Genetische diagnostiek Dravetsyndroom

Laatst beoordeeld: 22-08-2019

Uitgangsvraag

Wat zijn de klinische criteria voor het inzetten van genetisch onderzoek naar het Dravetsyndroom?

Aanbeveling

De hieronder beschreven aanbevelingen betreffen klinische criteria voor het inzetten van genetische diagnostiek. Voor meer informatie over het type genetische diagnostiek dat kan worden verricht wordt verwezen naar de aanverwante producten.

 

Genetisch onderzoek naar het Dravetsyndroom bij kinderen jonger dan 12 maanden

Overweeg bij kinderen jonger dan 12 maanden genetische diagnostiek naar het Dravetsyndroom bij:

  • 2 of meer aanvallen, focaal of gegeneraliseerd, na de leeftijd van een maand, waarvan
    •  tenminste 1 door warmte, subfebriele temperatuur (tussen 37,5 en 38,5 °C) of koorts (≥38,5 °C) is geïnduceerd
    • tenminste 1 met een duur van tenminste 10 minuten, en
  • een normale ontwikkeling vóór de eerste aanval, en
  • afwezigheid van een andere verklaring voor de epileptische aanvallen
  • de subfebriele temperatuur of koorts kan samenhangen met vaccinatie, infectie, een warm bad, omgevingstemperatuur of lichamelijke inspanning.

 

Aanwezigheid van één of meer van de volgende kenmerken zijn aanvullende argumenten voor genetische diagnostiek:

  • de eerste aanval is opgetreden vóór de leeftijd van 7 maanden
  • er is één of meerdere keren een status epilepticus opgetreden(een klinische aanval die langer dan 30 minuten duurt)
  • er zijn meer dan 2 aanvallen opgetreden vóór de leeftijd van 12 maanden
  • er is een indicatie om te starten met behandeling met anti-epileptica

 

Genetisch onderzoek naar het Dravetsyndroom bij kinderen ouder dan 12 maanden

Verricht genetische diagnostiek naar het Dravetsyndroom bij kinderen ouder dan 12 maanden die voldoen aan de klinische criteria voor het Dravetsyndroom (zie de module ‘Klinische criteria Dravetsyndroom’ & het aanverwant product ´Type genetische diagnostiek´)

 

Overweeg genetische diagnostiek naar het Dravetsyndroom bij kinderen ouder dan 12 maanden die (nog) niet voldoen aan de klinische criteria voor het Dravetsyndroom, bij:

  • tenminste 1 epileptische febriele of afebriele aanval vóór de leeftijd van 12 maanden, en
  • tenminste 1 door warmte, subfebriele temperatuur of koorts geïnduceerde epileptische aanval vóór de leeftijd van 18 maanden, en
  • herhaalde atypische absences en/of myoclonieën, ondanks behandeling met 1 of meerdere antepileptica, of
  • therapieresistente febriele of afebriele gegeneraliseerde of focale aanvallen bij behandeling met 1 of meerdere antepileptica, en
  • afwezigheid van een andere verklaring voor de epileptische aanvallen

 

Een aanvullend argument voor genetische diagnostiek is:

  • aanwezigheid van een ontwikkelingsachterstand, gedragsproblemen en/of loopproblemen.

 

Genetisch onderzoek naar het Dravetsyndroom bij adolescenten en volwassenen

Verricht genetische diagnostiek naar het Dravetsyndroom als op basis van opgevraagde klinische gegevens, inclusief die betreffende de eerste levensjaren en/of op basis van heteroanamnese met betrekking tot de eerste levensjaren, wordt voldaan aan de klinische criteria voor de diagnose Dravetsyndroom (zie de module ‘Klinische criteria Dravetsyndroom’).

 

Verricht bredere genetische diagnostiek door middel van een genpanelanalyse (zie het aanverwante product ´Type genetische diagnostiek´) bij aanwezigheid van therapieresistente epilepsie en een verstandelijke beperking, als geen medische informatie over de eerste kinderjaren beschikbaar is, en er geen andere verklaring is voor de epilepsie en verstandelijke beperking.

Overwegingen

Bij 70 tot 100% van de patiënten met het Dravetsyndroom is de oorzaak een mutatie in het SCN1A-gen (Brunklaus, 2012; Ohmori, 2003, Marini, 2007; Sugawara, 2002; Ohmori, 2002; Depienne, 2009). Behandeling met lamotrigine of carbamazepine (beiden natriumkanaalblokkers) kan aanvallen verergeren en myoclonieën induceren bij patiënten met het Dravetsyndroom (Guerrini, 1998; Horn, 1986; Wakai, 1996). Nog altijd krijgt een aanzienlijk deel van de patiënten op enig moment tenminste één van deze beide anti-epileptica voorgeschreven (Lagae, 2017).

 

Expert opinion en patiëntenperspectief

De professionals en oudervertegenwoordigers in de werkgroep zijn van mening dat het aantonen van een SCN1A-mutatie zo snel mogelijk na de eerste aanvallen, kan bijdragen aan een optimale behandeling van patiënten met het Dravetsyndroom en aan het vermijden van onnodig etiologisch onderzoek.

 

De adviezen ten aanzien van de genetische diagnostiek naar het Dravetsyndroom zijn er op gericht om zoveel mogelijk kinderen met het Dravetsyndroom zo vroeg mogelijk te identificeren, waarbij tegelijk overdiagnostiek en onnodige ongerustheid door het aantonen van DNA-varianten met onduidelijke klinische relevantie, zoveel mogelijk wordt voorkomen.

 

In een Amerikaanse – Canadese studie kregen 13 zorgverleners met expertise op het gebied van het Dravetsyndroom, en 5 ouders van kinderen met het Dravetsyndroom een online enquête toegestuurd met vragen over de diagnostiek en medische zorg voor kinderen met het Dravetsyndroom. Zij werden verzocht de vragen te beantwoorden op basis van een literatuuroverzicht (gemaakt door de artsen onder de 13 zorgverleners) dat aan iedereen werd verstrekt, en op basis van hun eigen ervaring. Onder hen bestond sterke consensus dat er een indicatie is voor genetische diagnostiek bij kinderen onder de leeftijd van 12 maanden met 2 of meer aanvallen bij koorts met een duur van tenminste 15 minuten, waarvan er tenminste 1 een focale aanval betrof. De consensus was minder sterk ten aanzien van de indicatie voor genetisch testen bij 2 of meer gegeneraliseerde aanvallen bij koorts onder de leeftijd van 12 maanden, hoewel 72,2% wel vond dat er in dit geval een indicatie was voor genetische diagnostiek (Wirrell, 2017).

 

Op basis van dit onderzoek naar de expert opinion, de resultaten uit de vergelijkende literatuur zoals samengevat in de module en de expert opinion van de werkgroep zijn criteria opgesteld voor genetische diagnostiek bij kinderen jonger dan 12 maanden (zie ‘aanbevelingen’).

 

De criteria die zijn opgesteld voor genetische diagnostiek bij kinderen ouder dan 12 maanden en bij volwassenen zijn gebaseerd op expert opinion van de leden van de werkgroep en op de resultaten van het onderzoek van Wirrell (2017). Volgens Wirrell (2017) is de aanwezigheid van refractaire myoclonieën en/of atypische absences een criterium waaraan moet zijn voldaan voor genetisch testen. De ervaring van de leden van de werkgroep is dat bij kinderen met het Dravetsyndroom de aanvalstypen in de eerste levensjaren ook beperkt kunnen blijven tot refractaire gegeneraliseerde en/of focale aanvallen.

 

Kostenaspect

Implementatie van de aanbevelingen ten aanzien van genetische diagnostiek naar het Dravetsyndroom resulteert waarschijnlijk in:

  • Een kostentoename door toename van het aantal DNA-onderzoeken;
  • Een kostenafname doordat vaker een vroege diagnose wordt gesteld wat kan resulteren in
    •  een afname van ander (onnodig) etiologisch onderzoek;
    • het tijdig starten van een optimale behandeling wat mogelijk gepaard gaat met 1) een afname in aantal ziekenhuisopnames en polikliniekbezoeken, en/of 2) een betere cognitieve uitkomst en een betere kwaliteit van leven.

