Monitoring gedrag en cognitie bij Dravetsyndroom

Beoordeeld: 22-08-2019

Uitgangsvraag

Welke monitoring is van belang om vroegtijdig problemen met betrekking tot gedrag en cognitie te signaleren, en wat zijn dan de behandelinterventies?

De uitgangsvraag omvat de volgende deelvragen:

Welke monitoring is van belang om vroegtijdig problemen met betrekking tot gedrag te signaleren, en wat zijn dan de behandelinterventies?
Welke monitoring is van belang om vroegtijdig problemen met betrekking tot cognitie te signaleren, en wat zijn dan de behandelinterventies?

Aanbeveling

Aard van controles

Onderzoek de ontwikkeling met behulp van psychodiagnostiek gericht op het meten van de cognitieve ontwikkeling (intelligentie), adaptieve vaardigheden, sociale redzaamheid en de (psychopathologische) gedragsontwikkeling.

Evalueer het gedrag door middel van gesprekken met ouders, begeleiders en leerkrachten. Beoordeel het gedrag met vragenlijsten en indien mogelijk met observaties in de alledaagse situaties. Daarin wordt het actuele gedragsbeeld meegenomen en tevens de sociale redzaamheid en adaptieve vaardigheden.

Frequentie van controles

Volg de ontwikkeling van kinderen en jongeren periodiek en multidisciplinair. Breng de ontwikkeling en het gedrag van kinderen en volwassenen met het Dravetsyndroom in kaart wanneer er sprake is van een van de volgende indicaties:

De behandelend specialist heeft actuele informatie nodig voor het medische beleid (bijvoorbeeld effecten van medicatie op het functioneren).
Ouders, begeleiders en/of leerkrachten hebben vragen over de cognitieve ontwikkeling en/of het gedrag. Ook kunnen ze een ondersteuningsbehoefte hebben.
Er moeten (nieuwe) keuzes worden gemaakt in onderwijs of zorg die vragen om een actualisatie van het ontwikkelingsbeeld, in ieder geval op de volgende momenten: bij kinderen en jongeren rondom bepaalde mijlpalen: peutertijd (voor het kind naar school gaat), voor het kind naar groep 3 gaat, bij overgang naar voortgezet onderwijs en toeleiding naar arbeid en wonen.

Overwegingen

De diagnostiek en begeleiding van patiënten met het Dravetsyndroom vindt bij voorkeur plaats vanuit een multidisciplinair team met kennis van en ervaring met het ontwikkelingsbeeld. De opvolging van de cognitieve en gedragsontwikkeling moet zoveel mogelijk geïntegreerd worden in dit multidisciplinaire kader. De ontwikkeling van cognitie en gedrag is nauw verbonden met de communicatieve vaardigheden en de fijne motoriek. Onderzoek en observatie van deze ontwikkelingsgebieden loopt vaak in elkaar over.

Het onderzoek en de begeleiding van de cognitieve en gedragsontwikkeling kan worden uitgevoerd door een gedragswetenschapper (orthopedagoog/ (neuro)psycholoog) met kennis op het gebied van het Dravetsyndroom. Voor de evaluatie van de spraak-taalontwikkeling en communicatieve vaardigheden wordt een logopedist betrokken. Een ergotherapeut heeft specialistische kennis op het gebied van fijn-motorische vaardigheden, sensorische informatieverwerking en algemene dagelijkse levensverrichtingen (ADL). Een (kinder- en jeugd)psychiater en/of arts voor verstandelijk gehandicapten kunnen op indicatie betrokken worden bij de geïntegreerde beeldvorming, wanneer er sprake is van gedrags- of slaapproblemen.

Naast de monitoring van de epilepsie wordt het totaalbeeld van de ontwikkeling gevolgd met als doel zicht te krijgen op de sterke en zwakke kanten in de ontwikkeling, ontwikkelingskansen en doelen en daarnaast de ondersteuningsbehoefte vast te stellen. De ondersteuningsbehoefte heeft betrekking op de aard en mate van ondersteuning die nodig is thuis, op school of het dagcentrum en in de instelling (indien van toepassing). Primair wordt er samen met ouders beoordeeld wat de ondersteuningsbehoefte thuis is. Samen met leerkrachten/begeleiders en ouders wordt dit ook voor het onderwijs vastgesteld. De resultaten van onderzoek en observatie worden geïntegreerd binnen een multidisciplinair team.

Samenstelling van het multidisciplinaire team:

Achtergrond: kennis over en ervaring met het Dravetsyndroom en epilepsie, verstandelijke beperking, ontwikkelingsstoornissen en psychiatrische aandoeningen.
Disciplines: gespecialiseerd orthopedagoog/ (neuro)psycholoog, kinder- en jeugdpsychiater, arts voor verstandelijk gehandicapten (AVG), logopedist, ergotherapeut en (kinder)fysiotherapeut.
Multidisciplinaire diagnostiek en begeleiding vindt bij voorkeur plaats vanuit een gespecialiseerd centrum in nauwe samenwerking met regionaal betrokken professionals.

Het multidisciplinaire team komt tot een geïntegreerde visie op het functioneren in relatie tot de epilepsie en medicatiegebruik:

Diagnostiek, observatie en advies ten aanzien van cognitieve ontwikkeling, informatieverwerking, spraak-taalontwikkeling en communicatie, ontwikkeling grove en fijne motoriek en ADL.
Diagnostiek, observatie en advies ten aanzien van sociaal-emotionele ontwikkeling en gedragsproblematiek, adaptieve vaardigheden en sociale redzaamheid.
Periodieke/ cyclische herevaluatie van cognitie en gedrag gekoppeld aan specifieke vraagstellingen en mijlpalen gedurende de levensloop.
Advisering van hoofdbehandelaar, ouders, leerkrachten en groepsleiding.

