Uitgangsvraag

Wat is de effectiviteit en veiligheid van diphencyprone ter behandeling van volwassen patiënten met alopecia areata?

Aanbeveling

zwak

Er is een zwakke aanbeveling voor het gebruik van DPCP bij patiënten met langdurige en uitgebreide alopecia areata, die niet voldoende reageert op andere behandelingen. De voorkeur van de werkgroep gaat ernaar uit in die gevallen DPCP aan te bieden in een aantal centra met gemotiveerd en getraind personeel en alleen bij gemotiveerde patiënten.

 

De werkgroep adviseert deze centra de behandeling met DPCP bij AA vast te leggen, bv in onderzoeksverband, zodat met de verzamelde gegevens in de toekomst sterkere aanbevelingen gedaan kunnen worden.

Inleiding

Alopecia areata (AA) is met een lifetime incidentie in de VS van 2% [Mirzoyev 2014] één van de meest voorkomende auto-immuunziekten [Gilhar 2012] en komt zowel voor bij kinderen als bij volwassenen. De exacte pathofysiologie van AA is tot op heden niet opgehelderd, echter in recente studies wordt gedacht aan een T-cel gemedieerde auto- immuunziekte. AA manifesteert zich als een of meerdere ronde, scherp begrensde plekken met haaruitval, met name op de hoofdhuid, maar kan zich ook uitbreiden over de gehele hoofdhuid (AA totalis) of over het gehele lichaam (AA universalis).

 

Het is moeilijk te voorspellen of en wanneer het haar terugkomt, of het daarna weer zal uitvallen en óf en wat het effect is van eventuele behandeling. Vaak ziet men spontaan herstel van de haargroei binnen enkele maanden tot jaren. In sommige gevallen keren de haren echter spaarzaam of in het geheel niet terug. Ook komt het voor dat de haargroei zich in de oorspronkelijke plekken herstelt, maar elders opnieuw kale plekken ontstaan. Soms is er uitbreiding tot een volledige kaalheid van het behaarde hoofd of van het gehele lichaam (alopecia totalis en universalis). Hoe uitgebreider het haarverlies, hoe slechter de prognose.

 

AA kan daarom een grote cosmetische en psychische last zijn, met een grote impact op kwaliteit van leven.[Harries 2010]. Dat blijkt ook uit een focusgroepsessie met een vertegenwoordiger van de Alopecia patiëntenvereniging. [focusgroepsessie 2014].

 

Als men het natuurlijk beloop niet wil afwachten is de eerste stap in de behandeling gewoonlijk het toedienen van corticosteroïden ofwel topicaal (klasse II-IV), dan wel intralesionaal intralesionaal (hydrocortison acetaat  10 mg/gen triamcinolon acetonide 1mg/g).  Alleen triamcinolon intralesionaal lijkt in de praktijk effectief bij AA localis. [www.huidziekten.nl, Messenger 2012]. De effectiviteit van beide behandelingen is meestal gering. [Hordinsky 2014, Messenger 2012]. Overige behandelingen die worden toegepast in de behandeling van AA zijn: prednison, dithranol, minoxidil, lichttherapie, ciclosporine-A en immunotherapie. De effectiviteit van de therapieën waaronder de eventuele verbetering van kwaliteit van leven is echter niet duidelijk. [Messenger 2012]. Ook de volgorde waarin deze behandelingen toegepast zouden moeten worden is niet bekend. [Messenger 2012].

 

In deze richtlijn gaan we verder in op de behandeling met de immunotherapie diphencyprone.

 

Diphenylcyclopropenone of in de Nederlandse literatuur vaak geduid als diphencyprone (DPCP), wordt sinds 1983 als topicale immuuntherapie toegepast in de behandeling van patiënten met uitgebreide vormen van therapieresistente alopecia areata. [Happle 1983]. Het in Nederland en volgens de FDA niet officieel geregistreerde (unlicensed) DPCP, is een sterk potentieel contactallergeen, dat niet in de leefomgeving voorkomt. Door middel van het induceren van een contactallergie, wordt haargroei gestimuleerd. Geschat wordt dat 98-99% van de patiënten met alopecia areata gesensibiliseerd kan worden. [Buckley 2001]. De sensibilisatie vindt meestal plaats op de voorarm op een kale plek op de scalp, met DPCP 2% in aceton op een enkele cm grote plek. Indien na 2 weken geen eczeem reactie is opgetreden dient de kale plek opnieuw behandeld te worden met DPCP2% (opnieuw sensibiliseren na 1 week zou tot een te heftige eczeem reactie kunnen leiden). Indien er een sensibilisatie is opgetreden, kan gestart worden met wekelijkse behandeling met opeenvolgende sterktes van DPCP (de concentraties zijn: 0,0001%, 0,001%, 0,01%, 0,1%, 1% en 2%).

 

De juiste concentratie is die concentratie waarbij een merkbare reactie als roodheid, jeuk en schilfering is opgetreden, maar er geen blaren ontstaan. Andere contact allergenen zijn dinitrochlorobenzeen (DNCB) en squaric acid dibutyl ester (SADBE). DNCB liet echter in de Ames test mutagene effecten zien [Strobel 1980] en wordt daarom niet meer gebruikt. [www.huidziekten.nl]. DPCP is stabieler in het gebruikelijke oplosmiddel aceton en heeft daarom de voorkeur boven SADBE. [www.huidziekten.nl].

Conclusies

-

Uitkomstmaat: Verschil in kwaliteit van leven ten opzichte van aanvang (na behandeling) (kritiek)

 

Geen van de geïncludeerde studies heeft deze uitkomstmaat bepaald.

