Prognostische factoren - Dreigende vroeggeboorte
Uitgangsvraag
Wanneer dient een zwangere te worden opgenomen bij een verdenking op een dreigende spontane vroeggeboorte tussen 24 en 37 weken?
Aanbeveling
Meet bij vrouwen die zich presenteren met een dreigende vroeggeboorte bij een AD van 23+5 tot 33+6 weken de cervixlengte echoscopisch transvaginaal.
Doe bij een cervixlengte tussen 15 en 30mm een aanvullende test: PAMG-1 test (Partosure), phlGFBP-1 (Actim partus test) of fibronectine.
Beschouw als hoog risico op spontane vroeggeboorte in de komende 7 dagen als
- de cervixlengte < 15 mm is
- de cervixlengte tussen 15 en 30 mm is en tevens de PAMG-1, de phlGFBP-1 of de fibronectine test positief is
In die gevallen wordt een opname, indien < 32 weken overplaatsing naar de derde lijn, en maatregelen zoals beschreven in de modules, corticosteroïden, weeenremming, magnesiumsulfaat, aanbevolen.
Overwegingen
Voor- en nadelen van de interventie en de kwaliteit van het bewijs
De werkgroep heeft een literatuuronderzoek verricht naar de prestatie van modellen welke (de kans op) vroeggeboorte voorspellen bij zwangeren die zich melden met symptomen van dreigende spontane vroeggeboorte. Alleen studies met predictiemodellen met meerdere voorspellende factoren die intern en/of extern gevalideerd zijn, werden meegenomen omdat niet-gevalideerde modellen niet kunnen worden beoordeeld met GRADE. Voor het voorspellen van een dreigende spontane vroeggeboorte binnen 48 uur werd geen model gevonden. Het QUIDS model voorspelt dreigende spontane vroeggeboorte binnen 7 dagen op basis van de factoren kwantitatieve foetale fibronectine, roken, etniciteit, kinderloosheid en meerlingzwangerschappen (Stock, 2021). Dit model is zowel intern als extern gevalideerd en kan de kans op vroeggeboorte binnen 7 dagen voorspellen met een redelijke sensitiviteit en lage specificiteit. Een model met alleen foetale fibronectine en cervixlengte kan de kans op vroeggeboorte binnen 7 dagen voorspellen met een lage positief voorspellende waarde en een hoge negatief voorspellende waarde (Van Baaren, 2014). Dit model is alleen intern gevalideerd. Daarnaast werd de QUiPP app gevonden die mogelijk dreigende spontane vroeggeboorte vóór 37 weken kan voorspellen op basis van risicofactoren (meerlingzwangerschap, geschiedenis van spontane vroeggeboorte of vroegtijdig gebroken vliezen, of een eerdere late miskraam of chirurgie aan de cervix), kwantitatieve foetale fibronectine en cervixlengte (Carter, 2020). Ook hiervoor geldt een goede negatief voorspellende waarde en een matige positief voorspellende waarde. De bewijskracht hiervoor is zeer laag vanwege beperkingen in de analyse, risk of bias en het ontbreken van externe validatie. De werkgroep is daarom van mening dat het nog onzeker is of dit model de kans op dreigende spontane vroeggeboorte vóór 37 weken goed kan voorspellen in de huidige praktijk.
Fibronectine is de enige test die is gebruikt in gevalideerde predictiemodellen, zoals hierboven beschreven. Gezien fibronectine-testen in 2024 al geruime tijd niet beschikbaar zijn en het de vraag is of of die weer beschikbaar komt, moet er ook naar andere testen gekeken worden, die niet aan te boven beschreven inclusie voor deze uitgansvraag voldoen.
Een van die testen meet het Placenta alpha microglobuline-1 (PAMG-1, Partosure). In een meta-analyse uit 2021, waarin 1906 vrouwen uit 15 studies werden opgenomen, waarin symptomatische vrouwen met staande vliezen werden geïncludeerd, liet een gepoolde sensitiviteit van 66.2% met een specificiteit van 96.1% zien voor het voorspellen van een bevalling binnen 7 dagen (Pirjani, 2021).
Een andere test meet de phosphorylated form of insulin-like growth factor binding protein-1 (phIGFBP-1, Actim partus test). In een meta-analyse uit 2018 werden PAMG-1, fFN en phIGFBP-1 met elkaar vergeleken voor het voorspellen van spontane vroeggeboorte binnen 7 dagen (Melchor, 2018). De testkarakteristieken zijn weergegeven in tabel 4. Hiermee heeft PAMG-1 significant de beste test karakteristieken, want hoewel een iets lagere sensitiviteit, wel een hogere specificiteit en nog steeds een goede negatief voorspellende waarde.
Table 4. Testkarakteristieken van PAMG-1, fFN en phIGFBP-1.
|
|
PAMG-1 |
fFN |
phIGFBP-1 |
|
Sensitiviteit |
76% (57 tot 89%) |
58% (47 tot 68%) |
93% (88 tot 96%) |
|
Specificiteit |
97% (95 tot 98%) |
84% (81 tot 87%) |
76% (70 tot 80%) |
|
Positief voorspellende waarde |
76.3% (69 tot 84%) |
34.1% (29 tot 39%) |
35.2% (31 tot 40%) |
|
Negatief voorspellende waarde |
96.6% (94 tot 99%) |
93.3% (92 tot 95%) |
98.7% (98 tot 99%) |
Er werden geen studies gevonden waarin PAMG-1 in een model wordt gecombineerd met een andere test, zoals bijvoorbeeld cervixlengte metingen. Wel werd er een aparte analyse gedaan voor vrouwen met een cervixlengte tussen 15 en 30mm. De testkarakteristieken voor partus binnen 7 dagen bij vrouwen met een cervixlengte tussen 15 en 30 mm was meest gunstig voor gebruik van de PAMG-1 test (PPV 69.4%, 28.8%, 25.4%, en NPV 97.6%, 97.2%, 96.1% voor PAMG-1, fFN en phIGFBP-1, respectievelijk).
