Anti-epileptica bij Dravetsyndroom

Laatst beoordeeld: 22-08-2019

Uitgangsvraag

Welke anti-epileptica zijn effectief in het voorkomen van epileptische aanvallen bij kinderen en volwassenen met het Dravetsyndroom?

Aanbeveling

Streef naar behandeling met maximaal een combinatie van drie anti-epileptica. Een vierde anti-epilepticum heeft zelden meerwaarde en de kans op bijwerkingen neemt toe.

 

Start bij verdenking op het Dravetsyndroom de behandeling met valproïnezuur of topiramaat.

 

Overweeg stiripentol (eventueel in combinatie met clobazam) toe te voegen als de frequentie van convulsieve aanvallen hoog blijft. Kies bij het gelijktijdig gebruik van stiripentol en clobazam voor een zo laag mogelijke dosering van clobazam.

 

Overweeg, indien na toepassing van valproïnezuur, topiramaat, stiripentol en clobazam de frequentie van convulsieve aanvallen hoog blijft, het toevoegen van levetiracetam. Blijft de aanvalscontrole ook dan onvoldoende, start dan met kaliumbromide.

 

Bouw anti-epileptica af die niet effectief zijn gebleken of hinderlijke bijwerkingen gaven, wanneer meer dan drie anti-epileptica worden gegeven.

 

Overweeg niet-medicamenteuze behandelopties (zie module 'Niet-medicamentezue behandeling').

Overwegingen

De huidige situatie bij het Dravetsyndroom is dat alleen stiripentol en cannabidiol in vergelijkend onderzoek zijn bekeken. De trial van Chiron (2000) wijst erop dat behandeling met stiripentol toegevoegd aan valproïnezuur en clobazam lijkt te resulteren in een grotere afname in het aantal epileptische aanvallen dan bij gebruik van placebo; de kans op bijwerkingen is groter vergeleken met placebo (voor beide conclusies blijkt de bewijskracht laag). De werkgroep is van mening dat stiripentol zonder clobazam aan valproinezuur of topiramaat kan worden toegevoegd.

De trial van Devinsky (2017) wijst erop dat behandeling met cannabidiol lijkt te resulteren in een grotere afname in het aantal convulsieve epileptische aanvallen dan bij gebruik van placebo; vanwege een laag aantal patiënten dat gestopt was vanwege bijwerkingen is het niet mogelijk een conclusie te formuleren over het risico op bijwerkingen bij gebruik van cannabidiol in vergelijking met placebo (voor beide conclusies blijkt de bewijskracht laag).

Stiripentol is als geregistreerd geneesmiddel beschikbaar, cannabidiol nog niet. Informatie over de effectiviteit van andere anti-epileptica bij patiënten met het Dravetsyndroom is uitsluitend uit open behandeling beschikbaar, soms uitsluitend retrospectief. Valproïnezuur is alleen retrospectief onderzocht, clobazam alleen retrospectief, toegepast in combinatie met andere anti-epileptica (Wirrell, 2016). Topiramaat, levetiracetam en kaliumbromide zijn zowel retrospectief als prospectief onderzocht, maar uitsluitend in open behandeling (Wirrell, 2016; Prager & Cross, 2017). De resultaten zijn in onderstaande tabel samengevat. Fenfluramine wordt in een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde trial onderzocht en is nog geen geregistreerd geneesmiddel. In de inleiding werden al de anti-epileptica genoemd, die bij patiënten met het Dravetsyndroom als onderhoudsbehandeling moeten worden vermeden vanwege de kans op meer en heftiger aanvallen. Ceulemans (2011) adviseert om kinderen met het Dravetsyndroom te behandelen met maximaal een combinatie van drie anti-epileptica.

 

Overzicht van case-series van anti-epileptica bij kinderen en volwassenen met het Dravetsyndroom

Auteur, jaartal

Medicament

N patiënten

50% reductie in aanvallen, N

Opmerkingen

Monotherapie

 

 

 

 

Dressler, 2015

valproïnezuur

31

15

retrospectief

Nieto-Barrera, 2000

topiramaat

18

10

prospectief

Coppola, 2002

topiramaat

18

10

prospectief

Striano, 2007

levetiracetam

28

18

prospectief

Oguni, 1994

kaliumbromide

22

17

prospectief

Lotte, 2012

kaliumbromide

32

18

retrospectief

Add-on behandeling

 

 

 

 

Dressler, 2015

clobazam + valproïnezuur + stiripentol

9

8

retrospectief

 

Het met anti-epileptica zo goed mogelijk onder controle krijgen van de aanvallen is belangrijk, omdat dit van grote invloed is op de kwaliteit van leven en de kans op een status epilepticus en Sudden Unexpected Death in Epilepsy (SUDEP) kleiner maakt. Vijftien tot 21% van de patiënten met het Dravetsyndroom overlijdt voortijdig. Bij 49% is SUDEP de oorzaak, bij 32% een status epilepticus. Bij de overige 19% gaat het om oorzaken buiten de epilepsie zoals verdrinking, ongelukken en infecties (Shmuely, 2016). Het feit dat het overlijden aan status epilepticus en aan SUDEP bij patiënten met het Dravetsyndroom in het merendeel van de gevallen voor de leeftijd van elf jaar is, onderstreept het belang zo spoedig mogelijk de aanvallen zo goed mogelijk onder controle te krijgen. Het is dan ook belangrijk dat de diagnose Dravetsyndroom overwogen wordt zodra klinische verschijnselen daar aanleiding toe geven en dan te starten met een passende behandeling.

De bestaande algoritmes voor de behandeling van kinderen met het Dravetsyndroom zijn op basis van eigen ervaring opgesteld door kinderneurologen die veel kinderen behandelden. Zo schreven Dravet & Guerrini (2011) dat valproïnezuur en benzodiazepines verbetering geven die vaak tijdelijk is en dat het niet mogelijk is om het effect te kwantificeren omdat er geen gecontroleerde onderzoeken zijn gepubliceerd. Vanaf het jaar 2000 is topiramaat beschikbaar. Ceulemans (2004) adviseert op basis van de literatuur, verwijzend naar Dravet (2002), Nieto-Barrera (2000), Coppola (2002) en Chiron (2000) en eigen ervaring om met de combinatie van valproïnezuur-topiramaat te starten of met de combinatie valproïnezuur-stiripentol en om benzodiazepines zoveel mogelijk te vermijden. Zich baserend op de retrospectieve data over valproïnezuur van Dressler (2015) en de Japanse strategie om stiripentol toe te voegen als de epilepsie met valproïnezuur-clobazam (al dan niet aangevuld met kaliumbromide) onvoldoende onder controle komt (Inoue, 2015), adviseert Wirrell (2016) om te starten met valproïnezuur of clobazam, en bij onvoldoende resultaat te kiezen (“omdat de meeste epileptologen dat vinden”) voor stiripentol, topiramaat of het ketogeen dieet. Een Noord-Amerikaans consensus panel bestaande uit gezaghebbende epileptologen en ouders komt tot dezelfde keus (Wirrell, 2017). Tot slot adviseren Prager & Coss (2017), om met valproïnezuur te starten (of met topiramaat als valproïnezuur gecontra-indiceerd is) en daarna stiripentol toe te voegen, clobazam alleen als dit nodig is en niet te veel bijwerkingen geeft. Vanwege het ontbreken van vergelijkende onderzoeken (behalve voor stiripentol), hebben wij er in onze aanbeveling voor gekozen aan te sluiten bij genoemde behandelalgoritmes. De werkgroep verwijst naar het Farmacotherapeutisch Kompas en het Kinderformularium voor meer informatie over de genoemde medicamenten (doseringen, bijwerkingen, enz.). Kaliumbromide komt daarin niet voor: m.b.t. behandeling met kaliumbromide adviseert de werkgroep om gebruik te maken van de kennis en ervaring van experts op het gebied van het Dravetsyndroom.