 

Zeer laag

Uitkomstmaat: Verschil in patiënttevredenheid ten opzichte van aanvang (na behandeling) (kritiek)

 

Er is zeer lage kwaliteit van bewijs op basis van 1 studie dat wanneer de arts tevreden is met het resultaat, de patiënt dat ook is.

 

van der Steen 1991

 

Zeer laag

Uitkomstmaat: Percentage bijwerkingen dat leidt tot stoppen met de behandeling (kritiek).

 

Er is zeer lage kwaliteit van bewijs dat 3% van de patiënten stopt met DPCP in verband met bijwerkingen. Bijwerkingen die reden tot stoppen waren: blaarvorming (n=4), hevige eczemateuze reactie (n=9), erythema multiforme (n=1), vitiligo (n=1). Waarschijnlijk is er sprake van onderrapportage.

 

Aghaei 1995, Ashworth 1989, Avgerinou 2008, Berth-Jones 1991, Cotellessa 2001, Firooz 2005, Gordon 1996, Monk 1989, van der Steen 1991, Schuttelaar 1996

 

Zeer laag

Uitkomstmaat totaal aantal bijwerkingen (belangrijk)

 

Geen van de studies bekeek deze uitkomstmaat.

Wel is er zeer lage kwaliteit van bewijs dat de meest voorkomende bijwerkingen bestaan uit hevige eczemateuze reactie, hoofdpijn, blaarvorming, slaap problemen, milde griepachtige verschijnselen, oedeem op de oogleden en urticaria.

 

Aghaei 1995, Ashworth 1989, Avgerinou 2008, Berth-Jones 1991, Cotellessa 2001, Gordon 1996, Monk 1989, Schuttelaar 1996, van der Steen 1991

 

Zeer laag

Uitkomstmaat: Remissieduur van de behandeling (belangrijk)

 

Er is zeer lage kwaliteit van bewijs dat 41% van de patiënten met een ‘satisfactory’ haar terug groei, gemiddeld 13.2 maanden in remissie bleven.

 

Cotellessa 2001, Gordon 1996, Schuttelaar 1996, van der Steen 1991

 

Zeer laag

Uitkomstmaat: Haar teruggroei >50% (belangrijk)

 

Er is zeer lage kwaliteit van bewijs dat bij 49% van de patiënten met AA behandeld met DPCP er haar teruggroei >50% of vergelijkbaar optreedt (range 30-50%).

 

Aghaei 1995, Avgerinou 2008, Firooz 2005, Monk 1989, Schuttelaar 1996, van der Steen 1991

 

Zeer laag

Uitkomstmaat: Volledige remissie 100% (minder belangrijk)

 

Er is zeer lage kwaliteit van bewijs dat bij 33% van de patiënten met AA behandeld met DPCP het haar volledig teruggroeit.

 

Aghaei 1995, Avgerinou 2008, Cotellessa 2001, Hunter 2011, van der Steen 1991, Schuttelaar 1996

 

Zeer laag

Uitkomstmaat: Vellushaar teruggroei (minder belangrijk)

 

Er is zeer lage kwaliteit van bewijs dat bij 9% van de patiënten met AA behandeld met DPCP er vellushaar teruggroeit.

 

Avgerinou 2008, Berth-Jones 1991, Hunter 2011, Schuttelaar 1996

 

Conclusie over de kwaliteit van bewijs voor de effectiviteit en veiligheid volgens GRADE

 

Algehele kwaliteit van bewijs = *Zeer laag

 

*kritieke uitkomstmaat met laagste kwaliteit van bewijs

Samenvatting literatuur

Resultaten

De search naar secundaire evidence leverde één guideline op over alopecia areata van de British Association of Dermatologists uit 2012, [Messenger 2012] en één Cochrane review met AA als onderwerp [Delamere 2008]. De BAD guideline beschrijft wat betreft DPCP ter behandeling van AA geen search, includeert slechts artikelen tot en met 2001 en beschrijft de geïncludeerde studies minimaal. De Cochrane review is volgens de Cochrane methodiek uitgevoerd, includeert alleen RCT’s en heeft een search verricht tot februari 2006. Beide artikelen voldeden niet aan de inclusie criteria en werden niet geïncludeerd.

 

De search naar primaire evidence gaf 438 hits, waarvan 47 studies betrekking hadden op onze uitgangsvraag. Na het lezen van de 47 volledige teksten zijn 11 studies geïncludeerd.

 

Karakteristieken geïncludeerde studies

In totaal werden 11 oorspronkelijke studies geïncludeerd met in totaal 500 patiënten. Tien studies behandelden volwassen of volwassenen en kinderen. Een studie includeerde alleen kinderen [Schuttelaar 1996].

 

Er zijn geen RCT’s geïdentificeerd. Er is één vergelijkende studie waarbij in groep A één zijde van de hoofdhuid van de patiënt werd behandeld met DPCP en werd vergeleken met de onbehandelde andere zijde. In groep B werd één zijde van de hoofdhuid behandeld met tacrolimus 0.1% en vergeleken met een placebo behandeling aan de andere helft van de hoofdhuid. [Hunter 2011]. Daarnaast zijn 10 studies waar één zijde van de hoofdhuid van de patiënt behandeld werd met DPCP en vergeleken werd met de andere onbehandelde kant (‘half hoofd’ studies) [Aghaei 1995, Ashworth 1989, Avgerinou 2008, Berth-Jones 1991, Cotellessa 2001, Firooz 2005, Gordon 1996, Monk 1989, van der Steen 1991, Schuttelaar 1996].

