Neonatale sepsis als gevolg van een infectie met groep B-streptokokken (GBS) kan leiden tot ernstige neonatale morbiditeit en mortaliteit. In 2008 werd door de NVOG en de NVK een richtlijn opgesteld over preventie van neonatale GBS (NVOG/NVK 2008). De genoemde richtlijn bespreekt het beleid rond GBS-diagnostiek en behandeling/profylaxe bij alle zwangeren met een verhoogd risico, terwijl wij ons in dit hoofdstuk specifiek richten op GBS en vroeggeboorte.

De mortaliteit van vroege GBS-sepsis bedraagt 5% en van late GBS-sepsis 7%. Prematuriteit is in 30% van de gevallen een risicofactor bij de vroege vorm van neonatale GBS-sepsis en heeft een belangrijk aandeel in de neonatale morbiditeit en mortaliteit. In 55% van de sterfte bij vroege GBS-sepsis betreft het een prematuur geborene (Trijbels 2002). In de dagelijkse praktijk bestaat nogal eens onduidelijkheid over de betekenis van positieve kweken op GBS en het verdere beleid dat gevoerd dient te worden bij vrouwen met een dreigende vroeggeboorte.

Vragen die in dit hoofdstuk behandeld zullen worden, gaan over de prevalentie van GBS-positieve kweken bij vrouwen met een dreigende vroeggeboorte, de voorspellende waarde van positieve GBS-kweken voor de neonatale uitkomst, en over de effectiviteit van antibioticaprofylaxe/behandeling in geval van GBS-positieve kweken bij zwangeren met een dreigende vroeggeboorte met staande vliezen en met gebroken vliezen.

Voor de uitwerking van deze vragen is gebruikgemaakt van de bestaande richtlijn ‘Preventie van neonatale groep-B-streptokokkenziekte’ van de NVK en NVOG uit 2008, en van de wereldwijd veelgebruikte richtlijn van de Centers for Disease Control and Prevention (CDC) uit de Verenigde Staten (Schrag 2002). Deze richtlijn is in 2010 herzien in een samenwerkingsverband van de the AmericanCollege of Obstetricians and Gynecologists (ACOG), the American Academy of Pediatrics (AAP), the American College of Nurse Midwives (ACNM) and the American Academy of Family Physicians (AAFP) (CDC richtlijn 2010).

1          Wat is de prevalentie van GBS-dragerschap bij dreigende vroeggeboorte?

GBS komen wereldwijd voor. Het is niet uit de literatuur op te maken wat de prevalentie is van positieve GBS-kweken specifiek bij vrouwen met een dreigende vroeggeboorte.

Gegevens over de aterme periode zijn wel bekend. Tussen juli 2000 en december 2002 werd prospectief onderzoek gedaan naar de prevalentie van GBS in Nederland bij vrouwen met een amenorroeduur van 35 tot 37 weken (Valkenburg 2006). Van de 1702 geïncludeerde vrouwen bleek bij 21% (n = 356) sprake van GBS-dragerschap. Er werd geen relatie gevonden tussen kolonisatie en leeftijd, pariteit of het aantal miskramen. Wanneer gekeken werd naar etniciteit en het risico op GBS-kolonisatie, bleek dat vrouwen uit Europa en Latijns Amerika een kolonisatieprevalentie hadden van 21%, vergeleken met 29% bij Afrikaanse vrouwen en 13% bij Aziatische vrouwen. In totaal werd bij 173 van de 365 GBS-positieve vrouwen en bij 588 van de 1337 GBS-negatieve vrouwen opnieuw een kweek afgenomen bij de bevalling. Van de 173 vrouwen waren er 37 (21%) na circa 4 weken geen draagster meer, terwijl 38 van de 588 vrouwen (7%) bij wie de eerste kweek negatief was circa 4 weken later wel draagsters waren.

In een Deense studie met 2 jaar follow-up bleek ruim 50% van de vrouwen minstens een maal met GBS gekoloniseerd, van wie ongeveer een derde permanent en de overigen intermitterend (Hansen 2004).Voor Nederland zijn deze gegevens niet bekend. Het is onbekend of het percentage GBS-dragerschap bij dreigende vroeggeboorte hoger is. Waarschijnlijk is de incidentie vergelijkbaar, aangezien GBS-dragerschap geen risicofactor vormt voor vroeggeboorte(Garland 2000, Kubota 1998).