In een Nederlandse studie werd bij vrouwen met dreigende vroeggeboorte de volgende sensitiviteit, specificiteit, positief en negatief voorspellende waardes gevonden voor de combinatie van cervixlengte meting en de Actim Partus test of de fFN: 91%, 75%, 47% and 97%, and 96%, 58%, 36% and 98%, respectivelijk. De positief voorspellende waar van de Actim Partus test is dus gunstiger tegen een minimaal minder hoge negatief voorspellende waarde (De Bruin, 2016 )
Het FIGO commissie rapport uit 2018 zegt over het gebruik van testen om vroeggeboorte te voorspellen: “In patients in whom the CL is between 1.5 cm and 3.0 cm, it may be recommended for a biomarker test with the highest combination of NPV and PPV to be run shortly after a vaginal examination. According to recent literature, this test seems to be that based on placental alpha-microglobulin-1 (PAMG-1; PartoSure).
Concluderend alle drie onderzochte testen een zeer goede negatief voorspellende waarde. De positief voorspellende waarde van de Partosure test is beter, echter die test is nog niet zo uitgebreid onderzocht als Fibronectinetest. Ook was de prevalentie van vroeggeboorte erg wisselend in de studies, waardoor een goed vergelijk van de testen niet goed mogelijk is. Momenteel zijn er leveringsproblemen met de fibronectinetest. Ook is de fibronectine test relatief duur en complexer in aanschaf en gebruik.
Waarden en voorkeuren van patiënten (en evt. hun verzorgers)
Het doel van de interventie is om de kans op een vroeggeboorte zo nauwkeurig mogelijk te voorspellen. Het is essentieel om te voorkomen dat vrouwen naar huis worden gestuurd die vervolgens toch (mogelijk thuis) prematuur, en niet voorbereid met corticosteroiden en eventueel magnesiumsulfaat, bevallen. Tegelijkertijd is het belangrijk onnodige ziekenhuisopnames te vermijden. Het uitspreken van een hoge kans om te vroeg te bevallen en de daarbij horende opname, soms met counselingsgesprek door de kinderarts, kan behoorlijke impact hebben, en veel stress opleveren. Daarom is een model vereist dat een zo hoog mogelijke specificiteit heeft, gecombineerd met een redelijk hoge sensitiviteit en daarmee een acceptabele positief voorspellende waarde.. Hierbij moet ook rekening worden gehouden met de mogelijke belasting voor de patiënte, zoals een achteraf onnodige opname of een onverwachte vroeggeboorte thuis. De vaginale cervixlengte meting is voor bijna alle vrouwen een acceptabele procedure, evenals de afname van de swab voor de aanvullende test.
Kosten (middelenbeslag)
Aangezien de fibronectine test momenteel niet leverbaar is, is het ook niet mogelijk iets over de prijs te zeggen. De PAMG-1, de Partosure, kost 1170,68 euro voor 20 testen, dus 58,50 euro per test. De phIGFBP-1, Actim partus test, kost 18,15 euro per test.
Een test met een hoge specificiteit zal kosten uitsparen, aangezien er minder opnames zullen zijn, minder ambulance kosten door minder overplaatsingen naar de derde lijn en minder overplaatsingen tussen derdelijns ziekenhuizen bij plaatsgebrek op de NICU. Aan de andere kant zal een onvoorbereide vroeggeboorte extra kostbaar zijn door langere NICU opname, en ambulance vervoer in de spoedsituatie, en de neonatoloog die buiten het NICU centrum een premature neonaat moet gaan opvangen.
Aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie
De Partosure en de Actim partus test zullen gemakkelijk aanvaardbaar zijn, aangezien deze testen in elk ziekenhuis toe te passen zijn. De test is direct te bestellen en gemakkelijk uit te voeren zonder aanvullende training. Het betreft een bedsite striptest, die eenvoudig af te lezen is. Er is geen apart apparaat nodig, in tegenstelling tot de fibronectine test, waar wel de aanschaf, onderhoud en callibratie nodig is van een apparaat.
Rationale van de aanbeveling: weging van argumenten voor en tegen de interventies
Bij vrouwen die zich presenteren met een dreigende vroeggeboorte is het belangrijk om onderscheid te maken tussen vrouwen die helemaal niet op korte termijn zullen bevallen en vrouwen die wel een grote kans hebben om daadwerkelijk te vroeg te bevallen. In die laatste groep wordt een ziekenhuisopname geadviseerd, < 32 weken AD in de derde lijn, en kan de foetus worden voorbereid met corticosteroiden. Een eerste inschatting van het risico op vroeggeboorte kan worden gemaakt door het meten van de cervixlengte. Bij vrouwen met een cervixlengte van 30mm of langer is de kans dat ze vervolgens gaan bevallen kleiner dan 5% en daarmee voldoende argument om deze vrouwen niet op te nemen voor dreigende vroeggeboorte (Sotiriadis, 2010). Bij vrouwen met een cervixlengte onder 15mm is de kans groot dat zij binnen 7 dagen gaat bevallen, namelijk in een Nederlandse studie 52% (De Bruin 2016), en wordt opname en voorbereiding met corticosteroiden aanbevolen (zie betreffende module in deze richtlijn). Bij vrouwen met een cervixlengte tussen 15 en 30mm helpt een aanvullende test om onderscheid te maken tussen hoog en laag risico. De test met de beste combinatie van een hoge negatief voorspellende waarde, noodzakelijk om vrouwen die niet te vroeg gaan bevallen gerust naar huis te sturen, in combinatie met een hoge positief voorspellende waarde, om niet te veel onnodige opnames te doen, is de test die gebruik maakt van PAMG-1. Deze bedsite test is gemakkelijk te implementeren in alle ziekenhuizen in Nederland. De test op basis van phIGFBP-1, de Actim partus test, is een goed alternatief met een iets lagere positief voorspellende waarde, maar ook lagere kosten.