 

Drie studies includeerden alleen uitgebreide alopecia areata [Aghaei 2005, Hunter 2011, van der Steen 1991], drie studies uitgebreide en langdurige alopecia areata [Avgerinou 2008 Cotelessa 2001, Firooz 2005], een studie alopecia totalis en universalis [Ashworth 1989], een studie alopecia totalis [Berth Jones 1991], een studie alopecia areata alle soorten [Gordon 1996] en een studie alopecia totalis en alopecia areata [Schuttelaar 1996]. Het behandel protocol was ongeveer gelijk voor alle studies. Er werd gesensibiliseerd met een concentratie vanaf 0.001% DPCP. Deze concentratie werd wekelijks opgehoogd (tot maximaal 2%) totdat er een milde contact allergische reactie ontstond, met erytheem en pruritus gedurende 24 uur. Daarna werd de DPCP applicatie een- of twee wekelijks voortgezet op de hoofdhuid (zie ook tabel studiekarakteristieken onder aanverwant).

 

Kwaliteit van bewijs

In half hoofd studies is de patiënt zijn eigen controle. Deze studies zijn niet geblindeerd, maar hebben door hun opzet wel een relatieve hoge bewijskracht. Toch was er bij alle studies sprake van een hoog risico op bias, door lage patiënt aantallen, een hoog percentage dat uitviel, het eindpunt van de studies veelal niet duidelijk benoemd of gedurende de studies vastgesteld was en zodra er effect was, de andere hoofdhelft ook behandeld werd zodat het effect van de onbehandelde kant (natuurlijk beloop) niet te beoordelen was. Ook de uitkomstmaat, namelijk de mate van het terugkeren van haargroei was veelal niet uniform. Daarbij was vaak niet duidelijk wie de mate van teruggroei beoordeelde en was er sprake van verschillende typen AA of waren de follow-up gegevens matig gedocumenteerd. Dit maakt dat de kwaliteit van de 11 geïncludeerde studies als ‘zeer laag’ werd ingeschaald volgens de GRADE methodiek (SoF tabel, zie aanverwant).

 

Resultaten uitkomstmaten (kritiek-belangrijk-minder belangrijk)

In de eerste werkgroepvergadering zijn de uitkomstmaten ingeschaald op kritiek, belangrijk en minder belangrijk, door zowel de experts als door de patiënten. Hierdoor zijn sommige uitkomstmaten anders ingeschaald dan van te voren verwacht werd. Bijvoorbeeld de uitkomstmaat ‘haar teruggroei 100%’ bleek minder van belang te zijn voor patiënten dan de uitkomst ‘haar teruggroei >50%’.

 

Vanwege het lage aantal studies met dezelfde uitkomstmaat, was het niet mogelijk om de data van de geïncludeerde studies te poolen. Om toch een uitspraak te kunnen doen met behulp van het bewijs dat voorhanden is, hebben we de studies met elkaar vergeleken ondanks de heterogene patiëntenpopulatie en daar rekening mee gehouden volgens GRADE bij het bepalen van een risk of bias (zie aanverwant).

 

Meer details van de resultaten zijn weergegeven in: ’Samenvatting resultaten’ en  ‘SoF tabel’ onder aanverwant. Hieronder zullen per uitkomstmaat de resultaten beschreven worden, op volgorde van importantie.

 

Verschil in kwaliteit van leven ten opzichte van aanvang (na behandeling)

Geen van de studies behandelde deze uitkomstmaat.

 

Verschil in patiënttevredenheid ten opzichte van aanvang (na behandeling)

Deze uitkomstmaat werd alleen indirect bekeken door één studie[van der Steen 1991]. Van de 139 deelnemers, hadden 28 patiënten volgens de arts een ‘satisfactory’ resultaat. Zij vroegen de patiënten wat zij zelf van het resultaat vonden. Twintig patiënten reageerden, gemiddeld gaven zij een 7.7 (op een tienpuntenschaal).

 

Percentage bijwerkingen dat leidt tot stoppen met de behandeling

Tien studies bekeken deze uitkomstmaat [Aghaei 1995, Ashworth 1989, Avgerinou 2008, Berth-Jones 1991, Cotellessa 2001, Firooz 2005, Gordon 1996, Monk 1989, van der Steen 1991, Schuttelaar 1996], met in totaal 475 patiënten. Vijftien van de 475 patiënten stopten met de studie in verband met bijwerkingen: blaarvorming (n=4), hevige eczemateuze reactie (n=9), erythema multiforme (n=1), vitiligo (n=1). Er is mogelijk sprake van onderrapportage omdat niet altijd de redenen tot uitval genoemd werden.

 

Totaal aantal bijwerkingen

Negen studies [Aghaei 1995, Ashworth 1989, Avgerinou 2008, Berth-Jones 1991, Cotellessa 2001, Gordon 1996, Monk 1989, Schuttelaar 1996, van der Steen 1991] bekeken het totaal aantal gerapporteerde bijwerkingen. Naast het te verwachten contact eczeem welke niet meegerekend is als bijwerking, zijn er 213 bijwerkingen gemeld, onder 419 patiënten. Van der Steen 1991 rapporteerde de meeste bijwerkingen. De meest genoemde bijwerkingen waren: hevige eczemateuze reactie, hoofdpijn, blaarvorming, slaap problemen, milde griepachtige verschijnselen, oedeem op de oogleden en urticaria.

