Magnesiumsulfaat boven de 30 weken
Uitgangsvraag
Wat is de waarde van magnesiumsulfaat bij een zwangere met een dreigende vroeggeboorte boven de 30 weken?
Aanbeveling
Behandel vrouwen met een dreigende vroeggeboorte na 32 weken niet met magnesiumsulfaat ter neuroprotectie.
Overwegingen
Voor- en nadelen van de interventie en de kwaliteit van het bewijs
De vorige richtlijn Magnesiumsulfaat bij dreigende vroeggeboorte dateert uit 2012.
In de huidige literatuuranalyse werd opnieuw onderzocht wat de waarde is van magnesiumsulfaat voor neuroprotectie bij een zwangere met een dreigende vroeggeboorte. Vervolgens werd gekeken wat de waarde van magnesiumsulfaat was onder de 30 weken en boven de 30 weken.
Er werd één systematische review gevonden (Wolf 2020) en twee RCT’s (Crowther, 2023; Sheeba, 2022). Daarnaast onderzochten twee studies de lange termijn effecten (op school leeftijd) van magnesiumsulfaat (Chollat, 2014; Doyle, 2014). Aangezien de meta-analyse van Wolf uit 2020 recenter was dan de IPD van Crowther uit 2017, is deze het meest gebruikt bij de analyse van de literatuur. De IPD van Crowther wordt echter wel gebruikt bij de overwegingen. Ook hebben we besloten om de recent gepubliceerde Cochrane van Shepherd uit mei 2024 mee te nemen in de overwegingen.( Shepherd, 2024), aangezien de publicatie van deze Cochrane net buiten de zoekdatum van deze richtlijn (25/03/2024) viel. De studies die gebruikt zijn bij het schrijven van deze richtlijn komen overeen met die uit de Cochrane analyse. De kwaliteit van de Cochrane werd als hoog beoordeeld.
Een van de problemen bij het schrijven van deze richtlijn was, dat de onderzochte studies verschillende zwangerschapsduren en doseringen gebruikten voor inclusie waardoor veel studies vaak net geen statistisch significant verschil in reductie van cerebrale parese haalden, terwijl dit klinisch wel relevant was.
PICO 3: >30 weken
Slechts één studie rapporteerde de waarde van magnesiumsulfaat bij zwangeren met een dreigende vroeggeboorte van 30-34 weken (Crowther, 2023). De bewijskracht voor de cruciale uitkomstmaten ‘neonatale sterfte’ en ‘cerebrale parese’ was laag vanwege grote spreiding in de richting van het effect. Hoewel de sterfte iets hoger leek in de magnesiumsulfaat groep, was dit niet statistisch significant. Ook lijkt magnesiumsulfaat niet of nauwelijks te resulteren in een verschil in cerebrale parese. De bewijskracht voor de cruciale uitkomstmaat ‘neurologische ontwikkelingsstoornissen’ was gemiddeld. Magnesiumsulfaat vermindert waarschijnlijk neurologische ontwikkelingsstoornissen hoewel dit statistisch niet significant was. Voor de cruciale uitkomstmaten ‘maternale sterfte’, ‘hartstilstand’, en ‘cerebrale parese op school leeftijd’ werd geen bewijs gevonden.
Effect op cerebrale parese en neurologische ontwikkelingsstoornissen
Op basis van bovengenoemde studies kan worden verondersteld dat het geven van magnesiumsulfaat leidt tot een afname van cerebrale parese (CP), waarbij het effect onder de 30 weken het grootst is. Verschillende studies gebruikten verschillende zwangerschapsduren voor inclusie; hierdoor haalden een aantal studies geen statistisch significant verschil in reductie van CP, terwijl dit effect klinisch wel relevant was.
Onder de 30 weken zwangerschapsduur is het effect van magnesiumsulfaat op reductie van CP klinisch en statistisch significant. (Wolf 2000, Crowther 2017).
Dit wordt ook bevestigd door de IPD van Crowther uit 2017, waarbij in de groep vrouwen met een zwangerschapsduur onder de 28 weken het effect op reductie van CP het grootst is (RR 0.69 (CI 0.52-0.93) en ook statistisch significant. In de groep patiënten van 28-31 weken was de reductie in CP vergelijkbaar, maar ging het confidence interval al over de 1 (RR 0.69, CI 0,45-1.05). Deasalniettemin blijft het behandel effect tot 32 weken wel klinisch significant. Dit wordt ook bevestigd door de recente Cochrane uit 2024 (E.S. Shepherd et al), waarin wel een significante reductie van CP wordt gezien in de met magnesium behandelde groep tot 32 weken.
Ook de meta-analyse van Wolf uit 2020 liet een klinisch significant effect zien op reductie van CP met een NNT van 32 onder de 28 weken. Onder de 32 weken is het NNT 52. Het gunstige effect van magnesiumsulfaat lijkt dus al wat uit te doven na 30 weken, waarschijnlijk doordat de incidentie van CP met toenemende zwangerschapsduur lager wordt. De Magenta-trial van Crowther uit 2023 (die specifiek onderzocht wat het effect was tussen 30 en 34 weken), liet echter geen klinisch of statistisch significant verschil meer zien in reductie van CP. Behalve dat de incidentie van CP lager is na 30 weken, is er mogelijk ook een ander onderliggend mechanisme in het ontstaan van CP in de extreem premature groep kinderen onder de 30 weken in vergelijking met latere zwangerschapsduren. De Magenta-trial liet nog wel een geringe reductie zien in de incidentie van neurologische ontwikkelingsstoornissen.
In de internationale literatuur is er weinig consensus wat betreft de optimale zwangerschapsduur voor het geven van magnesiumsulfaat. Engeland en Canada adviseren
behandeling tot 34 weken, de WHO adviseert behandeling tot 32 weken. Australië adviseert behandeling onder de 30 weken. Op basis van de voor deze richtlijn verzamelde literatuur, aangevuld met de IPD van Crowther en de recent gepubliceerde Cochrane adviseert de werkgroep het gebruik van Magnesiumsulfaat onder de 32 weken zwangerschapsduur.
Maternale bijwerkingen
In geen van de studies kwam maternale sterfte of een hartstilstand voor. Er was vrijwel geen significant efect op ademhalingsdepressie (0,7% in de magnesiumgroep, versus 0,5% in de placebo groep). Wel was er een significant effect op hypotensie (6,1% in de magnesiumgroep versus 2,7% in de placebogroep, (RR=2.26, 95%CI 1.31 to 3.88). Dit leidde niet tot meer complicaties.
Dosering
Verschillende studies hebben verschillende doseringen magnesiumsulfaat gebuikt, variërend van een oplaaddosis van 4 tot 6 gram, met wel of geen onderhoudsdosering van 1 of 2 gram.