Inleiding

De epilepsie bij het Dravetsyndroom betreft zowel gegeneraliseerde als focale aanvallen. De algemene richtlijnen voor de behandeling van patiënten met gegeneraliseerde respectievelijk focale aanvallen kunnen niet zonder meer worden toegepast op patiënten met het Dravetsyndroom. Zo dient bij het Dravetsyndroom een aantal anti-epileptica te worden vermeden omdat ze, toegepast als onderhoudsmedicatie, talrijker en heftiger aanvallen kunnen geven (lamotrigine, carbamazepine, oxcarbazepine, fenytoïne, vigabatrine, fenobarbital, rufinamide; Wirrell, 2016; Prager & Cross, 2017). Experts maken voor de behandeling van patiënten met het Dravetsyndroom een indeling in eerste en tweede keuze middelen en opties die daarna komen. Experts verschillen onderling in hun voorkeuren die vaak op expert opinion en niet op onderzoek zijn gebaseerd (Ceulemans, 2011; Wirrell, 2016, Prager & Cross, 2017). Onder de anti-epileptica die door experts worden genoemd, zijn er waarmee weinig neurologen ervaring hebben en waarvoor een machtiging nodig is (kaliumbromide) of die nog worden onderzocht maar naar verwachting in de nabije toekomst, vanwege gebleken effectiviteit, hun toepassing zullen krijgen (cannabidiol, fenfluramine). Tot slot moet bij het Dravetsyndroom bij de behandelkeuze soms rekening worden gehouden met mitochondriële disfunctie (Panneman, 2017).

Conclusies

Cannabidiol

Epileptische aanvallen

Laag

GRADE

Het gebruik van cannabidiol bij patiënten met het Dravetsyndroom lijkt te resulteren in een grotere afname in het aantal convulsieve epileptische aanvallen dan bij gebruik van placebo. Echter, deze reductie is niet klinisch relevant (lager dan 50%).

 

Bronnen (Devinsky, 2017)

 

Bijwerkingen

-

GRADE

Vanwege een te laag aantal patiënten die gestopt waren vanwege bijwerkingen is het niet mogelijk een conclusie te formuleren over het risico op bijwerkingen bij gebruik van cannabidiol.

 

Bronnen (Devinsky, 2017)

 

Stiripentol

Epileptische aanvallen

Laag

GRADE

Het gebruik van stiripentol bij patiënten met het Dravetsyndroom lijkt te resulteren in een grotere, klinisch relevante afname in het aantal convulsieve epileptische aanvallen dan bij gebruik van placebo.

 

Bronnen (Chiron, 2000)

 

Bijwerkingen

Laag

GRADE

Het risico op bijwerkingen is groter bij gebruik van stiripentol bij patiënten met het Dravetsyndroom vergeleken met placebo.

 

Bronnen (Chiron, 2000)

Samenvatting literatuur

Huidige medicamenten

Er waren geen RCT’s gevonden die aan de PICO voldeden.

 

Cannabidiol

Devinsky (2017) deed een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde trial naar het effect van add-on cannabidiol op therapieresistente epileptische aanvallen bij kinderen en jongvolwassenen in de leeftijd van twee tot achttien jaar met het Dravetsyndroom bij wie epileptische aanvallen met het huidige anti-epileptische regime niet onder controle waren. Patiënten kwamen in aanmerking als er sprake was van een gedocumenteerde en door een onafhankelijk panel onderschreven diagnose Dravetsyndroom, een of meerdere anti-epileptica werden gebruikt en er sprake was vier of meer convulsies gedurende een baseline periode van 28 dagen. Alle medicatie en interventies voor epilepsie dienden tijdens de trial gelijk te blijven. Gedurende 14 weken werd aan patiënten cannabidiol of een placebo gegeven. De eerste twee weken betrof een dosisescalatieperiode gevolgd door twaalf weken van dosisonderhoud. De maximale dosis van cannabidiol werd per patiënt afgestemd en kon 5, 10 of 20 mg per kilogram gewicht betreffen. 61 patiënten met het Dravetsyndroom kregen cannabidiol en 59 patiënten een placebo.

Deze trial werd door de industrie gesponsord. Tevens was de sponsor verantwoordelijk voor trial design, trial management, site monitoring, trialgeneesmiddelenbewaking, data-analyse en statistische analyse.

 

Resultaten

1. Epileptische aanvallen

De resultaten met betrekking tot de uitkomstmaat epileptische aanvallen zijn in tabel 1 weergegeven. De mediaan percentuele verandering in het aantal convulsieve epileptische aanvallen gedurende behandeling met cannabidiol ten opzichte van baseline was -38,9% (95%BI: -100% tot 337%). De mediaan percentuele verandering bij gebruik van een placebo was -13,3% (95%BI: -91,5% tot 230%). Bij gebruik van cannabidiol had 43% van de patiënten een aanvalsreductie van 50% of meer en bij gebruik van een placebo was dit 27% (OR 2,00 95%BI 0,93 tot 4,30). De afname in het aantal convulsieve epileptische aanvallen is groter bij gebruik van cannabidiol dan bij gebruik van een placebo.

 

Tabel 1 Aantal epileptische aanvallen (overgenomen uit Devinsky, 2017)

 

Baseline

Behandeling

Percentuele verandering

Cannabidiol, mediaan (range)

12,4 (3,9 tot 1717)

5,9 (0,0 tot 2159)

-38,9% (-100 tot 337)

Placebo, mediaan (range)

14,9 (3,7 tot 718)

14,1 (0,9 tot 709)

-13,3% (-91,5 tot 230)

 

2. Bijwerkingen

Acht (13%) patiënten die cannabidiol kregen, waren gestopt tijdens de trials vanwege bijwerkingen vergeleken met één (2%) patiënt die een placebo kreeg. Er was geen effectschatter gerapporteerd. Vanwege het lage aantal patienten met een bijwerking is ervoor gekozen om niet zelf een effectschatter te berekenen.