Er is weinig literatuur beschikbaar over de organisatie van zorg en de aard en frequentie van controles voor cognitie en gedrag bij kinderen en volwassenen met het Dravetsyndroom. Wel is er recent een Amerikaanse studie gepubliceerd, waarin experts op het gebied van het Dravetsyndroom en ouders van kinderen met het Dravetsyndroom in 3 Delphi rondes hierover adviezen hebben gegeven (Wirrell, 2017). De werkgroep neemt deze adviezen gedeeltelijk, maar niet volledig over. Dit omdat de zorg anders georganiseerd is in Nederland dan in Amerika. Adviezen die overgenomen zijn, betreffen de monitoring van de ontwikkeling van het kind en het advies om in ieder geval voor het kind naar school gaat tenminste de ontwikkeling in kaart te brengen, alsook verwijzingen naar subspecialisten op indicatie.

Tabel 1a Aard van controles voor cognitie en gedrag

Onderzoek naar:	Multidisciplinair team:
Cognitie, informatieverwerking (aandacht en geheugen), executieve functies.	Orthopedagoog/ (neuro)psycholoog
Sociale redzaamheid en adaptieve vaardigheden	Orthopedagoog/psycholoog (specialisme verstandelijke beperking)
Slikproblemen, spraak, taal en communicatie	Logopedist
Fijne motoriek, ADL en sensorische informatieverwerking	Ergotherapeut/ (kinder)fysiotherapeut

Tabel 1b Tijdspad en frequentie van controles voor cognitie en gedrag

Tijdspad	Frequentie
Peuter/kleuterfase	Na debuut van de aanvallen/ diagnose Dravetsyndroom
Kleuterfase	Voor start in het onderwijs
6/7 jaar	Bij keuzes binnen onderwijs/ dagbesteding
12-13 jaar	Bij keuzes binnen onderwijs/ dagbesteding
Vanaf 16 jaar	Arbeidstoeleiding en wonen
Volwassenheid	Op vraag, ter beoordeling van gedragsontwikkeling en functioneringsniveau*. Voor de aard, frequentie en indicatie van de diagnostiek, observatie en advies tijdens de volwassenheid zie de Multidisciplinaire richtlijn Probleemgedrag bij volwassenen met een verstandelijke beperking (in ontwikkeling, afronding naar verwachting eind 2018).

Onderbouwing

Achtergrond

Deelvraag 1

Naast de aanvallen, de stagnatie in de cognitieve ontwikkeling en de motorische problemen zijn de gedragsproblemen een belangrijk aandachtspunt in de behandeling en begeleiding van kinderen met het Dravetsyndroom (Ceulemans, 2011; Granata, 2011). De gedragsproblematiek varieert en is voor veel ouders en leerkrachten een groot punt van zorg. In de loop van de tijd neemt de ernst van de aanvallen vaak af en verschuift de aandacht naar andere ontwikkelingskenmerken.

Onderzoek naar de ervaren kwaliteit van leven bij kinderen met epilepsie toont dat gedragsproblemen een van de factoren is die een negatieve invloed heeft op de ervaren levenskwaliteit (Brunklaus, 2011; Lagae, 2017). Evenals angst voor aanvallen kan ervaren gedragsproblematiek tot verhoogde stress bij opvoeders leiden (Jones, 2016). Goede voorlichting over de epilepsie en de ontwikkeling bij het Dravetsyndroom kan angst bij ouders verminderen. Psycho-educatie en pedagogische ondersteuning van ouders zijn onderdeel van een multidisciplinair zorgaanbod. Ondersteuning van ouders is van belang om te voorkomen dat ze niet in durven te spelen op het gedrag uit angst om stress bij hun kind op te roepen en daarmee aanvallen uit te lokken (Villas, 2017).

Beloop

Een groot percentage patiënten met het Dravetsysndroom laat in de loop van hun ontwikkeling probleemgedrag zien (Genton, 2011; Guzzetta, 2011; Berkvens, 2015; Knupp, 2017; Olivieri, 2016). Evenals de epilepsie en de overige ontwikkelingsgebieden is het gedragsbeeld van patiënten met het Dravetsyndroom niet stabiel; het ontwikkelt zich over de tijd. Dit maakt een goede beschrijving en analyse van het gedrag belangrijk en vraagt monitoring ervan gedurende de levensloop.

In de literatuur worden diverse gedragskenmerken beschreven. Met name op jonge leeftijd (2 tot 5-6 jaar) staat vaak hyperactiviteit op de voorgrond. Langzamerhand neemt het drukke gedrag af en worden er andere aspecten beschreven zoals aandachtsproblemen, opstandig gedrag en angsten (Brunklaus, 2011; Dravet, 2011). Ook beperkingen in de sociale interesse en rigiditeit worden beschreven in de literatuur. Volwassenen met het Dravetsyndroom laten eerder gedrag zien dat neigt naar passiviteit en perseveratie in denken, bewegen en verbale expressie. Meerdere studies richten zich op autismespectrumstoornissen (ASS) bij mensen met het Dravetsyndroom, maar daarbij lopen prevalentiecijfers uiteen (Berkvens, 2015). Vaak worden gedragsaspecten gezien passend bij de kernproblemen op het gebied van communicatie, sociale interactie en rigiditeit zoals beschreven binnen ASS, maar niet het volledige beeld (Nabbout, 2013; Villeneuve, 2014).