Onderbouwing
Achtergrond
Currently, there is no clear guideline that describes which prognostic factors of a threatened preterm birth should be considered for admission of a pregnant woman. As a result, there is practice variation per hospital/region. The aim is to catch eventual premature births (within 7 days) in time (for possible transfer to a tertiary hospital and/or the administration of corticosteroids, and if applicable tocolytics, and to ensure a reduction in the number of unnecessary admissions and corticosteroids administrations.
Conclusies / Summary of Findings
|
No GRADE |
No evidence was found about the performance of a model to predict premature birth within 48 hours in pregnant women who present with symptoms of threatened spontaneous preterm. |
|
Low GRADE |
The use of the QUIDS model may predict the outcome premature birth within 7 days with a moderate sensitivity and low specificity at a predicted risk of 2%.
Source: Stock, 2021 |
|
Low GRADE |
The use of the fetal fibronectin and cervical length model may predict premature birth within 7 days with a low positive predictive value and a high negative predictive value.
Source: Van Baaren, 2014 |
|
Very low GRADE |
It is unclear what the predictive value is of the QUiPP app on the outcome measure premature birth before 37 weeks.
Source: Carter, 2020 |
Samenvatting literatuur
Description of studies
Carter (2020) performed an observational study and used data of four prospective cohort studies (carried out at 16 hospitals in the UK) to update the QUiPP App prototype. The QUiPP App is a tool providing individualized risk of spontaneous preterm labor for women with symptoms of threatened preterm labor, incorporating risk factors, transvaginal ultrasound assessment of cervical length and cervicovaginal fluid quantitative fetal fibronectin test results. Women with symptoms of threatened preterm labor with a gestational age between 23+0 and 34+6 weeks were included. Twin pregnancies were included, but triplets or higher-order multiples were excluded. Other exclusion criteria were women diagnosed with established labor, ruptured membranes or antepartum hemorrhage. Besides, women with incomplete data, invalid visits (outside gestational-age range or inappropriate symptoms), invalid or missing test results, sexual intercourse within the past 24 h or major fetal abnormality were excluded. In the training set, 1032 women were included and in the validation set 506 women. To determine which predictive factors should be used in the model, Cox’s proportional hazards regression was used. Factors tested were demographic characteristics (i.e., maternal age, body mass index, ethnicity, deprivation score and smoking), clinical risk factors (i.e., previous history of preterm birth (PTB) or prelabor rupture of membranes (PPROM), previous late miscarriage, previous cervical surgery or twin pregnancy), and test results (quantitative fetal fibronectin (qfFN) and transvaginal ultrasound cervical length (CL)). Finally, previous PTB, previous PPROM, previous late miscarriage, cervical surgery or twin pregnancies were included in the model as risk factors besides qfFN and CL. Spontaneous preterm labor was the outcome of interest.
Stock (PLOS Med, 2021) performed an individual participant data meta-analysis and a prospective cohort study to develop and validate a risk prediction model for spontaneous preterm labor consisting of quantitative fetal fibronectin (fFN) and clinical risk factors. Pregnant women between 22+0 and 34+6 weeks gestation with signs and symptoms of preterm delivery, intact membranes, and no contraindication to fFN testing were included. Exclusion criteria were contraindications to vaginal examination (e.g., placenta praevia), higher order multiple pregnancy (triplets or more), moderate or severe vaginal bleeding, cervical dilatation greater than 3cm, confirmed rupture of membranes, and sexual intercourse, vaginal examination or transvaginal ultrasound in the preceding 24 hours (but these women were included if still symptomatic after 24 hours, when fFN accuracy will be restored). A total of 1,783 women were included in the studies for model development and internal validation. Nonparametric bootstrap resampling with 100 bootstrap samples was used for internal validation to estimate optimism due to overfitting. The model was also externally validated in a prospective cohort study of 2,924 women in 26 consultant-led obstetric units in the UK between June 2016 and October 2018. Candidate predictors were maternal age, BMI, ethnicity, smoking, nulliparity, multiple pregnancy, gestational age at assessment, previous spontaneous preterm birth before 34 weeks, cervical length, and fFN. After backwards selection, the predictors quantitative fFN, smoking, ethnicity, nulliparity, and multiple pregnancy were included in the final model (QUIDS). Spontaneous preterm labor within 7 days of quantitative fFN test was the outcome of interest.
Van Baaren (2014) performed a prospective cohort study (in 10 perinatal centers in the Netherlands) to assess the performance of combining cervical length with fetal fibronectin testing to predict delivery in women with symptoms of preterm labor. Women with a gestational age between 24 and 34 weeks with symptoms of preterm labor (such as contractions more than 3/30 minutes, vaginal bleeding, or abdominal or back pain) and intact membranes were included. Exclusion criteria were contraindications for tocolysis such as a lethal congenital abnormality, suspected intrauterine infection, nonreassuring fetal status, or cervix dilation of more than 3 cm. Besides, women who received tocolysis within the previous 7 days (except for women who received a single dose for transport to the referral center), who had iatrogenic delivery within 7 days after study enrollment for hypertensive disorders, nonreassuring fetal status, or other reasons for immediate delivery also were excluded. Four logistic regression models were developed: only cervical length as predictor, only fibronectin as predictor, both cervical length and fibronectin as predictors, and a combined model in which the increase of the risk associated with cervical length could differ for women with a positive fibronectin test results and for those with a negative result (interaction model). For internal validation, bootstrapping techniques were used to avoid overfitting. A total of 714 women were included in the cohort, but 43 women were excluded because results of either fetal fibronectin or cervical length were not available or women received an iatrogenic preterm birth within 7 days after study inclusion. Therefore, 665 women were included in the analysis. The outcome of interest was spontaneous preterm delivery within 7 days after enrollment.