 

Er is geen onderzoek verricht naar de kosteneffectiviteit van de voorgestelde werkwijze. Dergelijk onderzoek is wel wenselijk.

Inleiding

Een genetische diagnose ondersteunt (het vermoeden van) de klinische diagnose Dravetsyndroom. Beiden zijn van belang voor optimale therapie, prognose en erfelijkheidsadvisering. De indruk bestaat dat een vroege diagnose kan leiden tot een betere aanvalscontrole en mogelijk een betere cognitieve uitkomst op de langere termijn, maar dit is niet bewezen.

Bij een deel van de kinderen met het Dravetsyndroom is er een vertraging in het stellen van de diagnose. Het is niet duidelijk wat de klinische criteria zijn om DNA-onderzoek in te zetten bij kinderen bij wie de diagnose epilepsie nog niet is gesteld en die vaak jonger zijn dan 12 maanden.

Conclusies

Zeer laag GRADE

Op basis van de medische literatuur zijn er aanwijzingen dat de volgende klinische verschijnselen vóór de leeftijd van 12 maanden een voorspellende waarde hebben met betrekking tot een latere klinische diagnose Dravetsyndroom:

  • epileptische aanvallen met een duur van meer dan 10 minuten;
  • koorts/hyperthermie gerelateerde aanvallen;
  • subfebriele temperatuur bij vaccinatie- gerelateerde aanvallen;
  • een jongere leeftijd ten tijde van een eerste vaccinatie-gerelateerde aanval;
  • een normale ontwikkeling voor de eerste epileptische aanval
  • een eerste aanval vóór de leeftijd van 7 maanden;
  • hemiconvulsies / focale aanvallen / myoclone aanvallen
  • een groter aantal febriele aanvallen vóór de leeftijd van 12 maanden.

 

Bronnen (Wu,2015; Verbeek,2013; Hattori,2008; Le Gal,2014; Fountain-Capal,2011)

 

 

Zeer laag GRADE

Op basis van de medische literatuur zijn er aanwijzingen dat de volgende klinische verschijnselen vóór de leeftijd van 12 maanden een voorspellende waarde hebben met betrekking tot het aantonen van een mutatie in het SCN1A-gen:

  • het hebben van een normale ontwikkeling vóór de eerste epileptische aanval;
  • een toename van aanvallen bij hyperthermie.

 

Bronnen (Fountain-Capal,2011)

Samenvatting literatuur

Beschrijving studies

Er zijn 5 observationele studies geïncludeerd die allen verschillen ten aanzien van patiëntenpopulatie, studieopzet en uitkomstmaten, waardoor de resultaten van deze studies niet gepoold kunnen worden. Tabel 1 laat zien dat per studie ook de criteria voor de klinische diagnose Dravetsyndroom verschillen.

 

Tabel 1 Klinische criteria voor de diagnose Dravetsyndroom per studie

Studie

Klinische criteria voor de diagnose Dravetsyndroom

Wu, 2015

4 van de 5 volgende criteria: (1) normale, of vrijwel normale cognitieve en motorische ontwikkeling voor de eerste epileptische aanval; (2) ≥2 febriele of afebriele aanvallen voor de leeftijd van 1 jaar; (3) aanvalssemiologie passend bij myoclone, hemiclonische, of gegeneraliseerde tonisch-clonische aanvallen; (4) ≥ 2 aanvallen die langer dan 10 minuten duurden, (5) geen goede respons op behandeling met eerste keus anti-epileptica met voortdurende aanvallen na de leeftijd van 2 jaar

Verbeek, 2013

(1) eerste aanval vóór de leeftijd van 12 maanden; (2) normale ontwikkeling vóór de eerste aanval; (3) gegeneraliseerde tonisch-clonische aanvallen of unilaterale aanvallen als het eerste aanvalstype; (4) normaal EEG in het eerste levensjaar; (5) het ontwikkelen van epilepsie met meerdere aanvalstypen, met of zonder myoclonus, na het eerste levensjaar; (6) een (tijdelijke) therapieresistente epilepsie; (7) vertraging van de ontwikkeling na het eerste levensjaar; (8) toename of het uitlokken van aanvallen bij temperatuursverhoging; (9) geen of alleen aspecifieke afwijkingen bij beeldvorming van het brein

Fountain-Capal, 2011

ILAE criteria: (1) niet aanvalsvrij bij gebruik van meerdere anti-epileptica; (2) meerdere aanvalstypen; (3) normale ontwikkeling vóór de eerste aanval; (4) psychomotore retardatie na het debuut van de epilepsie; (5) afwijkend EEG; (6) toename van aanvallen bij hyperthermie; (7) debuut van aanvallen vóór de leeftijd van 1 jaar; (8) ataxie, piramidale verschijnselen of interictale myoclonus; (9) koortsstuipen of epilepsie in de familie.

Hattori, 2008

(1) normale ontwikkeling vóór het debuut van aanvallen; (2) gegeneraliseerde, unilaterale of partiële aanvallen in het eerste levensjaar;(3) aanvallen worden vaak uitgelokt door koorts; (4) de aanwezigheid van myoclonieën met piekgolfcomplexen of segmentale myoclonus; (5) diffuse piekgolven of focale pieken op het EEG in de loop van de aandoening; (6) therapieresistente epilepsie; (7) het geleidelijk duidelijk worden van een psychomotore vertraging na de leeftijd van 2 jaar

Le Gal, 2014

(1) gezond voor het debuut van de epilepsie; (2) aanwezigheid van meerdere aanvalstypen met een debuut vóór de leeftijd van een jaar; (3) vertraagde ontwikkeling bij follow-up

 

Wu (2015) verrichtten een retrospectief cohortonderzoek naar de incidentie van het Dravetsyndroom in een VS-populatie van kinderen geboren in een aantal ziekenhuizen tussen 1 januari 2007 en 30 juni 2010. Ten tijde van de studie waren alle kinderen ouder dan 3 jaar. Kinderen die 2 of meer epileptische aanvallen hadden gehad tussen de leeftijd van 1 en 12 maanden, voor wie in de ziekenhuisregistratie de diagnose epilepsie, convulsie of febriele convulsie was geregistreerd en die op de leeftijd van 2 jaar anti-epileptica gebruikten, werden geselecteerd voor verder onderzoek. Van deze 89 kinderen werden op basis van de medische dossiers klinische gegevens verzameld en werd de klinische diagnose Dravetsyndroom gesteld als zij voldeden aan tenminste 4 van de 5 volgende, door de onderzoekers opgestelde, criteria voor het Dravetsyndroom: (1) normale, of vrijwel normale cognitieve en motorische ontwikkeling voor de eerste epileptische aanval; (2) ≥2 febriele of afebriele aanvallen voor de leeftijd van 1 jaar; (3) aanvalssemiologie passend bij myoclone, hemiclonische, of gegeneraliseerde tonisch-clonische aanvallen; (4) ≥ 2 aanvallen die langer dan 10 minuten duurden, (5) geen goede respons op behandeling met eerste keus anti-epileptica met voortdurende aanvallen na de leeftijd van 2 jaar. Om eventuele additionele kinderen met het Dravetsyndroom te identificeren werden de 12 behandelende kinderneurologen benaderd en werden de elektronische dossiers doorzocht met de zoektermen “Dravet” en “SCN1A”.

 Voor de 89 initieel geselecteerde kinderen werd nagegaan welke klinische kenmerken geassocieerd waren met een verhoogde kans op het Dravetsyndroom.