Tot nu toe is onvoldoende duidelijk in hoeverre de neurologische predispositie, de behandeling met medicatie en de aard, frequentie en ernst van de epileptische aanvallen van invloed zijn op de ontwikkeling van het gedrag (Olivieir, 2016). Onder andere bijwerkingen van anti-epileptica moeten worden meegenomen in de evaluatie van het gedrag. Tevens moet het verloop van de cognitieve ontwikkeling en de ontwikkeling van spraak-taal en motoriek gerelateerd worden aan de gedragsontwikkeling (Lagae, 2011). Dit vraagt een multidisciplinaire benadering. Kenmerkend voor de gedragsontwikkeling bij het Dravetsyndroom is dat het een onvoorspelbaar verloop kent met relatief positieve en minder positieve periodes. Daarbij valt in de klinische praktijk op dat het gedrag zich in periodes van ontregeling moeilijk pedagogisch laat beïnvloeden. Ouders en leerkrachten geven vaak aan dat ze in periodes van gedragontregeling handelingsverlegen zijn. Observatie en diagnostiek van het gedrag moeten leiden tot de beantwoording van de vraag wat de ondersteuningsbehoefte is van een patiënt, ouders, leerkrachten en begeleiders

Patiënten met het Dravetsyndroom hebben vaak een zeer traag informatieverwerkingstempo, een zwak werkgeheugen, een opmerkelijke rigididiteit en zwak ontwikkelde adaptieve vaardigheden. Het cognitieve niveau en de communicatieve en motorische redzaamheid zijn mede bepalend voor de mogelijkheden van de patiënt om zich aan te passen aan de alledaagse eisen. Overvraging in de context op school en thuis leidt makkelijk tot probleemgedrag, dat dan gedeeltelijk reactief is. Overvraging kan leiden tot internaliserend gedrag (terugtrekken uit de situatie, passiviteit) en meer naar buiten gericht gedrag (opstandig en/of koppig gedrag). Observatie en diagnostiek van het gedrag en de sociaal-emotionele ontwikkeling kunnen bijdragen aan de beeldvorming en het maken van een begeleidingsplan. Afstemming van de omgeving op de begeleidingsvragen en ondersteuningsbehoefte van de patiënt is essentieel.

Afhankelijk van de aard en ernst van het probleemgedrag vraagt dit advies en ondersteuning in de begeleiding door een gedragsdeskundige. Soms is de deskundigheid van een kinder- en jeugdpsychiater nodig voor diagnostiek en medicamenteuze behandeling met psychopharmaca (Lagae, 2017).

Deelvraag 2

De cognitieve ontwikkeling bij kinderen en volwassenen met het Dravetsyndroom wordt gekenmerkt door een specifiek beloop, een specifiek patroon en grote variatie (Guzzetta, 2011).

Beloop

Voor het debuut van de aanvallen lijken de kinderen zich normaal te ontwikkelen. Vanaf het tweede en derde levensjaar lijkt de ontwikkeling van taal, (subcorticale) visuele functies (volgen, fixeren, maar ook centrale verwerking van visuele informatie) en cognitie te stagneren. In een kleine studie met zeer jonge kinderen, bij wie sprake was van een vermoeden van het Dravetsyndroom, wordt gesuggereerd dat er al op jongere leeftijd sprake is van beperkingen in visuele functies (Chieffo, 2011a). Vanaf de leeftijd van 2 jaar (Ragona, 2010) is er sprake van een stagnatie in de ontwikkeling, leidend tot een achteruitgang in de ontwikkeling ten opzichte van leeftijdgenoten. De ernst van de ontwikkelingsproblematiek kan varieren tussen patienten en over ontwikkelingsdomeinen. Hiermee gaan vaak gedragsproblemen gepaard (zie ook inleiding bij deelvraag 1). Dravet (2002) beschrijft dat deze cognitieve stagnatie vermindert vanaf de leeftijd van 6 jaar, met een relatief gunstigere cognitieve ontwikkeling en verbetering van het adaptieve gedrag. Echter, in een aantal gevallen is er sprake van verdere verslechtering (Genton, 2011; Takayama, 2014). Zoals beschreven in een recente review (Battaglia, 2016), zijn er slechts 7 longitudinale studies naar de cognitieve ontwikkeling beschikbaar: 3 prospectieve (Chieffo, 2011a; Nabbout, 2013; Ricci, 2015) en 4 retrospectieve (Ragona, 2010; Chieffo, 2011b; Ragona, 2011; Wolf, 2006). Deze studies beschrijven het beloop van patiënten tussen 6 maanden en 10 jaar. Cognitie bij tieners en volwassenen wordt uitsluitend in niet-longitudinale studies beschreven (Battaglia, 2013; Villeneuve, 2014). De wetenschappelijke studies en de klinische ervaring laten een wisselend beloop zien. Er zijn kinderen die vanaf het begin snel verslechteren en er zijn kinderen die wat verslechteren, dan een lange tijd stabiel blijven en aan het begin van de puberteit een tweede fase van achteruitgang lijken door te maken.

Patroon

Patiënten met het Dravetsyndroom hebben meestal een verstandelijke beperking, variërend van een lichte tot een ernstige verstandelijke beperking, maar meestal matig tot ernstig. Tot de leeftijd van 3 jaar is het IQ over het algemeen >70. Op de leeftijd van 5 jaar heeft ca 7-13% van de kinderen een ontwikkeling binnen normale grenzen (Nabbout, 2013; Brunklaus, 2012). Ohtsuka (1991) vonden een IQ onder de 50 bij 71% van de patiënten op de leeftijd van 25 jaar. Specifieke profielen voor cognitieve vaardigheden worden gevonden bij patiënten met het Dravetsyndroom, ook wanneer zij een gemiddeld normale cognitie hebben. In verschillende studies wordt gevonden dat vooral de visuomotorische vaardigheden relatief meer aangedaan zijn en dat receptieve verbale vaardigheden relatief sterker zijn ten opzichte van productieve taalvaardigheden. Een zwak werkgeheugen en zwakke executieve functies zijn beschreven (Chieffo, 2011b). In een recente studie met 20 tieners met het Dravetsyndroom werd gevonden dat deze profielen duidelijker terug te vinden waren bij de patiënten met een lichte verstandelijke beperking, terwijl bij de patiënten met een matig tot ernstige beperking meer algemene cognitieve beperkingen werden gevonden (Olivieir, 2016). Bij deze groep is er sprake van verminderde zelfredzaamheid en adaptieve vaardigheden.