Bepalen van GBS-dragerschap

De voorspellende waarde van antenatale kweken voor GBS-kolonisatie bij de baring is afhankelijk van de afnametechniek, het kweekmedium (Rosa-Fraile 2005) en het moment van afname (Richtlijn GBS NVK/NVOG). De darm is vrijwel zeker het reservoir van GBS bij de mens. Van hieruit kan verspreiding optreden naar de blaas en de geslachtsorganen. Het vaststellen van GBS-kolonisatie geschiedt het best door met een en dezelfde wattenstok eerst materiaal af te nemen van de introitus vaginae en daarna uit het rectum. De cervix uteri is minder vaak gekoloniseerd. Een selectieve kweek is de gouden standaard: niet-selectieve media verminderen de detectie met de helft of meer. Evenals in de aterme periode zal een kleine proportie vrouwen niet gekoloniseerd zijn bij de screening, maar zal de GBS-kolonisatie oplopen tussen het moment van kweken en het begin van de bevalling.

Een belangrijk nadeel van kweken is dat het 24-48 uur duurt voordat een uitslag kan worden verkregen. Dit beperkt het gebruik ervan tijdens de baring. Er zijn op dit moment geen goede GBS-sneltests voorhanden. Een recente studie (Daniels 2009)naar sneltests voor kweken onderzocht de nauwkeurigheid, aanvaardbaarheid en de kosteneffectiviteit van polymerasekettingreactie (PCR) en optical immunoassay (OIA) als sneltests voor maternale kolonisatie met GBS durante partu, en vond dat screening door gebruik van een sneltest niet kosteneffectief was, op basis van de huidige sensitiviteit, specificiteit en kosten. De meest kosteneffectieve strategie was het routinematig ‘behandelen’ met intraveneuze antibioticaprofylaxe bij alle vrouwen, zonder screening, maar dit wordt niet aanvaardbaar geacht. In deze studie was geen van de sneltests voldoende nauwkeurig om aan te bevelen voor routinematig gebruik in de klinische praktijk.

2       Wat is de voorspellende waarde van maternale positieve GBS-kweken bij dreigende vroeggeboorte voor neonatale uitkomst?

Kolonisatiekans: De kolonisatiekans bij prematuren van wie de moeder GBS-draagster is, is onbekend. In de aterme periode zal naar schatting gemiddeld 50% van alle kinderen van wie de moeder GBS-draagster is, tijdens de geboorte gekoloniseerd raken.

Infectiekans: Bij ongeveer 1% van de gekoloniseerde aterm geborenen ontwikkelt zich een GBS-infectie. Bij 5% van hen worden neurologische restverschijnselen gevonden, met name na meningitis, die in circa 10% van deze gevallen optreedt. De mortaliteit van een ernstige GBS-infectie is 5%. Bij prematuren is de infectiekans mogelijk hoger dan bij aterm geboren kinderen (Stoll 2002).

Preterm geboren kinderen hebben een verhoogd risico op het ontwikkelen van vroege GBS-infecties vergeleken met aterm geboren kinderen, en dit risico is het hoogst bij lagere amenorroeduur (fig. 1)(Adair 2003, Oddie 2002, Schuchat 1990). De incidentie van vroege sepsis bij prematuren is 1,5-2%. Bij prematuren met een geboortegewicht onder de 1500 g zijn GBS in 11,8% van de gevallen de verwekker (Stoll 2005).

In de VS werd een dalende trend gezien van vroege sepsis bij kinderen < 1500 g van 2% (1991-1993) naar 1,5% (1998-2000) na invoeren van antibioticaprofylaxe bij GBS-dragerschap. Het percentage waarbij GBS de verwekker waren, nam af van 30 naar 10%, maar Escherichia coli als verwekker nam toe van 15 naar 40%, terwijl de ‘case fatality rate’ steeg van 26 naar 37% (Stoll 2002).

Fig 1 Incidentie van vroege infectie met groep B-streptokokken, gevonden op gebruikelijke bacteriële surveillancelocaties, gestratificeerd naar etniciteit en termijn, 2000-2007 (bron: CDC. Trends in perinatal groep B streptoccocal disease - US, 2000-2006. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2009;58:109-12)

Net als bij vroege GBS-ziekte is prematuriteit een belangrijke risicofactor gebleken voor GBS-ziekte die na 7 dagen optreedt. Aangenomen wordt dat bij late GBS-infectie de contaminatie niet via het baringskanaal van de moeder verloopt.

Er is een aantal factoren waarvan bekend is dat ze, bij aanwezigheid van GBS in het baringskanaal, het risico op een neonatale vroege infectie aanzienlijk vergroten. Hiertoe worden gerekend: vroeggeboorte (< 37 weken), langdurig gebroken vliezen (> 18 uur), maternale koorts tijdens de baring (> 38ºC, rectaal), ernstige maternale GBS-kolonisatie in de huidige zwangerschap, zoals bacteriurie of urineweginfectie door GBS, en een eerder kind met GBS-ziekte (Schrag 2002, Oddie 2002). Uit de multivariate analyse in de studie van Schrag et al worden bovendien etniciteit (zwarte populatie) en maternale leeftijd onder de 20 jaar als risicofactor genoemd.