 

Remissieduur van de behandeling

Vier studies, samen 135 patiënten, maakten melding van follow-up [Cotellessa 2001, Gordon 1996, Schuttelaar 1996, van der Steen 1991], met een range van 6-30 maanden. Van de 135 patiënten met een ‘satisfactory’ regrowth, omschreven door de auteurs als haar teruggroei tussen 90-100%, bleven 55 patiënten (41%) gemiddeld 13.2 maanden in remissie.

 

Haar teruggroei >50%

Zes studies bekeken >50% haar teruggroei [Aghaei 1995, Avgerinou 2008, Firooz 2005, Monk 1989, Schuttelaar 1996, van der Steen 1991]. Van de in totaal 303 patiënten, hadden 147 patiënten (48.5%) haar teruggroei >50% of vergelijkbaar (range 30-50%).

 

Volledige remissie 100%

Ook keken zes studies naar 100 % haar teruggroei [Aghaei 1995, Avgerinou 2008, Cotellessa 2001, Hunter 2011, van der Steen 1991, Schuttelaar 1996]. Van de 338 patiënten, hadden 111 patiënten (32.8%) volledige haar teruggroei.

 

Vellushaar teruggroei

Vier studies [Avgerinou 2008, Berth-Jones 1991, Hunter 2011, Schuttelaar 1996] bekeken tevens het terug groeien van vellushaar. Dit was het geval bij 12/137 patiënten (8.8%).

Zoeken en selecteren

Er werd een systematische literatuursearch verricht in OVID MEDLINE, OVID EMBASE, the Cochrane Library, de non-MEDLINE subset van PubMed (primaire en secundaire evidence) en in TRIP en guidelines(databases) (alleen secundaire evidence). De laatste update was op 10 juli 2014. De search bestond uit gecontroleerde termen (bijv MESH) en termen in titel, abstract en auteur-keywords voor AA en DPCP. De search naar secundaire evidence was breder (immunotherapie naast AA); in MEDLINE en EMBASE werd hiervoor een methodologisch zoekfilter gebruikt. Er werden geen limieten toegepast. Handmatig werd gecheckt of referenties en citerende artikelen door de search gevonden werden. Uiteindelijk werd alle primaire en secundaire evidence apart geladen en ontdubbeld in reference manager. Zie ook de searches en de flowchart voor primaire evidence onder aanverwant.

 

De gevonden artikelen werden gecheckt op titel en abstract. Van alle artikelen die de effectiviteit dan wel de bijwerkingen van DPCP bij alopecia areata behandelden, werd de volledige tekst gelezen. Studies werden geïncludeerd indien het een prospectief en vergelijkend onderzoek betrof met meer dan 15 patiënten met klinisch gediagnosticeerde alopecia areata, die behandeld werden met DPCP. Er was geen taalrestrictie. Een exclusiecriterium was gelijktijdig gebruik van systemische immunosuppressiva (zie de flowchart onder aanverwant en de zoekstrategie).

 

Voor de geïncludeerde studies werd het risico op bias ingeschat met behulp van de Cochrane Collaboration risk of bias tool (Hoofdstuk 8.5 Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions [Higgins 2011]) en de kwaliteit van bewijs werd volgens de GRADE methode bepaald (zie Summary of Findings (SoF) tabel onder aanverwant). Verschil van mening werd per discussie opgelost.