De IPD van Crowther (2017) liet geen duidelijk voordeel zien van een hogere dosering op verbetering van de uitkomst. Ook was er geen duidelijke effect van het interval tussen het starten van de behandeling tot aan de geboorte op de primaire uitkomstmaat. De meeste auteurs adviseren dan ook om de laagst effectieve behandeling te gebruiken, om de maternale risico’s van overdosering zo klein mogelijk te houden. Voor Nederland is dat een oplaaddosis van 4 gram, met een onderhoudsdosering van 1 gram per uur (vergelijkbaar met de behandeling van preeclampsie). Ook wanneer de vroeggeboorte binnen enkele uren wordt verwacht kan het dus nog zinvol zijn om magnesiumsulfaat te starten.
Waarden en voorkeuren van patiënten (en evt. hun verzorgers)
De patiëntenvereniging Care4Neo is het eens met de adviezen zoals hier beschreven in de richtlijn. Aangezien het toedienen van magnesiumsulfaat kan leiden tot bijwerkingen bij de moeder, en aangezien toediening boven 32 weken nauwelijks nog een klinisch relevant effect laat zien op de incidentie van CP, zijn zij van mening dat magnesiumsulfaat alleen onder de 30 weken dient te worden toegediend.
Kosten (middelenbeslag)
Kosten van magnesiumsulfaat zijn laag. 1 ampul van 10 ml magnesiumsulfaat (100 mg/ml) kost 3,54 euro (Pharmacotherapeutisch Kompas).
Aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie
Magnesiumsulfaat voor neuroprotectie is 12 jaar geleden al ingevoerd toen de toenmalige richtlijn werd gepubliceerd. De behandeling is goed geïmplementeerd in de derdelijnscentra. De huidige update van de richtlijn laat geen aanpassing van het beleid zien. De werkgroep verwacht daarom geen problemen bij het uitkomen van deze richtlijn. De huidige update van de richtlijn adviseert om magnesiumsulfaat nu te gaan geven tot 32 weken zwangerschapsduur in plaats van 30 weken. Aangezien de behandeling beperkt blijft tot de derdelijns centra verwacht de werkgroep geen grote problemen bij het implementeren van deze richtlijn.
Rationale van de aanbeveling
In de groep boven 30 weken is met name de recente studie van Crowther uit 2023 van belang en de recente Cochrane van Shephard uit 2024. In de Magenta trial van Crowther was er bij inclusie tussen 30 en 34 weken vrijwel geen gunstig effect van magnesiumsulfaat op de incidentie van cerebrale parese, maar mogelijk nog wel aanwijzingen voor een gering gunstig effect op neurologische ontwikkelingsstoornissen. De recente Cochrane van Shepherd uit 2024 laat echter wel een gunstig behandeleffect van magnesiumsulfaat zien onder de 32 weken op reductie van cerebrale parese. De werkgroep adviseert daarom om zwangeren tussen de 30 en 32 weken wel te behandelen met magnesiumsulfaat, terwijl dat in de vorige richtlijn nog onder de 30 weken was.
Onderbouwing
Achtergrond
In 2012, magnesium sulphate given to pregnant women at risk for preterm delivery, was implemented in Dutch hospitals for neuroprotection in premature infants. Based on a meta-analysis (Conde-Aguledo, 2009), it was shown that adequate treatment with magnesium sulphate in threatened preterm birth led to a substantial reduction in cerebral palsy, with this effect being greatest in the extremely premature group of children <30 weeks. The advised dosage was a bolus of 4 gram, followed by a maintenance dosage of 1 gram per hour. Implementation of magnesium sulphate, in addition to the administration of corticosteroids for fetal lung maturation and antibiotics for GBS carriers, leads to a significant decrease in (severe) perinatal morbidity. The aim of this new guideline is to provide an update of recent literature, which will also specifically look at gestational age at administration and dosage of magnesium sulphate. In addition to short-term outcomes, also long-term outcomes will be assessed.
Conclusies / Summary of Findings
Maternal outcomes
|
No GRADE |
No evidence was found regarding the effect of magnesium sulphate on maternal mortality and cardiac arrest when compared with no magnesium sulphate in pregnant women with threatened premature birth >30 weeks. |
|
Low GRADE |
The evidence suggests that magnesium sulphate results in an increase in respiratory depression when compared with no magnesium sulphate in pregnant women with threatened premature birth >30 weeks.
Source: Crowther, 2023 |
|
Moderate GRADE |
Magnesium sulphate likely results in an increase in hypotension when compared with no magnesium sulphate in pregnant women with threatened premature birth >30 weeks.
Source: Crowther, 2023 |
Neonatal outcomes
|
Low GRADE |
The evidence suggests that magnesium sulphate results in an increase in infant mortality when compared with no magnesium sulphate in pregnant women with threatened premature birth >30 weeks.
Source: Crowther, 2023 |
Neurodevelopmental impairment
|
Moderate GRADE |
Magnesium sulphate probably reduces neurodevelopmental impairment when compared with no magnesium sulphate in pregnant women with threatened premature birth >30 weeks.
Source: Crowther, 2023 |
|
Low GRADE |
The evidence suggests that magnesium sulphate results in little to no difference in cerebral palsy when compared with no magnesium sulphate in pregnant women with threatened premature birth >30 weeks.
Source: Crowther, 2023 |
|
No GRADE |
No evidence was found regarding the effect of magnesium sulphate on cerebral palsy at school-age when compared with no magnesium sulphate in pregnant women with threatened premature birth >30 weeks. |
|
Moderate GRADE |
Magnesium sulphate likely results in little to no difference in composite outcome of neonatal morbidity and mortality when compared with no magnesium sulphate in pregnant women with threatened premature birth >30 weeks.
Source: Crowther, 2023 |
|
Very low GRADE |
The evidence is very uncertain about the effect of magnesium sulphate on periventricular leukomalacia when compared with no magnesium sulphate in pregnant women with threatened premature birth >30 weeks.
Source: Crowther, 2023 |
|
Low GRADE |
The evidence suggests that magnesium sulphate results in little to no difference in intraventricular hemorrhage when compared with no magnesium sulphate in pregnant women with threatened premature >30 weeks.