Results
1. Premature birth within 48 hours
Not reported.
2. Premature birth within 7 days
Stock (2021) presented the QUIDS risk prediction model including five relevant factors (quantitative fFN, smoking, ethnicity, nulliparity and multiple pregnancy) to predict spontaneous preterm birth within 7 days in women with signs and symptoms of preterm labor. The performance scores of the QUIDS model are presented in table 1. At a predicted risk of 2% of preterm birth within seven days, the model has sensitivity of 0.85 (95%CI 0.76 to 0.93) and specificity of 0.28 (95%CI 0.27 to 0.30).
Table 1. Performance measure of QUIDS model.
|
|
Internal validation |
External validation |
|
AUC (95%CI) |
0.89 (95%CI 0.86 to 0.92) |
0.89 (95%CI 0.84 to 0.94) |
Van Baaren (2014) reported the predictive value of four different models including cervical length and/or fibronectin for predicting premature birth within 7 days. The performance scores of these models are presented in table 2. The model including cervical length and fibronectin without the interaction term was the best model.
Table 2. Predictive value of four different models to predict premature birth within 7 days.
|
Model |
Positive predictive value |
Negative predictive value |
|
Cervical length model |
0.23 (95%CI 0.19 to 0.29) |
0.97 (95%CI 0.95 to 0.99) |
|
Fetal fibronectin model |
0.23 (95%CI 0.19 to 0.29) |
0.97 (95%CI 0.95 to 0.99) |
|
Fetal fibronectin and cervical length model |
0.27 (95%CI 0.22 to 0.33) |
0.98 (95%CI 0.96 to 0.99) |
|
Fetal fibronectin and cervical length model with interaction |
0.26 (95%CI 0.21 to 0.32) |
0.98 (95%CI 0.96 to 0.99) |
3. Premature births <37 weeks
Carter (2020) developed an enhanced prediction model to update the QUiPP App prototype. A model incorporating risk factors (consisting of multiple pregnancies, history of spontaneous preterm birth or preterm premature rupture of membranes, cervical length (CL) and quantitative fetal fibronectin (qfFN) for providing individualized risk of spontaneous preterm birth before 37 weeks in women with symptoms of threatened preterm labor was internally validated in subset of the training set. The performance scores of this model is presented in table 3.
Table 3. Performance measures of model with qfFN and CL.
|
Performance measure |
|
|
Sensitivity |
100% (88.8 to 100) |
|
Specificity |
16.1% (9.8 to 24.2%) |
|
Balanced accuracy |
58.04 (48.82 to 66.72) |
|
Positive likelihood ratio |
1.19 (1.10 to 1.29) |
|
Negative likelihood ratio |
0.00 |
|
Positive predictive value |
24.8% (17.5 to 33.3%) |
|
Negative predictive value |
100% (81.5 to 100%) |
|
Area under ROC curve |
0.73 (95%CI, 0.63 to 0.83) |
Level of evidence of the literature
The level of evidence regarding the outcome measure premature birth within 48 hours could not be assessed with GRADE as this outcome measure was not studied in the included studies.
For the QUIDS model, the level of evidence regarding the outcome measure premature birth within 7 days started high and was downgraded by two levels to low because of the low number of events (-1, imprecision) and it is unclear if the model will perform in the same matter in our population of interest (-1, indirectness).
For the fibronectin and cervical length model, the level of evidence regarding the outcome measure premature birth within 7 days started high and was downgraded by two levels to low because of the low number of events (-1, imprecision) and no external validation was performed (-1, indirectness).
The level of evidence regarding the outcome measure premature birth before 37 weeks started high and was downgraded by three levels to very low because of overfitting (-1, risk of bias), the low number of events (-1, imprecision) and no external validation was performed (-1, indirectness).
Zoeken en selecteren
A systematic review of the literature was performed to answer the following question:
Which prognostic factors (PPROM, uterine contractility, vaginal blood loss, cervical length shortening, fibronectin test, IGFBP-1) should be used to predict preterm birth in women who present with threatened preterm birth, to determine whether admission should take place, and if necessary, transfer to 3rd line, and corticosteroids treatment?
| P: | pregnant women who present with symptoms of threatened spontaneous preterm birth with intact membranes between 24 and 37 weeks |
| I: |
prediction models containing predictive factors: cervical length per transvaginal ultrasound (several cut-off points), fibronectin test (several cut-off points, IGFBP-1 (Actim parturition test), vaginal blood loss, previous spontaneous preterm birth, and/or multiple pregnancy |
| C: | - |
| O: | performance of model for the outcomes: premature birth within 48 hours, premature birth within 7 days, premature birth (<37 weeks) |
| T: | consultation with gynecologist |
| S: | in the hospital |
Relevant outcome measures
The guideline development group considered premature birth as a critical outcome measure for decision making.
The working group defined the outcome measures as follows:
- Premature birth: within 48 hours, within 7 days or delivery <37 weeks
Search and select (Methods)
The databases Medline (via OVID) and Embase (via Embase.com) were searched with relevant search terms from 2010 until the 29th of December, 2023. The detailed search strategy is depicted under the tab Methods. The systematic literature search resulted in 118 hits. Studies were selected based on the following criteria:
- Systematic review (searched in at least two databases, and detailed search strategy, risk of bias assessment and results of individual studies available), randomized controlled trial, or observational studies concerning when a pregnant woman should be admitted if a threatened preterm birth is suspected
- The study population had to meet the criteria as defined in the PICO; and
- Full-text English language publication;
Forty-five studies were initially selected based on title and abstract screening. After reading the full text, 42 studies were excluded (see the table with reasons for exclusion under the tab Methods), and three studies were included. Only studies about prediction models containing multiple predictive factors which are internally and/or externally validated were included because this provided the highest level of evidence according to GRADE (no GRADE-assessment could be performed on prediction models that are not validated).
