Klinische criteria Dravetsyndroom

Laatst beoordeeld: 22-08-2019

Uitgangsvraag

Aan welke klinische criteria moet minimaal zijn voldaan voor het stellen van een klinische diagnose Dravetsyndroom?

Aanbeveling

Stel de klinische diagnose Dravetsyndroom als aan alle volgende klinische criteria is voldaan:

  • een eerste epileptische aanval optreedt op de leeftijd van 1 tot 18 maanden ;
  • therapieresistente, recidiverende gegeneraliseerde tonisch-clonische of hemiconvulsieve aanvallen optreden. Deze zijn vaak langdurig (>15 minuten), maar kunnen ook korter duren;
  • er geen typische absences of infantiele spasmen aanwezig zijn;
  • hyperthermie een uitlokkende factor is (de hyperthermie kan samenhangen met vaccinatie, infectie, een warm bad, omgevingstemperatuur of lichamelijke inspanning);
  • de ontwikkeling normaal is bij het debuut van de epilepsie;
  • een ontwikkelingsachterstand/verstandelijke beperking is ontstaan (wordt vaak vanaf het tweede jaar duidelijk);
  • er geen MRI-afwijkingen zijn anders dan milde gegeneraliseerde atrofie, hippocampale sclerose of (in uitzonderlijke gevallen) een focale corticale dysplasie;
  • er geen (verdenking op een) andere diagnose is.

 

Aanvullende argumenten voor de diagnose Dravetsyndroom zijn:

  • een eerste epileptische aanval tussen vier en acht maanden;
  • myoclonieën (vaak aanwezig op de leeftijd van twee jaar), non-convulsieve status epilepticus, focale aanvallen en/of atypische absences (vaak ná de leeftijd van twee jaar);
  • een truncerende SCN1A-mutatie (splice-site, frame shift of nonsense);
  • het doormaken van een eerste status epilepticus vóór de leeftijd van achttien maanden.

 

Stel bij kinderen jonger dan tien jaar die aan alle genoemde criteria voor de diagnose Dravetsyndroom voldoen, maar (nog) geen ontwikkelingsachterstand hebben, de definitieve klinische diagnose uit. De voorlopige diagnose is: epilepsie in het GEFS+ - Dravetsyndroom spectrum.

Overwegingen

In de medische literatuur zijn de door de beroepsgroep opgestelde criteria voor de klinische diagnose Dravetsyndroom (ILAE-criteria: Commission, 1989) door onderzoekers op verschillende manieren aangepast. Dit heeft tot op heden niet geleid tot een formele herziening van deze criteria door de ILAE. Omdat er geen gouden standaard is voor de diagnose Dravetsyndroom, is de bewijskracht van wetenschappelijk onderzoek naar de klinische kenmerken van het Dravetsyndroom beperkt. Voor het opstellen van de klinische criteria zijn we daarom aangewezen op expert opinion van clinici en onderzoeksgroepen met specifieke expertise op het gebied van het Dravetsyndroom, en van de professionals en oudervertegenwoordigers in de werkgroep.

 

Expert opinion en patiëntenperspectief

Ten behoeve van een gerandomiseerde, placebogecontroleerde trial naar de effectiviteit van cannabidiol voor de behandeling van het Dravetsyndroom (Devinsky, 2017) wordt als inclusiecriterium genoemd dat patiënten een gedocumenteerde ziektegeschiedenis van het Dravetsyndroom hebben en dat de diagnose wordt onderschreven door een onafhankelijk panel afkomstig van het Epilepsy Study Consortium.

Als kenmerkend voor een dergelijke ziektegeschiedenis wordt omschreven (Devinsky, 2017, protocol): een debuut meestal tussen de leeftijd van vier en acht maanden, met een langdurige (>15 min) clonische, generaliseerde of unilaterale convulsieve aanval, vaak bij koorts, die zich kan ontwikkelen naar een status epilepticus. Na een periode van vaak twee weken tot twee maanden treden meerdere aanvallen op bij koorts. Daarnaast gaan zich ook afebriele aanvallen voordoen. Tussen de leeftijd van één en vier jaar gaan naast de convulsieve aanvallen ook andere aanvalstypen optreden, zoals myocloniën, focale aanvallen, atypische absences en non-convulsieve status epilepticus (waarbij het bewustzijn verminderd is). Een ontwikkelingsachterstand wordt duidelijk vanaf het tweede jaar, waarbij zich ook geassocieerde neuropsychologische verschijnselen kunnen voordoen, zoals ADHD. Na de leeftijd van vijf jaar neemt de frequentie van convulsieve aanvallen af, maar deze blijven wel optreden, overwegend tijdens slaap. Myoclonieën en absences hebben de neiging te verdwijnen en focale aanvallen houden aan, of nemen af. De verstandelijke beperking die ontstaat, houdt de rest van het leven aan.

 

In een Amerikaanse – Canadese studie (Wirrell, 2017) kregen dertien zorgverleners met expertise op het gebied van het Dravetsyndroom, en vijf ouders van kinderen met het Dravetsyndroom een online enquête toegestuurd met vragen over de diagnostiek en medische zorg voor kinderen met het Dravetsyndroom. Zij werden verzocht de vragen te beantwoorden op basis van een literatuuroverzicht (gemaakt door de artsen onder de dertien zorgverleners) dat aan iedereen werd verstrekt, en op basis van hun eigen ervaring. Onder hen bestond sterke consensus ten aanzien van de volgende typische klinische kenmerken bij jonge kinderen:

  • debuut tussen de één en achttien maanden;
  • recidiverende gegeneraliseerde tonisch-clonische of hemiconvulsieve aanvallen. Deze zijn vaak langdurig, maar kunnen ook korter duren. Dit is een obligaat kenmerk;
  • myoclonieën zijn vaak aanwezig op de leeftijd van twee jaar; non-convulsieve status epilepticus, focale aanvallen en atypische absences treden vaak op ná de leeftijd van twee jaar. De aanwezigheid van myoclonieën, non-convulsieve status epilepticus, focale aanvallen en/of atypische absences is geen obligaat kenmerk;
  • typische absences en infantiele spasmen pleiten tegen de diagnose Dravetsyndroom;
  • hyperthermie, is een uitlokkende factor;
  • normale ontwikkeling en een normaal neurologisch onderzoek bij het debuut van de aanvallen;
  • een normale MRI en niet-specifieke EEG-afwijkingen bij het debuut .