Source: Crowther, 2023 |
Samenvatting literatuur
Description of studies
Chollat (2014) is a follow-up study of the randomized controlled trial of Marret (2006) to assess long-term deleterious effects of magnesium sulphate and to determine developmental and psychomotor outcomes at school-age. Women with a gestational age <33 weeks were included. More information about the in- and exclusion criteria can be found in Marret (2006). In total, 266 women (352 fetuses) were randomized to magnesium sulphate (4 grams) and 278 women (336 fetuses) were randomized to placebo. At 2 years follow-up, five infants were lost to follow-up in both the magnesium sulphate and placebo group. Besides, 34 infants died before 2 years in the magnesium sulphate group while 38 infants died in the placebo group. At school-age follow-up, 218 children whose mother received magnesium sulphate (4 grams; no maintenance infusion) and 213 children whose mother received placebo were included. Groups were comparable at baseline, except for age and birth weight. Children whose mother received magnesium sulphate were more often male and had a lower birth weight. The outcome of interest was neurodevelopmental impairment and cerebral palsy at school-age.
Crowther (2023) performed a randomized controlled trial to assess the effect of magnesium sulphate on mortality and cerebral palsy at 2 years. Women were included if they were at risk of preterm birth between 30 and 34 weeks of gestation with a singleton or twin pregnancy, gave written consent, the birth was planned or definitely expected within 24 hours, and there were no contraindications (such as respiratory depression, hypotension, absent patellar reflexes, kidney failure, or myasthenia gravis) to the use of prenatal magnesium sulphate. An exclusion criteria was administration of magnesium sulphate for the treatment of preeclampsia. In total, 729 women (858 infants) received magnesium sulphate (4 grams; no maintenance infusion) and 704 women (821 infants) received placebo. Groups were comparable at baseline. Outcomes of interest were maternal and infant mortality, neurodevelopmental impairment and cerebral palsy, intraventricular hemorrhage, periventricular leukomalacia, respiratory depression, and cardiac arrest.
Doyle (2014) is a follow-up study of the randomized controlled trial of Crowther (2003) to determine the association between magnesium sulphate and neurological, cognitive, academic, and behavioral outcomes at school age. Women with gestational age less than 30 weeks for whom birth was planned or expected within 24 hours were included. More information about the in- and exclusion criteria can be found in Crowther (2003). In total, 443 children whose mother received magnesium sulphate (4 grams followed by 2 grams per hour as maintenance dose) and 424 children whose mother did not receive magnesium sulphate were requested for an evaluation at 6 to 11 years of age. Groups were comparable at baseline. The outcome of interest was neurodevelopmental impairment and cerebral palsy.
Sheeba (2022) performed a randomized controlled trial to determine the effect of magnesium sulphate on neurodevelopmental outcomes in preterm infants. Women with a gestational age between 24 and 34 weeks and if birth was expected within 24 hours were included. Exclusion criteria were maternal hypotension, renal insufficiency, hepatic insufficiency, and cardiac rhythm or electrolyte insufficiency. Besides, infants with severe malformations such as neural tube defects and chromosomal abnormalities like trisomies that would interfere with assessment of tone and developmental milestones were excluded. In total, 40 women received 4 grams magnesium sulphate bolus initially followed by an infusion of 1 gram/hour for 24 hours or until birth and 43 women received a placebo infusion of normal saline. Groups were comparable at baseline. The outcome of interest was infant mortality and neurodevelopmental impairment.
Wolf (2020) performed a systematic review to determine the neuroprotective effect of magnesium sulphate for women at imminent risk for preterm delivery. MEDLINE, Embase, the Cochrane Central Register of Controlled Trials, and ClinicalTrials.gov were searched on 8 October 2019 and reference lists were checked. Randomized controlled trials comparing intravenous magnesium sulphate with placebo at the time of imminent preterm delivery and reporting about neonatal mortality and neurological impairment outcomes (≥12 month follow up) were included. In total, six studies were included (Crowther, 2003; Duley, 2007; Marret, 2006; Mittendorf, 2002; Rouse, 2008; Wolf 2020 (see characteristics and dosage of magnesium sulphate in table 1). Outcomes of interest were infant mortality, cerebral palsy, and intraventricular hemorrhage.
Table 1. Characteristics of included studies.
|
Study |
Gestation (inclusion criteria) |
Intervention |
Comparator |
Outcomes |
||
|
|
Characteristics |
Intervention |
Characteristics |
Control |
|
|
|
Chollat, 2014 (follow-up of Marret 2006) |
<33 weeks |
Group 1 (n= 266) Gestational age (mean±SD): 29.9 ± 2.0 weeks
|
4 gram MgSO4 (no maintenance infusion) |
Group 2 (n= 278) Gestational age (mean±SD): 30.1 ± 1.9 weeks |
Placebo |
CP at school-age |
|
Crowther, 2003 |
<30 weeks |
Group 1 (n= 629) Gestational age (mean±SD):
|
4 gram MgSO4 followed by 2 grams per hour as maintenance dose
|
Group 2 (n= 626) Gestational age (mean±SD):
|
Placebo |
Infant mortality, CP, IVH |
|
Crowther, 2023 |
30 to 34 weeks |
Group 1 (n= 729) Gestational age 30 to <32 weeks: 323 (44.3%) |
4 gram MgSO4 (no maintenance infusion) |
Group 2 (n= 704) Gestational age (mean±SD): 30 to <32 weeks: 308 (43.8%) 32 to <34 weeks: 396 (56.2%) |
Placebo |
Maternal and infant mortality, CP, IVH, PVL, respiratory depression, cardiac arrest, hypotension, composite outcome of neonatal morbidity and mortality |
|
Duley, 2007 |
<37 weeks |
Group 1 (n= 798) Gestational age (mean±SD): |
4 gram MgSO4 followed by 1 gram per hour intravenously or 5 grams intramuscularly every 4 hours
|
Group 2 (n= 795) Gestational age (mean±SD): |
Placebo |
Infant mortality, CP |
|
Doyle, 2014 (follow-up Crowther 2003) |
<30 weeks |
Group 1 (n= 443) Gestational age at birth (mean±SD): 27.3 ± 2.2 weeks |
4 gram MgSO4 followed by 2 grams per hour as maintenance dose |
Group 2 (n= 424) Gestational age at birth (mean±SD): 27.4 ± 2.0 weeks
|
Placebo |
CP at school-age
|
|
Marret, 2006 |
<33 weeks |
Group 1 (n= 352) Gestational age (mean±SD):
|
4 gram MgSO4 (no maintenance infusion) |
Group 2 (n= 336) Gestational age (mean±SD):
|
Placebo
|
Infant mortality, CP, IVH |
|
Mittendorf, 2002 |
25 to 33 weeks |
Group 1 (n= 85) Gestational age (mean±SD):
|
4 gram MgSO4 followed by 0 or 2 to 3 grams per hour as maintenance dose |
Group 2 (n= 80) Gestational age (mean±SD):
|
Placebo
|
Infant mortality, CP, IVH |
|
Rouse, 2008 |
24 to 31 weeks |
Group 1 (n= 1188) Gestational age (mean±SD):
|
6 gram MgSO4 followed by 2 grams per hour as maintenance dose
|
Group 1 (n= 1256) Gestational age (mean±SD):
|
Placebo |
Infant mortality, CP, IVH |
|
Sheeba, 2022 |
24 to 34 weeks |
Group 1 (n= 45) Gestational age >32 weeks: 27 (67.5%) |
4 gram MgSO4 followed by 1 gram per hour for 24 hours or until birth
|
Group 2 (n= 45) Gestational age >32 weeks: 26 (32.5%) £32 weeks: 17 (29.5%) |
Placebo |
Infant mortality |
|
Wolf, 2020 |
24 to 31 weeks |
Group 1 (n= 343) Gestational age (mean±SD):
|
5 gram MgSO4 followed by 1 gram per hour as maintenance dose
|
Group 1 (n= 337) Gestational age (mean±SD):
|
Placebo |
Infant mortality, CP, IVH |
Abbreviations: CP=cerebral palsy; IVH=intraventricular hemorrhage; MgSO4=magnesium sulphate; NR=not reported; PVL=periventricular leukomalacia
PICO 3: >30 weeks
Results
Maternal outcomes
1. Maternal mortality
Crowther (2023) reported that no maternal deaths occurred in both groups.