 

Relevante resultaten

Acht van de 89 kinderen voldeden aan de criteria voor klinisch Dravetsyndroom. Deze acht kinderen bleken vaker ≥2 aanvallen met een duur van meer dan 10 minuten te hebben gehad vóór de leeftijd van 12 maanden dan de kinderen bij wie de diagnose Dravetsyndroom niet was gesteld (50% vs. 6%; P=.004). Bij zes van de acht kinderen werd een pathogene mutatie in het SCN1A-gen gevonden. Het hebben van twee of meer aanvallen met een duur van meer dan 10 minuten gebruikten de onderzoekers echter als criterium voor de diagnose Dravetsyndroom. Hierdoor kan op basis van de resultaten van deze studie niet worden geconcludeerd of dergelijke langdurige aanvallen een voorspellende waarde hebben met betrekking tot een latere klinische diagnose Dravetsyndroom. Kinderen met het Dravetsyndroom hadden bovendien een significant groter aantal febriele aanvallen gehad voor de leeftijd van twaalf maanden (gemiddeld 2.8 vs 0.7; P<.001).

 

Verbeek (2013) onderzocht hoe vaak het Dravetsyndroom voorkomt bij kinderen met een gerapporteerde (mogelijk) epileptische aanval na een vaccinatie in de eerste twee levensjaren. Voor alle 1269 kinderen die in de periode 1997-2006 waren gemeld bij het Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu (RIVM) werd nagegaan of het Dravetsyndroom kon worden uitgesloten op basis van de bij het RIVM geregistreerde medische gegevens. Van de kinderen bij wie het Dravetsyndroom niet kon worden uitgesloten, werden verdere medische gegevens opgevraagd en werd nagegaan of zij voldeden aan tenminste acht van de negen door C. Dravet opgestelde klinische criteria voor de diagnose Dravetsyndroom: (1) eerste aanval vóór de leeftijd van twaalf maanden; (2) normale ontwikkeling vóór de eerste aanval; (3) gegeneraliseerde tonisch-clonische aanvallen of unilaterale aanvallen als het eerste aanvalstype; (4) normaal EEG in het eerste levensjaar; (5) het ontwikkelen van epilepsie met meerdere aanvalstypen, met of zonder myoclonus, na het eerste levensjaar; (6) een (tijdelijke) therapieresistente epilepsie; (7) vertraging van de ontwikkeling na het eerste levensjaar; (8) toename of het uitlokken van aanvallen bij temperatuursverhoging; (9) geen of alleen aspecifieke afwijkingen bij beeldvorming van het brein (C. Dravet Epilepsia 2011). Bij de kinderen met de klinische diagnose Dravetsyndroom werd DNA-onderzoek van het SCN1A-gen verricht, of was dit al gebeurd. De bij het RIVM geregistreerde kenmerken bij kinderen met het Dravetsyndroom werden vergeleken met die van de kinderen zonder deze diagnose.

 

Relevante resultaten

Vijftien van de 1269 kinderen hadden het Dravetsyndroom en een mutatie van het SCN1A-gen. Kinderen met het Dravetsyndroom waren jonger ten tijde van de eerste vaccinatie-gerelateerde aanval dan de andere kinderen (median 4 m vs 11 m; P=.001), hadden vaker een aanval na vaccinatie bij een lichaamstemperatuur van minder dan 38,5 °C (57,9% bij kinderen met het Dravetsyndroom vs 32,6 %; P=.020) en hadden minder vaak een atypische aanval, waarbij op basis van de bij het RIVM beschreven aanvalskarakteristieken een classificatie als febriele of afebriele epileptische aanval niet mogelijk was (20,0 % vs 64,1 %; P<.001).

 

Fountain-Capal (2011) onderzochten de predictieve waarde van de klinische ILAE 1989 criteria voor het Dravetsyndroom voor het aantonen van een mutatie in het SCN1A-gen. In een cohort van 69 kinderen bij wie opeenvolgend op indicatie van de behandelaar onderzoek van het SCN1A-gen was verricht, werd door middel van een retrospectief dossieronderzoek nagegaan wat hun klinische kenmerken waren en in welke mate zij voldeden aan de ILAE criteria voor het Dravetsyndroom: (1) niet aanvalsvrij bij gebruik van meerdere anti-epileptica; (2) meerdere aanvalstypen; (3) normale ontwikkeling vóór de eerste aanval; (4) psychomotore retardatie na het debuut van de epilepsie; (5) afwijkend EEG; (6) toename van aanvallen bij hyperthermie; (7) debuut van aanvallen vóór de leeftijd van 1 jaar; (8) ataxie, piramidale verschijnselen of interictale myoclonus; (9) koortsstuipen of epilepsie in de familie. Voor elk van deze criteria werd het percentage kinderen dat eraan voldeed in de groep van 16 kinderen met een SCN1A-mutatie vergeleken met dit percentage in de groep zonder SCN1A-mutatie. Daarnaast werd de sensitiviteit en specificiteit van een specifiek aantal criteria getest.

 

Relevante resultaten

Significant meer kinderen mèt een SCN1A-mutatie hadden een normale ontwikkeling vóór de eerste aanval (94% vs 42%; P=.0002) en een toename van aanvallen bij hyperthermie (94% vs 34%; P= .00002) dan kinderen bij wie geen SCN1A-mutatie was aangetoond. Als aan tenminste 4 van de 9 ILAE-criteria werd voldaan, was de sensitiviteit voor het opsporen van SCN1A-mutaties 100%.

 

Hattori (2008) heeft onderzocht welke klinische kenmerken vóór de leeftijd van 12 maanden voorspellend zijn voor de diagnose Dravetsyndroom. Kinderen die in 2003-2004 gezien waren in 1 van 7 ziekenhuizen vanwege (een) koortsstuip(en), werden retrospectief geïncludeerd. Er werd gesproken van een koortsstuip als binnen 1 uur na de aanval een temperatuur van ≥38,5°C werd gemeten. Verdere inclusiecriteria waren een normale ontwikkeling vóór de eerste epileptische aanval en een follow-up in het ziekenhuis van tenminste 3 jaar. Kinderen met een onderliggende neurologische aandoening werden geëxcludeerd. Klinische gegevens werden geëxtraheerd uit de medische dossiers. De 96 geïncludeerde patiënten werden verdeeld in een groep die voldeed aan de criteria voor de diagnose Dravetsyndroom en een groep die hier niet aan voldeed. De diagnose Dravetsyndroom werd gesteld op basis van de volgende criteria: (1) normale ontwikkeling vóór het debuut van aanvallen; (2) gegeneraliseerde, unilaterale of partiële aanvallen in het eerste levensjaar; (3) aanvallen worden vaak uitgelokt door koorts; (4) de aanwezigheid van myoclonieën met piekgolfcomplexen of segmentale myoclonus; (5) diffuse piekgolven of focale pieken op het EEG in de loop van de aandoening; (6) therapieresistente epilepsie; (7) het geleidelijk duidelijk worden van een psychomotore vertraging na de leeftijd van 2 jaar. De twee groepen werden vergeleken ten aanzien van klinische kenmerken vóór de leeftijd van 1 jaar. Elke geïdentificeerde predictieve factor kreeg een risicoscore op basis van de odds ration of P-waarde. Voor de som van deze risicoscores werd met ROC-curve analyse nagegaan hoe goed deze de kinderen met het Dravetsyndroom onderscheidde van kinderen zonder deze diagnose. ROC-curve analyse werd ook gebruikt om te onderzoeken hoe goed verschillende sets van risicofactoren de diagnose Dravetsyndroom voorspellen.

 

Relevante resultaten

De volgende klinische factoren vóór de leeftijd van 12 maanden kwamen significant vaker voor bij kinderen met het Dravetsyndroom dan bij kinderen zonder deze diagnose: een debuut vóór de leeftijd van 7 maanden (93% vs 34%; P=6,62 X 10-10 ), het totale aantal aanvallen is 5 of meer (89% vs 16%; P=1,23 x 10 -13), hemiconvulsies (72% vs 2%; P=9,42 x 10-14), focale aanvallen (37% vs 4%; P=5,61 x 10-5), myoclone aanvallen (13% vs 0%; P=.01), aanvallen met een duur van meer dan 10 minuten (80% vs 6%; P=1,38 x 10-14), aanvallen uitgelokt door heet water (59% vs 6%; P=1,28 x 10-8), een SCN1A missense mutatie (41% vs 12%; P=.001), een SCN1A ‘truncerende’ mutatie (43% vs 0%; P=2,59 x 10-8).