 

De werkgroep heeft de ervaring dat in de eerste levensjaren kinderen soms aan de meeste klinische criteria voor het Dravetsyndroom voldoen, maar dat een ontwikkelingsachterstand ontbreekt. De kans dat een dergelijk kind alsnog een ontwikkelingsachterstand gaat vertonen is aanwezig, maar hoe groot die kans is, is niet onderzocht. Het is goed mogelijk dat een deel van de huidige jonge kinderen met het Dravetsyndroom later een ontwikkelingsachterstand gaat vertonen dan een vorige generatie omdat eerder SCN1A-mutatie-analyse is gedaan, beter is gewaakt voor het gebruik van anti-epileptica die de aanvallen doen toenemen (zoals lamotrigine en carbamazepine) en de eerste hulp bij aanvallen is verbeterd (vroeg couperen van aanvallen, onderdrukken van koorts, adequate nachtelijke aanvalsmonitoring). Bij kinderen van 10 jaar of ouder met een normale ontwikkeling achten we de diagnose Dravetsyndroom (vrijwel) uitgesloten. Belangrijk is dat kinderen met kenmerken verdacht voor een zich ontwikkelend Dravetsyndroom vanaf het begin als zodanig worden behandeld. Bij deze jonge kinderen met een nog normale ontwikkeling kan het onderscheid met GEFS+ moeilijk te maken zijn, zeker als de familieanamnese voor koortsstuipen en epilepsie negatief is, en als een de novo SCN1A-mutatie is aangetoond. In deze gevallen dient de diagnose te worden uitgesteld, en kan het best gesproken worden van epilepsie binnen het GEFS+ -Dravetsyndroom spectrum.

 

Kostenaspect

Het tijdig stellen van de klinische diagnose Dravetsyndroom zal naar verwachting leiden tot kostenbesparing, doordat minder etiologisch onderzoek wordt gedaan, en door vroeg starten van de optimale behandeling met naar verwachting een betere aanvalscontrole en betere cognitieve uitkomst.

Inleiding

De huidige situatie is dat de klinische diagnose Dravetsyndroom wordt gesteld op basis van in de medische literatuur gebruikte criteria, die vaak een aangepaste versie zijn van de International League Against Epilepsy (ILAE) criteria 1989 (Commission, 1989). Deze ILAE-criteria zijn: epilepsie of koortsstuipen bij familieleden; een normale ontwikkeling vóór het debuut van de epileptische aanvallen; een aanvalsdebuut in het eerste levensjaar met gegeneraliseerde of unilaterale, febriele, convulsieve aanvallen; het secundair optreden van myoclonieën en vaak focale aanvallen; het EEG toont gegeneraliseerde piekgolven en polypiekgolven, vroege lichtflitsgevoeligheid en focale afwijkingen; vanaf het tweede levensjaar is er een ontwikkelingsachterstand; het ontstaan van een ataxie, piramidebaanverschijnselen en/of interictale myoclonus; de epilepsie is therapieresistent. Verschillende onderzoeksgroepen rapporteren gebruik van verschillende criteria (Cetica, 2017; Devinsky, 2017; Hattori, 2008; Ishii, 2017; Le Gal, 2014; Verbeek, 2015; Zuberi, 2017). Soms wordt de diagnose Dravetsyndroom niet op tijd gesteld doordat: 1) op de leeftijd van twee jaar een deel van de kinderen met het Dravetsyndroom nog niet voldoet aan het criterium van een ontwikkelingsachterstand; 2) het niet vinden van een SCN1A-mutatie soms reden is om de diagnose (nog) niet te stellen. Daarbij moet worden opgemerkt, dat een deel van de kinderen met het Dravetsyndroom geen SCN1A-mutatie heeft, en soms met DNA-diagnostiek een aanwezige SCN1A-mutatie niet wordt opgespoord.

Dit kan er toe leiden dat bij deze kinderen in de behandeling nog geen rekening wordt gehouden met de diagnose. Daarbij moet worden opgemerkt dat dit met het oog op een betere aanvalscontrole en mogelijk een betere cognitieve uitkomst wel zou moeten. Dit maakt dat een vroege diagnose bij kinderen met het Dravetsyndroom van cruciaal belang is.

Daarnaast is het onderscheid met Genetic epilepsy with febrile seizure plus (GEFS+) van belang. Ook GEFS+ kan het gevolg zijn van een SCN1A-mutatie, maar dit is een mildere aandoening gekenmerkt door epileptische aanvallen bij koorts, met bij een deel van de patiënten ook afebriele aanvallen. De epilepsie is minder ernstig dan bij Dravetsyndroom en de ontwikkeling is normaal. Op de jonge kinderleeftijd kan het onderscheid tussen GEFS+ en Dravetsyndroom soms moeilijk te maken zijn. Omdat de prognose sterk verschilt, is het belangrijk te voorkomen dat een te vroege, onjuiste diagnose wordt gesteld.

Conclusies

Op basis van de medische literatuur zijn er aanwijzingen dat de volgende kenmerken op de vroege kinderleeftijd patiënten met het Dravetsyndroom onderscheiden van patiënten met een SCN1A-mutatie die geen Dravetsyndroom hebben: een aanvalsdebuut vóór de leeftijd van zeven maanden (en, op een enkele uitzondering na, niet na de leeftijd van twaalf maanden); hemiconvulsies, focale of myoclone aanvallen; een truncerende SCN1A-mutatie (splice-site, frame shift of nonsense); het doormaken van een eerste status epilepticus vóór de leeftijd van achttien maanden; koorts, lichamelijke inspanning en visuele stimuli als uitlokkers van aanvallen; en een normale ontwikkeling tot de eerste aanval.

 

Tabel 1 Klinische criteria voor de diagnose Dravetsyndroom per studie

Studie

Klinische criteria voor de diagnose Dravetsyndroom

Hattori (2008)

(1) normale ontwikkeling vóór het debuut van aanvallen; (2) gegeneraliseerde, unilaterale of partiële aanvallen in het eerste levensjaar;(3) aanvallen worden vaak uitgelokt door koorts; (4) de aanwezigheid van myoclonieën met piekgolfcomplexen of segmentale myoclonus; (5) diffuse piekgolven of focale pieken in het EEG in de loop van de aandoening; (6) therapieresistente epilepsie; (7) na 2 jaar oud geleidelijk aan het licht treden van psychomotore achterstand.

Le Gal (2014)

(1) gezond voor het debuut van de epilepsie; (2) aanwezigheid van meerdere aanvalstypen met een debuut vóór de leeftijd van 1 jaar; (3) vertraagde ontwikkeling bij follow-up

Verbeek (2015)

(1) debuut epilepsie voor de leeftijd van 12 maanden; (2) farmacoresistent met meerdere aanvalstypen; (3) ontwikkelingsvertraging na het debuut van de epilepsie

Cetica (2017)

ILAE-criteria 1989 waarbij het aanvalsdebuut niet voor de leeftijd van 1 jaar hoefde te zijn.

 

 

Tabel 2 Studies naar prognostische factoren voor de diagnose Dravetsyndroom; studiekarakteristieken en resultaten

 

Hattori (2008)

Le Gal (2014)

Verbeek (2015)

Cetica (2017)

Studie design

 

Retrospectief cohortonderzoek

Retrospectief cohortonderzoek

Retrospectief cohortonderzoek

Retrospectief cohortonderzoek

Studiepopulatie

 

Kinderen met koortsstuip(en) onder de leeftijd van 1 jaar en een follow-up in een ziekenhuis van ≥3 jaar

 

 

 

 

 

n=96

Kinderen met een status epilepticus tussen de leeftijd van 1 maand en 16 jaar.