2. Cardiovascular arrest
Crowther (2023) reported that no cardiac arrest occurred in both groups.
3. Respiratory depression
Crowther (2023) reported a decreased respiratory rate defined as a decrease greater than 4 breaths/min below baseline or decreased to less than 12 breaths/min. Five of the 690 women (0.7%) who received magnesium sulphate had respiratory depression as compared to 3 of the 667 women (0.5%) who did not receive magnesium (RR=1.61, 95%CI 0.39 to 6.71).
4. Hypotension
Crowther (2023) reported a decreased blood pressure defined as a decrease greater than 15 mm Hg below baseline level. Forty-two of the 690 women (6.1%) who received magnesium sulphate had hypotension as compared to 18 of the 667 women (2.7%) who did not receive magnesium (RR=2.26, 95%CI 1.31 to 3.88).
Neonatal outcomes
1. Infant mortality
Crowther (2023) reported that 12 of the 837 infants (1.4%) whose mother received magnesium sulphate died as compared to 7 of the 796 infants (0.9%) whose mother did not receive magnesium sulphate (RR=1.63, 95%CI 0.65 to 4.12).
2. Neurodevelopmental impairment
Crowther (2023) reported developmental delay defined as cognitive delay, language delay, or motor developmental delay. In total, 132 of the 624 infants (21.2%) whose mother received magnesium sulphate had a developmental delay as compared to 149 of the 622 infants (24.0%) whose mother did not receive magnesium sulphate (RR=0.88, 95%CI 0.72 to 1.09).
2.1. Cerebral palsy (CP) (any)
Crowther (2023) reported that 11 of the 679 infants (1.6%) whose mother received magnesium sulphate had CP as compared to 11 of the 667 infants (1.7%) whose mother did not receive magnesium sulphate (RR=0.98, 95%CI 0.43 to 2.25).
2.2. Cerebral palsy at school-age
Not reported.
3. Composite outcome of neonatal morbidity and mortality
Crowther (2023) reported a composite serious health outcome defined as stillbirth, death of live-born infant before hospital discharge, severe respiratory disease, severe intraventricular hemorrhage, chronic lung disease, proven necrotizing enterocolitis, severe retinopathy of prematurity, or cystic periventricular leukomalacia. Eighty-one of the 384 infants (21.1%) whose mother received magnesium sulphate were positive for this composite outcome as compared to 99 of the 420 infants (23.6%) whose mother did not receive magnesium sulphate (RR=0.89, 95%CI 0.69 to 1.16).
Besides, Crowther (2023) reported a composite outcome of death or cerebral palsy at 2 years. For a gestational age between 30 and 34 weeks, 23 of the 691 infants (3.3%) whose mother received magnesium sulphate died or had CP as compared to 18 of the 674 infants (2.7%) whose mother did not receive magnesium sulphate (RR=1.25, 95%CI 0.68 to 2.29).
For a gestational age between 30 and 32 weeks, 10 of the 304 infants (3.3%) whose mother received magnesium sulphate died or had CP as compared to 15 of the 291 infants (5.2%) whose mother did not receive magnesium sulphate (RR=0.64, 95%CI 0.29 to 1.40).
For a gestational age between 32 to 34 weeks, 13 of the 387 infants (3.4%) whose mother received magnesium sulphate died or had CP as compared to 3 of the 383 infants (0.8%) whose mother did not receive magnesium sulphate (RR=4.29, 95%CI 1.23 to 14.93).
4. Periventricular leukomalacia (PVL)
Crowther (2023) reported cystic periventricular leukomalacia. Two of the 854 infants (0.2%) whose mother received magnesium sulphate had PVL as compared to 6 of the 818 infants (0.7%) (RR=0.32, 95%CI 0.06 to 1.58).
5. Intraventricular hemorrhage (IVH)
Crowther (2023) reported that 56 of the 845 infants (6.6%) whose mother received magnesium sulphate had IVH as compared to 55 of the 818 infants (6.7%) whose mother did not receive magnesium sulphate (RR=0.98, 95%CI 0.68 to 1.40)
Level of evidence of the literature
According to GRADE, the level of evidence of randomized controlled trials start at high.
Maternal outcomes
The level of evidence regarding the outcome measures maternal mortality and cardiovascular arrest could not be assessed with GRADE as no events did occur.
The level of evidence regarding the outcome measure respiratory depression was downgraded by two levels to low because the 95% confidence interval crossed both lines of no (clinically relevant) effect (-2, imprecision).
The level of evidence regarding the outcome measure hypotension was downgraded by one level to moderate because the optimal information size was not achieved (-1, imprecision).
Neonatal outcomes
The level of evidence regarding the outcome measure infant mortality was downgraded by two levels to low because the 95% confidence interval crossed both lines of no (clinically relevant) effect (-2, imprecision).
The level of evidence regarding the outcome measure neurodevelopmental impairment was downgraded by one level to moderate because the 95% confidence interval crossed the line of no (clinically relevant) effect.
The level of evidence regarding the outcome measure cerebral palsy was downgraded by two levels to low because the 95% confidence interval crossed both lines of no (clinically relevant) effect (-2, imprecision).
The level of evidence regarding the outcome measure cerebral palsy at school-age could not be assessed with GRADE as this outcome measure was not studied in the included studies.
The level of evidence regarding the outcome measure composite outcome of neonatal morbidity and mortality was downgraded by one level to moderate because the 95% confidence interval crossed the line of no (clinically relevant) effect (-1, imprecision).
The level of evidence regarding the outcome measure periventricular leukomalacia was downgraded by three levels to very low because the 95% confidence interval crossed both lines of no (clinically relevant) effect and the low number of events (-3, imprecision).