Referenties

  1. Aghaei S. Topical immunotherapy of severe alopecia areata with diphenylcyclopropenone (DPCP): experience in an Iranian population. BMC Dermatol 2005;26;5-6.
  2. Ashworth J, Tuyp E, Mackie RM. Allergic and irritant contact dermatitis compared in the treatment of alopecia totalis and universalis. A comparison of the value of topical diphencyprone and tretinoin gel. Br J Dermatol 1989;120:397-401.
  3. Avgerinou G, Gregoriou S, Rigopoulos D, Stratigos A, Kalogeromitros D, Katsambas A. Alopecia areata: topical immunotherapy treatment with diphencyprone. J Eur Acad Dermatol Venereol 2008;22:320-3. Epub 2007 Nov 12.
  4. Berth-Jones J, Hutchinson PE. Treatment of alopecia totalis with a combination of inosine pranobex and diphencyprone compared to each treatment alone. Clin Exp Dermatol 1991; 16:172-5.
  5. Boluyt N, Rottier BL, Langendam MW. Guidelines are made more transparent with the GRADE method: considerations for recommendations are explicit in the new method. Ned Tijdschr Geneeskd 2012;156:A4379.
  6. Buckley D.A., Du Vivier A.W.P. The therapeutic use of topical contact sensitizers in benign dermatoses. Br J of Dermatol 2001;145: 385-405.
  7. Cotellessa C, Peris K, Caracciolo E, Mordenti C, Chimenti S. The use of topical diphenylcyclopropenone for the treatment of extensive alopecia areata. J Am Acad Dermatol. 2001;44(1):73-6.
  8. Delamere FM, Sladden MM, Dobbins HM, Leonardi-Bee J. Interventions for alopecia areata. [Review] [61 refs]. Cochrane Database Syst Rev 2008;(2):CD004413.
  9. Firooz A, Bouzari N, Mojtahed F, Pazoki-Toroudi H, Nassiri-Kashani M, Davoudi M, Dowlati Y. Topical immunotherapy with diphencyprone in the treatment of extensive and/or long-lasting alopecia areata. J Eur Acad Dermatol Venereol 2005;19:393-4.
  10. Focusgroepsessie met voorzitter van de Alopecia patiëntenvereniging 22-09-2014. (www.alopecia-vereniging.nl)
  11. Gilhar A, Etzioni A, Paus R. Alopecia areata. N Engl J Med 2012 Apr 19;366(16):1515-25.
  12. Gordon PM, Aldridge RD, McVittie E, Hunter JAA. Topical diphencyprone for alopecia areata: evaluation of 48 cases after 30 months follow-up. Br J Dermatol 1996; 134:869-71.
  13. Grade working group. Grading quality of evidence and strength of recommendations. BMJ 2004;328:1490.
  14. Happle R, Hausen B,Wiesner-Menzel L. Diphencyprone in the treatment of alopecia areata. Acta Derm Venereol (Stockh) 1983;63:49-52.
  15. Harries MJ, Sun J, Paus R, King LE, Jr. Management of alopecia areata. BMJ 2010;341:c3671.
  16. Higgins J, Green S. Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions Versie 5.1.0 Laatste update maart 2011. The Cochrane Collaboration, 2011. Beschikbaar via www.cochrane-handbook.org.
  17. Hordinsky M, Donati A. Alopecia areata: an evidence-based treatment update. Am J Clin Dermatol 2014 Jul;15(3):231-46.
  18. Hunter N, Shaker O, Marei N. Diphencyprone and topical tacrolimus as two topical immunotherapeutic modalities. Are they effective in the treatment of alopecia areata among Egyptian patients? A study using CD4, CD8 and MHC II as markers. J Dermatolog Treat 2011 Feb;22:2-10. doi: 10.3109/09546630903410182. Epub 2010 Jun 5.
  19. Kuin RA, Zuuren van E.J., Spuls P.I. Resultaten enquete DPCP bij alopecia areata. NTvDV 2015 (article in press).
  20. Messenger AG, McKillop J, Farrant P, McDonagh AJ, Sladden M. British Association of Dermatologists' guidelines for the management of alopecia areata 2012. Br J Dermatol 2012 May;166(5):916-26.
  21. Mirzoyev SA, Schrum AG, Davis MD, Torgerson RR. Lifetime incidence risk of alopecia areata stimated at 2.1% by Rochester Epidemiology Project, 1990-2009. J Invest Dermatol 2014 pr;134(4):1141-2.
  22. Monk B. Induction of hair growth in alopecia totalis with diphencyprone sensitization. Clin Exp Dermatol 1989; 14:154-7.
  23. Rokhsar CK, Shupack JL, Vafai JJ, Washenik K. Efficacy of topical sensitizers in the treatment of alopecia. J Am Acad Dermatol 1998; 39: 751-61.
  24. Schünemann H, Brozek J, Guyatt G, and Oxman A. 2013. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from www.guidelinedevelopment.org/handbook.
  25. Schuttelaar M-La, Hamstra JJ, Plinck EPB et al. Alopecia areata in children: treatment with diphencyprone. Br J Dermatol 1996;135: 581-5.
  26. Strobel R, Rohrborn G. Mutagenic and cell transforming activities of 1-chlor-2,4-dinitrobenzene (DNCB) and squaric-acid-dibutylester (SADBE). Arch Toxicol 1980 Oct;45(4):307-14.
  27. Van der Steen P., v. Baar H. C. Perret, R. Happle.Treatment of AA with DPCP. J AM ACAD DERMATOL 1991;24:253-7.
  28. Van der Steen P., Boezeman J., R. Happle. Topical immunotherapy for alopecia areata: Re-evaluation of 139 cases after an additional follow-up of 19 months. Dermatology 1992; 184:198-201.
  29. www.alopecia-vereniging.nl.
  30. www.huidziekten.nl.
  31. www.NAAF.org.

Evidence tabellen

Studiekarakteristieken van de geïncludeerde studies

studie

methode

patiënten

in/exclusion criteria

interventies

uitkomsten

Aghaei

2005

Observationele studie, HH, open-label

 

Iran

N = 28 (16 vrouwen/ 12 mannen)

Gemiddelde leeftijd: 25 jaar

Uitgebreide AA

 

>40% verlies hoofdhaar

≥10 jaar

Vrouwen in vruchtbare leeftijd op betrouwbare anticonceptie

Geen cardiovasculaire aandoening,

ernstige ziekte of zwangerschap

6-12 maanden

1: opbouwende concentratie DPCP (0.001% tot 2%) wekelijks

2: geen behandeling

 

NB: Zodra respons, werd ook onbehandelde kant behandeld

 

Follow-up 6-12 maanden na bereiken klinisch significante haargroei

Klinische evaluatie (onduidelijk hoe gemeten werd)

 

Er werd tevens gekeken in hoeverre, geslacht, leeftijd dat het begon, atopie, ziekteduur, type AA, aanwezigheid nagelafwijkingen en aanwezigheid andere auto-immuunziekten van invloed waren

 

Ashworth

1989

Observationele studie, HH, open-label

 

UK

N = 18 (geslacht onbekend)

Leeftijd: 5-72 jaar

Alopecia totalis en universalis

Patiënten met alopecia totalis of alopecia universalis

30 weken

Eerste 20 weken

1: opbouwende concentratie DPCP (0.001% tot 2%) wekelijks

2: tretinoïne 0.25% gel 1-2 d.d.