 

 

 

 

 

n=71

Patiënten met het Dravetsyndroom met pathogene SCN1A-mutatie, vergeleken met (1) kinderen met een actieve epilepsie onder behandeling van 3 epileptologen; (2) patiënten met epilepsie ³ 12 jaar met de laatste 2 jaar min. 2x een recept voor anti-epileptica

 

n=71, 149, 248

Mensen met een SCN1A-mutatie

 

 

 

 

 

Dravetsyndroom n=97, GEFS+ n=49, febriele convulsies n=30, focale epilepsie n=6, gezonde familieleden n=18

Uitkomstma(a)t(en)

 

 

Klinische diagnose Dravetsyndroom

1.Klinische diagnose Dravetsyndroom

2. SCN1A-mutatie

Aanvalsuitlokkers

Klinische diagnose Dravetsyndroom

Prognostische factoren

Truncating mutations

Truncated mutation

OR = ∞

CI n.v.t.

P = 2.59 x 10-8

 

 

 

Frameshift and rearrangements

OR=8.567,

95% CI 1.828-40.140,

p = 0.006

Leeftijd debuut epilepsie

Debuut vóór de leeftijd van 7 maanden

(93% vs 34%; P=6,62 X 10-10 )

 

 

Respectievelijk 0.4, 2.5 en 27 jaar oud

(p<0.001)

Leeftijd 1e aanval

OR=0.647,

95% CI 0.541-0.774,

P<0.001

Aanvallen met een duur van meer dan 10 minuten

+

(80% vs 6%; P=1,38 x 10-14)

 

 

 

Koorts/ hyperthermie gerelateerd

Heet bad

(59% vs 6%; P=1,28 x 10-8)

 

Koorts

97%, 32%, 4% (p<0.001)

 

Lichamelijke inspanning

 

 

DS 56% Kinderepilepsie 19%

(p<0.001)

 

Visuele stimuli

 

 

 42%, 17%, 17% (p<0.001)

 

Aantal aanvalsuitlokkers

 

 

Mediane aantal aanvalsuitlokkers

Respectievelijk 4, 2 en 0

(p<0.001)

 

Hemiconvulsies / focale aanvallen / myoclone aanvallen

 

+

(72% vs 2%; P=9,42 x 10-14) /

(37% vs 4%; P=5,61 x 10-5 /

(13% vs 0%; P=.01)

 

 

 

 

5 of meer aanvallen vóór de leeftijd van 12 maanden

+

(89% vs 16%; P=1,23 x 10 -13)

 

 

 

Een jongere leeftijd ten tijde van een eerste status epilepticus

 

 

+

(mediaan 8 vs 41 maanden; P<.001)

 

 

Bij patiënten met een eerste status vóór de leeftijd van 18 maanden: kans op DS bij meerdere keren status epilepticus vs 1 keer een status

 

+

(n=26; 56.3% vs 0,0 %; P=.005)

 

 

Samenvatting literatuur

Er zijn vier observationele studies geïncludeerd die allen verschillen ten aanzien van patiëntenpopulatie, studieopzet en uitkomstmaten, waardoor de resultaten van deze studies niet gepoold kunnen worden. Tabel 1 laat zien dat per studie ook de criteria voor de klinische diagnose Dravetsyndroom verschillen.

 

Hattori (2008) onderzocht welke klinische kenmerken bij kinderen met één of meer koortsstuipen vóór de leeftijd van twaalf maanden onderscheid helpen maken tussen het Dravetsyndroom of niet-Dravetsyndroom. Kinderen die in 2003-2004 gezien waren in één van zeven Japanse ziekenhuizen vanwege (een) koortsstuip(en), werden retrospectief geïncludeerd. Er werd gesproken van een koortsstuip als binnen één uur na de aanval een temperatuur van ≥38,5°C werd gemeten. Verdere inclusiecriteria waren een normale ontwikkeling vóór de eerste epileptische aanval en een follow-up in het ziekenhuis van tenminste drie jaar. Kinderen met een onderliggende neurologische aandoening werden geëxcludeerd. Klinische gegevens werden geëxtraheerd uit de medische dossiers.

De 96 geïncludeerde patiënten werden verdeeld in een groep die voldeed aan de criteria voor de diagnose Dravetsyndroom en een groep die hier niet aan voldeed. De diagnose Dravetsyndroom werd gesteld op basis van de volgende criteria: (1) normale ontwikkeling vóór het debuut van aanvallen; (2) gegeneraliseerde, unilaterale of partiële aanvallen in het eerste levensjaar; (3) aanvallen worden vaak uitgelokt door koorts; (4) de aanwezigheid van myoclonieën met piekgolfcomplexen of segmentale myoclonus; (5) diffuse piekgolven of focale pieken op het EEG in de loop van de aandoening; (6) therapieresistente epilepsie; (7) na twee jaar oud geleidelijk aan het licht treden van psychomotore achterstand. De twee groepen werden vergeleken ten aanzien van klinische kenmerken vóór de leeftijd van één jaar. Elke geïdentificeerde voorspellende factor kreeg een risicoscore op basis van de odds ratio of P-waarde. Voor de som van deze risicoscores werd met ROC-curve analyse nagegaan hoe goed deze de kinderen met het Dravetsyndroom onderscheidde van kinderen zonder deze diagnose. ROC-curve analyse werd ook gebruikt om te onderzoeken hoe goed verschillende sets van risicofactoren de diagnose Dravetsyndroom voorspellen.

 

Relevante resultaten

De volgende klinische factoren vóór de leeftijd van twaalf maanden kwamen significant vaker voor bij kinderen met het Dravetsyndroom dan bij kinderen zonder deze diagnose: een debuut vóór de leeftijd van zeven maanden (93% vs 34%; P=6,62 X 10-10 ), het totale aantal aanvallen is vijf of meer (89% vs 16%; P=1,23 x 10 -13), hemiconvulsies (72% vs 2%; P=9,42 x 10-14), focale aanvallen (37% vs 4%; P=5,61 x 10-5), myoclone aanvallen (13% vs 0%; P=.01), aanvallen met een duur van meer dan tien minuten (80% vs 6%; P=1,38 x 10-14), aanvallen uitgelokt door heet water (59% vs 6%; P=1,28 x 10-8), een SCN1A missense mutatie (41% vs 12%; P=.001), een SCN1A truncerende mutatie (43% vs 0%; P=2,59 x 10-8).