 

Le Gal (2014) onderzochten klinische risicofactoren voor het Dravetsyndroom bij patiënten met een status epilepticus. Een status epilepticus was gedefinieerd als een door een getuige waargenomen aanval met een duur van tenminste 30 minuten, zonder herstel van het bewustzijn. Op basis van retrospectieve analyse van klinische gegevens werd nagegaan of kinderen voldeden aan de volgende criteria voor de klinische diagnose Dravetsyndroom: (1) gezond voor het debuut van de epilepsie; (2) aanwezigheid van meerdere aanvalstypen met een debuut vóór de leeftijd van een jaar; (3) vertraagde ontwikkeling bij follow-up.

Patiënten kwamen in aanmerking voor inclusie als ze tenminste 1 status epilepticus hadden gehad tussen de leeftijd van 1 maand en 16 jaar. Tussen 2009 en 2012 werden patiënten uit 6 kinderziekenhuizen geselecteerd door retrospectieve analyse van de medische dossiers van kinderen met epileptische aanvallen, of als zij zich presenteerden op de spoedeisende hulp met een eerste status epilepticus. De klinische karakteristieken van deze patiënten werden beschreven en vergeleken voor de groep patiënten met het Dravetsyndroom versus kinderen zonder deze diagnose.

 

Relevante resultaten

Er werden 71 patiënten geïncludeerd, van wie er 10 voldeden aan de criteria voor de diagnose Dravetsyndroom. Bij deze 10 kinderen werd een SCN1A-mutatie aangetoond. Ook 2 van de andere 61 kinderen hadden een SCN1A-mutatie. Zij hadden klinische kenmerken van GEFS+. Kinderen met het Dravetsyndroom waren jonger ten tijde van hun eerste status epilepticus dan kinderen zonder deze diagnose (mediaan 8 maanden versus 41 maanden; P<.001). Negen van de tien kinderen met het Dravetsyndroom had een eerste status epilepticus vóór de leeftijd van 18 maanden. Van de 26 kinderen met een eerste status epilepticus vóór de leeftijd van 18 maanden, was het percentage kinderen met het Dravetsyndroom hoger als tenminste 2 keer een status epilepticus was opgetreden, dan wanneer zich 1 episode had voorgedaan (56,3% vs 0,0%; P=0,005).

 

 

Wu, 2015

 

Verbeek, 2013

 

Hattori, 2008

 

Le Gal, 2014

 

Fountain-Capal, 2011

 

Studie design

 

Retrospectief cohortonderzoek

Retrospectief cohortonderzoek

Retrospectief cohortonderzoek

Retrospectief cohortonderzoek

Retrospectief cohortonderzoek

Studiepopulatie

 

Kinderen met ≥2 epileptische aanvallen tussen de leeftijd van 1 en 12 maanden, met de diagnose epilepsie, convulsie of febriele convulsie en gebruik van anti-epileptica op de leeftijd van 2 jaar

 

n=89

Kinderen met een gerapporteerde (mogelijk) epileptische aanval na een vaccinatie in de eerste 2 levensjaren.

 

 

 

n=1269

Kinderen met koortsstuip(en) onder de leeftijd van 1 jaar en een follow-up in een ziekenhuis van ≥3 jaar

 

 

 

n=96

Kinderen met een status epilepticus tussen de leeftijd van 1 maand en 16 jaar.

 

 

 

 

n=71

Kinderen bij wie op verzoek van de behandelaar analyse van het SCN1A-gen is verricht.

 

 

 

 

n=69

Uitkomstma(a)t(en)

 

 

Klinische diagnose Dravetsyndroom

Klinische diagnose Dravetsyndroom

Klinische diagnose Dravetsyndroom

1.Klinische diagnose Dravetsyndroom

2. SCN1A-mutatie

SCN1A-

mutatie

Prognostische factoren

 

Aanvallen met een duur van meer dan 10 minuten

 

 

+

(80% vs 6%; P=1,38 x 10-14)

 

 

Koorts/ hyperthermie gerelateerd

 

 

+

(59% vs 6%; P=1,28 x 10-8)

 

+

(94% vs 34%; P= .00002)

Subfebriele temperatuur bij vaccinatie gerelateerde aanval

 

+

(57,9% vs 32,6 %; P=.020)

 

 

 

Jongere leeftijd ten tijde van 1e vaccinatie gerelateerde aanval

 

+

(median 4 vs 11 m; P=.001)

 

 

 

Normale ontwikkeling voor eerste epileptische aanval

 

 

 

 

+

(94% vs 42%; P=.0002)

 

Debuut vóór de leeftijd van 7 maanden

 

 

 

+

(93% vs 34%; P=6,62 X 10-10 )

 

 

Hemiconvulsies/ focale aanvallen/ myoclone aanvallen

 

 

+

(72% vs 2%; P=9,42 x 10-14) /

(37% vs 4%; P=5,61 x 10-5 /

(13% vs 0%; P=.01)

 

 

Een groter aantal febriele aanvallen vóór de leeftijd van 12 maanden

+

mean 2.8 vs 0.7; P<.001).

 

 

 

 

 

5 of meer aanvallen vóór de leeftijd van 12 maanden

 

 

+

(89% vs 16%; P=1,23 x 10 -13)

 

 

Een jongere leeftijd ten tijde van een eerste status epilepticus

 

 

 

 

+

(mediaan 8 vs 41 maanden; P<.001)

 

Bij patiënten met een eerste status vóór de leeftijd van 18 maanden: kans op DS bij meerdere keren status epilepticus vs 1 keer een status

 

 

 

+

(n=26; 56.3% vs 0,0 %; P=.005)

 

 

Bewijskracht van de literatuur

Alle literatuurconclusies zijn gebaseerd op observationeel onderzoek en het startpunt voor de bewijskracht is derhalve laag. Vanwege grote klinische en methodologische heterogeniteit van de studies is de bewijskracht per uitkomstmaat zeer laag.

Zoeken en selecteren

Om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden is er een systematische literatuuranalyse verricht naar de volgende zoekvraag (vragen):

Welke klinische verschijnselen waren aanwezig vóór de leeftijd van 12 maanden bij kinderen met SCN1A-gerelateerd Dravetsyndroom?

 

P: kinderen met verschijnselen die kunnen passen bij het Dravetsyndroom

I: vroege klinische verschijnselen

C: jonger dan 12 maanden

T: 2 tot 5 jaar

O: Klinische diagnose Dravetsyndroom, pathogene mutatie (ziekte veroorzakende verandering) in SCN1A-gen, aard en frequentie van epileptische aanvallen, mate van cognitieve achteruitgang

 

Relevante uitkomstmaten

De werkgroep achtte een klinische diagnose Dravetsyndroom, een pathogene mutatie in het SCN1A-gen, aard en frequentie van epileptische aanvallen en mate van cognitieve achteruitgang voor de besluitvorming belangrijke uitkomstmaten.

 

Zoeken en selecteren (Methode)

In de database Medline (via OVID) is op 19 april 2017 met relevante zoektermen gezocht naar systematische reviews en observationele studies. De zoekverantwoording is weergegeven onder het tabblad Verantwoording. De literatuurzoekactie leverde 427 treffers op. Studies werden geselecteerd op grond van de volgende selectiecriteria:

  • de studiepopulatie betreft kinderen jonger dan 12 maanden met verschijnselen die kunnen passen bij het Dravetsyndroom;
  • de studie beschrijft vroege klinische verschijnselen binnen de studiepopulatie;
  • het betreft primair vergelijkend onderzoek of een systematische review.