 

Bewijskracht van de literatuur

Epileptische aanvallen: De bewijskracht voor de uitkomstmaat convulsieve epileptische aanvallen is met twee niveaus verlaagd gezien beperkingen in de onderzoeksopzet (risk of bias; verschil in lost to follow-up tussen interventie en controle) en het geringe aantal patiënten (imprecisie; in totaal 120 patiënten).

Bijwerkingen: De bewijskracht voor de uitkomstmaat bijwerkingen is niet beoordeeld vanwege een te laag aantal patiënten die vanwege bijwerkingen waren gestopt met de medicatie.

 

Stiripentol

Chiron (2000) ondernam een gerandomiseerde gecontroleerde trial om de effectiviteit van stiripentol bij kinderen met het Dravetsyndroom te onderzoeken. Patiënten met het Dravetsyndroom van drie jaar of ouder die valproïnezuur en clobazam als anti-epileptica kregen, werden geïncludeerd. Na één maand baseline werden patiënten gerandomiseerd naar stiripentol of placebo. De dosering was 50 mg/kg per dag. Patiënten kregen de behandeling gedurende twee maanden. In totaal kregen 22 patiënten stiripentol en 20 patiënten een placebo.

 

Resultaten

1. Epileptische aanvallen

De resultaten met betrekking tot de uitkomstmaat convulsieve epileptische aanvallen zijn in tabel 2 weergegeven. De gemiddelde percentuele verandering in het aantal convulsieve epileptische aanvallen gedurende een behandeling met stiripentol ten opzichte van baseline was -69% (95%BI: -88% tot -50%). De verandering bij patiënten die een placebo kregen, was 7% (95%BI: -11% tot 25%). Bij gebruik van stiripentol had 71% (95%BI: 52,1 tot 90,7) van de patiënten een aanvalsreductie van 50% of meer vergeleken met 5% (95%BI: 0 tot 14,6) van de patiënten die een placebo gebruikte (P < 0.0001). Het gebruik van stiripentol resulteert dus in een afname van het aantal convulsieve epileptische aanvallen.

Naar alle waarschijnlijkheid zal de verdeling van het aantal convulsieve epileptische aanvallen niet normaal verdeeld zijn. De auteurs hebben daarom de resultaten door middel van een mediaan met bereik of interkwartielbereik weergegeven. Het is echter niet logisch dat ze vervolgens de percentuele veranderingen met een gemiddelde hebben uitgedrukt. Als gevolg hiervan is het lastig om dit resultaat te kunnen interpreteren.

 

Tabel 2 Aantal convulsieve epileptische aanvallen (overgenomen uit Chiron, 2000)

 

Baseline,

mediaan (IQR)

Behandeling,

mediaan (range)

Percentuele verandering,

gemiddelde (95%BI)

Stiripentol

18 (4-73)

5 (0-27)

-69 (-88 to -50)

Placebo

19 (4-76)

14 (2-23)

  1. (-11 to 25)

 

2. Bijwerkingen

In totaal kregen 21 (100%) patiënten die stiripentol kregen, bijwerkingen gerelateerd aan het gebruik van stiripentol (voornamelijk sufheid, overprikkelbaarheid en/of agressiviteit). In de placebogroep kregen vijf (25%) patiënten bijwerkingen. De auteurs rapporteerden alleen een p-waarde over het mogelijke verschil in het risico op een bijwerking. De gerapporteerde p-waarde was 0,0009.

 

Bewijskracht van de literatuur

Epileptische aanvallen: De bewijskracht voor de uitkomstmaat convulsieve epileptische aanvallen is met twee niveaus verlaagd gezien beperkingen in de onderzoeksopzet (risk of bias; onduidelijkheid over de wijze van allocatie concealment, blindering van uitkomstbeoordelaars en redenen van lost-follow-up) en het geringe aantal patiënten (imprecisie).

Bijwerkingen: De bewijskracht voor de uitkomstmaat bijwerkingen is met twee niveaus verlaagd gezien beperkingen in de onderzoeksopzet (risk of bias; onduidelijkheid over de wijze van allocatie concealment, blindering van uitkomstbeoordelaars en redenen van lost-follow-up) en het geringe aantal patiënten (imprecisie).

Zoeken en selecteren

Om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden is er een systematische literatuuranalyse verricht naar de volgende zoekvraag (vragen):

Wat zijn de gunstige en ongunstige effecten van anti-epileptica vergeleken met placebo bij patiënten met het Dravetsyndroom?

P Patiënten met het Dravetsyndroom (kinderen en volwassenen)

I Anti-epileptische medicatie (waaronder huidige medicamenten als valproïnezuur, topiramaat, stiripentol en clobazam en nieuwe medicamenten als cannabidiol en fenfluramine)

C Placebo of geen behandeling

O Aantal epileptische aanvallen en bijwerkingen

 

Relevante uitkomstmaten en grenzen van klinische besluitvorming

De werkgroep achtte het aantal epileptische aanvallen en bijwerkingen voor de besluitvorming kritieke uitkomstmaten.

De werkgroep definieerde tenminste 50% aanvalsreductie als een klinisch relevant verschil (omdat deze cut-off in onderzoek naar de effectiviteit van anti-epileptica over het algemeen wordt aangehouden als een klinisch relevant effect).

 

Zoeken en selecteren (Methode)

In de databases Medline (via OVID) en Embase (via Embase.com) is op 4 augustus 2017 met relevante zoektermen gezocht naar systematische reviews en gerandomiseerde gecontroleerde trials. De zoekverantwoording is weergegeven onder het tabblad ‘Verantwoording’. De literatuurzoekactie leverde 416 treffers op. Studies werden geselecteerd op grond van de volgende selectiecriteria:

  • Systematische review met een gedetailleerde zoekstrategie, evidencetabellen en een risico op bias beoordeling;
  • Gerandomiseerde gecontroleerde trial van patiënten met het Dravetsyndroom waarbij anti-epileptica met placebo of geen behandeling werden vergeleken.

Op basis van titel en abstract werden in eerste instantie twaalf studies voorgeselecteerd. Na raadpleging van de volledige tekst, werden vervolgens tien studies geëxcludeerd (zie exclusietabel), en twee studies definitief geselecteerd.

 

Twee onderzoeken zijn opgenomen in de literatuuranalyse. Dit betroffen twee RCT’s waarvan een RCT het effect van cannabidiol onderzocht en een het effect van stiripentol. Er werden geen RCT’s gevonden die de huidige medicamenten (zoals valproïnezuur en clobazam) onderzochten. Vanwege het verschil in onderzochte medicatie is besloten om de resultaten van deze studies apart te beschrijven. De belangrijkste studiekarakteristieken en resultaten zijn opgenomen in de evidencetabellen. De beoordeling van de individuele studieopzet (risk of bias) is opgenomen in de risk of bias tabellen.