The level of evidence regarding the outcome measure intraventricular hemorrhage was downgraded by two levels to low because the 95% confidence interval crossed both lines of no (clinically relevant) effect (-2, imprecision).
Zoeken en selecteren
A systematic review of the literature was performed to answer the following question:
What are the (un)favorable effects of giving magnesium sulphate to pregnant women with threatened preterm birth between 24 and 34 weeks compared to no magnesium sulphate on the morbidity and mortality of mother and child?
| P: |
pregnant women with threatened premature birth between 24 and 34 weeks with the aim of neuroprotection |
| P3: | >30 weeks |
| I: | magnesium sulphate |
| C: | no magnesium sulphate |
| O: |
= maternal: respiratory depression, maternal mortality, cardiovascular arrest, hypotension = neonatal: infant mortality, composite outcome of neonatal morbidity and mortality (respiratory distress syndrome, bronchopulmonary dysplasia, retinopathy of prematurity, periventricular leukomalacia, intraventricular hemorrhage, necrotizing enterocolitis, proven neonatal sepsis, neonatal death), PVL (periventricular leukomalacia), IVH (intraventricular hemorrhage), neurodevelopmental impairment (cerebral palsy, Bayley score) |
Relevant outcome measures
The guideline development group considered maternal mortality, cardiovascular arrest, infant mortality, neurodevelopmental impairment as critical outcome measures for decision making; and maternal respiratory depression and hypotension, composite outcome of neonatal morbidity and mortality, periventricular leukomalacia and intraventricular hemorrhage as important outcome measures for decision making.
The working group defined the outcome measures as follows:
- Neurodevelopmental impairment: cerebral palsy, Bayley score
For the other outcomes, the working group did not define the outcome measures a priori but used the definitions used in the studies.
The working group defined a 1% difference for neonatal death (RR < 0.99 or > 1.01) and 10% difference for neurodevelopmental impairment (RR < 0.9 or > 1.10) as minimal clinically (patient) important difference. For the other outcomes, a 25% difference for dichotomous outcomes (RR < 0.8 or > 1.25) and 0.5 SD for continuous outcomes was taken as minimal clinically (patient) important difference.
Search and select (Methods)
The databases Medline (via OVID) and Embase (via Embase.com) were searched with relevant search terms from 2008 until the 4th of August, 2023. The search was updated on the 25th of March, 2024 resulting in 41 additional hits. The detailed search strategy is depicted under the tab Methods. The systematic literature search resulted in 523 hits.
Studies were selected based on the following criteria:
- Systematic review (searched in at least two databases, and detailed search strategy, risk of bias assessment and results of individual studies available), randomized controlled trial, or observational studies comparing magnesium sulphate with no magnesium sulphate;
- The study population had to meet the criteria as defined in the PICO; and
- Full-text English language publication;
Fifty-two studies were initially selected based on title and abstract screening. After reading the full text, 47 studies were excluded (see the table with reasons for exclusion under the tab Methods), and five studies were included.
Results
Five studies were included in the analysis of the literature. Important study characteristics and results are summarized in table 1 and the evidence tables. The assessment of the risk of bias is summarized in the risk of bias tables. A subgroup analysis was performed based on gestational age: <30 weeks and >30 weeks of gestation.
Referenties
- Chollat C, Enser M, Houivet E, Provost D, Bénichou J, Marpeau L, Marret S. School-age outcomes following a randomized controlled trial of magnesium sulfate for neuroprotection of preterm infants. J Pediatr. 2014 Aug;165(2):398-400.e3. doi: 10.1016/j.jpeds.2014.04.007. Epub 2014 May 14. PMID: 24837863.
- Crowther CA, Hiller JE, Doyle LW, Haslam RR; Australasian Collaborative Trial of Magnesium Sulphate (ACTOMg SO4) Collaborative Group. Effect of magnesium sulfate given for neuroprotection before preterm birth: a randomized controlled trial. JAMA. 2003 Nov 26;290(20):2669-76. doi: 10.1001/jama.290.20.2669. PMID: 14645308.
- Crowther CA, Middleton PF, Voysey M, Askie L, Duley L, Pryde PG, Marret S, Doyle LW; AMICABLE Group. Assessing the neuroprotective benefits for babies of antenatal magnesium sulphate: An individual participant data meta-analysis. PLoS Med. 2017 Oct 4;14(10):e1002398. doi: 10.1371/journal.pmed.1002398. PMID: 28976987; PMCID: PMC5627896.
- Crowther CA, Ashwood P, Middleton PF, McPhee A, Tran T, Harding JE; MAGENTA Study Group. Prenatal Intravenous Magnesium at 30-34 Weeks' Gestation and Neurodevelopmental Outcomes in Offspring: The MAGENTA Randomized Clinical Trial. JAMA. 2023 Aug 15;330(7):603-614. doi: 10.1001/jama.2023.12357. PMID: 37581672; PMCID: PMC10427942.
- Doyle LW, Anderson PJ, Haslam R, Lee KJ, Crowther C; Australasian Collaborative Trial of Magnesium Sulphate (ACTOMgSO4) Study Group. School-age outcomes of very preterm infants after antenatal treatment with magnesium sulfate vs placebo. JAMA. 2014 Sep 17;312(11):1105-13. doi: 10.1001/jama.2014.11189. PMID: 25226476.
- Marret S, Marpeau L, Zupan-Simunek V, Eurin D, Lévêque C, Hellot MF, Bénichou J; PREMAG trial group. Magnesium sulphate given before very-preterm birth to protect infant brain: the randomised controlled PREMAG trial*. BJOG. 2007 Mar;114(3):310-8. doi: 10.1111/j.1471-0528.2006.01162.x. Epub 2006 Dec 4. PMID: 17169012.
- Mittendorf R, Pryde PG, Lee KS. Association between use of antenatal magnesium sulfate in preterm labor and adverse health outcomes in infants. Am J Obstet Gynecol. 2003 Aug;189(2):613. doi: 10.1067/s0002-9378(03)00475-7. PMID: 14524362.
- Rouse DJ, Hirtz DG, Thom E, Varner MW, Spong CY, Mercer BM, Iams JD, Wapner RJ, Sorokin Y, Alexander JM, Harper M, Thorp JM Jr, Ramin SM, Malone FD, Carpenter M, Miodovnik M, Moawad A, O'Sullivan MJ, Peaceman AM, Hankins GD, Langer O, Caritis SN, Roberts JM; Eunice Kennedy Shriver NICHD Maternal-Fetal Medicine Units Network. A randomized, controlled trial of magnesium sulfate for the prevention of cerebral palsy. N Engl J Med. 2008 Aug 28;359(9):895-905. doi: 10.1056/NEJMoa0801187. PMID: 18753646; PMCID: PMC2803083.