Op basis van titel en abstract werden in eerste instantie 41 studies voorgeselecteerd. Na raadpleging van de volledige tekst, werden vervolgens 36 studies geëxcludeerd (zie exclusietabel), en 5 studies definitief geselecteerd.

 

Vijf onderzoeken zijn opgenomen in de literatuuranalyse. De belangrijkste studiekarakteristieken en resultaten zijn opgenomen in de evidencetabellen. De beoordeling van de individuele studieopzet (risk of bias) is opgenomen in de risk of bias tabellen.

Referenties

  1. Brunklaus A, Ellis R, Reavey E, Forbes GH, Zuberi SM. Prognostic, clinical and demographic features in SCN1A mutation-positive Dravet syndrome. Brain. 2012 Aug;135(Pt 8):2329-36. doi: 10.1093/brain/aws151. Epub 2012 Jun 19. PubMed PMID: 22719002.
  2. Depienne C, Trouillard O, Saint-Martin C, Gourfinkel-An I, Bouteiller D,Carpentier W, Keren B, Abert B, Gautier A, Baulac S, Arzimanoglou A, Cazeneuve C, Nabbout R, LeGuern E. Spectrum of SCN1A gene mutations associated with Dravet syndrome: analysis of 333 patients. J Med Genet. 2009 Mar;46(3):183-91. doi:10.1136/jmg.2008.062323. Epub 2008 Oct 17. PubMed PMID: 18930999
  3. Fountain-Capal JK, Holland KD, Gilbert DL, Hallinan BE. When should clinicians order genetic testing for Dravet syndrome? Pediatr Neurol. 2011 Nov;45(5):319-23.doi: 10.1016/j.pediatrneurol.2011.08.001. PubMed PMID: 22000312; PubMed Central PMCID: PMC3520060.
  4. Guerrini R, Dravet C, Genton P, Belmonte A, Kaminska A, Dulac O. Lamotrigine and seizure aggravation in severe myoclonic epilepsy. Epilepsia. 1998 May;39(5):508-12. PubMed PMID: 9596203.
  5. Hattori J, Ouchida M, Ono J, Miyake S, Maniwa S, Mimaki N, Ohtsuka Y, Ohmori I. A screening test for the prediction of Dravet syndrome before one year of age. Epilepsia. 2008 Apr;49(4):626-33. Epub 2007 Dec 11. PubMed PMID: 18076640.
  6. Horn CS, Ater SB, Hurst DL. Carbamazepine-exacerbated epilepsy in children and adolescents. Pediatr Neurol. 1986 Nov-Dec;2(6):340-5. PubMed PMID: 3508708.
  7. Lagae L, Brambilla I, Mingorance A, Gibson E, Battersby A. Quality of life and comorbidities associated with Dravet syndrome severity: a multinational cohort survey. Dev Med Child Neurol. 2018 Jan;60(1):63-72. doi: 10.1111/dmcn.13591. Epub 2017 Oct 6. PubMed PMID: 28984349.
  8. Le Gal F, Lebon S, Ramelli GP, Datta AN, Mercati D, Maier O, Combescure C,Rodriguez MI, Seeck M, Roulet E, Korff CM. When is a child with status epilepticus likely to have Dravet syndrome? Epilepsy Res. 2014 May;108(4):740-7. doi: 10.1016/j.eplepsyres.2014.02.019. Epub 2014 Mar 12. PubMed PMID: 24679980.
  9. Marini C, Mei D, Temudo T, Ferrari AR, Buti D, Dravet C, Dias AI, Moreira A,Calado E, Seri S, Neville B, Narbona J, Reid E, Michelucci R, Sicca F, Cross HJ,Guerrini R. Idiopathic epilepsies with seizures precipitated by fever and SCN1A abnormalities. Epilepsia. 2007 Sep;48(9):1678-1685. doi:10.1111/j.1528-1167.2007.01122.x. Epub 2007 Jun 11. PubMed PMID: 17561957.
  10. Ohmori I, Ohtsuka Y, Ouchida M, Ogino T, Maniwa S, Shimizu K, Oka E. Is phenotype difference in severe myoclonic epilepsy in infancy related to SCN1A mutations? Brain Dev. 2003 Oct;25(7):488-93. PubMed PMID: 13129592.
  11. Ohmori I, Ouchida M, Ohtsuka Y, Oka E, Shimizu K. Significant correlation of the SCN1A mutations and severe myoclonic epilepsy in infancy. Biochem Biophys Res Commun. 2002 Jul 5;295(1):17-23. PubMed PMID: 12083760.
  12. Sugawara T, Mazaki-Miyazaki E, Fukushima K, Shimomura J, Fujiwara T, Hamano S,Inoue Y, Yamakawa K. Frequent mutations of SCN1A in severe myoclonic epilepsy in infancy. Neurology. 2002 Apr 9;58(7):1122-4. PubMed PMID: 11940708.
  13. Verbeek, NE. SCN1A-related Dravet syndrome: Vaccinations and seizure precipitants in disease course and diagnosis. PhD thesis . 2015.
  14. Verbeek NE, van der Maas NA, Jansen FE, van Kempen MJ, Lindhout D, Brilstra EH. Prevalence of SCN1A-related dravet syndrome among children reported with seizures following vaccination: a population-based ten-year cohort study. PLoS One. 2013 Jun 6;8(6):e65758. doi: 10.1371/journal.pone.0065758. Print 2013.PubMed PMID: 23762420; PubMed Central PMCID: PMC3675088.
  15. Wakai S, Ito N, Sueoka H, Kawamoto Y, Hayasaka H, Chiba S. Severe myoclonic epilepsy in infancy and carbamazepine. Eur J Pediatr. 1996 Aug;155(8):724. PubMed PMID: 8839737.
  16. Wirrell EC, Laux L, Donner E, Jette N, Knupp K, Meskis MA, Miller I, Sullivan J, Welborn M, Berg AT. Optimizing the Diagnosis and Management of Dravet Syndrome: Recommendations From a North American Consensus Panel. Pediatr Neurol. 2017 Mar;68:18-34.e3. doi: 10.1016/j.pediatrneurol.2017.01.025. Epub 2017 Feb 4. PubMed PMID: 28284397.
  17. Wu YW, Sullivan J, McDaniel SS, Meisler MH, Walsh EM, Li SX, Kuzniewicz MW. Incidence of Dravet Syndrome in a US Population. Pediatrics. 2015 Nov;136(5):e1310-5. doi: 10.1542/peds.2015-1807. Epub 2015 Oct 5. PubMed PMID:26438699; PubMed Central PMCID: PMC4621800.

Evidence tabellen

Tabel Exclusie na het lezen van het volledige artikel

Auteur en jaartal

Redenen van exclusie

Wong, 2016

Vergelijking patiënten met en zonder vaccinatie gerelateerde aanvallen

Trivisano, 2016

Vergelijking van klinische kenmerken SCN1A-gerelateerde epilepsie en PCDH19 gerelateerde epilepsie. Niet duidelijk in hoeverre de patiënten met PCDH19 mutaties aan de klinische criteria voor diagnose Dravetsyndroom voldoen. Zeer beperkte informatie over vroege klinische verschijnselen.

Verbeek, 2015

Vergelijking patiënten met en zonder het Dravetsyndroom mbt factoren die aanvallen uitlokken, niet mbt vroege klinische verschijnselen

Verbeek, 2014

Incidentie en etiologie epilepsie met debuut na vaccinatie. Geen vergelijking het Dravetsyndroom versus geen Dravetsyndroom.

Tsuda, 2013

Geen vergelijkend onderzoek.