Referenties

  1. Ceulemans B, Boel M, Claes L, et al. Severe Myoclonic Epilepsy in Infancy: Toward an optimal treatment. J Child Neurol 2004;19:516–521.
  2. Ceulemans B. Overall management of patients with Dravet syndrome. Developmental Medicine & Child Neurology 2011; 53 (Suppl. 2): 19–23. PMID: 21504428.
  3. Chiron C, Marchand MC, Tran A, Rey E, d'Athis P, Vincent J, Dulac O, Pons G. Stiripentol in severe myoclonic epilepsy in infancy: a randomized placebo-controlled syndrome-dedicated trial. STICLO study group. Lancet. 2000 Nov 11;356(9242):1638-42. PubMed PMID: 11089822.
  4. Coppola G, Capovilla G, Montagnini A, et al. Topiramate as add-on drug in severe myoclonic epilepsy in infancy: an Italian multicenter open trial. Epilepsy Research 2002; 49: 45–48.
  5. Devinsky O, Cross JH, Laux L, Marsh E, Miller I, Nabbout R, Scheffer IE, Thiele EA, Wright S; Cannabidiol in Dravet Syndrome Study Group. Trial of Cannabidiol for Drug-Resistant Seizures in the Dravet Syndrome. N Engl J Med. 2017 May 25;376(21):2011-2020. doi: 10.1056/NEJMoa1611618. PubMed PMID: 28538134.
  6. Dravet C, Guerrini R. Topics in epilepsy: Dravet syndrome. John Libbey Eurotext: 2011.
  7. Dressler A, Trimmel-Schwahofera P, Reithofer E, et al. Efficacy and tolerability of the ketogenic diet in Dravet syndrome — Comparison with various standard antiepileptic drug regimen. Epilepsy Res 2015; 109: 81-89. PMID: 25524846.
  8. Inoue Y, Ohtsukab Y, STP-1 Study Group. Long-term safety and efficacy of stiripentol for the treatment of Dravet syndrome: A multicenter, open-label study in Japan. Epilepsy Research 2015; 113, 90—97.
  9. Lotte J, Haberlandt E, Neubauer B, et al. Bromide in patients with SCN1A mutations manifesting as Dravet syndrome. Neuropediatrics 2012; 43: 17-21. PMID: 22430156.
  10. Nieto-Barrera M, CANDAU R, NIETO-JIMENEZ M, et al. Topiramate in the treatment of severe myoclonic epilepsy in infancy. Seizure 2000; 9: 590–594.
  11. Oguni H, Hayashi K, Oguni M, et al. Treatment of severe myoclonic epilepsy in infants with bromide and its borderline variant. Epilepsia 1994; 35: 1140-1145. PMID: 7988502.
  12. Panneman DM, Smeitink JA, Rodenburg RJ. Mining for mitochondrial mechanisms: Linking known syndromes to mitochondrial function. Clinical Genetics 2017: 1-9. PMID: 28686290, DOI: 10.1111/cge.13094.
  13. Prager C, Cross JH. Management of Dravet syndrome and emerging therapy options. Expert Opinion on Orphan Drugs. 2017; 5: 219-227, DOI: 10.1080/21678707.2017.1281124.
  14. Shmuely S, Sisodiya SM, Gunning WB, et al. Mortality in Dravet syndrome: A review. Epilepsy & Behavior 2016; 64: 69–74.
  15. Striano P, Coppola A, Pezzella M, et al. An open-label trial of levetiracetam in severe myoclonic epilepsy of infancy. Neurology 2007; 69: 250-4. PMID: 17636062.
  16. Wirrell EC. Treatment of Dravet Syndrome. Can J Neurol Sci. 2016; 43: S13-S18.
  17. Wirrell EC, Laux L, Donner E, et al. Optimizing the diagnosis and management of Dravet syndrome: Recommendations from a North American consensus panel. Pediatric Neurology 2017; 68: 18-34.

Evidence tabellen

Study reference

Study characteristics

Patient characteristics 2

Intervention (I)

Comparison / control (C) 3

 

Follow-up

Outcome measures and effect size 4

Comments

Devinsky, 2017

Type of study: RCT

 

Setting: Children and young adults 2 to 18 years with Dravet syndrome

 

Country: International

 

Source of funding: Industry

Inclusion criteria:

  • Established diagnosis of Dravet syndrome
  • Taking one or more antiepileptic drugs
  • Four or more convulsive seizures during the 28-day baseline period

 

N total at baseline:

Intervention: 61

Control: 59

 

Important prognostic factors2:

age ± SD:

I: 9 (5)

C: 9 (5)

 

Sex:

I: 57% M

C: 46% M

 

Cannabidiol

 

Oral solution containing 100 mg of cannabidiol per millilitre. The dose was escalated up to 20 mg per kg per day.

 

 

Matching placebo

 

The placebo solution was identical to the cannabidiol solution except for the absence of cannabidiol.

Length of follow-up:

14 weeks

 

Loss-to-follow-up:

Intervention:

N = 9 (15%)

Reasons (8 had adverse events; 1 was withdrawn by investigator)

 

Control:

N = 3 (5%)

Reasons (1 had adverse event; 1 was withdrawn by parent or guardian; 1 was lost to follow-up)

 

Incomplete outcome data:

Intervention:

N = 9 (15%)

Reasons (8 had adverse events; 1 was withdrawn by investigator)

 

Control:

N = 3 (5%)

Reasons (1 had adverse event; 1 was withdrawn by parent or guardian; 1 was lost to follow-up)

 

 

Outcome-1: Seizure frequency

Number of convulsive seizures per month, median (range)

 

Baseline

I: 12.4 (3.9-1717)

C: 14.9 (3.7-718)

 

Treatment period

I: 5.9 (0.0-2159)

C: 14.1 (0.9-709)

 

Percentage change in frequency, median (range)

I: -38.9 (-100 to 337)

C: -13.3 (-91.5 to 230)

Adjusted median difference:

-22.8 (95%CI: -41.1 to -5.4)

 

Outcome-2: Adverse events

 

Adverse events emerging during treatment period

I: 93%

C: 75%

 

Withdrawn from trial due to adverse events

I: 8 (13%)

C: 1 (2%)

*Industry sponsored: Funding source was responsible for the trial design, trial management, site monitoring, trial pharmacovigilance, data analysis, and statistical analysis.