 

Le Gal (2014) onderzocht klinische risicofactoren voor het Dravetsyndroom bij kinderen met een status epilepticus. Een status epilepticus was gedefinieerd als een door een getuige waargenomen aanval met een duur van tenminste 30 minuten, zonder herstel van het bewustzijn. Op basis van retrospectieve analyse van klinische gegevens werd nagegaan of kinderen voldeden aan de volgende criteria voor de klinische diagnose Dravetsyndroom: (1) gezond voor het debuut van de epilepsie; (2) aanwezigheid van meerdere aanvalstypen met een debuut vóór de leeftijd van een jaar; (3) vertraagde ontwikkeling bij follow-up.

Patiënten kwamen in aanmerking voor inclusie als ze tenminste één status epilepticus hadden gehad tussen de leeftijd van één maand en zestien jaar. Tussen 2009 en 2012 werden patiënten uit zes Zwitserse kinderziekenhuizen geselecteerd door retrospectieve analyse van de medische dossiers van kinderen met epileptische aanvallen, of als zij zich presenteerden op de spoedeisende hulp met een eerste status epilepticus. De klinische karakteristieken van deze patiënten werden beschreven en vergeleken voor de groep patiënten met het Dravetsyndroom versus kinderen zonder deze diagnose.

 

Relevante resultaten

Er werden 71 patiënten geïncludeerd, van wie er tien voldeden aan de criteria voor de diagnose Dravetsyndroom. Bij deze tien kinderen werd een SCN1A-mutatie aangetoond. Ook twee van de andere 61 kinderen hadden een SCN1A-mutatie. Zij hadden klinische kenmerken van Genetic epilepsy with febrile seizure plus (GEFS+). Kinderen met het Dravetsyndroom waren jonger ten tijde van hun eerste status epilepticus dan kinderen zonder deze diagnose (mediaan acht maanden versus 41 maanden; P<.001). Negen van de tien kinderen met het Dravetsyndroom had een eerste status epilepticus vóór de leeftijd van achttien maanden. Van de 26 kinderen met een eerste status epilepticus vóór de leeftijd van achttien maanden, was het percentage kinderen met het Dravetsyndroom hoger als tenminste twee keer een status epilepticus was opgetreden, dan wanneer zich één episode had voorgedaan (56,3% vs 0,0%; P=.005).

 

Verbeek (2015) onderzocht welke uitlokkers van aanvallen onderscheid helpen maken tussen patiënten met het Dravetsyndroom, kinderen met een ander type epilepsie en patiënten van twaalf jaar en ouder met epilepsie. In de drie onderzoeksgroepen werd met een vragenlijst informatie verzameld over uitlokkers van aanvallen, zoals koorts, visuele stimuli, slaaponthouding en lichamelijke inspanning. Ook het aantal uitlokkers per patiënt werd onderzocht.

Bij patiënten met het Dravetsyndroom lag het debuut van de epilepsie voor de leeftijd van twaalf maanden, was sprake van een farmacoresistente epilepsie met meerdere aanvalstypen, was er sprake van ontwikkelingsvertraging na het debuut van de epilepsie en was er een pathogene SCN1A-mutatie.

 

Relevante resultaten

Er werden 71 patiënten met het Dravetsyndroom geïncludeerd, 148 kinderen met een actieve epilepsie (niet-Dravetsyndroom) uit een ziekenhuispopulatie en 248 patiënten van twaalf jaar en ouder met epilepsie uit de algemene bevolking. Bij de patiënten met het Dravetsyndroom was de epilepsie op een jongere leeftijd begonnen dan bij de beide andere groepen, lag het aantal uitlokkers mediaan hoger en waren koorts, lichamelijke inspanning en visuele stimuli vaker uitlokkers dan bij de beide andere groepen.

 

Cetica (2017) onderzocht welke kenmerken bij mensen met een SCN1A-mutatie voorspellen of zich het Dravetsyndroom zal ontwikkelen. Kenmerken die werden onderzocht zijn het type SCN1A-mutatie, een positieve familieanamnese voor epilepsie, de leeftijd waarop de aanvallen begonnen, koorts bij de eerste aanval, de aanvalstypen, de duur van de aanvallen en of er EEG-afwijkingen waren.

Voor de diagnose Dravetsyndroom werden de ILAE-criteria 1989 aangehouden.

 

Relevante resultaten

Een cohort van 200 patiënten met een SCN1A-mutatie werd onderzocht. Dit cohort omvatte 48,5% patiënten met het Dravetsyndroom, 23,8% met GEFS+, 14,8% met koortsstuipen, 3,5% met focale aanvallen en 8,9% gezonde volwassenen die op SCN1A waren getest bij familieonderzoek.

 

De Dravetgroep (n=97) werd vergeleken met de niet-Dravetgroep (n=103). In de Dravetgroep was vaker sprake van een frameshift mutatie dan van een missense mutatie, lag de leeftijd van de eerste aanval vroeger (5,19 (SD 2,23) versus 18,4 (SD 19,51) maanden), was vaker sprake van focale en myoclone aanvallen en kwam vaker een status epilepticus voor dan in de niet-Dravetgroep. De niet-Dravetgroep had vaker een positieve familieanamnese voor epilepsie.

 

Bewijskracht van de literatuur

Alle literatuurconclusies zijn gebaseerd op observationeel onderzoek en het startpunt voor de bewijskracht is derhalve laag. Vanwege grote klinische en methodologische heterogeniteit van de studies is de bewijskracht per uitkomstmaat zeer laag.

Zoeken en selecteren

Voor de systematische literatuuranalyse is de volgende zoekvraag gebruikt:

Helpen klinische criteria om op de kinderleeftijd het Dravetsyndroom te onderscheiden van andere typen epilepsie?

 

P: Kinderen met een verdenking op het Dravetsyndroom (niet ook volwassenen; gaat het om een volwassene, ga dan na of die voldoet aan de voor kinderen ontwikkelde klinische criteria)

I: Klinische criteria voor het stellen van de klinische diagnose Dravetsyndroom

C: Expert opinion

O: Klinische diagnose Dravetsyndroom

 

Relevante uitkomstmaten

Klinische diagnose Dravetsyndroom.

 

Zoeken en selecteren (Methode)

In de databases Medline (via OVID), Embase (via Embase.com) en de Cochrane Library (via Wiley) is op 26 april 2017 met relevante zoektermen gezocht naar systematische reviews en observationele studies. De zoekverantwoording is weergegeven onder het tabblad Verantwoording. De literatuurzoekactie leverde 221 treffers op. Studies werden geselecteerd op grond van de volgende selectiecriteria: (1) de studie gaat over kinderen met het Dravetsyndroom; (2) het betreft primair vergelijkend onderzoek of een systematische review. Op basis van titel en abstract werden in eerste instantie 21 studies voorgeselecteerd. Na raadpleging van de volledige tekst, werden vervolgens zeventien studies geëxcludeerd (zie exclusietabel), en vier studies definitief geselecteerd.