Petrelli, 2012

Geen vergelijkend onderzoek kinderen met en zonder het Dravetsyndroom

Cetica, 2017

Betreft uitsluitend patiënten met aangetoonde SCN1A-mutatie

Xu, 2014

Geen vergelijkend onderzoek

Wirrell, 2017

Geen vergelijkend onderzoek

Bayat, 2015

Geen vergelijkend onderzoek

Spechhio, 2012

Geen vergelijkend onderzoek mbt patiënten met en zonder het Dravetsyndroom

Tro-Baumann, 2011

Geen vergelijkend onderzoek mbt patiënten met en zonder het Dravetsyndroom

McIntosh, 2010

Geen vergelijkend onderzoek mbt patiënten met en zonder het Dravetsyndroom

Berkovic, 2006

Geen vergelijkend onderzoek

Lee, 2015

Geen vergelijkend onderzoek

Kim, 2014

Cohortstudie, niet vergelijkend

Stenhouse, 2013

Geen origineel onderzoek

Hirose, 2013

Geen origineel onderzoek

Wang, 2012

Geen vergelijking mbt vroege klinische kenmerken bij patiënten met en zonder het Dravetsyndroom

Ragona, 2010

Geen vergelijkend onderzoek

Millichap, 2009

Geen origineel onderzoek

Verbeek, 2010

Geen vergelijkend onderzoek mbt patiënten met en zonder het Dravetsyndroom

Nabbout, 2013

Geen vergelijkend onderzoek mbt patiënten met en zonder het Dravetsyndroom

Brunklaus, 2012

Geen vergelijkend onderzoek mbt patiënten met en zonder het Dravetsyndroom

Bremer, 2012

Geen vergelijkend onderzoek

Zuberi, 2011

Onderzoek betreft niet de (vroege) klinsiche criteria voor het Dravetsyndroom

Wolff, 2006

Geen vergelijkend onderzoek mbt patiënten met en zonder het Dravetsyndroom

Oguni, 2005

Geen vergelijkend onderzoek mbt patiënten met en zonder het Dravetsyndroom

Rosander, 2015

Geen vergelijkend onderzoek

Aras, 2015

Geen vergelijkend onderzoek

Depienne, 2009

Beschrijft mutatiespectrum en geen klinische kenmerken; geen vergelijkend onderzoek

Marini, 2007

Geen vergelijkend onderzoek mbt patiënten met en zonder het Dravetsyndroom

Harkin, 2007

Geen vergelijkend onderzoek mbt klinische verschijnselen bij patiënten met en zonder het Dravetsyndroom

Fukuma, 2004

Geen vergelijkend onderzoek mbt patiënten met en zonder het Dravetsyndroom

Nabbout, 2003

Geen vergelijkend onderzoek mbt patiënten met en zonder het Dravetsyndroom

Fuijwara, 2003

Beschrijft mutatiedetectie bij patiënten met Dravet syndroom (voorheen SMEI en ICEGTC)

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld : 22-08-2019

Laatst geautoriseerd : 22-08-2019

Voor het beoordelen van de actualiteit van deze richtlijn is de werkgroep niet in stand gehouden. Uiterlijk in 2024 bepaalt het bestuur van de Vereniging Klinische Genetica Nederland of de modules van deze richtlijn nog actueel zijn. Op modulair niveau is een onderhoudsplan beschreven. Bij het opstellen van de richtlijn heeft de werkgroep per module een inschatting gemaakt over de maximale termijn waarop herbeoordeling moet plaatsvinden en eventuele aandachtspunten geformuleerd die van belang zijn bij een toekomstige herziening. De geldigheid van de richtlijn komt eerder te vervallen indien nieuwe ontwikkelingen aanleiding zijn een herzieningstraject te starten

Initiatief en autorisatie

Initiatief : Vereniging Klinische Genetica Nederland

Geautoriseerd door:
  • Nederlandse Vereniging van Artsen voor Verstandelijk Gehandicapten
  • Nederlandse Vereniging van Revalidatieartsen
  • Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde
  • Nederlandse Vereniging voor Neurologie
  • Vereniging Klinische Genetica Nederland
  • Stichting Dravetsyndroom

Algemene gegevens

De richtlijnontwikkeling werd ondersteund door het Kennisinstituut van Medisch Specialisten en werd gefinancierd uit de Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS).

Doel en doelgroep

Doel

Het doel is om de (genetische) diagnostiek, behandeling en begeleiding van personen met het Dravetsyndroom te beschrijven en te optimaliseren.

 

Doelgroep

Deze richtlijn is geschreven voor alle leden van de beroepsgroepen van (kinder)neurologen, klinisch genetici, revalidatieartsen, kinderartsen en artsen voor verstandelijk gehandicapten die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met het Dravetsyndroom. Daarnaast is deze richtlijn bedoeld om zorgverleners die anderzijds betrokken zijn bij deze patiënten te informeren, waaronder huisartsen, (kinder)fysiotherapeuten, (kinder)ergotherapeuten, logopedisten, orthopedagogen en orthopeden.

Samenstelling werkgroep

Voor het ontwikkelen van de richtlijn is in 2016 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met het Dravetsyndroom.

 

De werkgroepleden zijn door hun beroepsverenigingen gemandateerd voor deelname.

De werkgroep is verantwoordelijk voor de integrale tekst van deze richtlijn.

 

Werkgroep

  • Em. prof. dr. O. (Onno) van Nieuwenhuizen, neuroloog, voorzitter
  • Drs. G. (Getrude) Andreae, logopedist, werkzaam bij Sein Zwolle te Zwolle, NVLF
  • J. (Jan) Bosmans, onderwijskundig begeleider, werkzaam bij LWOE te Heeze, LWOE
  • Dr. E.H. (Eva) Brilstra, klinisch geneticus, werkzaam bij het Universitair Medisch Centrum Utrecht te Utrecht, VKGN, vicevoorzitter
  • Dr. D.A.M. (Dederieke) Festen, arts voor verstandelijk gehandicapten, werkzaam bij Ipse de Bruggen te Nootdorp, NVAVG
  • Drs. E.J.J.M. (Lisette) van Gemert, GZ-psycholoog, werkzaam bij Kempenhaeghe Heeze te Heeze, NVO
  • Drs. N.M. (Nienke) Gosens, neuroloog, werkzaam bij Sein Zwolle te Zwolle, NVN
  • M.E.G. (Myra) de Groot-Schokker, patiëntvertegenwoordiger, werkzaam bij de Stichting Dravetsyndroom, Stichting Dravetsyndroom Nederland/Vlaanderen
  • Dr. W.B. (Boudewijn) Gunning, kinderneuroloog en -psychiater, werkzaam bij Sein Zwolle te Zwolle, NVN
  • Dr. M. (Miriam) Kooijman, kinderrevalidatiearts, werkzaam bij Vogellanden te Zwolle, VRA
  • Drs. A.M. (Annick) Laridon, kinderneuroloog, werkzaam bij Kempenhaeghe Oosterhout te Oosterhout, NVK
  • Drs. F.J. (Fransje) van Oost, patiëntvertegenwoordiger, werkzaam bij de Stichting Dravetsyndroom, Stichting Dravetsyndroom Nederland/Vlaanderen
  • Dr. N.E. (Nienke) Verbeek, klinisch geneticus, werkzaam bij het Universitair Medisch Centrum Utrecht te Utrecht, VKGN
  • Dr. E. (Enrico) de Visser, orthopedisch chirurg, werkzaam bij Canisius-Wilhelmina ziekenhuis te Nijmegen, NOV

 

Met ondersteuning van

  • Dr. B.H. (Bernardine) Stegeman, senior adviseur, Kennisinstituut van FMS
  • N.F. (Natalia) Bullock, projectsecretaresse, Kennisinstituut van FMS tot januari 2018
  • J. (Jill) Heij, junior projectsecretaresse, Kennisinstituut van FMS vanaf februari 2018

Belangenverklaringen

De KNMG-Code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling” is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of ze in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatie management, kennisvalorisatie) hebben gehad. Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventueel belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van Medisch Specialisten.

 

Achternaam werkgroeplid

Functie

Nevenfuncties

Persoonlijke financiele belangen

Persoonslijke relaties

Reputatiemanagement

Extern gefinancierd onderzoek

Kennisvalorisatie

Overige belangen

Acties te ondernemen?