Chiron, 2000

Type of study: RCT

Setting: Children and young adults with Dravet Syndrome

 

Country: France

 

Source of funding:

Industry

Inclusion criteria:

  • 3 years and older
  • SMEI, defined as onset of the epilepsy in the first year of life with clonic (or tonic-clonic) generalised seizures but normal psychomotor development and normal EEG
  • Appearance of myoclonia after 1 year of age
  • Atypical absences
  • Generalised spikes and waves on EEG
  • Mental delay
  • At least four clonic (or tonic-clonic) generalised seizures a month
  • Valproate and clobazam as ongoing antiepileptic drugs

 

Exclusion criteria:

  • Patients receiving other drugs
  • Parents unable to comply regularly with drug delivery and daily seizure diary

 

 

N total at baseline:

Intervention: 22

Control: 20

 

Important prognostic factors2:

age ± IQR:

I: 9 (3-16)

C: 9 (3-20)

 

Sex:

I: 29% M

C: 55% M

 

Stiripentol

 

Capsules at the dose of 50 mg/kg a day, twice or three times daily

Placebo

 

Capsules, not stated whether the capsules were identical to the intervention capsules

Length of follow-up:

2 months

 

Loss-to-follow-up:

Intervention:

N = 2 (9%)

Reasons (1 could not be assessed; 1 dropped out)

 

Control:

N = 4 (20%)

Reasons (4 dropped out)

 

Incomplete outcome data:

Intervention:

N = 2 (9%)

Reasons (1 could not be assessed; 1 dropped out)

 

Control:

N = 4 (20%)

Reasons (4 dropped out)

 

 

Outcome-1: Seizure frequency

Number of convulsive seizures per month

 

Baseline, median (IQR)

I: 18 (4-73)

C: 19 (4-76)

 

Treatment period, median (range)

I: 5 (0-27)

C: 14 (2-23)

 

Percentage change in frequency, mean (95%CI)

I: -69 (-88 to -50)

C: 7 (-11 to 25)

 

Outcome-2: Adverse events

 

Drug-related adverse events

I: 100%

C: 25%

 

 

 

 

Study reference

 

(first author, publication year)

Describe method of randomisation1

Bias due to inadequate concealment of allocation?2

 

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to inadequate blinding of participants to treatment allocation?3

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to inadequate blinding of care providers to treatment allocation?3

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to inadequate blinding of outcome assessors to treatment allocation?3

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to selective outcome reporting on basis of the results?4

 

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to loss to follow-up?5

 

 

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to violation of

intention to treat analysis?6

 

 

(unlikely/likely/unclear)

Devinsky, 2017

“Randomization was performed and assigned independently, held centrally, and not divulged to any other person involved in the trial until after database lock.”

Unclear.

Unlikely. Matching placebo

Unclear. Not stated that the bottles were identical

Unclear. Not stated whether the outcome assessor was blinded.

Sidenote: Patients or their caregiver recorded the number and type of convulsive seizures using an interactive voice-response system.

Unlikely. Protocol registered before publication

Likely. More patients were lost to follow-up in the intervention group compared with the control group, due to adverse events

Unlikely. Patients randomized were included in the analysis.

Chiron, 2000

“[…] randomly allocated stiripentol or placebo as add-on therapy by use of a computer-generated list”

Unclear

Unlikely. Placebo administered double-blind

Unclear.

Unclear. Not stated whether the outcome assessor was blinded.

 

Unclear. Not stated whether the trial protocol was registered.

Unclear. More patients dropped out in de control group. However, it is unclear why patients dropped out.

Unlikely. Analyses were done on an intention-to-treat basis.

  1. Randomisation: generation of allocation sequences have to be unpredictable, for example computer generated random-numbers or drawing lots or envelopes. Examples of inadequate procedures are generation of allocation sequences by alternation, according to case record number, date of birth or date of admission.
  2. Allocation concealment: refers to the protection (blinding) of the randomisation process. Concealment of allocation sequences is adequate if patients and enrolling investigators cannot foresee assignment, for example central randomisation (performed at a site remote from trial location) or sequentially numbered, sealed, opaque envelopes. Inadequate procedures are all procedures based on inadequate randomisation procedures or open allocation schedules.
  3. Blinding: neither the patient nor the care provider (attending physician) knows which patient is getting the special treatment. Blinding is sometimes impossible, for example when comparing surgical with non-surgical treatments. The outcome assessor records the study results. Blinding of those assessing outcomes prevents that the knowledge of patient assignement influences the proces of outcome assessment (detection or information bias). If a study has hard (objective) outcome measures, like death, blinding of outcome assessment is not necessary. If a study has “soft” (subjective) outcome measures, like the assessment of an X-ray, blinding of outcome assessment is necessary.
  4. Results of all predefined outcome measures should be reported; if the protocol is available, then outcomes in the protocol and published report can be compared; if not, then outcomes listed in the methods section of an article can be compared with those whose results are reported.
  5. If the percentage of patients lost to follow-up is large, or differs between treatment groups, or the reasons for loss to follow-up differ between treatment groups, bias is likely. If the number of patients lost to follow-up, or the reasons why, are not reported, the risk of bias is unclear
  6. Participants included in the analysis are exactly those who were randomized into the trial. If the numbers randomized into each intervention group are not clearly reported, the risk of bias is unclear; an ITT analysis implies that (a) participants are kept in the intervention groups to which they were randomized, regardless of the intervention they actually received, (b) outcome data are measured on all participants, and (c) all randomized participants are included in the analysis.

 

Tabel Exclusie na het lezen van het volledige artikel

Auteur en jaartal

Redenen van exclusie

Reviewfilter

Brigo, 2017

Het gaat om 1 RCT van Chiron, 2000. Het artikel van Guerrini is een congresabstract en wordt daarmee geëxcludeerd.

Omdat het gaat om 1 RCT en een additionele trial van Devinsky, 2017 werd gevonden, werden de RCT’s afzonderlijk beschreven, in plaats van deze review

Brigo, 2015

Betreft een oudere versie van Brigo, 2017

Kassai, 2008

Recentere review beschikbaar

RCT-filter

Cross, 2017

Congres abstract

Striano, 2007

Geen RCT; alle patienten kregen het medicament, dus geen vergelijking bestudeerd

Chiron, 2005

Narratieve review

Anonymous, 2005

Narratieve review

Perez, 1999

Niet alleen inclusie van patienten met het Dravetsyndroom

Oguni, 1994

Geen RCT; alle patienten kregen het medicament, dus geen vergelijking bestudeerd

Diverse designs

Nickels, 2017

Narratieve review

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld : 22-08-2019

Laatst geautoriseerd : 22-08-2019

Voor het beoordelen van de actualiteit van deze richtlijn is de werkgroep niet in stand gehouden. Uiterlijk in 2024 bepaalt het bestuur van de Vereniging Klinische Genetica Nederland of de modules van deze richtlijn nog actueel zijn. Op modulair niveau is een onderhoudsplan beschreven. Bij het opstellen van de richtlijn heeft de werkgroep per module een inschatting gemaakt over de maximale termijn waarop herbeoordeling moet plaatsvinden en eventuele aandachtspunten geformuleerd die van belang zijn bij een toekomstige herziening. De geldigheid van de richtlijn komt eerder te vervallen indien nieuwe ontwikkelingen aanleiding zijn een herzieningstraject te starten

Initiatief en autorisatie

Initiatief:
  • Vereniging Klinische Genetica Nederland
Geautoriseerd door:
  • Nederlandse Vereniging van Artsen voor Verstandelijk Gehandicapten
  • Nederlandse Vereniging van Revalidatieartsen
  • Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde
  • Nederlandse Vereniging voor Neurologie
  • Vereniging Klinische Genetica Nederland
  • Stichting Dravetsyndroom

Algemene gegevens

De richtlijnontwikkeling werd ondersteund door het Kennisinstituut van Medisch Specialisten en werd gefinancierd uit de Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS).