Oorzakelijke factoren

Er zijn verschillende oorzakelijke factoren die een rol zouden kunnen spelen bij de cognitieve beperkingen bij mensen met het Dravetsyndroom (Guerrini, 2011):

Genetische effecten (een direct gevolg van het verlies van functie van Nav1.1 kanalen). Bij longitudinale studies bij zeer jonge kinderen is gevonden dat beperkingen in de visuele functies en cognitieve achteruitgang al plaatsvinden voordat de epilepsie zich volledig manifesteert.
Vroeg debuterende, frequente en langdurige convulsieve en niet-convulsieve aanvallen / status epilepticus, leidend tot neurologische schade.
Terugkerende subtiele ictale fenomenen
Het gebruik van anti-epileptica, vooral bij polytherapie en hoge doseringen
Restricties die onvermijdelijk zijn in geval van ernstige epilepsie

De relatieve bijdrage van deze componenten is nog niet ontrafeld.

Referenties

Acha, J., Pérez, A., Davidson, D. J., & Carreiras, M. (2015). Cognitive characterization of children with Dravet syndrome: A neurodevelopmental perspective. Child Neuropsychology, 21(5), 693-715.
Battaglia, D., Ricci, D., Chieffo, D., & Guzzetta, F. (2016). Outlining a core neuropsychological phenotype for Dravet syndrome. Epilepsy research, 120, 91-97.
Battaglia, D., Chieffo, D., Siracusano, R., de Waure, C., Brogna, C., Ranalli, D., ... & Guzzetta, F. (2013). Cognitive decline in Dravet syndrome: is there a cerebellar role?. Epilepsy research, 106(1-2), 211-221.
Berkvens, J. J. L., Veugen, I., Veendrick-Meekes, M. J. B. M., Snoeijen-Schouwenaars, F. M., Schelhaas, H. J., Willemsen, M. H., ... & Aldenkamp, A. P. (2015). Autism and behavior in adult patients with Dravet syndrome (DS). Epilepsy & Behavior, 47, 11-16.
Brunklaus, A., Ellis, R., Reavey, E., Forbes, G. H., & Zuberi, S. M. (2012). Prognostic, clinical and demographic features in SCN1A mutation-positive Dravet syndrome. Brain, 135(8), 2329-2336.
Brunklaus, A., Dorris, L., & Zuberi, S. M. (2011). Comorbidities and predictors of health-related quality of life in Dravet syndrome. Epilepsia, 52(8), 1476-1482.
Ceulemans, B. (2011). Overall management of patients with Dravet syndrome. Developmental Medicine & Child Neurology, 53, 19-23.
Chieffo, D., Ricci, D., Baranello, G., Martinelli, D., Veredice, C., Lettori, D., ... & Guzzetta, F. (2011a). Early development in Dravet syndrome; visual function impairment precedes cognitive decline. Epilepsy research, 93(1), 73-79.
Chieffo, D., Battaglia, D., Lettori, D., Del Re, M., Brogna, C., Dravet, C., ... & Guzzetta, F. (2011b). Neuropsychological development in children with Dravet syndrome. Epilepsy research, 95(1-2), 86-93.
Dravet, C. (2011). Dravet syndrome history. Developmental Medicine & Child Neurology, 53, 1-6.
Dravet, C. (2011). The core Dravet syndrome phenotype. Epilepsia, 52, 3-9.
Dravet, C., Bureau, M., Oguni, H., Fukuyama, Y., & Cokar, O. (2002). Severe myoclonic epilepsy in infancy (Dravet syndrome). Epileptic syndromes in infancy, childhood and adolescence, 3, 81-103.
Genton, P., Velizarova, R., & Dravet, C. (2011). Dravet syndrome: the long-term outcome. Epilepsia, 52, 44-49.
Granata, T. (2011). Comprehensive care of children with Dravet syndrome. Epilepsia, 52, 90-94.
Guzzetta, F. (2011). Cognitive and behavioral characteristics of children with Dravet syndrome: an overview. Epilepsia, 52, 35-38.
Jones, C., & Reilly, C. (2016). Parental anxiety in childhood epilepsy: a systematic review. Epilepsia, 57(4), 529-537.
Knupp, K. G., Scarbro, S., Wilkening, G., Juarez-Colunga, E., Kempe, A., & Dempsey, A. (2017). Parental Perception of Comorbidities in Children With Dravet Syndrome. Pediatric neurology, 76, 60-65.
Lagae, L., Brambilla, I., Mingorance, A., Gibson, E., & Battersby, A. (2018). Quality of life and comorbidities associated with Dravet syndrome severity: a multinational cohort survey. Developmental Medicine & Child Neurology, 60(1), 63-72.
Nabbout, R., Chemaly, N., Chipaux, M., Barcia, G., Bouis, C., Dubouch, C., ... & Chiron, C. (2013). Encephalopathy in children with Dravet syndrome is not a pure consequence of epilepsy. Orphanet journal of rare diseases, 8(1), 176.
Ohtsuka, Y., Maniwa, S., Ogino, T., Yamatogi, Y., & Ohtahara, S. (1991). Severe myoclonic epilepsy in infancy: a long-term follow-up study. Psychiatry and Clinical Neurosciences, 45(2), 416-418.
Olivieri, G., Battaglia, D., Chieffo, D., Rubbino, R., Ranalli, D., Contaldo, I., ... & Guzzetta, F. (2016). Cognitive-behavioral profiles in teenagers with Dravet syndrome. Brain and Development, 38(6), 554-562.
Ragona, F. (2011). Cognitive development in children with Dravet syndrome. Epilepsia, 52, 39-43.
Ragona, F., Granata, T., Bernardina, B. D., Offredi, F., Darra, F., Battaglia, D., ... & De Giorgi, I. (2011). Cognitive development in Dravet syndrome: a retrospective, multicenter study of 26 patients. Epilepsia, 52(2), 386-392.
Ragona, F., Brazzo, D., De Giorgi, I., Morbi, M., Freri, E., Teutonico, F., ... & Granata, T. (2010). Dravet syndrome: early clinical manifestations and cognitive outcome in 37 Italian patients. Brain and Development, 32(1), 71-77.
Ricci, D., Chieffo, D., Battaglia, D., Brogna, C., Contaldo, I., De Clemente, V., ... & Guzzetta, F. (2015). A prospective longitudinal study on visuo-cognitive development in Dravet syndrome: is there a dorsal stream vulnerability?. Epilepsy research, 109, 57-64.
Takayama, R., Fujiwara, T., Shigematsu, H., Imai, K., Takahashi, Y., Yamakawa, K., & Inoue, Y. (2014). Long-term course of D ravet syndrome: A study from an epilepsy center in J apan. Epilepsia, 55(4), 528-538.
Villas, N., Meskis, M. A., & Goodliffe, S. (2017). Dravet syndrome: characteristics, comorbidities, and caregiver concerns. Epilepsy & Behavior, 74, 81-86.
Villeneuve, N., Laguitton, V., Viellard, M., Lépine, A., Chabrol, B., Dravet, C., & Milh, M. (2014). Cognitive and adaptive evaluation of 21 consecutive patients with Dravet syndrome. Epilepsy & behavior, 31, 143-148.
Wirrell, E. C., Laux, L., Donner, E., Jette, N., Knupp, K., Meskis, M. A., ... & Berg, A. T. (2017). Optimizing the diagnosis and management of dravet syndrome: recommendations from a north american consensus panel. Pediatric neurology, 68, 18-34.
Wolff, M., Cassé-Perrot, C., & Dravet, C. (2006). Severe myoclonic epilepsy of infants (Dravet syndrome): natural history and neuropsychological findings. Epilepsia, 47, 45-48.