Uit Nederlandse gegevens (NSCK, 1997-1998) blijkt dat de twee eerstgenoemde risicofactoren (vroeggeboorte en langdurig gebroken vliezen) het vaakst voorkomen (Trijbels 2002).

3       Wat is de effectiviteit van behandeling met antibiotica van GBS-gekoloniseerde vrouwen bij dreigende vroeggeboorte?

a.                  bij gebroken vliezen
b.                  bij staande vliezen

De vergelijkende studies naar GBS en antibiotica hebben alle betrekking op aterm geboren kinderen waardoor het niet mogelijk is een wetenschappelijk onderbouwde uitspraak te doen over het effect ervan bij vroeggeboorte. Vroege neonatale sepsis is relatief zeldzaam bij preterme kinderen en GBS zijn hierbij minder vaak de verwekker dan a term (zie bijv. Stoll 2002; zie eerdere tekst over incidentie).

De ORACLE-studies (Kenyon 2001 ORACLE-I, Kenyon 2001 ORACLE-II) onderzochten het effect van antibiotica bij vrouwen met een dreigende vroeggeboorte en respectievelijk gebroken en staande vliezen. In deze studie werd echter geen informatie verstrekt over de GBS-status van de zwangeren.

Een studie van Mercer et al uit 1997 onderzocht de effectiviteit van antibiotische behandeling van vrouwen met PPROM bij wie afwachtend beleid gevoerd werd (Mercer 1997). De primaire uitkomstmaat was een ‘composite outcome’ van foetale mortaliteit, sterfte op kinderleeftijd, respiratory distress, ernstige intraventriculaire bloeding, graad 2 of 3 necrotiserende enterocolitis of sepsis binnen 72 uur na de geboorte. In de totale populatie hadden vrouwen die behandeld werden met antibiotica minder vaak de primaire uitkomst (44,1 vs 52,9%; p = 0,04), respiratory distress (40,5 vs 48,7%; p = 0,04), en necrotiserende enterocolitis (2,3 vs 5,8%; p = 0,03). Opvallend was dat bij secundaire analyse bleek dat bij GBS-positieve vrouwen geen enkel verschil aantoonbaar was voor de onderzochte uitkomstmaten tussen wel of niet behandelen met antibiotica. Ook werd in deze groep geen verschil in zwangerschapsduur vastgesteld (Mercer 1997).

In Nederland wordt tot op heden geadviseerd om ten minste 4 uur vóór de geboorte bij voorkeur te starten met 2 miljoen IE penicilline G intraveneus of als alternatief 2 g amoxicilline/ampicilline intraveneus te geven, waarna elke 4 uur respectievelijk 1 miljoen E of 1 g wordt toegediend tot aan de geboorte. Internationaal wordt het schema van de Centers for Disease Control and Prevention (CDC) gevolgd, waarbij penicilline G hoger wordt gedoseerd: er wordt gestart met 5 miljoen IE, waarna elke 4 uur 2,5 miljoen IE wordt gegeven (CDC-richtlijn 2002 en 2010). De beschermingsgraad wordt in het algemeen als adequaat beschouwd bij een interval van 4 uur tussen de gift van antibiotica en de geboorte. Ook bij kortere intervallen is een reductie in contaminatiekolonisatie waargenomen. De kans op neonatale GBS-kolonisatie blijkt afhankelijk te zijn van de tijdsduur tussen toediening en geboorte: 30% na 1-2 uur, 3% na 2-4 uur en 1% na meer dan 4 uur (de Cueto 1998).

Penicilline G verdient de voorkeur vanwege het smalle spectrum met minder kans op selectie van resistente bacteriën. Bij overgevoeligheid voor penicilline kan clindamycine (900 mg intraveneus elke 8 uur tot de geboorte) of erytromycine (500 mg intraveneus elke 6 uur tot de geboorte) worden gegeven. Recente gegevens wijzen op een toenemende prevalentie van GBS-resistentievorming tegen clindamycine en erytromycine (Simoes 2004). In Nederland was in 2007 de resistentie van GBS tegen clindamycine en erytromicine respectievelijk 7 en 8% (Muller 2008).Het is derhalve ook van belang om te blijven kweken om de resistentieontwikkeling te monitoren. Hoewel clindamycine wereldwijd als alternatief gebruikt wordt, zijn er in een recente studie aanwijzingen dat de geadviseerde dosering van 900 mg iv elke 8 uur inadequaat is (Muller 2008). Er zijn geen studies waarbij het concentratie-tijdverloop van erytromycine bij de moeder en de foetus tegelijkertijd onderzocht zijn , maar niet tegen sepsis). Door middel van allergietests, die in de zwangerschap veilig uitgevoerd kunnen worden, kan het gebruik van deze tweedekeuzemiddelen beperkt worden (GBS-richtlijn NVOG/NVK 2008).