Doel en doelgroep

Doel

Het doel is om de (genetische) diagnostiek, behandeling en begeleiding van personen met het Dravetsyndroom te beschrijven en te optimaliseren.

 

Doelgroep

Deze richtlijn is geschreven voor alle leden van de beroepsgroepen van (kinder)neurologen, klinisch genetici, revalidatieartsen, kinderartsen en artsen voor verstandelijk gehandicapten die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met het Dravetsyndroom. Daarnaast is deze richtlijn bedoeld om zorgverleners die anderzijds betrokken zijn bij deze patiënten te informeren, waaronder huisartsen, (kinder)fysiotherapeuten, (kinder)ergotherapeuten, logopedisten, orthopedagogen en orthopeden.

Samenstelling werkgroep

Voor het ontwikkelen van de richtlijn is in 2016 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met het Dravetsyndroom.

 

De werkgroepleden zijn door hun beroepsverenigingen gemandateerd voor deelname.

De werkgroep is verantwoordelijk voor de integrale tekst van deze richtlijn.

 

Werkgroep

  • Em. prof. dr. O. (Onno) van Nieuwenhuizen, neuroloog, voorzitter
  • Drs. G. (Getrude) Andreae, logopedist, werkzaam bij Sein Zwolle te Zwolle, NVLF
  • J. (Jan) Bosmans, onderwijskundig begeleider, werkzaam bij LWOE te Heeze, LWOE
  • Dr. E.H. (Eva) Brilstra, klinisch geneticus, werkzaam bij het Universitair Medisch Centrum Utrecht te Utrecht, VKGN, vicevoorzitter
  • Dr. D.A.M. (Dederieke) Festen, arts voor verstandelijk gehandicapten, werkzaam bij Ipse de Bruggen te Nootdorp, NVAVG
  • Drs. E.J.J.M. (Lisette) van Gemert, GZ-psycholoog, werkzaam bij Kempenhaeghe Heeze te Heeze, NVO
  • Drs. N.M. (Nienke) Gosens, neuroloog, werkzaam bij Sein Zwolle te Zwolle, NVN
  • M.E.G. (Myra) de Groot-Schokker, patiëntvertegenwoordiger, werkzaam bij de Stichting Dravetsyndroom, Stichting Dravetsyndroom Nederland/Vlaanderen
  • Dr. W.B. (Boudewijn) Gunning, kinderneuroloog en -psychiater, werkzaam bij Sein Zwolle te Zwolle, NVN
  • Dr. M. (Miriam) Kooijman, kinderrevalidatiearts, werkzaam bij Vogellanden te Zwolle, VRA
  • Drs. A.M. (Annick) Laridon, kinderneuroloog, werkzaam bij Kempenhaeghe Oosterhout te Oosterhout, NVK
  • Drs. F.J. (Fransje) van Oost, patiëntvertegenwoordiger, werkzaam bij de Stichting Dravetsyndroom, Stichting Dravetsyndroom Nederland/Vlaanderen
  • Dr. N.E. (Nienke) Verbeek, klinisch geneticus, werkzaam bij het Universitair Medisch Centrum Utrecht te Utrecht, VKGN
  • Dr. E. (Enrico) de Visser, orthopedisch chirurg, werkzaam bij Canisius-Wilhelmina ziekenhuis te Nijmegen, NOV

 

Met ondersteuning van

  • Dr. B.H. (Bernardine) Stegeman, senior adviseur, Kennisinstituut van FMS
  • N.F. (Natalia) Bullock, projectsecretaresse, Kennisinstituut van FMS tot januari 2018
  • J. (Jill) Heij, junior projectsecretaresse, Kennisinstituut van FMS vanaf februari 2018

Belangenverklaringen

De KNMG-Code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling” is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of ze in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatie management, kennisvalorisatie) hebben gehad. Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventueel belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van Medisch Specialisten.

 

Achternaam werkgroeplid

Functie

Nevenfuncties

Persoonlijke financiele belangen

Persoonslijke relaties

Reputatiemanagement

Extern gefinancierd onderzoek

Kennisvalorisatie

Overige belangen

Acties te ondernemen?

Nieuwnhuizen, van

Emeritus hoogleraar Kinderneurologie

-

Geen

Geen

Geen

Geen

Geen

Geen

Geen

Groot-Schokker, de

communicatieadviseur JeroenBosch Ziekenhuis

onbetaald: voorzitter Stichting Dravetsyndroom NL/Vlaanderen

Geen

zoon met het Dravetsyndroom

zichtbare functie bij stichting Dravetsyndroom (voorzitter) en bij Dravet syndrome European Federation (vicevoorzitter)

zoon neemt deel aan open label studie fenfluramine te Antwerpen

Geen

Geen

Geen; Fenfluramine valt buiten de afbakening van de richtlijn

onbetaald: vicevoorzitter Dravet Syndrome European Federation

Oost, van

informatieanalist bij Neos in Eindhoven (stichting voor maatschappelijke opvang en vrouwenopvang)

Namens de stichting Dravetsyndroom NL/VL lid van de adviescommissie van het onderzoek ‘Brain on a dish’.

Geen

ik heb een dochter met het Dravetsyndroom

ik ben vrijwilliger bij de stichting Dravetsyndroom

Geen

Geen

Geen

Geen

Van 2013 tot en met 2017 auteur van de rubriek ‘Wetenschappelijk nieuws’ in de Dravetnieuwsbrief.

Bovenstaande werkzaamheden zijn onbetaald.

Brilstra

Klinisch geneticus

Lid van het Concilium en van de werkgroep Neurogenetica van de VKGN

Geen

Geen

Geen

Verricht gesubsidieerd wetenschappelijk onderzoek. Subsidieverstrekkers hebben geen financieel belang bij bepaalde resultaten van het onderzoek.

Geen

Geen

Geen

Lid richtlijn commissie ‘informeren van familieleden bij erfelijke aandoeningen

Kooijman

Revalidatiearts, Vogellanden, Zwolle

Geen

Geen

Geen

Geen

Geen

Geen

Geen

Geen

Laridon

kinderneuroloog, 8/10 werkzaam in Kempenhaeghe, epilepsiecentrum

Geen

Geen

Geen

Geen

PI bij de dubbelblind studie met CBD bij kinderen met Dravetesyndroom en zal ook deelnemen aan de Fenfluramine studie bij kinderen met het Dravetsyndroom.