 

Vier onderzoeken zijn opgenomen in de literatuuranalyse. De belangrijkste studiekarakteristieken en resultaten zijn opgenomen in de tabel 2.

Referenties

  1. Cetica, V., Chiari, S., Mei, D., Parrini, E., Grisotto, L., Marini, C., ... & Trivisano, M. (2017). Clinical and genetic factors predicting Dravet syndrome in infants with SCN1A mutations. Neurology, 88(11), 1037-1044.
  2. Devinsky, O., Cross, J. H., Laux, L., Marsh, E., Miller, I., Nabbout, R., ... & Wright, S. (2017). Trial of cannabidiol for drug-resistant seizures in the Dravet syndrome. New England Journal of Medicine, 376(21), 2011-2020.
  3. Hattori, J., Ouchida, M., Ono, J., Miyake, S., Maniwa, S., Mimaki, N., ... & Ohmori, I. (2008). A screening test for the prediction of Dravet syndrome before one year of age. Epilepsia, 49(4), 626-633.
  4. International League Against Epilepsy^ dCommission on Classification and Terminology. (1989). Proposal for revised classification of epilepsies and epileptic syndromes. Epilepsia, 30(4), 389-399.
  5. Ishii, A., Watkins, J. C., Chen, D., Hirose, S., & Hammer, M. F. (2017). Clinical implications of SCN 1A missense and truncation variants in a large Japanese cohort with Dravet syndrome. Epilepsia, 58(2), 282-290.
  6. Le Gal, F., Lebon, S., Ramelli, G. P., Datta, A. N., Mercati, D., Maier, O., ... & Korff, C. M. (2014). When is a child with status epilepticus likely to have Dravet syndrome?. Epilepsy research, 108(4), 740-747.
  7. Verbeek, N. E., Wassenaar, M., van Campen, J. S., Sonsma, A., Gunning, B., Knoers, N., ... & Trenité, D. K. N. (2015). Seizure precipitants in Dravet syndrome: what events and activities are specifically provocative compared with other epilepsies?. Epilepsy & Behavior, 47, 39-44.
  8. Wirrell, E. C., Laux, L., Donner, E., Jette, N., Knupp, K., Meskis, M. A., ... & Berg, A. T. (2017). Optimizing the diagnosis and management of dravet syndrome: recommendations from a north american consensus panel. Pediatric neurology, 68, 18-34.
  9. Zuberi, S. M., Brunklaus, A., Birch, R., Reavey, E., Duncan, J., & Forbes, G. H. (2011). Genotype–phenotype associations in SCN1A-related epilepsies. Neurology, WNL-0b013e31820c309b.

Evidence tabellen

Tabel Exclusie na het lezen van het volledige artikel

Auteur en jaartal

Redenen van exclusie

Parihar 2013

Beschrijft fenotype bij SCN1A. Is geen vergelijkend onderzoek met betrekking tot patiënten met en zonder Het Dravetsyndroom

Verbeek 2015 Seizures following vaccination

Is geen vergelijkend onderzoek met betrekking tot patiënten met en zonder het Dravetsyndroom

Verbeek 2013

Incidentie het Dravetsyndroom bij vaccinatie gerelateerde aanvallen. Het is geen vergelijkend onderzoek met betrekking tot patiënten met en zonder het Dravetsyndroom.

Specchio 2012

Verschillen tussen DS-patiënten met een SCN1A-mutatie en DS-patiënten zonder. Geen vergelijkend onderzoek met betrekking tot patiënten met en zonder het Dravetsyndroom

Zuberi 2011

Fenotypes bij SCN1A mutaties. Geen vergelijkend onderzoek met betrekking tot patiënten met en zonder het Dravetsyndroom

Fountain-Capal 2011

Vergelijking patiënten met en zonder SCN1A-mutatie ten aanzien van het voldoen aan de ILAE criteria voor de diagnose Dravetsyndroom

Okanishi 2008

Beschrijft epilepsiesyndromen bij niet-symptomatische status epilepticus. Geen vergelijkend onderzoek met betrekking tot patiënten met en zonder het Dravetsyndroom

Ebach 2005

Beschrijft het voorkomen van SCN1A bij epilepsie met myocloon-atone aanvallen. Geen vergelijkend onderzoek met betrekking tot patiënten met en zonder het Dravetsyndroom

Aso 1994

Beschrijft wat voor epilepsiesyndromen voorkomen bij kinderen met fotosensitieve aanvallen. Geen vergelijkend onderzoek met betrekking tot patiënten met en zonder het Dravetsyndroom

Yakoub 1992

Volgt een groep kinderen met voor DS verdachte aanvallen gem. 6 jaar. Achteraf is DS het 1e levensjaar al te herkennen. Geen vergelijkend onderzoek met betrekking tot patiënten met en zonder het Dravetsyndroom.

Surovy 2016

Er is bij een brede range epilepsiesyndromen getest op truncating SCN1A. Die zijn alleen bij DS gevonden. Geen vergelijkend onderzoek met betrekking tot patiënten met en zonder het Dravetsyndroom

Marini 2007

De kans SCN1A te vinden is groter bij DS dan bij GEFS+ fenotype. Het is geen vergelijkend onderzoek op klinische kenmerken met betrekking tot patiënten met en zonder het Dravetsyndroom

Nabbout 2003

Bij patiënten met een Klinische diagnose DS wordt bij 35% een SCN1A mutatie gevonden. Beschrijft welke kenmerken de kan op het vinden van een mutatie groter maakten. Geen vergelijkend onderzoek met betrekking tot patiënten met en zonder het Dravetsyndroom

Takahashi 1999

Beschrijft de typen fotoparoxysmale respons bij diverse epilepsiesyndromen. Geen vergelijkend onderzoek met betrekking tot patiënten met en zonder het Dravetsyndroom

Xu 2014

Geen vergelijkend onderzoek

Surovy 2016

Er is bij een brede range epilepsiesyndromen getest op truncating SCN1A. Die zijn alleen bij DS gevonden. Geen vergelijkend onderzoek met betrekking tot patiënten met en zonder het Dravetsyndroom

Ishii 2017

Beschrijft het klinisch beloop bij truncating vs missense mutaties. Geen vergelijkend onderzoek met betrekking tot patiënten met en zonder het Dravetsyndroom

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld : 22-08-2019

Laatst geautoriseerd : 22-08-2019

Voor het beoordelen van de actualiteit van deze richtlijn is de werkgroep niet in stand gehouden. Uiterlijk in 2024 bepaalt het bestuur van de Vereniging Klinische Genetica Nederland of de modules van deze richtlijn nog actueel zijn. Op modulair niveau is een onderhoudsplan beschreven. Bij het opstellen van de richtlijn heeft de werkgroep per module een inschatting gemaakt over de maximale termijn waarop herbeoordeling moet plaatsvinden en eventuele aandachtspunten geformuleerd die van belang zijn bij een toekomstige herziening. De geldigheid van de richtlijn komt eerder te vervallen indien nieuwe ontwikkelingen aanleiding zijn een herzieningstraject te starten

Initiatief en autorisatie

Initiatief:
  • Vereniging Klinische Genetica Nederland
Geautoriseerd door:
  • Nederlandse Vereniging van Artsen voor Verstandelijk Gehandicapten
  • Nederlandse Vereniging van Revalidatieartsen
  • Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde
  • Nederlandse Vereniging voor Neurologie
  • Vereniging Klinische Genetica Nederland
  • Stichting Dravetsyndroom

Algemene gegevens

De richtlijnontwikkeling werd ondersteund door het Kennisinstituut van Medisch Specialisten en werd gefinancierd uit de Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS).