 

NB: Na 20 weken gehele hoofdhuid met DPCP

 

Klinische evaluatie (onduidelijk hoe gemeten werd)

Avgerinou

2008

Observationele studie, HH, open-label

 

Griekenland

N = 64 (15 vrouwen/12 mannen, rest onbekend)

Gemiddelde leeftijd: 27 jaar

Uitgebreide en langdurige AA

 

Uitgebreide en langdurige AA >25% hoofdhaar verlies of geen haar teruggroei gedurende 12 maanden

>6 maanden geen therapie voor AA

Geen zwangere of lacterende vrouwen, geen orale corticosteroïden, geen cardiovasculaire aandoening

2 jaar

1: opbouwende concentratie DPCP (0.001% tot 2%) wekelijks

2: geen behandeling

 

Indien geen respons in 6 maanden= nonresponder

 

NB: Indien <3-6 maanden respons, werd ook onbehandelde kant behandeld

Klinische evaluatie met MacDonald, Hull and Norris gradering (graad 1 is teruggroei vellushaar, graad 4 is teruggroei gehele scalp met terminaal haar)

Er werd tevens gekeken in hoeverre, geslacht, atopie, ziekteduur, aanwezigheid nagelafwijkingen en aanwezigheid TPO antilichamen van invloed waren

 


 

studie

methode

patiënten

in/exclusion criteria

interventies

uitkomsten

Berth-Jones 1991

Observationele studie, open-label

Alleen groep 2 met DPCP HH

 

UK

 

N= 33 (geslacht en leeftijd niet vermeld)

Alopecia totalis

Alopecia totalis > 12 maanden

6 maanden

1: inosine pranobex (50mg/kg/day in 3 doses

2: opbouwende concentratie DPCP (0.001% tot 1%) wekelijks op 1 hoofdhelft

3: combinatie van 1 en 2

 

NB: Indien respons in groep 2, werd ook onbehandelde kant behandeld

Klinische evaluatie middels 3 punt Likert schaal: none, poor (<20% haar teruggroei), good (>20-100% haar teruggroei)

Cotellessa

2001

Observationele studie, HH, open-label

 

Italië

 

N = 56 (26 vrouwen/ 30 mannen)

Gemiddelde leeftijd: 23

Chronische en uitgebreide AA

>30% verlies hoofdhaar meer dan een jaar

Behandeling met systemische of lokale therapie > 6 maanden

Vrouwen in vruchtbare leeftijd op betrouwbare anticonceptie

Geen cardiovasculaire aandoening, ernsti ge ziekte

6-12 maanden

1: opbouwende concentratie DPCP (0.001% tot 2%) wekelijks

2: geen behandeling

 

Indien geen respons in 6 maanden= nonresponder

 

NB: Zodra respons, werd ook onbehandelde kant behandeld

 

Follow-up 6-18 maanden

Klinische evaluatie met MacDonald, Hull and Norris gradering (graad 1 is teruggroei vellushaar, graad 4 is teruggroei gehele scalp met terminaal haar)

Anageen/telogeen ratio

Firooz

2005

Observationele studie, HH, open-label

 

Iran

N = 56 (33 vrouwen/ 14 mannen)

Gemiddelde leeftijd: 23

Chronische en uitgebreide AA

>25% hoofdhaar verlies en/of geen haarteruggroei > 1 jaar

4-48 maanden

1: opbouwende concentratie DPCP (0.001% tot 2%) wekelijks

2: geen behandeling

 

NB: Zodra respons, werd ook onbehandelde kant behandeld

 

 

Klinische evaluatie met MacDonald, Hull and Norris gradering (graad 1 is teruggroei vellushaar, graad 4 is teruggroei gehele scalp met terminaal haar)

Er werd tevens gekeken in hoeverre, geslacht, leeftijd dat het begon, atopie, ziekteduur, type AA, aanwezigheid nagelafwijkingen en aanwezigheid andere auto-immuunziekten van invloed waren


 

studie

methode

patiënten

in/exclusion criteria

interventies

uitkomsten

Gordon

1996

Observationele studie, HH, open-label

 

Schotland

N = 48 (25 vrouwen/23 mannen)

Gemiddelde leeftijd: 26

AA

 

≥18 jaar

Niet zwanger en niet in planning

12-30 maanden

1: opbouwende concentratie DPCP (0.001% tot 2%) wekelijks

2: geen behandeling

 

NB: Zodra respons, werd ook onbehandelde kant behandeld

 

Follow-up 18-36 maanden

Klinische evaluatie met MacDonald, Hull and Norris gradering (graad 1 is teruggroei vellushaar, graad 4 is teruggroei gehele scalp met terminaal haar)

Er werd tevens gekeken in hoeverre, geslacht, leeftijd dat het begon, atopie, atopie in familie, ziekteduur, type AA, ernst van AA en aanwezigheid nagelafwijkingen van invloed waren

Hunter

2011

A: Observationele studie, HH, open-label (DPCP vs geen therapie)

B: Observationele studie, HH, open-label (tacrolimus vs placebo

 

Egypte

 

N = 2 x 25 (groep A 10 vrouwen/ 15 mannen; groep B 8 vrouwen/ 17 mannen

Gemiddelde leeftijd: 21 in groep A, 24 in groep B

Ernstige AA

Ernstige AA

Geen systemische behandeling > 6 maanden

18 maanden

Groep A:

1: opbouwende concentratie DPCP (0.001% tot 2%) wekelijks

2: geen behandeling

 

12 maanden

Groep B

1: tacrolimus 0.1%

2: placebo

Klinische evaluatie middels 4 punt Likert schaal: 0 = geen effect, 3 = 90-100% haarteruggroei

Biopsie met immunohistochemie

Monk

1989

Observationele studie, HH, open-label

 

UK

N = 18 (10 vrouwen/ 8 mannen)

Gemiddelde leeftijd: 27

 