- Shepherd ES, Goldsmith S, Doyle LW, Middleton P, Marret S, Rouse DJ, Pryde P, Wolf HT, Crowther CA. Magnesium sulphate for women at risk of preterm birth for neuroprotection of the fetus. Cochrane Database Syst Rev. 2024 May 10;5(5):CD004661. doi: 10.1002/14651858.CD004661.pub4. PMID: 38726883; PMCID: PMC11082932.
- Wolf HT, Brok J, Henriksen TB, Greisen G, Salvig JD, Pryds O, Hedegaard M, Weber T, Hegaard HK, Pinborg A, Huusom LD; MASP research group. Antenatal magnesium sulphate for the prevention of cerebral palsy in infants born preterm: a double-blind, randomised, placebo-controlled, multi-centre trial. BJOG. 2020 Sep;127(10):1217-1225. doi: 10.1111/1471-0528.16239. Epub 2020 Apr 29. PMID: 32237024.
- Wolf HT, Huusom LD, Henriksen TB, Hegaard HK, Brok J, Pinborg A. Magnesium sulphate for fetal neuroprotection at imminent risk for preterm delivery: a systematic review with meta-analysis and trial sequential analysis. BJOG. 2020 Sep;127(10):1180-1188. doi: 10.1111/1471-0528.16238. Epub 2020 May 17. PMID: 32237069.
Verantwoording
Beoordelingsdatum en geldigheid
Laatst beoordeeld : 03-06-2025
Algemene gegevens
De ontwikkeling/herziening van deze richtlijnmodule werd ondersteund door het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten (www.demedischspecialist.nl/kennisinstituut) en werd gefinancierd uit de Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS). De financier heeft geen enkele invloed gehad op de inhoud van de richtlijnmodule.
Samenstelling werkgroep
Voor het ontwikkelen van de richtlijnmodule is in 2022 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen (zie hiervoor de Samenstelling van de werkgroep) die betrokken zijn bij de zorg voor zwangeren waarbij sprake is van een dreigende vroeggeboorte.
Werkgroep
- Dr. C.J. (Caroline) Bax, gynaecoloog-perinatoloog, NVOG (voorzitter)
- Dr. J.B. (Jan) Derks, gynaecoloog-perinatoloog, NVOG
- Dr. A. (Ayten) Elvan-Taşpınar, gynaecoloog-perinatoloog, NVOG
- Dr. H.M. (Marieke) Knol, gynaecoloog-perinatoloog, NVOG
- Dr. M.A. (Marjon) de Boer, gynaecoloog-perinatoloog, NVOG
- Dr. D.N.M. (Dimitri) Papatsonis, gynaecoloog, NVOG
- Dr. D.E. (Lia) Wijnberger, gynaecoloog, NVOG
- Dr. P.H. (Dijk), kinderarts-neonatoloog, NVK
- Drs. L. (Leanne) Erkelens-de Vetten, kinderarts-neonataloog, NVK
- Drs. C. (Christel) Rolf, klinisch verloskundige, KNOV (tot maart 2023)
- Drs. C. (Cedric) van Uytrecht, klinisch verloskundige, KNOV (tot 15 augustus 2023)
- Drs. D. (Daphne) de Jong, eerstelijns verloskundige, KNOV (vanaf september 2023)
- Drs. M.A.M. (Machteld) van der Noll, verloskundige, KNOV
- Dr. I.F. (Igna) Kwint-Reijnders, patiëntenvertegenwoordiging Care4Neo
Klankbordgroep
- Drs. H.I. (Herma) Davelaar – van Zanten, V&VN Voortplanting, Obstetrie & Gynaecologie (tot mei 2024)
- Dhr. M. (Maikel) Hustinx, bestuurslid afdeling Vrouw & Kind V&VN (vanaf mei 2024)
Met ondersteuning van
- Drs. D.A.M. (Danique) Middelhuis, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
- Drs. T. (Tessa) Geltink, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medsich Specialisten (tot april 2023)
- Dr. M.L. (Marja) Molag, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medsich Specialisten (vanaf april 2023)
Belangenverklaringen
De Code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement) hebben gehad. Gedurende de ontwikkeling of herziening van een module worden wijzigingen in belangen aan de voorzitter doorgegeven. De belangenverklaring wordt opnieuw bevestigd tijdens de commentaarfase.
Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.
|
Werkgroep |
||||
|
Achternaam werkgroeplid |
Functie |
Nevenfuncties |
Gemelde belangen |
Ondernomen actie |
|
Bax (voorzitter) |
Gynaecoloog-perinatoloog AmsterdamUMC |
Allen onbetaald: Adviesraad MADAM project Lid Raad kwaliteit FMS Organisatie en docent basiscursus prenatale counseling Amsterdam UMC Audit voorzitter in regio Amsterdam Lid Dagelijks bestuur koepel kwaliteit |
ZonMW subsidie voor onderzoek naar NIPT |
Geen restricties |
|
Knol |
Perinataloog Isala Kliniek Zwolle |
Lid werkgroep Otterlo NVOG Lid wetenschapscommissie NVOG Lokale hoofdonderzoeker consortiumstudie apostel 8 |
Geen |
Geen restricties |
|
Elvan-Taspinar |
Perinatoloog UMCG |
Instructeur MOET onbetaald |
Geen |
Geen restricties |
|
Van Uytrecht |
Physician Assistant- Obstetrie |
Training acute verloskunde te Medsim. Verloskundige/ Physician Assistant te Maxima Medisch Centrum te Veldhoven |
Geen |
Geen restricties |
|
Rolf |
Physician Assistant Obstetrie; functie van afdelingsarts op de high care verloskunde( OHC), Máxima MC. Betaalde functie |
Klinisch verloskundige, Máxima MC, betaalde functie |
Geen |
Geen restricties |
|
Papatsonis |
Gynaecoloog Amphia Ziekenhuis Breda |
Geen |
Geen |
Geen restricties |
|
Kwint-Reijnders |
Patientvertegenwoordiger namens Care4Neo, experienced expert |
Gynaecoloog i.o. VAGO afgevaardigde in het pijlerbestuur NVOG werkgroep foetomaternale geneeskunde |
In mijn werkzaamheden als gynaecoloog in opleiding werk ik zelf met dreigende vroeggeboorte casuïstiek en met collega's die uitvoering geven aan deze richtlijn. Daarnaast heb ik zitting als VAGO-afgevaardigde in het pijlerbestuur van de NVOG werkgroep foetomaternale geneeskunde, waarin ook onderwerpen geadresseerd worden die gerelateerd zijn aan dreigende vroeggeboorte. |
Geen restricties |
|
Derks |
Gynaecoloog, afdeling verloskunde, WKZ, UMCU.