Results
Three studies were included in the analysis of the literature. Important study characteristics and results are summarized in the evidence tables. The assessment of the risk of bias is summarized in the risk of bias tables.
Referenties
- Bruijn MM, Vis JY, Wilms FF, Oudijk MA, Kwee A, Porath MM, Oei G, Scheepers HC, Spaanderman ME, Bloemenkamp KW, Haak MC, Bolte AC, Vandenbussche FP, Woiski MD, Bax CJ, Cornette JM, Duvekot JJ, Nij Bijvank BW, van Eyck J, Franssen MT, Sollie KM, van der Post JA, Bossuyt PM, Opmeer BC, Kok M, Mol BW, van Baaren GJ. Comparison of the Actim Partus test and the fetal fibronectin test in the prediction of spontaneous preterm birth in symptomatic women undergoing cervical length measurement. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2016 Nov;206:220-224. doi: 10.1016/j.ejogrb.2016.09.018. Epub 2016 Sep 20. PMID: 27750180.
- Carter J, Seed PT, Watson HA, David AL, Sandall J, Shennan AH, Tribe RM. Development and validation of predictive models for QUiPP App v.2: tool for predicting preterm birth in women with symptoms of threatened preterm labor. Ultrasound Obstet Gynecol. 2020 Mar;55(3):357-367. doi: 10.1002/uog.20422. PMID: 31385343.
- Melchor JC, Khalil A, Wing D, Schleussner E, Surbek D. Prediction of preterm delivery in symptomatic women using PAMG-1, fetal fibronectin and phIGFBP-1 tests: systematic review and meta-analysis. Ultrasound Obstet Gynecol. 2018 Oct;52(4):442-451. doi: 10.1002/uog.19119. Epub 2018 Sep 4. PMID: 29920825.
- Pirjani R, Moini A, Almasi-Hashiani A, Farid Mojtahedi M, Vesali S, Hosseini L, Sepidarkish M. Placental alpha microglobulin-1 (PartoSure) test for the prediction of preterm birth: a systematic review and meta-analysis. J Matern Fetal Neonatal Med. 2021 Oct;34(20):3445-3457. doi: 10.1080/14767058.2019.1685962. Epub 2019 Nov 17. PMID: 31736399.
- Sotiriadis A, Papatheodorou S, Kavvadias A, Makrydimas G. Transvaginal cervical length measurement for prediction of preterm birth in women with threatened preterm labor: a meta-analysis. Ultrasound Obstet Gynecol. 2010 Jan;35(1):54-64. doi: 10.1002/uog.7457. PMID: 20014326.
- Stock SJ, Horne M, Bruijn M, White H, Boyd KA, Heggie R, Wotherspoon L, Aucott L, Morris RK, Dorling J, Jackson L, Chandiramani M, David AL, Khalil A, Shennan A, van Baaren GJ, Hodgetts-Morton V, Lavender T, Schuit E, Harper-Clarke S, Mol BW, Riley RD, Norman JE, Norrie J. Development and validation of a risk prediction model of preterm birth for women with preterm labour symptoms (the QUIDS study): A prospective cohort study and individual participant data meta-analysis. PLoS Med. 2021 Jul 6;18(7):e1003686. doi: 10.1371/journal.pmed.1003686. PMID: 34228732; PMCID: PMC8259998.
- van Baaren GJ, Vis JY, Wilms FF, Oudijk MA, Kwee A, Porath MM, Oei G, Scheepers HCJ, Spaanderman MEA, Bloemenkamp KWM, Haak MC, Bolte AC, Bax CJ, Cornette JMJ, Duvekot JJ, Nij Bijvanck BWA, van Eyck J, Franssen MTM, Sollie KM, Vandenbussche FPHA, Woiski M, Grobman WA, van der Post JAM, Bossuyt PMM, Opmeer BC, Mol BWJ. Predictive value of cervical length measurement and fibronectin testing in threatened preterm labor. Obstet Gynecol. 2014 Jun;123(6):1185-1192. doi: 10.1097/AOG.0000000000000229. PMID: 24807328.
Verantwoording
Beoordelingsdatum en geldigheid
Laatst beoordeeld : 03-06-2025
Algemene gegevens
De ontwikkeling/herziening van deze richtlijnmodule werd ondersteund door het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten (www.demedischspecialist.nl/kennisinstituut) en werd gefinancierd uit de Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS). De financier heeft geen enkele invloed gehad op de inhoud van de richtlijnmodule.
Samenstelling werkgroep
Voor het ontwikkelen van de richtlijnmodule is in 2022 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen (zie hiervoor de Samenstelling van de werkgroep) die betrokken zijn bij de zorg voor zwangeren waarbij sprake is van een dreigende vroeggeboorte.