Verantwoording

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld : 22-08-2019

Laatst geautoriseerd : 22-08-2019

Geplande herbeoordeling : 01-01-2025

Voor het beoordelen van de actualiteit van deze richtlijn is de werkgroep niet in stand gehouden. Uiterlijk in 2024 bepaalt het bestuur van de Vereniging Klinische Genetica Nederland of de modules van deze richtlijn nog actueel zijn. Op modulair niveau is een onderhoudsplan beschreven. Bij het opstellen van de richtlijn heeft de werkgroep per module een inschatting gemaakt over de maximale termijn waarop herbeoordeling moet plaatsvinden en eventuele aandachtspunten geformuleerd die van belang zijn bij een toekomstige herziening. De geldigheid van de richtlijn komt eerder te vervallen indien nieuwe ontwikkelingen aanleiding zijn een herzieningstraject te starten

Initiatief en autorisatie

Initiatief:

Vereniging Klinische Genetica Nederland

Geautoriseerd door:

Nederlandse Vereniging van Artsen voor Verstandelijk Gehandicapten
Nederlandse Vereniging van Revalidatieartsen
Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde
Nederlandse Vereniging voor Neurologie
Vereniging Klinische Genetica Nederland
Stichting Dravetsyndroom

Algemene gegevens

De richtlijnontwikkeling werd ondersteund door het Kennisinstituut van Medisch Specialisten en werd gefinancierd uit de Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS).

Doel en doelgroep

Doel

Het doel is om de (genetische) diagnostiek, behandeling en begeleiding van personen met het Dravetsyndroom te beschrijven en te optimaliseren.

Doelgroep

Deze richtlijn is geschreven voor alle leden van de beroepsgroepen van (kinder)neurologen, klinisch genetici, revalidatieartsen, kinderartsen en artsen voor verstandelijk gehandicapten die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met het Dravetsyndroom. Daarnaast is deze richtlijn bedoeld om zorgverleners die anderzijds betrokken zijn bij deze patiënten te informeren, waaronder huisartsen, (kinder)fysiotherapeuten, (kinder)ergotherapeuten, logopedisten, orthopedagogen en orthopeden.

Samenstelling werkgroep

Voor het ontwikkelen van de richtlijn is in 2016 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met het Dravetsyndroom.

De werkgroepleden zijn door hun beroepsverenigingen gemandateerd voor deelname.

De werkgroep is verantwoordelijk voor de integrale tekst van deze richtlijn.

Werkgroep

Em. prof. dr. O. (Onno) van Nieuwenhuizen, neuroloog, voorzitter
Drs. G. (Getrude) Andreae, logopedist, werkzaam bij Sein Zwolle te Zwolle, NVLF
J. (Jan) Bosmans, onderwijskundig begeleider, werkzaam bij LWOE te Heeze, LWOE
Dr. E.H. (Eva) Brilstra, klinisch geneticus, werkzaam bij het Universitair Medisch Centrum Utrecht te Utrecht, VKGN, vicevoorzitter
Dr. D.A.M. (Dederieke) Festen, arts voor verstandelijk gehandicapten, werkzaam bij Ipse de Bruggen te Nootdorp, NVAVG
Drs. E.J.J.M. (Lisette) van Gemert, GZ-psycholoog, werkzaam bij Kempenhaeghe Heeze te Heeze, NVO
Drs. N.M. (Nienke) Gosens, neuroloog, werkzaam bij Sein Zwolle te Zwolle, NVN
M.E.G. (Myra) de Groot-Schokker, patiëntvertegenwoordiger, werkzaam bij de Stichting Dravetsyndroom, Stichting Dravetsyndroom Nederland/Vlaanderen
Dr. W.B. (Boudewijn) Gunning, kinderneuroloog en -psychiater, werkzaam bij Sein Zwolle te Zwolle, NVN
Dr. M. (Miriam) Kooijman, kinderrevalidatiearts, werkzaam bij Vogellanden te Zwolle, VRA
Drs. A.M. (Annick) Laridon, kinderneuroloog, werkzaam bij Kempenhaeghe Oosterhout te Oosterhout, NVK
Drs. F.J. (Fransje) van Oost, patiëntvertegenwoordiger, werkzaam bij de Stichting Dravetsyndroom, Stichting Dravetsyndroom Nederland/Vlaanderen
Dr. N.E. (Nienke) Verbeek, klinisch geneticus, werkzaam bij het Universitair Medisch Centrum Utrecht te Utrecht, VKGN
Dr. E. (Enrico) de Visser, orthopedisch chirurg, werkzaam bij Canisius-Wilhelmina ziekenhuis te Nijmegen, NOV