|
Betrokken bij de richtlijn preventie vroeggeboorte, onderdeel van de Otterlo, deze commissie schrijft de verloskunde richtlijnen voor de NVOG |
Ik ben binnen mijn kliniek betrokken bij de behandeling van patienten met vroeggeboorte (in de anamnese). Gezien mijn expertise op dit gebied zie ik veel patienten met vroeggeboorte |
Geen retricties |
|
De Vetten |
Kinderarts-neonatoloog, Martini ziekenhuis Groningen |
Geen |
Geen |
Geen restricties |
|
Wijnberger |
Gynaecoloog en perinatoloog Rijnstate Ziekenhuis Arnhem |
Lid werkgroep Otterlo (richtlijnontwikkeling) onbetaald Opleider, onbetaald |
Geen |
Geen restricties |
|
Van der Noll |
Klinisch verloskundige - Master Physician Assistant (inactief) Docent Verloskunde Ba-VKV Rotterdam (actief) |
Geen |
Geen |
Geen restricties |
|
De Boer |
Gynaecoloog |
Geen |
Geen |
Geen restricties |
|
Dijk |
Kinderarts-neonatoloog UMC Groningen |
Lidmaatschap Neonatologie Netwerk Nederland Lid LNR werkgroep Perined/NVK Lid werkgroep Nedederlands Kinderformularium NKFK Lid consortium PedMed-Nl Lid werkgroep revisie RL Hyperbilirubinemie Adviesraad N3 Adviesraad Zwangerschap en Geboorte Consortium Noord Nederland Lid werkgroep Kinderformularium Lid Pedmed Lid sectie Neonatologie Lid werkgroep SPIN |
Geen |
Geen restricties |
|
De Jong |
Eerstelijns verloskundige De Geboortezaak Nieuwegein Klinisch epidemioloog |
Klinisch epidemioloog Lid werkgroep HPP in de 1e lijn Lid werkgroep Handreiking indicaties vitaliteitsecho |
Geen |
Geen restricties |
|
Klankbordgroep |
||||
|
Achternaam klankbordgroeplid |
Functie |
Nevenfuncties |
Gemelde belangen |
Ondernomen actie |
|
Davelaar-Van Zanten |
Adviseur kwaliteit en veiligheid (betaalde functie/reguliere baan) Spaarne Gasthuis |
Geen |
Geen |
Geen restricties |
|
Maikel Hustinx |
Verpleegkundig Specialist, Albert Schweitzer Ziekenhuis, 36u p.w. |
Algemeen bestuurslid V&VN afdeling Vrouw en Kind, vrijwillig. Vice-voorzitter Vereniging Verpleegkundig Specialisten Albert Schweitzer Ziekenhuis, vrijwillig Lid landelijke tafel College Perinatale Zorg, Utrecht, vrijwillig |
Geen |
Geen restricties |
Inbreng patiëntenperspectief
Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door uitnodigen van Patiëntenfederatie Nederland en Care4Neo voor de schriftelijke knelpuntenanalyse en afvaardiging namens Care4Neo in de werkgroep. De verkregen input is meegenomen bij het opstellen van de uitgangsvragen, de keuze voor de uitkomstmaten en bij het opstellen van de overwegingen zie per module ook “Waarden en voorkeuren van patiënten”). De conceptrichtlijn is tevens voor commentaar voorgelegd aan Patiëntenfederatie Nederland en Care4Neo en de eventueel aangeleverde commentaren zijn bekeken en verwerkt.
Kwalitatieve raming van mogelijke financiële gevolgen in het kader van de Wkkgz
Bij de richtlijnmodule is conform de Wet kwaliteit, klachten en geschillen zorg (Wkkgz) een kwalitatieve raming uitgevoerd om te beoordelen of de aanbevelingen mogelijk leiden tot substantiële financiële gevolgen. Bij het uitvoeren van deze beoordeling is de richtlijnmodule op verschillende domeinen getoetst (zie het stroomschema op de Richtlijnendatabase).
Module |
Uitkomst raming |
Toelichting |
|
Magnesiumsulfaat |
Geen financiële gevolgen |
Hoewel uit de toetsing volgt dat de aanbeveling(en) breed toepasbaar zijn (5.000-40.000 patiënten), volgt ook uit de toetsing dat [het overgrote deel (±90%) van de zorgaanbieders en zorgverleners al aan de norm voldoet OF het geen nieuwe manier van zorgverlening of andere organisatie van zorgverlening betreft]. Er worden daarom geen financiële gevolgen verwacht. |
Werkwijze
AGREE
Deze richtlijnmodule is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 3.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010).
Knelpuntenanalyse en uitgangsvragen
Tijdens de voorbereidende fase inventariseerde de werkgroep de knelpunten in de zorg voor zwangeren waarbij sprake is van dreigende vroeggeboorte. Tevens zijn er knelpunten aangedragen door Inspectie Gezondheidszorg en Jeugd, Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie, de Koninklijke Nederlandse Organisatie van Verloskundigen en Care4Neo via een schriftelijke knelpuntenanalyse. Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de werkgroep concept-uitgangsvragen opgesteld en definitief vastgesteld.
Uitkomstmaten
Na het opstellen van de zoekvraag behorende bij de uitgangsvraag inventariseerde de werkgroep welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. Hierbij werd een maximum van acht uitkomstmaten gehanteerd. De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als cruciaal (kritiek voor de besluitvorming), belangrijk (maar niet cruciaal) en onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroep tenminste voor de cruciale uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch (patiënt) relevant vonden.
Methode literatuursamenvatting
Een uitgebreide beschrijving van de strategie voor zoeken en selecteren van literatuur is te vinden onder ‘Zoeken en selecteren’ onder Onderbouwing. Indien mogelijk werd de data uit verschillende studies gepoold in een random-effects model. Review Manager 5.4 werd gebruikt voor de statistische analyses. De beoordeling van de kracht van het wetenschappelijke bewijs wordt hieronder toegelicht.
Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs
De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org/). De basisprincipes van de GRADE-methodiek zijn: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat, en een beoordeling van de bewijskracht per uitkomstmaat op basis van de acht GRADE-domeinen (domeinen voor downgraden: risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, en publicatiebias; domeinen voor upgraden: dosis-effect relatie, groot effect, en residuele plausibele confounding).
GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie, in het bijzonder de mate van zekerheid dat de literatuurconclusie de aanbeveling adequaat ondersteunt (Schünemann, 2013; Hultcrantz, 2017).
|
GRADE |
Definitie |
|
Hoog |
|
|
Redelijk |
|
|
Laag |
|
|
Zeer laag |
|
Bij het beoordelen (graderen) van de kracht van het wetenschappelijk bewijs in richtlijnen volgens de GRADE-methodiek spelen grenzen voor klinische besluitvorming een belangrijke rol (Hultcrantz, 2017). Dit zijn de grenzen die bij overschrijding aanleiding zouden geven tot een aanpassing van de aanbeveling. Om de grenzen voor klinische besluitvorming te bepalen moeten alle relevante uitkomstmaten en overwegingen worden meegewogen. De grenzen voor klinische besluitvorming zijn daarmee niet één op één vergelijkbaar met het minimaal klinisch relevant verschil (Minimal Clinically Important Difference, MCID). Met name in situaties waarin een interventie geen belangrijke nadelen heeft en de kosten relatief laag zijn, kan de grens voor klinische besluitvorming met betrekking tot de effectiviteit van de interventie bij een lagere waarde (dichter bij het nuleffect) liggen dan de MCID (Hultcrantz, 2017).
Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)
Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals aanvullende argumenten uit bijvoorbeeld de biomechanica of fysiologie, waarden en voorkeuren van patiënten, kosten (middelenbeslag), aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie. Deze aspecten zijn systematisch vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje ‘Overwegingen’ en kunnen (mede) gebaseerd zijn op expert opinion. Hierbij is gebruik gemaakt van een gestructureerd format gebaseerd op het evidence-to-decision framework van de internationale GRADE Working Group (Alonso-Coello, 2016a; Alonso-Coello 2016b). Dit evidence-to-decision framework is een integraal onderdeel van de GRADE methodiek.
Formuleren van aanbevelingen
De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk (Agoritsas, 2017; Neumann, 2016). De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen. De werkgroep heeft bij elke aanbeveling opgenomen hoe zij tot de richting en sterkte van de aanbeveling zijn gekomen.
In de GRADE-methodiek wordt onderscheid gemaakt tussen sterke en zwakke (of conditionele) aanbevelingen. De sterkte van een aanbeveling verwijst naar de mate van zekerheid dat de voordelen van de interventie opwegen tegen de nadelen (of vice versa), gezien over het hele spectrum van patiënten waarvoor de aanbeveling is bedoeld. De sterkte van een aanbeveling heeft duidelijke implicaties voor patiënten, behandelaars en beleidsmakers (zie onderstaande tabel). Een aanbeveling is geen dictaat, zelfs een sterke aanbeveling gebaseerd op bewijs van hoge kwaliteit (GRADE gradering HOOG) zal niet altijd van toepassing zijn, onder alle mogelijke omstandigheden en voor elke individuele patiënt.
|
Implicaties van sterke en zwakke aanbevelingen voor verschillende richtlijngebruikers |
||
|
|
||
|
|
Sterke aanbeveling |
Zwakke (conditionele) aanbeveling |
|
Voor patiënten |
De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen en slechts een klein aantal niet. |
Een aanzienlijk deel van de patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen, maar veel patiënten ook niet. |
|
Voor behandelaars |
De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak moeten ontvangen. |
Er zijn meerdere geschikte interventies of aanpakken. De patiënt moet worden ondersteund bij de keuze voor de interventie of aanpak die het beste aansluit bij zijn of haar waarden en voorkeuren. |
|
Voor beleidsmakers |
De aanbevolen interventie of aanpak kan worden gezien als standaardbeleid. |
Beleidsbepaling vereist uitvoerige discussie met betrokkenheid van veel stakeholders. Er is een grotere kans op lokale beleidsverschillen. |
Organisatie van zorg
In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijnmodule is expliciet aandacht geweest voor de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, mankracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van deze specifieke uitgangsvraag zijn genoemd bij de overwegingen. Meer algemene, overkoepelende, of bijkomende aspecten van de organisatie van zorg worden behandeld in de module Organisatie van zorg.
Commentaar- en autorisatiefase
De conceptrichtlijnmodule werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijnmodule aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijnmodule werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.
Literatuur
Agoritsas T, Merglen A, Heen AF, Kristiansen A, Neumann I, Brito JP, Brignardello-Petersen R, Alexander PE, Rind DM, Vandvik PO, Guyatt GH. UpToDate adherence to GRADE criteria for strong recommendations: an analytical survey. BMJ Open. 2017 Nov 16;7(11):e018593. doi: 10.1136/bmjopen-2017-018593. PubMed PMID: 29150475; PubMed Central PMCID: PMC5701989.
Alonso-Coello P, Schünemann HJ, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Rada G, Rosenbaum S, Morelli A, Guyatt GH, Oxman AD; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 1: Introduction. BMJ. 2016 Jun 28;353:i2016. doi: 10.1136/bmj.i2016. PubMed PMID: 27353417.
Alonso-Coello P, Oxman AD, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Vandvik PO, Meerpohl J, Guyatt GH, Schünemann HJ; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 2: Clinical practice guidelines. BMJ. 2016 Jun 30;353:i2089. doi: 10.1136/bmj.i2089. PubMed PMID: 27365494.
Brouwers MC, Kho ME, Browman GP, Burgers JS, Cluzeau F, Feder G, Fervers B, Graham ID, Grimshaw J, Hanna SE, Littlejohns P, Makarski J, Zitzelsberger L; AGREE Next Steps Consortium. AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. CMAJ. 2010 Dec 14;182(18):E839-42. doi: 10.1503/cmaj.090449. Epub 2010 Jul 5. Review. PubMed PMID: 20603348; PubMed Central PMCID: PMC3001530.
Hultcrantz M, Rind D, Akl EA, Treweek S, Mustafa RA, Iorio A, Alper BS, Meerpohl JJ, Murad MH, Ansari MT, Katikireddi SV, Östlund P, Tranæus S, Christensen R, Gartlehner G, Brozek J, Izcovich A, Schünemann H, Guyatt G. The GRADE Working Group clarifies the construct of certainty of evidence. J Clin Epidemiol. 2017 Jul;87:4-13. doi: 10.1016/j.jclinepi.2017.05.006. Epub 2017 May 18. PubMed PMID: 28529184; PubMed Central PMCID: PMC6542664.
Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwalitieit. http://richtlijnendatabase.nl/over_deze_site/over_richtlijnontwikkeling.html
Neumann I, Santesso N, Akl EA, Rind DM, Vandvik PO, Alonso-Coello P, Agoritsas T, Mustafa RA, Alexander PE, Schünemann H, Guyatt GH. A guide for health professionals to interpret and use recommendations in guidelines developed with the GRADE approach. J Clin Epidemiol. 2016 Apr;72:45-55. doi: 10.1016/j.jclinepi.2015.11.017. Epub 2016 Jan 6. Review. PubMed PMID: 26772609.
Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.