Alopecia totalis or severe forms of AA

AA totalis/universalis of uitgebreide en langdurige AA

Niet zwanger en niet in planning

Geen actief eczeem

Behandelduur onduidelijk

1: opbouwende concentratie DPCP (0.01% tot 2%) wekelijks

2: geen behandeling

 

NB: Zodra respons, werd ook onbehandelde kant behandeld

 

Follow-up tot 12 maanden

Klinische evaluatie onduidelijk hoe gemeten


 

studie

methode

patiënten

in/exclusion criteria

interventies

uitkomsten

Schuttelaar 1996

Observationele studie, HH, open-label

 

NL

N = 26 (14 meisjes / 12 jongens)

Gemiddelde leeftijd: 11

 

Alopecia totalis en AA

 

Kinderen

3-12 maanden

1: opbouwende concentratie DPCP (0.001% tot 2%) wekelijks

2: geen behandeling

NB: Zodra respons, werd ook onbehandelde kant behandeld

 

Follow-up 6 maanden

Klinische evaluatie middels 3 punt Likert schaal: 0 = geen effect, 3 = 90-100%

En score van 0-100%

van der Steen

1991

Observationele studie, HH, open-label

 

NL

N = 139 (geslacht en leeftijd onbekend)

 

Ernstige AA

Ernstige AA

>7 maanden

1: opbouwende concentratie DPCP (0.0000001% tot 2%) wekelijks

2: geen behandeling

 

NB: Zodra respons, werd ook onbehandelde kant behandeld

Follow-up 19 maanden

Klinische evaluatie 4 punt Likert schaal (no regrowth, unsatisfactory regrowth, satisfactory regrowth, total regrowth)

Patiënte satisfactie score 0-10 (0 = failure, 10 = uitstekend)

Satisfactie bij de artsen idem


 

Resultaten van de geïncludeerde studies

Studie

Interventie

Samenvatting resultaten

Commentaar

Aghaei

2005

1: opbouwende concentratie DPCP (0.001% tot 2%) wekelijks

2: geen behandeling

NB: Zodra respons, werd ook onbehandelde kant behandeld

1 drop-out, 5/27 non responders

6/27 90-100% haar teruggroei

16/27 10-90% partiële haar teruggroei

Van de 22 responders, kregen 13 een terugval

Bijwerkingen in 19/27 patiënten: lymfadenopathie (11), ernstige blaren/eczeem (6), hyperpigmentatie (5)

Alleen negatieve correlatie met nagelwijkingen

Bij 5 geen enkel effect, bij de rest is dus allemaal het gehele hoofd uiteindelijk behandeld toen therapie succesvol bleek

Bij de helft kwam ook wenkbrauwen en overig lichaamsbeharing weer terug spontaan

Ashworth

1989

Eerste 20 weken:

1: opbouwende concentratie DPCP (0.001% tot 2%) wekelijks

2: tretinoine 0.25% gel 1-2 dd

NB: Na 20 weken gehele hoofdhuid met DPCP

Bij 1/18 lukte sensibiliseren niet, 5/17 drop-outs: ernstige dermatitis (1), te tijdsintensief (2), verlies van sensitisatie (2)

12/18 maakte 30 weken af:

3/12 een respons (?), 9/12 non responders

Tretinoine zijde na 20 weken geen enkele haar teruggroei

Respons onduidelijk beschreven, maar 1/3 responders had ook teruggroei van wenkbrauwen.

Avgerinou

2008

1: opbouwende concentratie DPCP (0.001% tot 2%) wekelijks

2: geen behandeling

NB: Indien <3-6 maanden respons, werd ook onbehandelde kant behandeld

 

10 drop-outs: niet effectief (5), bijwerkingen (4), andere reden (1)

45/54 responders: Grade 4 (20), Grade 3 (15), Grade 2 (9), Grade 1 (1)

31/45 hadden een relapse tijdens follow-up

9/54 meldde bijwerkingen (contact eczeem in nek en gezicht)

Geen correlatie met duur van AA, geslacht, atopie, nagelafwijkingen of TPO antilichamen

Onduidelijk of patiënten 2 jaar lang behandeld warden, of na behaald succes tot 2 jaar vervolgd werden

Berth-Jones 1991

1: inosine pranobex (50mg/kg/day in 3 doses

2: opbouwende concentratie DPCP (0.001% tot 1%) wekelijks op 1 hoofdhelft

3: combinatie van 1 en 2

NB: Indien respons in groep 2, werd ook onbehandelde kant behandeld

Group 1: poor or good result 0

Group 2: poor 1, good 1 (alleen aan de met DPCP behandelde kant)

Group 3: poor 2, good 1

Geen bijwerkingen van behandeling met inosine pranobex, een onbekend aantal had fors eczeem op DPCP en 1 ontwikkelde vitiligo

De algehele respons was laag

Cotellessa

2001

1: opbouwende concentratie DPCP (0.001% tot 2%) wekelijks

2: geen behandeling

NB: Zodra respons, werd ook onbehandelde kant behandeld

4 drop-outs: ide reactie, 16 non responders

36/52 responders: Grade 4 (25), Grade 2 and Grade 3 (11)

Anagen/telogen ratio: 40:60

 

10/25 met Grade 4 kregen relapse

 

Bijwerkingen: contact eczeem gelaat en nek (2), oedeem oogleden (3), milde eczemateuze reactie (52)

 Bijna 30% non responders, rest allemaal gehele hoofd behandeld.