Nieuwnhuizen, van

Emeritus hoogleraar Kinderneurologie

-

Geen

Geen

Geen

Geen

Geen

Geen

Geen

Groot-Schokker, de

communicatieadviseur JeroenBosch Ziekenhuis

onbetaald: voorzitter Stichting Dravetsyndroom NL/Vlaanderen

Geen

zoon met het Dravetsyndroom

zichtbare functie bij stichting Dravetsyndroom (voorzitter) en bij Dravet syndrome European Federation (vicevoorzitter)

zoon neemt deel aan open label studie fenfluramine te Antwerpen

Geen

Geen

Geen; Fenfluramine valt buiten de afbakening van de richtlijn

onbetaald: vicevoorzitter Dravet Syndrome European Federation

Oost, van

informatieanalist bij Neos in Eindhoven (stichting voor maatschappelijke opvang en vrouwenopvang)

Namens de stichting Dravetsyndroom NL/VL lid van de adviescommissie van het onderzoek ‘Brain on a dish’.

Geen

ik heb een dochter met het Dravetsyndroom

ik ben vrijwilliger bij de stichting Dravetsyndroom

Geen

Geen

Geen

Geen

Van 2013 tot en met 2017 auteur van de rubriek ‘Wetenschappelijk nieuws’ in de Dravetnieuwsbrief.

Bovenstaande werkzaamheden zijn onbetaald.

Brilstra

Klinisch geneticus

Lid van het Concilium en van de werkgroep Neurogenetica van de VKGN

Geen

Geen

Geen

Verricht gesubsidieerd wetenschappelijk onderzoek. Subsidieverstrekkers hebben geen financieel belang bij bepaalde resultaten van het onderzoek.

Geen

Geen

Geen

Lid richtlijn commissie ‘informeren van familieleden bij erfelijke aandoeningen

Kooijman

Revalidatiearts, Vogellanden, Zwolle

Geen

Geen

Geen

Geen

Geen

Geen

Geen

Geen

Laridon

kinderneuroloog, 8/10 werkzaam in Kempenhaeghe, epilepsiecentrum

Geen

Geen

Geen

Geen

PI bij de dubbelblind studie met CBD bij kinderen met Dravetesyndroom en zal ook deelnemen aan de Fenfluramine studie bij kinderen met het Dravetsyndroom.

Geen

Geen

Geen. Fenfluramine valt buiten de afbakening van de richtlijn

Roelfsema (ondersteunign/achtervang Laridon)

kinderarts-kinderneuroloog

lid richtlijn commissie epilepsie, onbetaald

Geen

Geen

lid richtlijn commissie epilepsie, onbetaald

Geen

Geen

Geen

Geen

Festen

Arts voor verstandelijk Gehandicapten st. Ipse de Bruggen (0,44 fte) Senior onderzoeker Erasmus MC (0,44 fte)

Geen

Geen

Geen

Geen

Geen

Geen

Geen

Geen

Verbeek

Klinisch geneticus

Geen

Geen

Geen

Geen

Geen

Geen

Geen

Geen

Bosmans

Onderwijskundig begeleider LWOE

Geen

Geen

Geen

Geen

Geen

Geen

Geen

Geen

Gunning

kinderneuroloog en -psychiater SEIN Zwolle, 1.0 fte

Als zzp 'er doe ik letselschade-expertises ongeveer 0,2 fte (in mijn vrije tijd, buiten mijn werk bij SEIN). Ik ben voorzitter van de werkgroep Artsen Advocaten (https://www.waa.nl/) en krijg daar een (vrijwilligers)onkostenvergoeding voor van € 1500, per jaar

desgevraagd geef ik de stichting Dravetsyndroom NL/VL (onbetaald) advies en schrijf bijdrages voor de nieuwsbrief en voor brochues.

Ik ben lid van adviesraden van GWPharmaceuticals (Epidiolex) en van Zogenix (fenfluramine).

Geen

Ik ben PI van RCT's met CBD bij kinderen met Dravet syndroom, respectievelijk Lennox-Gastaut syndroom en PI van RCT's met fenfluramine bij kinderen met Dravet syndroom en met Lennox-Gastaut syndroom. Ook ben ik PI van de LivaNova CORE study (Comprehensive Outcomes Registry) en de UCB fase 3 padsevonil trial bij volwassenen met een refractaire focale epilepsie.

Geen

Geen

Geen. Fenfluramine valt buiten de afbakening van de richtlijn

Andreae

kinderlogopediste Sein Zwolle

Ik neem deel aan kwaliteits bijeenkomsten Epilepsie waarin we logopedisch onderzoek en- behandeling professionaliseren.Geen betaalde nevenfuncties

Geen

Geen

Geen

NVT, de lopende onderzoeken binnen SEIN hebben geen belang in deze

Geen

Geen

Geen

Gemert, van

Orthopedagoog/GZ-psycholoog. Werkzaam binnen de gedragswetenschappelijke dienst (GWD) van Kempenhaeghe, (16 uur) en De Berkenschutse (SO-School, 16 uur)

Nevenwerkzaamheden: docent RIONZuid/GZ-oplediing (orthodidactisch onderzoek en epilepsie, leren en gedrag) 224 uur/jaar, betaald.

Geen

Geen

Geen

Geen

Geen

Geen

Geen

Gosens

neuroloog SEIN (Stichting Epilepsie Instellingen Nederland)

Geen

Geen

Geen

Geen

Subinvestigator voor RCT's bij kinderen met Dravet of Lennox Gastaut syndroom (CBD trial GW Pharma). Tevens subinvestigator bij RCT kinderen met Dravet (Fenfluramine trial). De vergoeding voor deze trials gaat naar SEIN.

Geen

Geen

Geen; fenfluramine valt buiten de afbakening van de richtlijn.

Visser

Orthopedisch chirurg

Geen

Geen

Geen

Geen

Geen

Geen

Geen

Geen

Neuteboom

kinderneuroloog 1.0 Fte

Lid klinische adviesraad LAREB, waarvoor onkostenvergoeding

Geen

Geen

Geen

Geen

Geen

Geen

Geen

Inbreng patiëntenperspectief

Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door afgevaardigde patiëntenorganisatie in de werkgroep en een enquête. Een verslag hiervan is besproken in de werkgroep en de belangrijkste knelpunten zijn verwerkt in de richtlijn. Tijdens de oriënterende zoekactie werd gezocht op literatuur naar patiëntenperspectief (zie Strategie voor zoeken en selecteren van literatuur). De conceptrichtlijn is tevens voor commentaar voorgelegd aan de patiëntenorganisatie.

Methode ontwikkeling

Evidence based

Implementatie

In de verschillende fasen van de richtlijnontwikkeling is rekening gehouden met de implementatie van de richtlijn (module) en de praktische uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. Daarbij is uitdrukkelijk gelet op factoren die de invoering van de richtlijn in de praktijk kunnen bevorderen of belemmeren. Het implementatieplan is te vinden bij de aanverwante producten. De werkgroep heeft tevens interne kwaliteitsindicatoren ontwikkeld om het toepassen van de richtlijn in de praktijk te volgen en te versterken (zie Indicatorontwikkeling).

Werkwijze

AGREE

Deze richtlijn is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010), dat een internationaal breed geaccepteerd instrument is. Voor een stap-voor-stap beschrijving hoe een evidence-based richtlijn tot stand komt wordt verwezen naar het stappenplan Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen van het Kennisinstituut van Medisch Specialisten.

 

Knelpuntenanalyse

Tijdens de voorbereidende fase inventariseerden de voorzitter van de werkgroep en de adviseur de knelpunten. Tevens zijn er knelpunten aangedragen door Artsen JGZ, KNGF (afgestemd met de NVFK), Stichting Dravetsyndroom, V&VN, VKGL, VRA, VSOP, NVN via een invitational conference. Een verslag hiervan is opgenomen onder aanverwante producten.