Met ondersteuning van

Dr. B.H. (Bernardine) Stegeman, senior adviseur, Kennisinstituut van FMS
N.F. (Natalia) Bullock, projectsecretaresse, Kennisinstituut van FMS tot januari 2018
J. (Jill) Heij, junior projectsecretaresse, Kennisinstituut van FMS vanaf februari 2018

Belangenverklaringen

De KNMG-Code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling” is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of ze in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatie management, kennisvalorisatie) hebben gehad. Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventueel belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van Medisch Specialisten.

*Achternaam werkgroeplid*	*Functie*	*Nevenfuncties*	*Persoonlijke financiele belangen*	*Persoonslijke relaties*	*Reputatiemanagement*	*Extern gefinancierd onderzoek*	*Kennisvalorisatie*	*Overige belangen*	*Acties te ondernemen?*
*Nieuwnhuizen, van*	Emeritus hoogleraar Kinderneurologie	-	Geen	Geen	Geen	Geen	Geen	Geen	Geen
*Groot-Schokker, de*	communicatieadviseur JeroenBosch Ziekenhuis	onbetaald: voorzitter Stichting Dravetsyndroom NL/Vlaanderen	Geen	zoon met het Dravetsyndroom	zichtbare functie bij stichting Dravetsyndroom (voorzitter) en bij Dravet syndrome European Federation (vicevoorzitter)	zoon neemt deel aan open label studie fenfluramine te Antwerpen	Geen	Geen	Geen; Fenfluramine valt buiten de afbakening van de richtlijn
*Groot-Schokker, de*	communicatieadviseur JeroenBosch Ziekenhuis	onbetaald: vicevoorzitter Dravet Syndrome European Federation	Geen	zoon met het Dravetsyndroom			Geen	Geen
*Oost, van*	informatieanalist bij Neos in Eindhoven (stichting voor maatschappelijke opvang en vrouwenopvang)	Namens de stichting Dravetsyndroom NL/VL lid van de adviescommissie van het onderzoek ‘Brain on a dish’.	Geen	ik heb een dochter met het Dravetsyndroom	ik ben vrijwilliger bij de stichting Dravetsyndroom	Geen	Geen	Geen	Geen
		Van 2013 tot en met 2017 auteur van de rubriek ‘Wetenschappelijk nieuws’ in de Dravetnieuwsbrief.
		Bovenstaande werkzaamheden zijn onbetaald.
*Brilstra*	Klinisch geneticus	Lid van het Concilium en van de werkgroep Neurogenetica van de VKGN	Geen	Geen	Geen	Verricht gesubsidieerd wetenschappelijk onderzoek. Subsidieverstrekkers hebben geen financieel belang bij bepaalde resultaten van het onderzoek.	Geen	Geen	Geen
*Brilstra*	Klinisch geneticus	Lid richtlijn commissie ‘informeren van familieleden bij erfelijke aandoeningen	Geen	Geen	Geen		Geen	Geen	Geen
*Kooijman*	Revalidatiearts, Vogellanden, Zwolle	Geen	Geen	Geen	Geen	Geen	Geen	Geen	Geen
*Laridon*	kinderneuroloog, 8/10 werkzaam in Kempenhaeghe, epilepsiecentrum	Geen	Geen	Geen	Geen	PI bij de dubbelblind studie met CBD bij kinderen met Dravetesyndroom en zal ook deelnemen aan de Fenfluramine studie bij kinderen met het Dravetsyndroom.	Geen	Geen	Geen. Fenfluramine valt buiten de afbakening van de richtlijn
*Roelfsema (ondersteunign/achtervang Laridon)*	kinderarts-kinderneuroloog	lid richtlijn commissie epilepsie, onbetaald	Geen	Geen	lid richtlijn commissie epilepsie, onbetaald	Geen	Geen	Geen	Geen
*Festen*	Arts voor verstandelijk Gehandicapten st. Ipse de Bruggen (0,44 fte) Senior onderzoeker Erasmus MC (0,44 fte)	Geen	Geen	Geen	Geen	Geen	Geen	Geen	Geen
*Verbeek*	Klinisch geneticus	Geen	Geen	Geen	Geen	Geen	Geen	Geen	Geen
*Bosmans*	Onderwijskundig begeleider LWOE	Geen	Geen	Geen	Geen	Geen	Geen	Geen	Geen
*Gunning*	kinderneuroloog en -psychiater SEIN Zwolle, 1.0 fte	Als zzp 'er doe ik letselschade-expertises ongeveer 0,2 fte (in mijn vrije tijd, buiten mijn werk bij SEIN). Ik ben voorzitter van de werkgroep Artsen Advocaten (https://www.waa.nl/) en krijg daar een (vrijwilligers)onkostenvergoeding voor van € 1500, per jaar	desgevraagd geef ik de stichting Dravetsyndroom NL/VL (onbetaald) advies en schrijf bijdrages voor de nieuwsbrief en voor brochues.	Ik ben lid van adviesraden van GWPharmaceuticals (Epidiolex) en van Zogenix (fenfluramine).	Geen	Ik ben PI van RCT's met CBD bij kinderen met Dravet syndroom, respectievelijk Lennox-Gastaut syndroom en PI van RCT's met fenfluramine bij kinderen met Dravet syndroom en met Lennox-Gastaut syndroom. Ook ben ik PI van de LivaNova CORE study (Comprehensive Outcomes Registry) en de UCB fase 3 padsevonil trial bij volwassenen met een refractaire focale epilepsie.	Geen	Geen	Geen. Fenfluramine valt buiten de afbakening van de richtlijn
*Andreae*	kinderlogopediste Sein Zwolle	Ik neem deel aan kwaliteits bijeenkomsten Epilepsie waarin we logopedisch onderzoek en- behandeling professionaliseren.Geen betaalde nevenfuncties	Geen	Geen	Geen	NVT, de lopende onderzoeken binnen SEIN hebben geen belang in deze	Geen	Geen	Geen
*Gemert, van*	Orthopedagoog/GZ-psycholoog. Werkzaam binnen de gedragswetenschappelijke dienst (GWD) van Kempenhaeghe, (16 uur) en De Berkenschutse (SO-School, 16 uur)	Nevenwerkzaamheden: docent RIONZuid/GZ-oplediing (orthodidactisch onderzoek en epilepsie, leren en gedrag) 224 uur/jaar, betaald.	Geen	Geen	Geen	Geen	Geen	Geen	Geen
*Gosens*	neuroloog SEIN (Stichting Epilepsie Instellingen Nederland)	Geen	Geen	Geen	Geen	Subinvestigator voor RCT's bij kinderen met Dravet of Lennox Gastaut syndroom (CBD trial GW Pharma). Tevens subinvestigator bij RCT kinderen met Dravet (Fenfluramine trial). De vergoeding voor deze trials gaat naar SEIN.	Geen	Geen	Geen; fenfluramine valt buiten de afbakening van de richtlijn.
*Visser*	Orthopedisch chirurg	Geen	Geen	Geen	Geen	Geen	Geen	Geen	Geen
*Neuteboom*	kinderneuroloog 1.0 Fte	Lid klinische adviesraad LAREB, waarvoor onkostenvergoeding	Geen	Geen	Geen	Geen	Geen	Geen	Geen