Doel en doelgroep

Doel

Het doel is om de (genetische) diagnostiek, behandeling en begeleiding van personen met het Dravetsyndroom te beschrijven en te optimaliseren.

 

Doelgroep

Deze richtlijn is geschreven voor alle leden van de beroepsgroepen van (kinder)neurologen, klinisch genetici, revalidatieartsen, kinderartsen en artsen voor verstandelijk gehandicapten die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met het Dravetsyndroom. Daarnaast is deze richtlijn bedoeld om zorgverleners die anderzijds betrokken zijn bij deze patiënten te informeren, waaronder huisartsen, (kinder)fysiotherapeuten, (kinder)ergotherapeuten, logopedisten, orthopedagogen en orthopeden.

Samenstelling werkgroep

Voor het ontwikkelen van de richtlijn is in 2016 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met het Dravetsyndroom.

 

De werkgroepleden zijn door hun beroepsverenigingen gemandateerd voor deelname.

De werkgroep is verantwoordelijk voor de integrale tekst van deze richtlijn.

 

Werkgroep

  • Em. prof. dr. O. (Onno) van Nieuwenhuizen, neuroloog, voorzitter
  • Drs. G. (Getrude) Andreae, logopedist, werkzaam bij Sein Zwolle te Zwolle, NVLF
  • J. (Jan) Bosmans, onderwijskundig begeleider, werkzaam bij LWOE te Heeze, LWOE
  • Dr. E.H. (Eva) Brilstra, klinisch geneticus, werkzaam bij het Universitair Medisch Centrum Utrecht te Utrecht, VKGN, vicevoorzitter
  • Dr. D.A.M. (Dederieke) Festen, arts voor verstandelijk gehandicapten, werkzaam bij Ipse de Bruggen te Nootdorp, NVAVG
  • Drs. E.J.J.M. (Lisette) van Gemert, GZ-psycholoog, werkzaam bij Kempenhaeghe Heeze te Heeze, NVO
  • Drs. N.M. (Nienke) Gosens, neuroloog, werkzaam bij Sein Zwolle te Zwolle, NVN
  • M.E.G. (Myra) de Groot-Schokker, patiëntvertegenwoordiger, werkzaam bij de Stichting Dravetsyndroom, Stichting Dravetsyndroom Nederland/Vlaanderen
  • Dr. W.B. (Boudewijn) Gunning, kinderneuroloog en -psychiater, werkzaam bij Sein Zwolle te Zwolle, NVN
  • Dr. M. (Miriam) Kooijman, kinderrevalidatiearts, werkzaam bij Vogellanden te Zwolle, VRA
  • Drs. A.M. (Annick) Laridon, kinderneuroloog, werkzaam bij Kempenhaeghe Oosterhout te Oosterhout, NVK
  • Drs. F.J. (Fransje) van Oost, patiëntvertegenwoordiger, werkzaam bij de Stichting Dravetsyndroom, Stichting Dravetsyndroom Nederland/Vlaanderen
  • Dr. N.E. (Nienke) Verbeek, klinisch geneticus, werkzaam bij het Universitair Medisch Centrum Utrecht te Utrecht, VKGN
  • Dr. E. (Enrico) de Visser, orthopedisch chirurg, werkzaam bij Canisius-Wilhelmina ziekenhuis te Nijmegen, NOV

 

Met ondersteuning van

  • Dr. B.H. (Bernardine) Stegeman, senior adviseur, Kennisinstituut van FMS
  • N.F. (Natalia) Bullock, projectsecretaresse, Kennisinstituut van FMS tot januari 2018
  • J. (Jill) Heij, junior projectsecretaresse, Kennisinstituut van FMS vanaf februari 2018

Belangenverklaringen

De KNMG-Code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling” is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of ze in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatie management, kennisvalorisatie) hebben gehad. Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventueel belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van Medisch Specialisten.

 

Achternaam werkgroeplid

Functie

Nevenfuncties

Persoonlijke financiele belangen

Persoonslijke relaties

Reputatiemanagement

Extern gefinancierd onderzoek

Kennisvalorisatie

Overige belangen

Acties te ondernemen?

Nieuwnhuizen, van

Emeritus hoogleraar Kinderneurologie

-

Geen

Geen

Geen

Geen

Geen

Geen

Geen

Groot-Schokker, de

communicatieadviseur JeroenBosch Ziekenhuis

onbetaald: voorzitter Stichting Dravetsyndroom NL/Vlaanderen

Geen

zoon met het Dravetsyndroom

zichtbare functie bij stichting Dravetsyndroom (voorzitter) en bij Dravet syndrome European Federation (vicevoorzitter)

zoon neemt deel aan open label studie fenfluramine te Antwerpen

Geen

Geen

Geen; Fenfluramine valt buiten de afbakening van de richtlijn

onbetaald: vicevoorzitter Dravet Syndrome European Federation

Oost, van

informatieanalist bij Neos in Eindhoven (stichting voor maatschappelijke opvang en vrouwenopvang)

Namens de stichting Dravetsyndroom NL/VL lid van de adviescommissie van het onderzoek ‘Brain on a dish’.

Geen

ik heb een dochter met het Dravetsyndroom

ik ben vrijwilliger bij de stichting Dravetsyndroom

Geen

Geen

Geen

Geen

Van 2013 tot en met 2017 auteur van de rubriek ‘Wetenschappelijk nieuws’ in de Dravetnieuwsbrief.

Bovenstaande werkzaamheden zijn onbetaald.

Brilstra

Klinisch geneticus

Lid van het Concilium en van de werkgroep Neurogenetica van de VKGN

Geen

Geen

Geen

Verricht gesubsidieerd wetenschappelijk onderzoek. Subsidieverstrekkers hebben geen financieel belang bij bepaalde resultaten van het onderzoek.

Geen

Geen

Geen

Lid richtlijn commissie ‘informeren van familieleden bij erfelijke aandoeningen

Kooijman

Revalidatiearts, Vogellanden, Zwolle

Geen

Geen

Geen

Geen

Geen

Geen

Geen

Geen

Laridon

kinderneuroloog, 8/10 werkzaam in Kempenhaeghe, epilepsiecentrum

Geen

Geen

Geen

Geen

PI bij de dubbelblind studie met CBD bij kinderen met Dravetesyndroom en zal ook deelnemen aan de Fenfluramine studie bij kinderen met het Dravetsyndroom.