Geen

Geen

Geen. Fenfluramine valt buiten de afbakening van de richtlijn

Roelfsema (ondersteunign/achtervang Laridon)

kinderarts-kinderneuroloog

lid richtlijn commissie epilepsie, onbetaald

Geen

Geen

lid richtlijn commissie epilepsie, onbetaald

Geen

Geen

Geen

Geen

Festen

Arts voor verstandelijk Gehandicapten st. Ipse de Bruggen (0,44 fte) Senior onderzoeker Erasmus MC (0,44 fte)

Geen

Geen

Geen

Geen

Geen

Geen

Geen

Geen

Verbeek

Klinisch geneticus

Geen

Geen

Geen

Geen

Geen

Geen

Geen

Geen

Bosmans

Onderwijskundig begeleider LWOE

Geen

Geen

Geen

Geen

Geen

Geen

Geen

Geen

Gunning

kinderneuroloog en -psychiater SEIN Zwolle, 1.0 fte

Als zzp 'er doe ik letselschade-expertises ongeveer 0,2 fte (in mijn vrije tijd, buiten mijn werk bij SEIN). Ik ben voorzitter van de werkgroep Artsen Advocaten (https://www.waa.nl/) en krijg daar een (vrijwilligers)onkostenvergoeding voor van € 1500, per jaar

desgevraagd geef ik de stichting Dravetsyndroom NL/VL (onbetaald) advies en schrijf bijdrages voor de nieuwsbrief en voor brochues.

Ik ben lid van adviesraden van GWPharmaceuticals (Epidiolex) en van Zogenix (fenfluramine).

Geen

Ik ben PI van RCT's met CBD bij kinderen met Dravet syndroom, respectievelijk Lennox-Gastaut syndroom en PI van RCT's met fenfluramine bij kinderen met Dravet syndroom en met Lennox-Gastaut syndroom. Ook ben ik PI van de LivaNova CORE study (Comprehensive Outcomes Registry) en de UCB fase 3 padsevonil trial bij volwassenen met een refractaire focale epilepsie.

Geen

Geen

Geen. Fenfluramine valt buiten de afbakening van de richtlijn

Andreae

kinderlogopediste Sein Zwolle

Ik neem deel aan kwaliteits bijeenkomsten Epilepsie waarin we logopedisch onderzoek en- behandeling professionaliseren.Geen betaalde nevenfuncties

Geen

Geen

Geen

NVT, de lopende onderzoeken binnen SEIN hebben geen belang in deze

Geen

Geen

Geen

Gemert, van

Orthopedagoog/GZ-psycholoog. Werkzaam binnen de gedragswetenschappelijke dienst (GWD) van Kempenhaeghe, (16 uur) en De Berkenschutse (SO-School, 16 uur)

Nevenwerkzaamheden: docent RIONZuid/GZ-oplediing (orthodidactisch onderzoek en epilepsie, leren en gedrag) 224 uur/jaar, betaald.

Geen

Geen

Geen

Geen

Geen

Geen

Geen

Gosens

neuroloog SEIN (Stichting Epilepsie Instellingen Nederland)

Geen

Geen

Geen

Geen

Subinvestigator voor RCT's bij kinderen met Dravet of Lennox Gastaut syndroom (CBD trial GW Pharma). Tevens subinvestigator bij RCT kinderen met Dravet (Fenfluramine trial). De vergoeding voor deze trials gaat naar SEIN.

Geen

Geen

Geen; fenfluramine valt buiten de afbakening van de richtlijn.

Visser

Orthopedisch chirurg

Geen

Geen

Geen

Geen

Geen

Geen

Geen

Geen

Neuteboom

kinderneuroloog 1.0 Fte

Lid klinische adviesraad LAREB, waarvoor onkostenvergoeding

Geen

Geen

Geen

Geen

Geen

Geen

Geen

Inbreng patiëntenperspectief

Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door afgevaardigde patiëntenorganisatie in de werkgroep en een enquête. Een verslag hiervan is besproken in de werkgroep en de belangrijkste knelpunten zijn verwerkt in de richtlijn. Tijdens de oriënterende zoekactie werd gezocht op literatuur naar patiëntenperspectief (zie Strategie voor zoeken en selecteren van literatuur). De conceptrichtlijn is tevens voor commentaar voorgelegd aan de patiëntenorganisatie.

Methode ontwikkeling

Evidence based

Implementatie

In de verschillende fasen van de richtlijnontwikkeling is rekening gehouden met de implementatie van de richtlijn (module) en de praktische uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. Daarbij is uitdrukkelijk gelet op factoren die de invoering van de richtlijn in de praktijk kunnen bevorderen of belemmeren. Het implementatieplan is te vinden bij de aanverwante producten. De werkgroep heeft tevens interne kwaliteitsindicatoren ontwikkeld om het toepassen van de richtlijn in de praktijk te volgen en te versterken (zie Indicatorontwikkeling).

Werkwijze

AGREE

Deze richtlijn is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010), dat een internationaal breed geaccepteerd instrument is. Voor een stap-voor-stap beschrijving hoe een evidence-based richtlijn tot stand komt wordt verwezen naar het stappenplan Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen van het Kennisinstituut van Medisch Specialisten.

 

Knelpuntenanalyse

Tijdens de voorbereidende fase inventariseerden de voorzitter van de werkgroep en de adviseur de knelpunten. Tevens zijn er knelpunten aangedragen door Artsen JGZ, KNGF (afgestemd met de NVFK), Stichting Dravetsyndroom, V&VN, VKGL, VRA, VSOP, NVN via een invitational conference. Een verslag hiervan is opgenomen onder aanverwante producten.

 

Uitgangsvragen en uitkomstmaten

Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de voorzitter en de adviseur concept-uitgangsvragen opgesteld. Deze zijn met de werkgroep besproken waarna de werkgroep de definitieve uitgangsvragen heeft vastgesteld. Vervolgens inventariseerde de werkgroep per uitgangsvraag welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als kritiek, belangrijk (maar niet kritiek) en onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroep tenminste voor de kritieke uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch (patiënt) relevant vonden.