Inbreng patiëntenperspectief

Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door afgevaardigde patiëntenorganisatie in de werkgroep en een enquête. Een verslag hiervan is besproken in de werkgroep en de belangrijkste knelpunten zijn verwerkt in de richtlijn. Tijdens de oriënterende zoekactie werd gezocht op literatuur naar patiëntenperspectief (zie Strategie voor zoeken en selecteren van literatuur). De conceptrichtlijn is tevens voor commentaar voorgelegd aan de patiëntenorganisatie.

Methode ontwikkeling

Evidence based

Implementatie

In de verschillende fasen van de richtlijnontwikkeling is rekening gehouden met de implementatie van de richtlijn (module) en de praktische uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. Daarbij is uitdrukkelijk gelet op factoren die de invoering van de richtlijn in de praktijk kunnen bevorderen of belemmeren. Het implementatieplan is te vinden bij de aanverwante producten. De werkgroep heeft tevens interne kwaliteitsindicatoren ontwikkeld om het toepassen van de richtlijn in de praktijk te volgen en te versterken (zie Indicatorontwikkeling).

Werkwijze

AGREE

Deze richtlijn is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010), dat een internationaal breed geaccepteerd instrument is. Voor een stap-voor-stap beschrijving hoe een evidence-based richtlijn tot stand komt wordt verwezen naar het stappenplan Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen van het Kennisinstituut van Medisch Specialisten.

Knelpuntenanalyse

Tijdens de voorbereidende fase inventariseerden de voorzitter van de werkgroep en de adviseur de knelpunten. Tevens zijn er knelpunten aangedragen door Artsen JGZ, KNGF (afgestemd met de NVFK), Stichting Dravetsyndroom, V&VN, VKGL, VRA, VSOP, NVN via een invitational conference. Een verslag hiervan is opgenomen onder aanverwante producten.

Uitgangsvragen en uitkomstmaten

Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de voorzitter en de adviseur concept-uitgangsvragen opgesteld. Deze zijn met de werkgroep besproken waarna de werkgroep de definitieve uitgangsvragen heeft vastgesteld. Vervolgens inventariseerde de werkgroep per uitgangsvraag welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als kritiek, belangrijk (maar niet kritiek) en onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroep tenminste voor de kritieke uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch (patiënt) relevant vonden.

Strategie voor zoeken en selecteren van literatuur

Er werd eerst oriënterend gezocht naar bestaande buitenlandse richtlijnen (via Medline (OVID), GIN, Trip, NICE), systematische reviews (via Medline (OVID)), en literatuur over patiëntvoorkeuren en patiëntrelevante uitkomstmaten (patiëntenperspectief; Medline (OVID)). Vervolgens werd voor de afzonderlijke uitgangsvragen aan de hand van specifieke zoektermen gezocht naar gepubliceerde wetenschappelijke studies in (verschillende) elektronische databases. Tevens werd aanvullend gezocht naar studies aan de hand van de literatuurlijsten van de geselecteerde artikelen. In eerste instantie werd gezocht naar studies met de hoogste mate van bewijs. De werkgroepleden selecteerden de via de zoekactie gevonden artikelen op basis van vooraf opgestelde selectiecriteria. De geselecteerde artikelen werden gebruikt om de uitgangsvraag te beantwoorden. De databases waarin is gezocht, de zoekstrategie en de gehanteerde selectiecriteria zijn te vinden in de module met desbetreffende uitgangsvraag. De zoekstrategie voor de oriënterende zoekactie en patiëntenperspectief zijn opgenomen onder aanverwante producten.

Kwaliteitsbeoordeling individuele studies

Individuele studies werden systematisch beoordeeld, op basis van op voorhand opgestelde methodologische kwaliteitscriteria, om zo het risico op vertekende studieresultaten (risk of bias) te kunnen inschatten. Deze beoordelingen kunt u vinden in de Risk of Bias (RoB) tabellen. De gebruikte RoB instrumenten zijn gevalideerde instrumenten die worden aanbevolen door de Cochrane Collaboration: AMSTAR – voor systematische reviews; Cochrane – voor gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek; ROBINS-I – voor observationeel onderzoek; QUADAS II – voor diagnostisch onderzoek.