Geen

Geen

Geen. Fenfluramine valt buiten de afbakening van de richtlijn

Roelfsema (ondersteunign/achtervang Laridon)

kinderarts-kinderneuroloog

lid richtlijn commissie epilepsie, onbetaald

Geen

Geen

lid richtlijn commissie epilepsie, onbetaald

Geen

Geen

Geen

Geen

Festen

Arts voor verstandelijk Gehandicapten st. Ipse de Bruggen (0,44 fte) Senior onderzoeker Erasmus MC (0,44 fte)

Geen

Geen

Geen

Geen

Geen

Geen

Geen

Geen

Verbeek

Klinisch geneticus

Geen

Geen

Geen

Geen

Geen

Geen

Geen

Geen

Bosmans

Onderwijskundig begeleider LWOE

Geen

Geen

Geen

Geen

Geen

Geen

Geen

Geen

Gunning

kinderneuroloog en -psychiater SEIN Zwolle, 1.0 fte

Als zzp 'er doe ik letselschade-expertises ongeveer 0,2 fte (in mijn vrije tijd, buiten mijn werk bij SEIN). Ik ben voorzitter van de werkgroep Artsen Advocaten (https://www.waa.nl/) en krijg daar een (vrijwilligers)onkostenvergoeding voor van € 1500, per jaar

desgevraagd geef ik de stichting Dravetsyndroom NL/VL (onbetaald) advies en schrijf bijdrages voor de nieuwsbrief en voor brochues.

Ik ben lid van adviesraden van GWPharmaceuticals (Epidiolex) en van Zogenix (fenfluramine).

Geen

Ik ben PI van RCT's met CBD bij kinderen met Dravet syndroom, respectievelijk Lennox-Gastaut syndroom en PI van RCT's met fenfluramine bij kinderen met Dravet syndroom en met Lennox-Gastaut syndroom. Ook ben ik PI van de LivaNova CORE study (Comprehensive Outcomes Registry) en de UCB fase 3 padsevonil trial bij volwassenen met een refractaire focale epilepsie.

Geen

Geen

Geen. Fenfluramine valt buiten de afbakening van de richtlijn

Andreae

kinderlogopediste Sein Zwolle

Ik neem deel aan kwaliteits bijeenkomsten Epilepsie waarin we logopedisch onderzoek en- behandeling professionaliseren.Geen betaalde nevenfuncties

Geen

Geen

Geen

NVT, de lopende onderzoeken binnen SEIN hebben geen belang in deze

Geen

Geen

Geen

Gemert, van

Orthopedagoog/GZ-psycholoog. Werkzaam binnen de gedragswetenschappelijke dienst (GWD) van Kempenhaeghe, (16 uur) en De Berkenschutse (SO-School, 16 uur)

Nevenwerkzaamheden: docent RIONZuid/GZ-oplediing (orthodidactisch onderzoek en epilepsie, leren en gedrag) 224 uur/jaar, betaald.

Geen

Geen

Geen

Geen

Geen

Geen

Geen

Gosens

neuroloog SEIN (Stichting Epilepsie Instellingen Nederland)

Geen

Geen

Geen

Geen

Subinvestigator voor RCT's bij kinderen met Dravet of Lennox Gastaut syndroom (CBD trial GW Pharma). Tevens subinvestigator bij RCT kinderen met Dravet (Fenfluramine trial). De vergoeding voor deze trials gaat naar SEIN.

Geen

Geen

Geen; fenfluramine valt buiten de afbakening van de richtlijn.

Visser

Orthopedisch chirurg

Geen

Geen

Geen

Geen

Geen

Geen

Geen

Geen

Neuteboom

kinderneuroloog 1.0 Fte

Lid klinische adviesraad LAREB, waarvoor onkostenvergoeding

Geen

Geen

Geen

Geen

Geen

Geen

Geen

Inbreng patiëntenperspectief

Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door afgevaardigde patiëntenorganisatie in de werkgroep en een enquête. Een verslag hiervan is besproken in de werkgroep en de belangrijkste knelpunten zijn verwerkt in de richtlijn. Tijdens de oriënterende zoekactie werd gezocht op literatuur naar patiëntenperspectief (zie Strategie voor zoeken en selecteren van literatuur). De conceptrichtlijn is tevens voor commentaar voorgelegd aan de patiëntenorganisatie.

Methode ontwikkeling

Evidence based

Implementatie

In de verschillende fasen van de richtlijnontwikkeling is rekening gehouden met de implementatie van de richtlijn (module) en de praktische uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. Daarbij is uitdrukkelijk gelet op factoren die de invoering van de richtlijn in de praktijk kunnen bevorderen of belemmeren. Het implementatieplan is te vinden bij de aanverwante producten. De werkgroep heeft tevens interne kwaliteitsindicatoren ontwikkeld om het toepassen van de richtlijn in de praktijk te volgen en te versterken (zie Indicatorontwikkeling).

Werkwijze

AGREE

Deze richtlijn is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010), dat een internationaal breed geaccepteerd instrument is. Voor een stap-voor-stap beschrijving hoe een evidence-based richtlijn tot stand komt wordt verwezen naar het stappenplan Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen van het Kennisinstituut van Medisch Specialisten.

 

Knelpuntenanalyse

Tijdens de voorbereidende fase inventariseerden de voorzitter van de werkgroep en de adviseur de knelpunten. Tevens zijn er knelpunten aangedragen door Artsen JGZ, KNGF (afgestemd met de NVFK), Stichting Dravetsyndroom, V&VN, VKGL, VRA, VSOP, NVN via een invitational conference. Een verslag hiervan is opgenomen onder aanverwante producten.

 

Uitgangsvragen en uitkomstmaten

Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de voorzitter en de adviseur concept-uitgangsvragen opgesteld. Deze zijn met de werkgroep besproken waarna de werkgroep de definitieve uitgangsvragen heeft vastgesteld. Vervolgens inventariseerde de werkgroep per uitgangsvraag welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als kritiek, belangrijk (maar niet kritiek) en onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroep tenminste voor de kritieke uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch (patiënt) relevant vonden.

