is het mogelijk de uteruscontractiliteit te verminderen (Vermillion 2001). De meta-analyse van Haas et al. includeerde 12 studies. Zoals eerder vermeld, includeerde men in deze meta-analyse alleen vrouwen met een amenorroeduur van 28 tot 33 weken. De 442 vrouwen hadden bij randomisatie een gemiddelde amenorroeduur van 30,2 weken. Prostaglandinesynthetaseremmers waren significant effectiever in het verlengen van de zwangerschap tot 48 uur en tot 7 dagen dan placebo of geen behandeling, maar niet voor uitstellen van de geboorte tot na 37 weken (zie tabel 1 voor gewogen percentages). Behandeling met prostaglandinesynthetaseremmers werd door de zwangere vrouwen goed geaccepteerd (Haas 2009).

b.         Wat zijn de bijwerkingen van prostaglandinesynthetaseremmers (voor tocolyse) bij het kind?

De meta-analyse van Haas et al. toonde geen significant verschil in neonatale uitkomsten (aantal neonaten met RDS en neonatale sterfte) tussen prostaglandinesynthetaseremmers en placebo, of een van de andere tocolytica (zie tabel 1 voor gewogen percentages).Het beste bewijs zijn RCT’s waarin indometacine wordt vergeleken met een placebo. Daar zijn er maar weinig van en het aantal inclusies is relatief laag. Er is wel een cochranereview uit 2005 beschikbaar waarin deze RCT’s worden geïncludeerd (13 studies betreffende 713 vrouwen), en waarin geen nadelige effecten op de pasgeborene (risico op IVH, NEC, perinatale sterfte, RDS, voortijdige sluiting van de ductus Botalli, persisterende hypertensie van de pasgeborene en neonataal nierfalen) worden gezien in vergelijking tot placebo of andere tocolytica (King 2005).

Gezien de vele ernstige beperkingen van deze RCT’s hebben Amin et al. een meta-analyse van observationeel onderzoek uitgevoerd. Hierin werden observationele onderzoeken geïncludeerd waarin specifiek de ongunstige neonatale uitkomsten bij gebruik van prostaglandinesynthetaseremmers (al of niet in combinatie met andere tocolytica) werden onderzocht. Het betrof in totaal 15 retrospectieve cohortstudies en 6 patiënt-controlestudies. Antenatale behandeling met indometacine hing samen met een toegenomen risico op periventriculaire leukomalacie (OR 2,0; 95%-BI 1,3-3,1) en bij recente blootstelling ook met necrotiserende enterocolitis (OR 2,2; 95%-BI 1,1-4,2). Er was geen samenhang met intraventriculaire hemorragie, RDS, bronchopulmonaire dysplasie, mortaliteit en doorgankelijke (‘patent’) ductus arteriosus (PDA; 14 studies, 2936 kinderen; OR 1,03; 95%-BI 0,78-1,37) (Amin 2007).Het feit dat prostaglandinesynthetaseremmers niet in alle studies het enige tocolyticum waren, kan een bron van vertekening zijn.

Er is casuïstiek die laat zien dat indometacine mogelijk prematuur de ductus Botalli kan sluiten en sterfte veroorzaakt na 32 weken AD (Moise 1993, Moise 1988). Bovenstaande meta-analyses en een groot aantal cohortstudies met gebruik van indometacine laten echter zien dat het middel naar alle waarschijnlijkheid geen ongewenste neveneffecten heeft (Amin 2007, King 2005).

c.         Wat zijn de bijwerkingen van prostaglandinesynthetaseremmers (voor tocolyse) bij de moeder?

Bij 4% van de vrouwen die wegens dreigende vroeggeboorte met prostaglandinesynthetaseremmers behandeld worden, treden gastro-enterale klachten op, zoals misselijkheid, oesofageale reflux, gastritis en braken. Een disfunctie van de trombocyten kan worden waargenomen. Veranderingen in het maternale cardiovasculaire systeem zijn minimaal. Indometacine heeft een grote variatie in halfwaardetijd (1,5-16 uur) door individuele verschillen in enterohepatische circulatie. Er zal dus laag, maar frequent worden gedoseerd. Pre-eclampsie, ulcuslijden, CARA of nierfunctiestoornissen bij de moeder zijn relatieve contra-indicaties. Indometacine kan een maternale infectie maskeren.

d.         Reduceert het langer dan 48 uur behandelen met prostaglandinesynthetaseremmers n van vrouwen met een dreigende vroeggeboorte de kans op morbiditeit en mortaliteit van het kind?