 

Strategie voor zoeken en selecteren van literatuur

Er werd eerst oriënterend gezocht naar bestaande buitenlandse richtlijnen (via Medline (OVID), GIN, Trip, NICE), systematische reviews (via Medline (OVID)), en literatuur over patiëntvoorkeuren en patiëntrelevante uitkomstmaten (patiëntenperspectief; Medline (OVID)). Vervolgens werd voor de afzonderlijke uitgangsvragen aan de hand van specifieke zoektermen gezocht naar gepubliceerde wetenschappelijke studies in (verschillende) elektronische databases. Tevens werd aanvullend gezocht naar studies aan de hand van de literatuurlijsten van de geselecteerde artikelen. In eerste instantie werd gezocht naar studies met de hoogste mate van bewijs. De werkgroepleden selecteerden de via de zoekactie gevonden artikelen op basis van vooraf opgestelde selectiecriteria. De geselecteerde artikelen werden gebruikt om de uitgangsvraag te beantwoorden. De databases waarin is gezocht, de zoekstrategie en de gehanteerde selectiecriteria zijn te vinden in de module met desbetreffende uitgangsvraag. De zoekstrategie voor de oriënterende zoekactie en patiëntenperspectief zijn opgenomen onder aanverwante producten.

 

Kwaliteitsbeoordeling individuele studies

Individuele studies werden systematisch beoordeeld, op basis van op voorhand opgestelde methodologische kwaliteitscriteria, om zo het risico op vertekende studieresultaten (risk of bias) te kunnen inschatten. Deze beoordelingen kunt u vinden in de Risk of Bias (RoB) tabellen. De gebruikte RoB instrumenten zijn gevalideerde instrumenten die worden aanbevolen door de Cochrane Collaboration: AMSTAR – voor systematische reviews; Cochrane – voor gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek; ROBINS-I – voor observationeel onderzoek; QUADAS II – voor diagnostisch onderzoek.

 

Samenvatten van de literatuur

De relevante onderzoeksgegevens van alle geselecteerde artikelen werden overzichtelijk weergegeven in evidencetabellen. De belangrijkste bevindingen uit de literatuur werden beschreven in de samenvatting van de literatuur. Bij een voldoende aantal studies en overeenkomstigheid (homogeniteit) tussen de studies werden de gegevens ook kwantitatief samengevat (meta-analyse) met behulp van Review Manager 5.

 

Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs

A) Voor interventievragen (vragen over therapie of screening)

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org/).

 

GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, matig, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie (Schünemann, 2013).

 

GRADE

Definitie

Hoog

  • er is hoge zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • het is zeer onwaarschijnlijk dat de literatuurconclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Matig

  • er is matige zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • het is mogelijk dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Laag

  • er is lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • er is een reële kans dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Zeer laag

  • er is zeer lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • de literatuurconclusie is zeer onzeker.

 

B) Voor vragen over diagnostische tests, schade of bijwerkingen, etiologie en prognose

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd eveneens bepaald volgens de GRADE-methode: GRADE-diagnostiek voor diagnostische vragen (Schünemann, 2008), en een generieke GRADE-methode voor vragen over schade of bijwerkingen, etiologie en prognose. In de gehanteerde generieke GRADE-methode werden de basisprincipes van de GRADE methodiek toegepast: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat, en een beoordeling van bewijskracht op basis van de vijf GRADE criteria (startpunt hoog; downgraden voor risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, en publicatiebias).

 

Formuleren van de conclusies

Voor elke relevante uitkomstmaat werd het wetenschappelijk bewijs samengevat in een of meerdere literatuurconclusies waarbij het niveau van bewijs werd bepaald volgens de GRADE methodiek. De werkgroepleden maakten de balans op van elke interventie (overall conclusie). Bij het opmaken van de balans werden de gunstige en ongunstige effecten voor de patiënt afgewogen. De overall bewijskracht wordt bepaald door de laagste bewijskracht gevonden bij een van de kritieke uitkomstmaten. Bij complexe besluitvorming waarin naast de conclusies uit de systematische literatuuranalyse vele aanvullende argumenten (overwegingen) een rol spelen, werd afgezien van een overall conclusie. In dat geval werden de gunstige en ongunstige effecten van de interventies samen met alle aanvullende argumenten gewogen onder het kopje 'Overwegingen'.

 

Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)

Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals de expertise van de werkgroepleden, de waarden en voorkeuren van de patiënt (patient values and preferences), kosten, beschikbaarheid van voorzieningen en organisatorische zaken. Deze aspecten worden, voor zover geen onderdeel van de literatuursamenvatting, vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje ‘Overwegingen’.

 

Formuleren van aanbevelingen

De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk. De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen.

 

Randvoorwaarden (Organisatie van zorg)

In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijn is expliciet rekening gehouden met de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, menskracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van een specifieke uitgangsvraag maken onderdeel uit van de overwegingen bij de bewuste uitgangsvraag. Meer algemene, overkoepelende, of bijkomende aspecten van de organisatie van zorg worden behandeld in de module Organisatie van zorg.

 

Indicatorontwikkeling

Gelijktijdig met het ontwikkelen van de conceptrichtlijn werden er interne kwaliteitsindicatoren ontwikkeld om het toepassen van de richtlijn in de praktijk te volgen en te versterken. Meer informatie over de methode van indicatorontwikkeling is op te vragen bij het Kennisinstituut van Medisch Specialisten (secretariaat@kennisinstituut.nl). Bij het beoordelen van de aanbevelingen bleek geen enkele aanbeveling in aanmerking te komen voor het opstellen van een indicator. De aanbeveling was zwak geformuleerd, niet-registreerbaar of droeg niet bij aan het verbeteren van de kwaliteit van zorg.

 

Kennislacunes

Tijdens de ontwikkeling van deze richtlijn is systematisch gezocht naar onderzoek waarvan de resultaten bijdragen aan een antwoord op de uitgangsvragen. Bij elke uitgangsvraag is door de werkgroep nagegaan of er (aanvullend) wetenschappelijk onderzoek gewenst is om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden. Een overzicht van de onderwerpen waarvoor (aanvullend) wetenschappelijk van belang wordt geacht, is als aanbeveling in de Kennislacunes beschreven (onder aanverwante producten).

 

Commentaar- en autorisatiefase

De conceptrichtlijn werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijn aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijn werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.

 

Literatuur

Brouwers, M. C., Kho, M. E., Browman, G. P., Burgers, J. S., Cluzeau, F., Feder, G., ... & Littlejohns, P. (2010). AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. Canadian Medical Association Journal, 182(18), E839-E842.

Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwalitieit. https://www.demedischspecialist.nl/onderwerp/raad-kwaliteit

Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen: stappenplan. Kennisinstituut van Medisch Specialisten. Link: https://richtlijnendatabase.nl/over_deze_site/richtlijnontwikkeling.html

Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.

Schünemann, H. J., Oxman, A. D., Brozek, J., Glasziou, P., Jaeschke, R., Vist, G. E., ... & Bossuyt, P. (2008). Rating Quality of Evidence and Strength of Recommendations: GRADE: Grading quality of evidence and strength of recommendations for diagnostic tests and strategies. BMJ: British Medical Journal, 336(7653), 1106.

Wessels, M., Hielkema, L., & van der Weijden, T. (2016). How to identify existing literature on patients' knowledge, views, and values: the development of a validated search filter. Journal of the Medical Library Association: JMLA, 104(4), 320.

Zoekverantwoording

Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.