 

Uitgangsvragen en uitkomstmaten

Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de voorzitter en de adviseur concept-uitgangsvragen opgesteld. Deze zijn met de werkgroep besproken waarna de werkgroep de definitieve uitgangsvragen heeft vastgesteld. Vervolgens inventariseerde de werkgroep per uitgangsvraag welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als kritiek, belangrijk (maar niet kritiek) en onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroep tenminste voor de kritieke uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch (patiënt) relevant vonden.

 

Strategie voor zoeken en selecteren van literatuur

Er werd eerst oriënterend gezocht naar bestaande buitenlandse richtlijnen (via Medline (OVID), GIN, Trip, NICE), systematische reviews (via Medline (OVID)), en literatuur over patiëntvoorkeuren en patiëntrelevante uitkomstmaten (patiëntenperspectief; Medline (OVID)). Vervolgens werd voor de afzonderlijke uitgangsvragen aan de hand van specifieke zoektermen gezocht naar gepubliceerde wetenschappelijke studies in (verschillende) elektronische databases. Tevens werd aanvullend gezocht naar studies aan de hand van de literatuurlijsten van de geselecteerde artikelen. In eerste instantie werd gezocht naar studies met de hoogste mate van bewijs. De werkgroepleden selecteerden de via de zoekactie gevonden artikelen op basis van vooraf opgestelde selectiecriteria. De geselecteerde artikelen werden gebruikt om de uitgangsvraag te beantwoorden. De databases waarin is gezocht, de zoekstrategie en de gehanteerde selectiecriteria zijn te vinden in de module met desbetreffende uitgangsvraag. De zoekstrategie voor de oriënterende zoekactie en patiëntenperspectief zijn opgenomen onder aanverwante producten.

 

Kwaliteitsbeoordeling individuele studies

Individuele studies werden systematisch beoordeeld, op basis van op voorhand opgestelde methodologische kwaliteitscriteria, om zo het risico op vertekende studieresultaten (risk of bias) te kunnen inschatten. Deze beoordelingen kunt u vinden in de Risk of Bias (RoB) tabellen. De gebruikte RoB instrumenten zijn gevalideerde instrumenten die worden aanbevolen door de Cochrane Collaboration: AMSTAR – voor systematische reviews; Cochrane – voor gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek; ROBINS-I – voor observationeel onderzoek; QUADAS II – voor diagnostisch onderzoek.

 

Samenvatten van de literatuur

De relevante onderzoeksgegevens van alle geselecteerde artikelen werden overzichtelijk weergegeven in evidencetabellen. De belangrijkste bevindingen uit de literatuur werden beschreven in de samenvatting van de literatuur. Bij een voldoende aantal studies en overeenkomstigheid (homogeniteit) tussen de studies werden de gegevens ook kwantitatief samengevat (meta-analyse) met behulp van Review Manager 5.

 

Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs

A) Voor interventievragen (vragen over therapie of screening)

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org/).

 

GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, matig, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie (Schünemann, 2013).

 

GRADE

Definitie

Hoog

  • er is hoge zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • het is zeer onwaarschijnlijk dat de literatuurconclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Matig

  • er is matige zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • het is mogelijk dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Laag

  • er is lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • er is een reële kans dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Zeer laag

  • er is zeer lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • de literatuurconclusie is zeer onzeker.

 

B) Voor vragen over diagnostische tests, schade of bijwerkingen, etiologie en prognose

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd eveneens bepaald volgens de GRADE-methode: GRADE-diagnostiek voor diagnostische vragen (Schünemann, 2008), en een generieke GRADE-methode voor vragen over schade of bijwerkingen, etiologie en prognose. In de gehanteerde generieke GRADE-methode werden de basisprincipes van de GRADE methodiek toegepast: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat, en een beoordeling van bewijskracht op basis van de vijf GRADE criteria (startpunt hoog; downgraden voor risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, en publicatiebias).

 

Formuleren van de conclusies

Voor elke relevante uitkomstmaat werd het wetenschappelijk bewijs samengevat in een of meerdere literatuurconclusies waarbij het niveau van bewijs werd bepaald volgens de GRADE methodiek. De werkgroepleden maakten de balans op van elke interventie (overall conclusie). Bij het opmaken van de balans werden de gunstige en ongunstige effecten voor de patiënt afgewogen. De overall bewijskracht wordt bepaald door de laagste bewijskracht gevonden bij een van de kritieke uitkomstmaten. Bij complexe besluitvorming waarin naast de conclusies uit de systematische literatuuranalyse vele aanvullende argumenten (overwegingen) een rol spelen, werd afgezien van een overall conclusie. In dat geval werden de gunstige en ongunstige effecten van de interventies samen met alle aanvullende argumenten gewogen onder het kopje 'Overwegingen'.

 

Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)

Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals de expertise van de werkgroepleden, de waarden en voorkeuren van de patiënt (patient values and preferences), kosten, beschikbaarheid van voorzieningen en organisatorische zaken. Deze aspecten worden, voor zover geen onderdeel van de literatuursamenvatting, vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje ‘Overwegingen’.

 

Formuleren van aanbevelingen

De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk. De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen.

 

Randvoorwaarden (Organisatie van zorg)

In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijn is expliciet rekening gehouden met de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, menskracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van een specifieke uitgangsvraag maken onderdeel uit van de overwegingen bij de bewuste uitgangsvraag. Meer algemene, overkoepelende, of bijkomende aspecten van de organisatie van zorg worden behandeld in de module Organisatie van zorg.

 

Indicatorontwikkeling

Gelijktijdig met het ontwikkelen van de conceptrichtlijn werden er interne kwaliteitsindicatoren ontwikkeld om het toepassen van de richtlijn in de praktijk te volgen en te versterken. Meer informatie over de methode van indicatorontwikkeling is op te vragen bij het Kennisinstituut van Medisch Specialisten (secretariaat@kennisinstituut.nl). Bij het beoordelen van de aanbevelingen bleek geen enkele aanbeveling in aanmerking te komen voor het opstellen van een indicator. De aanbeveling was zwak geformuleerd, niet-registreerbaar of droeg niet bij aan het verbeteren van de kwaliteit van zorg.

 

Kennislacunes

Tijdens de ontwikkeling van deze richtlijn is systematisch gezocht naar onderzoek waarvan de resultaten bijdragen aan een antwoord op de uitgangsvragen. Bij elke uitgangsvraag is door de werkgroep nagegaan of er (aanvullend) wetenschappelijk onderzoek gewenst is om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden. Een overzicht van de onderwerpen waarvoor (aanvullend) wetenschappelijk van belang wordt geacht, is als aanbeveling in de Kennislacunes beschreven (onder aanverwante producten).

 

Commentaar- en autorisatiefase

De conceptrichtlijn werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijn aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijn werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.

 

Literatuur

Brouwers, M. C., Kho, M. E., Browman, G. P., Burgers, J. S., Cluzeau, F., Feder, G., ... & Littlejohns, P. (2010). AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. Canadian Medical Association Journal, 182(18), E839-E842.

Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwalitieit. https://www.demedischspecialist.nl/onderwerp/raad-kwaliteit

Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen: stappenplan. Kennisinstituut van Medisch Specialisten. Link: https://richtlijnendatabase.nl/over_deze_site/richtlijnontwikkeling.html

Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.

Schünemann, H. J., Oxman, A. D., Brozek, J., Glasziou, P., Jaeschke, R., Vist, G. E., ... & Bossuyt, P. (2008). Rating Quality of Evidence and Strength of Recommendations: GRADE: Grading quality of evidence and strength of recommendations for diagnostic tests and strategies. BMJ: British Medical Journal, 336(7653), 1106.

Wessels, M., Hielkema, L., & van der Weijden, T. (2016). How to identify existing literature on patients' knowledge, views, and values: the development of a validated search filter. Journal of the Medical Library Association: JMLA, 104(4), 320.

Zoekverantwoording

Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.