Vergelijkende trials over onderhoudsbehandeling met prostaglandinesynthetaseremmers voor tocolyse werden niet gevonden.

6       Magnesiumsulfaat

a.         Wat is de effectiviteit van magnesiumsulfaat t.a.v. verlenging van de zwangerschapsduur?

In de meta-analyse van Haas et al. includeerde men 19 studies. De 935 vrouwen hadden bij randomisatie een gemiddelde amenorroeduur van 30,9 weken (Haas 2009). Magnesiumsulfaat was significant effectiever in het verlengen van de zwangerschap tot 48 uur en tot 7 dagen dan placebo of geen behandeling, maar niet voor uitstellen van de geboorte tot na 37 weken (zie Tabel 1 voor gewogen percentages).

In eerder gepubliceerde cochranereviews (23 studies, meer dan 2000 vrouwen) werd geen significant effect van magnesiumsulfaat op verlenging van de zwangerschapsduur tot 48 uur of tot 34 of 37 weken AD gevonden, noch t.o.v. placebo, noch t.o.v. andere tocolytica (Crowther 2002).

b.         Wat zijn de bijwerkingen van magnesiumsulfaat (voor tocolyse) bij het kind?

De meta-analyse van Haas et al toonde geen significant verschil in neonatale uitkomsten (aantal neonaten met RDS en neonatale sterfte) tussen magnesiumsulfaat en placebo, of een van de andere tocolytica (zie tabel 1 voor gewogen percentages) (Haas 2006).In de genoemde cochranereview werd wel een verhoogd risico op foetale sterfte en sterfte op de kinderleeftijd (‘pediatric’) waargenomen (RR 2,82 95%-BI 1,20-6,62; 7 studies, 727 kinderen). De twee gevallen van foetale sterfte kwamen uit dezelfde trial (Crowther 2002).

Antenataal kan magnesiumsulfaat leiden tot een lichte daling in de basale foetale hartfrequentie en een verminderde variabiliteit van deze hartfrequentie. Beide zijn echter klinisch niet van betekenis (Atkinson 1994, Hallak 1999). Bij kinderen van moeders die met magnesiumsulfaat behandeld zijn kunnen tekenen van hypermagnesiëmie (Mg > 1,2 mmol/l) worden gezien. De symptomen treden meestal pas op bij Mg-serumwaarden > 2,5 mmol/l. Symptomen kunnen zijn: spierzwakte en daardoor minder goed doorademen, sloomheid, flushing en daarbij hypotensie, voedingsproblemen. Meestal zijn deze symptomen gering, zelden ernstig.

c.         Wat zijn de bijwerkingen van magnesiumsulfaat (voor tocolyse) bij de moeder?

De meta-analyse van Haas et al. toonde geen verschil in bijwerkingen tussen magnesiumsulfaat en placebo of andere tocolytica, behoudens bètamimetica, welke significant meer bijwerkingen gaven.

De frequentst gerapporteerde klachten zijn transpireren en opvliegers. Afhankelijk van de serumconcentratie verdwijnt eerst de patellareflex (4-5 mmol/l), treedt een ademdepressie op (ca 6,5 mmol/l) of zelfs een hartstilstand (ca. 13 mmol/l) (richtlijn NVOG).

d.         Reduceert het langer dan 48 uur behandelen met magnesiumsulfaat van vrouwen met een dreigende vroeggeboorte de kans op morbiditeit en mortaliteit van het kind?

Een cochranereview includeerde 4 RCT’s over 422 vrouwen. Drie van deze studies hadden een hoog risico op vertekening, en geen van de 4 studies rapporteerde langetermijneffecten. Er werd geen effect aangetoond van onderhoudsbehandeling met magnesiumsulfaat voor het verlengen van de zwangerschapsduur tot 37 weken, of voor perinatale mortaliteit, in vergelijking tot placebo of andere tocolytica (Han 2000).