 

Strategie voor zoeken en selecteren van literatuur

Er werd eerst oriënterend gezocht naar bestaande buitenlandse richtlijnen (via Medline (OVID), GIN, Trip, NICE), systematische reviews (via Medline (OVID)), en literatuur over patiëntvoorkeuren en patiëntrelevante uitkomstmaten (patiëntenperspectief; Medline (OVID)). Vervolgens werd voor de afzonderlijke uitgangsvragen aan de hand van specifieke zoektermen gezocht naar gepubliceerde wetenschappelijke studies in (verschillende) elektronische databases. Tevens werd aanvullend gezocht naar studies aan de hand van de literatuurlijsten van de geselecteerde artikelen. In eerste instantie werd gezocht naar studies met de hoogste mate van bewijs. De werkgroepleden selecteerden de via de zoekactie gevonden artikelen op basis van vooraf opgestelde selectiecriteria. De geselecteerde artikelen werden gebruikt om de uitgangsvraag te beantwoorden. De databases waarin is gezocht, de zoekstrategie en de gehanteerde selectiecriteria zijn te vinden in de module met desbetreffende uitgangsvraag. De zoekstrategie voor de oriënterende zoekactie en patiëntenperspectief zijn opgenomen onder aanverwante producten.

 

Kwaliteitsbeoordeling individuele studies

Individuele studies werden systematisch beoordeeld, op basis van op voorhand opgestelde methodologische kwaliteitscriteria, om zo het risico op vertekende studieresultaten (risk of bias) te kunnen inschatten. Deze beoordelingen kunt u vinden in de Risk of Bias (RoB) tabellen. De gebruikte RoB instrumenten zijn gevalideerde instrumenten die worden aanbevolen door de Cochrane Collaboration: AMSTAR – voor systematische reviews; Cochrane – voor gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek; ROBINS-I – voor observationeel onderzoek; QUADAS II – voor diagnostisch onderzoek.

 

Samenvatten van de literatuur

De relevante onderzoeksgegevens van alle geselecteerde artikelen werden overzichtelijk weergegeven in evidencetabellen. De belangrijkste bevindingen uit de literatuur werden beschreven in de samenvatting van de literatuur. Bij een voldoende aantal studies en overeenkomstigheid (homogeniteit) tussen de studies werden de gegevens ook kwantitatief samengevat (meta-analyse) met behulp van Review Manager 5.

 

Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs

A) Voor interventievragen (vragen over therapie of screening)

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org/).

 

GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, matig, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie (Schünemann, 2013).

 

GRADE

Definitie

Hoog

  • er is hoge zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • het is zeer onwaarschijnlijk dat de literatuurconclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Matig

  • er is matige zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • het is mogelijk dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Laag

  • er is lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • er is een reële kans dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Zeer laag

  • er is zeer lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • de literatuurconclusie is zeer onzeker.

 

B) Voor vragen over diagnostische tests, schade of bijwerkingen, etiologie en prognose

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd eveneens bepaald volgens de GRADE-methode: GRADE-diagnostiek voor diagnostische vragen (Schünemann, 2008), en een generieke GRADE-methode voor vragen over schade of bijwerkingen, etiologie en prognose. In de gehanteerde generieke GRADE-methode werden de basisprincipes van de GRADE methodiek toegepast: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat, en een beoordeling van bewijskracht op basis van de vijf GRADE criteria (startpunt hoog; downgraden voor risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, en publicatiebias).

 

Formuleren van de conclusies

Voor elke relevante uitkomstmaat werd het wetenschappelijk bewijs samengevat in een of meerdere literatuurconclusies waarbij het niveau van bewijs werd bepaald volgens de GRADE methodiek. De werkgroepleden maakten de balans op van elke interventie (overall conclusie). Bij het opmaken van de balans werden de gunstige en ongunstige effecten voor de patiënt afgewogen. De overall bewijskracht wordt bepaald door de laagste bewijskracht gevonden bij een van de kritieke uitkomstmaten. Bij complexe besluitvorming waarin naast de conclusies uit de systematische literatuuranalyse vele aanvullende argumenten (overwegingen) een rol spelen, werd afgezien van een overall conclusie. In dat geval werden de gunstige en ongunstige effecten van de interventies samen met alle aanvullende argumenten gewogen onder het kopje 'Overwegingen'.

 

Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)

Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals de expertise van de werkgroepleden, de waarden en voorkeuren van de patiënt (patient values and preferences), kosten, beschikbaarheid van voorzieningen en organisatorische zaken. Deze aspecten worden, voor zover geen onderdeel van de literatuursamenvatting, vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje ‘Overwegingen’.

 

Formuleren van aanbevelingen

De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk. De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen.

 

Randvoorwaarden (Organisatie van zorg)

In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijn is expliciet rekening gehouden met de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, menskracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van een specifieke uitgangsvraag maken onderdeel uit van de overwegingen bij de bewuste uitgangsvraag. Meer algemene, overkoepelende, of bijkomende aspecten van de organisatie van zorg worden behandeld in de module Organisatie van zorg.

 

Indicatorontwikkeling

Gelijktijdig met het ontwikkelen van de conceptrichtlijn werden er interne kwaliteitsindicatoren ontwikkeld om het toepassen van de richtlijn in de praktijk te volgen en te versterken. Meer informatie over de methode van indicatorontwikkeling is op te vragen bij het Kennisinstituut van Medisch Specialisten (secretariaat@kennisinstituut.nl). Bij het beoordelen van de aanbevelingen bleek geen enkele aanbeveling in aanmerking te komen voor het opstellen van een indicator. De aanbeveling was zwak geformuleerd, niet-registreerbaar of droeg niet bij aan het verbeteren van de kwaliteit van zorg.

 

Kennislacunes

Tijdens de ontwikkeling van deze richtlijn is systematisch gezocht naar onderzoek waarvan de resultaten bijdragen aan een antwoord op de uitgangsvragen. Bij elke uitgangsvraag is door de werkgroep nagegaan of er (aanvullend) wetenschappelijk onderzoek gewenst is om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden. Een overzicht van de onderwerpen waarvoor (aanvullend) wetenschappelijk van belang wordt geacht, is als aanbeveling in de Kennislacunes beschreven (onder aanverwante producten).

 

Commentaar- en autorisatiefase

De conceptrichtlijn werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijn aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijn werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.

 

Literatuur

Brouwers, M. C., Kho, M. E., Browman, G. P., Burgers, J. S., Cluzeau, F., Feder, G., ... & Littlejohns, P. (2010). AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. Canadian Medical Association Journal, 182(18), E839-E842.

Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwalitieit. https://www.demedischspecialist.nl/onderwerp/raad-kwaliteit

Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen: stappenplan. Kennisinstituut van Medisch Specialisten. Link: https://richtlijnendatabase.nl/over_deze_site/richtlijnontwikkeling.html

Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.

Schünemann, H. J., Oxman, A. D., Brozek, J., Glasziou, P., Jaeschke, R., Vist, G. E., ... & Bossuyt, P. (2008). Rating Quality of Evidence and Strength of Recommendations: GRADE: Grading quality of evidence and strength of recommendations for diagnostic tests and strategies. BMJ: British Medical Journal, 336(7653), 1106.

Wessels, M., Hielkema, L., & van der Weijden, T. (2016). How to identify existing literature on patients' knowledge, views, and values: the development of a validated search filter. Journal of the Medical Library Association: JMLA, 104(4), 320.

Zoekverantwoording

Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.