Werkgroep
- Dr. C.J. (Caroline) Bax, gynaecoloog-perinatoloog, NVOG (voorzitter)
- Dr. J.B. (Jan) Derks, gynaecoloog-perinatoloog, NVOG
- Dr. A. (Ayten) Elvan-Taşpınar, gynaecoloog-perinatoloog, NVOG
- Dr. H.M. (Marieke) Knol, gynaecoloog-perinatoloog, NVOG
- Dr. M.A. (Marjon) de Boer, gynaecoloog-perinatoloog, NVOG
- Dr. D.N.M. (Dimitri) Papatsonis, gynaecoloog, NVOG
- Dr. D.E. (Lia) Wijnberger, gynaecoloog, NVOG
- Dr. P.H. (Dijk), kinderarts-neonatoloog, NVK
- Drs. L. (Leanne) Erkelens-de Vetten, kinderarts-neonataloog, NVK
- Drs. C. (Christel) Rolf, klinisch verloskundige, KNOV (tot maart 2023)
- Drs. C. (Cedric) van Uytrecht, klinisch verloskundige, KNOV (tot 15 augustus 2023)
- Drs. D. (Daphne) de Jong, eerstelijns verloskundige, KNOV (vanaf september 2023)
- Drs. M.A.M. (Machteld) van der Noll, verloskundige, KNOV
- Dr. I.F. (Igna) Kwint-Reijnders, patiëntenvertegenwoordiging Care4Neo
Klankbordgroep
- Drs. H.I. (Herma) Davelaar – van Zanten, V&VN Voortplanting, Obstetrie & Gynaecologie (tot mei 2024)
- Dhr. M. (Maikel) Hustinx, bestuurslid afdeling Vrouw & Kind V&VN (vanaf mei 2024)
Met ondersteuning van
- Drs. D.A.M. (Danique) Middelhuis, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
- Drs. T. (Tessa) Geltink, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medsich Specialisten (tot april 2023)
- Dr. M.L. (Marja) Molag, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medsich Specialisten (vanaf april 2023)
Belangenverklaringen
De Code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement) hebben gehad. Gedurende de ontwikkeling of herziening van een module worden wijzigingen in belangen aan de voorzitter doorgegeven. De belangenverklaring wordt opnieuw bevestigd tijdens de commentaarfase.
Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.
|
Werkgroep |
||||
|
Achternaam werkgroeplid |
Functie |
Nevenfuncties |
Gemelde belangen |
Ondernomen actie |
|
Bax (voorzitter) |
Gynaecoloog-perinatoloog AmsterdamUMC |
Allen onbetaald: Adviesraad MADAM project Lid Raad kwaliteit FMS Organisatie en docent basiscursus prenatale counseling Amsterdam UMC Audit voorzitter in regio Amsterdam Lid Dagelijks bestuur koepel kwaliteit |
ZonMW subsidie voor onderzoek naar NIPT |
Geen restricties |
|
Knol |
Perinataloog Isala Kliniek Zwolle |
Lid werkgroep Otterlo NVOG Lid wetenschapscommissie NVOG Lokale hoofdonderzoeker consortiumstudie apostel 8 |
Geen |
Geen restricties |
|
Elvan-Taspinar |
Perinatoloog UMCG |
Instructeur MOET onbetaald |
Geen |
Geen restricties |
|
Van Uytrecht |
Physician Assistant- Obstetrie |
Training acute verloskunde te Medsim. Verloskundige/ Physician Assistant te Maxima Medisch Centrum te Veldhoven |
Geen |
Geen restricties |
|
Rolf |
Physician Assistant Obstetrie; functie van afdelingsarts op de high care verloskunde( OHC), Máxima MC. Betaalde functie |
Klinisch verloskundige, Máxima MC, betaalde functie |
Geen |
Geen restricties |
|
Papatsonis |
Gynaecoloog Amphia Ziekenhuis Breda |
Geen |
Geen |
Geen restricties |
|
Kwint-Reijnders |
Patientvertegenwoordiger namens Care4Neo, experienced expert |
Gynaecoloog i.o. VAGO afgevaardigde in het pijlerbestuur NVOG werkgroep foetomaternale geneeskunde |
In mijn werkzaamheden als gynaecoloog in opleiding werk ik zelf met dreigende vroeggeboorte casuïstiek en met collega's die uitvoering geven aan deze richtlijn. Daarnaast heb ik zitting als VAGO-afgevaardigde in het pijlerbestuur van de NVOG werkgroep foetomaternale geneeskunde, waarin ook onderwerpen geadresseerd worden die gerelateerd zijn aan dreigende vroeggeboorte. |
Geen restricties |
|
Derks |
Gynaecoloog, afdeling verloskunde, WKZ, UMCU.
|
Betrokken bij de richtlijn preventie vroeggeboorte, onderdeel van de Otterlo, deze commissie schrijft de verloskunde richtlijnen voor de NVOG |
Ik ben binnen mijn kliniek betrokken bij de behandeling van patienten met vroeggeboorte (in de anamnese). Gezien mijn expertise op dit gebied zie ik veel patienten met vroeggeboorte |
Geen retricties |
|
De Vetten |
Kinderarts-neonatoloog, Martini ziekenhuis Groningen |
Geen |
Geen |
Geen restricties |
|
Wijnberger |
Gynaecoloog en perinatoloog Rijnstate Ziekenhuis Arnhem |
Lid werkgroep Otterlo (richtlijnontwikkeling) onbetaald Opleider, onbetaald |
Geen |
Geen restricties |
|
Van der Noll |
Klinisch verloskundige - Master Physician Assistant (inactief) Docent Verloskunde Ba-VKV Rotterdam (actief) |
Geen |
Geen |
Geen restricties |
|
De Boer |
Gynaecoloog |
Geen |
Geen |
Geen restricties |
|
Dijk |
Kinderarts-neonatoloog UMC Groningen |
Lidmaatschap Neonatologie Netwerk Nederland Lid LNR werkgroep Perined/NVK Lid werkgroep Nedederlands Kinderformularium NKFK Lid consortium PedMed-Nl Lid werkgroep revisie RL Hyperbilirubinemie Adviesraad N3 Adviesraad Zwangerschap en Geboorte Consortium Noord Nederland Lid werkgroep Kinderformularium Lid Pedmed Lid sectie Neonatologie Lid werkgroep SPIN |
Geen |
Geen restricties |
|
De Jong |
Eerstelijns verloskundige De Geboortezaak Nieuwegein Klinisch epidemioloog |
Klinisch epidemioloog Lid werkgroep HPP in de 1e lijn Lid werkgroep Handreiking indicaties vitaliteitsecho |
Geen |
Geen restricties |
|
Klankbordgroep |
||||
|
Achternaam klankbordgroeplid |
Functie |
Nevenfuncties |
Gemelde belangen |
Ondernomen actie |
|
Davelaar-Van Zanten |
Adviseur kwaliteit en veiligheid (betaalde functie/reguliere baan) Spaarne Gasthuis |
Geen |
Geen |
Geen restricties |
|
Maikel Hustinx |
Verpleegkundig Specialist, Albert Schweitzer Ziekenhuis, 36u p.w. |
Algemeen bestuurslid V&VN afdeling Vrouw en Kind, vrijwillig. Vice-voorzitter Vereniging Verpleegkundig Specialisten Albert Schweitzer Ziekenhuis, vrijwillig Lid landelijke tafel College Perinatale Zorg, Utrecht, vrijwillig |
Geen |
Geen restricties |
Inbreng patiëntenperspectief
Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door uitnodigen van Patiëntenfederatie Nederland en Care4Neo voor de schriftelijke knelpuntenanalyse en afvaardiging namens Care4Neo in de werkgroep. De verkregen input is meegenomen bij het opstellen van de uitgangsvragen, de keuze voor de uitkomstmaten en bij het opstellen van de overwegingen zie per module ook “Waarden en voorkeuren van patiënten”). De conceptrichtlijn is tevens voor commentaar voorgelegd aan Patiëntenfederatie Nederland en Care4Neo en de eventueel aangeleverde commentaren zijn bekeken en verwerkt.