Samenvatten van de literatuur

De relevante onderzoeksgegevens van alle geselecteerde artikelen werden overzichtelijk weergegeven in evidencetabellen. De belangrijkste bevindingen uit de literatuur werden beschreven in de samenvatting van de literatuur. Bij een voldoende aantal studies en overeenkomstigheid (homogeniteit) tussen de studies werden de gegevens ook kwantitatief samengevat (meta-analyse) met behulp van Review Manager 5.

Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs

A) Voor interventievragen (vragen over therapie of screening)

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org/).

GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, matig, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie (Schünemann, 2013).

GRADE	Definitie
Hoog	er is hoge zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie; het is zeer onwaarschijnlijk dat de literatuurconclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
Matig	er is matige zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie; het is mogelijk dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
Laag	er is lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie; er is een reële kans dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
Zeer laag	er is zeer lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie; de literatuurconclusie is zeer onzeker.

B) Voor vragen over diagnostische tests, schade of bijwerkingen, etiologie en prognose

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd eveneens bepaald volgens de GRADE-methode: GRADE-diagnostiek voor diagnostische vragen (Schünemann, 2008), en een generieke GRADE-methode voor vragen over schade of bijwerkingen, etiologie en prognose. In de gehanteerde generieke GRADE-methode werden de basisprincipes van de GRADE methodiek toegepast: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat, en een beoordeling van bewijskracht op basis van de vijf GRADE criteria (startpunt hoog; downgraden voor risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, en publicatiebias).

Formuleren van de conclusies

Voor elke relevante uitkomstmaat werd het wetenschappelijk bewijs samengevat in een of meerdere literatuurconclusies waarbij het niveau van bewijs werd bepaald volgens de GRADE methodiek. De werkgroepleden maakten de balans op van elke interventie (overall conclusie). Bij het opmaken van de balans werden de gunstige en ongunstige effecten voor de patiënt afgewogen. De overall bewijskracht wordt bepaald door de laagste bewijskracht gevonden bij een van de kritieke uitkomstmaten. Bij complexe besluitvorming waarin naast de conclusies uit de systematische literatuuranalyse vele aanvullende argumenten (overwegingen) een rol spelen, werd afgezien van een overall conclusie. In dat geval werden de gunstige en ongunstige effecten van de interventies samen met alle aanvullende argumenten gewogen onder het kopje 'Overwegingen'.

Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)

Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals de expertise van de werkgroepleden, de waarden en voorkeuren van de patiënt (patient values and preferences), kosten, beschikbaarheid van voorzieningen en organisatorische zaken. Deze aspecten worden, voor zover geen onderdeel van de literatuursamenvatting, vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje ‘Overwegingen’.

Formuleren van aanbevelingen

De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk. De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen.

Randvoorwaarden (Organisatie van zorg)

In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijn is expliciet rekening gehouden met de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, menskracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van een specifieke uitgangsvraag maken onderdeel uit van de overwegingen bij de bewuste uitgangsvraag. Meer algemene, overkoepelende, of bijkomende aspecten van de organisatie van zorg worden behandeld in de module Organisatie van zorg.

Indicatorontwikkeling

Gelijktijdig met het ontwikkelen van de conceptrichtlijn werden er interne kwaliteitsindicatoren ontwikkeld om het toepassen van de richtlijn in de praktijk te volgen en te versterken. Meer informatie over de methode van indicatorontwikkeling is op te vragen bij het Kennisinstituut van Medisch Specialisten (secretariaat@kennisinstituut.nl). Bij het beoordelen van de aanbevelingen bleek geen enkele aanbeveling in aanmerking te komen voor het opstellen van een indicator. De aanbeveling was zwak geformuleerd, niet-registreerbaar of droeg niet bij aan het verbeteren van de kwaliteit van zorg.

Kennislacunes

Tijdens de ontwikkeling van deze richtlijn is systematisch gezocht naar onderzoek waarvan de resultaten bijdragen aan een antwoord op de uitgangsvragen. Bij elke uitgangsvraag is door de werkgroep nagegaan of er (aanvullend) wetenschappelijk onderzoek gewenst is om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden. Een overzicht van de onderwerpen waarvoor (aanvullend) wetenschappelijk van belang wordt geacht, is als aanbeveling in de Kennislacunes beschreven (onder aanverwante producten).

Commentaar- en autorisatiefase

De conceptrichtlijn werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijn aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijn werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.

Literatuur

Brouwers, M. C., Kho, M. E., Browman, G. P., Burgers, J. S., Cluzeau, F., Feder, G., ... & Littlejohns, P. (2010). AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. Canadian Medical Association Journal, 182(18), E839-E842.

Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwalitieit. https://www.demedischspecialist.nl/onderwerp/raad-kwaliteit

Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen: stappenplan. Kennisinstituut van Medisch Specialisten. Link: https://richtlijnendatabase.nl/over_deze_site/richtlijnontwikkeling.html

Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.

Schünemann, H. J., Oxman, A. D., Brozek, J., Glasziou, P., Jaeschke, R., Vist, G. E., ... & Bossuyt, P. (2008). Rating Quality of Evidence and Strength of Recommendations: GRADE: Grading quality of evidence and strength of recommendations for diagnostic tests and strategies. BMJ: British Medical Journal, 336(7653), 1106.

Wessels, M., Hielkema, L., & van der Weijden, T. (2016). How to identify existing literature on patients' knowledge, views, and values: the development of a validated search filter. Journal of the Medical Library Association: JMLA, 104(4), 320.

Richtlijnendatabase

Dravetsyndroom