7       Stikstofmonoxidedonoren (nitraten)

a.         Wat is de effectiviteit van stikstofmonoxidedonoren (voor tocolyse) t.a.v.  verlenging van de zwangerschapsduur?

Er is momenteel onvoldoende bekend over het gebruik van stikstofmonoxidedonoren als tocolyticum om gebruik ervan te ondersteunen. In de meta-analyse van Haas et al. werd het gebruik van stikstofmonoxidedonoren voor tocolyse niet onderzocht (Haas 2009). Wel is er een cochranereview waarin 5 RCT’s geïncludeerd werden (466 vrouwen)(Duckitt 2002). In al deze studies werd nitroglycerine gebruikt. Nitroglycerine verlengde de zwangerschapsduur niet en gaf ook geen verbetering in neonatale uitkomsten ten opzichte van placebo, geen behandeling, of andere tocolytica zoals ritodrine, albuterol en magnesiumsulfaat.

b.         Wat zijn de bijwerkingen van stikstofmonoxidedonoren (voor tocolyse) bij het kind?

Bij hypotensie bestaat in theorie het risico op hypoperfusie van de placenta, maar foetale complicaties zijn vooralsnog niet beschreven. Langetermijneffecten zijn niet onderzocht.

c.         Wat zijn de bijwerkingen van stikstofmonoxidedonoren (voor tocolyse) bij het kind?

Stikstofmonoxidedonoren zorgen voor een dilatatie van de gladde spierlaag in de arteriën, waardoor het risico op hypotensie bestaat. Bijwerkingen zijn vrijwel gelijk aan die van calciumantagonisten, bestaande uit duizeligheid, palpitaties en flushing.

d.         Reduceert het langer dan 48 uur behandelen met stikstofmonoxidedonoren van vrouwen met een dreigende vroeggeboorte de kans op morbiditeit en mortaliteit van het kind?

Vergelijkende trials over onderhoudsbehandeling met stikstofmonoxidedonoren voor tocolyse werden niet gevonden.

Tocolyse bij dreigende vroeggeboorte voor 28 weken

Zoals eerder genoemd, werden in de meta-analyse van Haas alleen studies geïncludeerd waarin randomisatie tussen 28 en 32 weken plaatsvond. Kinderen geboren bij een zwangerschapsduur van minder dan 26 weken hebben echter een extreem hoog risico op mortaliteit en morbiditeit, en derhalve lijkt het van belang om het effect van tocolyse juist in die groep te analyseren. Hiertoe werd opnieuw in de literatuur gezocht naar studies specifiek over tocolyse bij dreigende vroeggeboorte onder de 28 weken. Ook werden de inclusiecriteria voor zwangerschapsduur bestudeerd van alle individuele studies die geïncludeerd werden in andere systematische (cochrane)reviews over kortdurende tocolyse (Anotayanonth 2004, King 2003, King 2005, Mercer 2009, Papatsonis 2005, Vermillion 2001). Geen van de 63 gevonden studies includeerde specifiek vrouwen met een zwangerschapsduur van minder dan 28 weken. Eén studie over prostaglandinesynthetaseremmers includeerde tussen 24 en 25 weken, echter de studiepopulatie was klein (n = 32) (Niebyl 1980).Zoals eerder vermeld, werd recentelijk in Nederland de APOSTEL-II-studie (Roos 2009) afgerond, waarin door middel van een placebogecontroleerde multicenterstudie gerandomiseerd is uitgezocht wat het effect is van onderhoudsbehandeling met tocolyse (nifedipine) bij vrouwen met een dreigende vroeggeboorte tussen 26+0 en 32+2 weken amenorroeduur. De resultaten van deze studie zijn bij het schrijven van deze richtlijn nog niet gepubliceerd. Het is op basis van de beschikbare literatuur derhalve niet mogelijk een uitspraak te doen over de effectiviteit en bijwerkingen van tocolyse bij extreem prematuren.