Kwalitatieve raming van mogelijke financiële gevolgen in het kader van de Wkkgz
Bij de richtlijnmodule is conform de Wet kwaliteit, klachten en geschillen zorg (Wkkgz) een kwalitatieve raming uitgevoerd om te beoordelen of de aanbevelingen mogelijk leiden tot substantiële financiële gevolgen. Bij het uitvoeren van deze beoordeling is de richtlijnmodule op verschillende domeinen getoetst (zie het stroomschema op de Richtlijnendatabase).
Module |
Uitkomst raming |
Toelichting |
|
Prognostische factoren
|
Geen financiële gevolgen |
Hoewel uit de toetsing volgt dat de aanbeveling(en) breed toepasbaar zijn (5.000-40.000 patiënten), volgt ook uit de toetsing dat [het overgrote deel (±90%) van de zorgaanbieders en zorgverleners al aan de norm voldoet OF het geen nieuwe manier van zorgverlening of andere organisatie van zorgverlening betreft]. Er worden daarom geen financiële gevolgen verwacht. |
Werkwijze
AGREE
Deze richtlijnmodule is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 3.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010).
Knelpuntenanalyse en uitgangsvragen
Tijdens de voorbereidende fase inventariseerde de werkgroep de knelpunten in de zorg voor zwangeren waarbij sprake is van dreigende vroeggeboorte. Tevens zijn er knelpunten aangedragen door Inspectie Gezondheidszorg en Jeugd, Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie, de Koninklijke Nederlandse Organisatie van Verloskundigen en Care4Neo via een schriftelijke knelpuntenanalyse. Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de werkgroep concept-uitgangsvragen opgesteld en definitief vastgesteld.
Uitkomstmaten
Na het opstellen van de zoekvraag behorende bij de uitgangsvraag inventariseerde de werkgroep welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. Hierbij werd een maximum van acht uitkomstmaten gehanteerd. De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als cruciaal (kritiek voor de besluitvorming), belangrijk (maar niet cruciaal) en onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroep tenminste voor de cruciale uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch (patiënt) relevant vonden.
Methode literatuursamenvatting
Een uitgebreide beschrijving van de strategie voor zoeken en selecteren van literatuur is te vinden onder ‘Zoeken en selecteren’ onder Onderbouwing. Indien mogelijk werd de data uit verschillende studies gepoold in een random-effects model. Review Manager 5.4 werd gebruikt voor de statistische analyses. De beoordeling van de kracht van het wetenschappelijke bewijs wordt hieronder toegelicht.
Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs
De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org/). De basisprincipes van de GRADE-methodiek zijn: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat, en een beoordeling van de bewijskracht per uitkomstmaat op basis van de acht GRADE-domeinen (domeinen voor downgraden: risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, en publicatiebias; domeinen voor upgraden: dosis-effect relatie, groot effect, en residuele plausibele confounding).
GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie, in het bijzonder de mate van zekerheid dat de literatuurconclusie de aanbeveling adequaat ondersteunt (Schünemann, 2013; Hultcrantz, 2017).
|
GRADE |
Definitie |
|
Hoog |
|
|
Redelijk |
|
|
Laag |
|
|
Zeer laag |
|
Bij het beoordelen (graderen) van de kracht van het wetenschappelijk bewijs in richtlijnen volgens de GRADE-methodiek spelen grenzen voor klinische besluitvorming een belangrijke rol (Hultcrantz, 2017). Dit zijn de grenzen die bij overschrijding aanleiding zouden geven tot een aanpassing van de aanbeveling. Om de grenzen voor klinische besluitvorming te bepalen moeten alle relevante uitkomstmaten en overwegingen worden meegewogen. De grenzen voor klinische besluitvorming zijn daarmee niet één op één vergelijkbaar met het minimaal klinisch relevant verschil (Minimal Clinically Important Difference, MCID). Met name in situaties waarin een interventie geen belangrijke nadelen heeft en de kosten relatief laag zijn, kan de grens voor klinische besluitvorming met betrekking tot de effectiviteit van de interventie bij een lagere waarde (dichter bij het nuleffect) liggen dan de MCID (Hultcrantz, 2017).
Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)
Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals aanvullende argumenten uit bijvoorbeeld de biomechanica of fysiologie, waarden en voorkeuren van patiënten, kosten (middelenbeslag), aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie. Deze aspecten zijn systematisch vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje ‘Overwegingen’ en kunnen (mede) gebaseerd zijn op expert opinion. Hierbij is gebruik gemaakt van een gestructureerd format gebaseerd op het evidence-to-decision framework van de internationale GRADE Working Group (Alonso-Coello, 2016a; Alonso-Coello 2016b). Dit evidence-to-decision framework is een integraal onderdeel van de GRADE methodiek.
Formuleren van aanbevelingen
De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk (Agoritsas, 2017; Neumann, 2016). De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen. De werkgroep heeft bij elke aanbeveling opgenomen hoe zij tot de richting en sterkte van de aanbeveling zijn gekomen.
In de GRADE-methodiek wordt onderscheid gemaakt tussen sterke en zwakke (of conditionele) aanbevelingen. De sterkte van een aanbeveling verwijst naar de mate van zekerheid dat de voordelen van de interventie opwegen tegen de nadelen (of vice versa), gezien over het hele spectrum van patiënten waarvoor de aanbeveling is bedoeld. De sterkte van een aanbeveling heeft duidelijke implicaties voor patiënten, behandelaars en beleidsmakers (zie onderstaande tabel). Een aanbeveling is geen dictaat, zelfs een sterke aanbeveling gebaseerd op bewijs van hoge kwaliteit (GRADE gradering HOOG) zal niet altijd van toepassing zijn, onder alle mogelijke omstandigheden en voor elke individuele patiënt.
|
Implicaties van sterke en zwakke aanbevelingen voor verschillende richtlijngebruikers |
||
|
|
||
|
|
Sterke aanbeveling |
Zwakke (conditionele) aanbeveling |
|
Voor patiënten |
De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen en slechts een klein aantal niet. |
Een aanzienlijk deel van de patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen, maar veel patiënten ook niet. |
|
Voor behandelaars |
De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak moeten ontvangen. |
Er zijn meerdere geschikte interventies of aanpakken. De patiënt moet worden ondersteund bij de keuze voor de interventie of aanpak die het beste aansluit bij zijn of haar waarden en voorkeuren. |
|
Voor beleidsmakers |
De aanbevolen interventie of aanpak kan worden gezien als standaardbeleid. |
Beleidsbepaling vereist uitvoerige discussie met betrokkenheid van veel stakeholders. Er is een grotere kans op lokale beleidsverschillen. |
Organisatie van zorg
In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijnmodule is expliciet aandacht geweest voor de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, mankracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van deze specifieke uitgangsvraag zijn genoemd bij de overwegingen. Meer algemene, overkoepelende, of bijkomende aspecten van de organisatie van zorg worden behandeld in de module Organisatie van zorg.
Commentaar- en autorisatiefase
De conceptrichtlijnmodule werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijnmodule aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijnmodule werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.
Literatuur
Agoritsas T, Merglen A, Heen AF, Kristiansen A, Neumann I, Brito JP, Brignardello-Petersen R, Alexander PE, Rind DM, Vandvik PO, Guyatt GH. UpToDate adherence to GRADE criteria for strong recommendations: an analytical survey. BMJ Open. 2017 Nov 16;7(11):e018593. doi: 10.1136/bmjopen-2017-018593. PubMed PMID: 29150475; PubMed Central PMCID: PMC5701989.
Alonso-Coello P, Schünemann HJ, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Rada G, Rosenbaum S, Morelli A, Guyatt GH, Oxman AD; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 1: Introduction. BMJ. 2016 Jun 28;353:i2016. doi: 10.1136/bmj.i2016. PubMed PMID: 27353417.
Alonso-Coello P, Oxman AD, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Vandvik PO, Meerpohl J, Guyatt GH, Schünemann HJ; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 2: Clinical practice guidelines. BMJ. 2016 Jun 30;353:i2089. doi: 10.1136/bmj.i2089. PubMed PMID: 27365494.
Brouwers MC, Kho ME, Browman GP, Burgers JS, Cluzeau F, Feder G, Fervers B, Graham ID, Grimshaw J, Hanna SE, Littlejohns P, Makarski J, Zitzelsberger L; AGREE Next Steps Consortium. AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. CMAJ. 2010 Dec 14;182(18):E839-42. doi: 10.1503/cmaj.090449. Epub 2010 Jul 5. Review. PubMed PMID: 20603348; PubMed Central PMCID: PMC3001530.
Hultcrantz M, Rind D, Akl EA, Treweek S, Mustafa RA, Iorio A, Alper BS, Meerpohl JJ, Murad MH, Ansari MT, Katikireddi SV, Östlund P, Tranæus S, Christensen R, Gartlehner G, Brozek J, Izcovich A, Schünemann H, Guyatt G. The GRADE Working Group clarifies the construct of certainty of evidence. J Clin Epidemiol. 2017 Jul;87:4-13. doi: 10.1016/j.jclinepi.2017.05.006. Epub 2017 May 18. PubMed PMID: 28529184; PubMed Central PMCID: PMC6542664.
Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwalitieit. http://richtlijnendatabase.nl/over_deze_site/over_richtlijnontwikkeling.html
Neumann I, Santesso N, Akl EA, Rind DM, Vandvik PO, Alonso-Coello P, Agoritsas T, Mustafa RA, Alexander PE, Schünemann H, Guyatt GH. A guide for health professionals to interpret and use recommendations in guidelines developed with the GRADE approach. J Clin Epidemiol. 2016 Apr;72:45-55. doi: 10.1016/j.jclinepi.2015.11.017. Epub 2016 Jan 6. Review. PubMed PMID: 26772609.
Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.