Studie

Interventie

Samenvatting resultaten

Commentaar

Firooz

2005

1: opbouwende concentratie DPCP (0.001% tot 2%) wekelijks

2: geen behandeling

NB: Zodra respons, werd ook onbehandelde kant behandeld

9/56 drop-outs: niet effectief (4), bijwerkingen (1), verhuizen (3), complete verbetering (1)

24/47 responders: Grade 3-4

5/24 kregen relapse

Geen correlatie met duur van AA, geslacht, atopie, nagelafwijkingen, auto-immuun ziekten

23/47 hadden dus Grade 1-2. Bij 47/56 dus hele hoofd behandeld

Gordon

1996

1: opbouwende concentratie DPCP (0.001% tot 2%) wekelijks

2: geen behandeling

 NB: Zodra respons, werd ook onbehandelde kant behandeld

1 drop-out, 16/48 non responders

 

32 responders: Grade 1-4

 

Bijwerkingen: gegeneraliseerde eczeem reactie (2), blaren (1), EEM (1), vitiligo (1), mild eczeem tpv sensitisatie plek (46), lymfadenopathie (41), slecht slapen door pruritis scalp (16)

Onduidelijk hoeveel mensen dus cosmetisch bevredigend resultaat hadden, onduidelijk wat relapse rate was.

Hunter

2011

Groep A:

1: opbouwende concentratie DPCP (0.001% tot 2%) wekelijks

2: geen behandeling

Groep B

1: tacrolimus 0.1%

2: placebo

Groep A: 10/25 responders met volledige teruggroei haar, 3/25 responders met 10-90% teruggroei, 4/25 vellus haar, 8 non responders

Daling CD4 expressie, stijgend CD8 expressie

Groep B: 1 responder met volledige teruggroei op gehele hoofd, 4 vellus haar, 20 non responders

 Daling CD4 expressie, geen verandering in CD8 expressie

Geen klinische verbetering in de controle helft bij geen van de groepen

Monk

1989

1: opbouwende concentratie DPCP (0.01% tot 2%) wekelijks

2: geen behandeling

 

NB: Zodra respons, werd ook onbehandelde kant behandeld

2 drop-outs: geen sensitisatie, 2 non responders

Lost to follow-up: wilde niet meer (3)

6/11 uitgebreide haar teruggroei met terminale haren en cosmetisch acceptabel resultaat (na 8-20 weken)

Bijwerkingen: uitgebreid eczeem (1), transiente urticaria (2), milde koortsachtige symptomen (2)

Nauwelijks vellus groei op onbehandelde helft, maar werden daarna ook behandeld

 

 

Studie

Interventie

Samenvatting resultaten

Commentaar

Schuttelaar 1996

1: opbouwende concentratie DPCP (0.001% tot 2%) wekelijks

2: geen behandeling

NB: Zodra respons, werd ook onbehandelde kant behandeld

1 drop-out: geen sensitisatie

8/25 complete haar teruggroei (90-100%), 4/25 redelijke haar teruggroei, 13/25 <10% of geen haar teruggroei

Bijwerkingen: Mild contact eczeem, vesiculeuze reactie blaren (1) Eczeem op andere plekken dan applicatie plekken (4), hoofdpijn (4), lymfklier zwelling

6/8 met complete haar teruggroei behielden dat in de 6 maanden follow-up

Er is duidelijk onderscheid gemaakt tussen alopecia totalis en AA, maar wij hebben data samen genomen

Van der Steen

1991

1: opbouwende concentratie DPCP (0.0000001% tot 2%) wekelijks

2: geen behandeling

NB: Zodra respons, werd ook onbehandelde kant behandeld

107/139 unilaterale respons, 32 non responders

42/139 volledige haar teruggroei, 28/139 partiële haar teruggroei, 37/139 unsatisfactory regrowth)

30/107 met unilaterale haar teruggroei had relapse

Bijwerkingen: Slaap stoornissen (48), contact eczeem (11)

Urticaria (7), swelling scalp, ooglid ( 6), EEM (2), regelmatig hoofdpijn (3), wat ernstiger eczeem met blaren (81)

Gemiddeld 14 applicaties voor unilaterale respons

Follow-up van 19 maanden 25/53 (kennelijk waren er inmiddels meer met total hair regrowth was in remissie

Overwegingen

Over het algemeen wordt na sensibilisatie 3 tot 6 maanden proef behandeld met DPCP. Indien geen verbetering optreedt, wordt de behandeling gestopt. Indien verbetering optreedt, lopen de resultaten uiteen van alleen vellushaar, tot volledig herstel van haargroei. Bij de helft van de patiënten werkt het redelijk goed tot goed. Het behoud van resultaat is moeilijk te duiden, omdat na het voltooien van de behandeling van AA er doorgaans geen lange follow-up plaatsvindt. Ook leert de ervaring dat DPCP een goede transitiefase kan zijn in de acceptatie van blijvende AA en acceptatie van de vervolgstap, namelijk het aanschaffen van een haarwerk (3-4x per jaar à 450 Euro). Patiëntencontact via een patiëntenvereniging kan hierin ook een rol spelen: www.alopecia-vereniging.nl of www.NAAF.org. Overigens, ook als de dermatoloog qua verminderen van ziekte activiteit niets voor de patiënt kan doen, wordt het door de patiënt als zeer prettig ervaren als er aandacht is voor de psych, als wordt erkend dat alopecia areata een vervelende aandoening is en er uitleg wordt gegeven over de aandoening en wordt verwezen naar de alopecia patiëntenvereniging.

 

De bijwerkingen die in de literatuur zijn beschreven en die door de werkgroepleden zijn gezien, betreffen eczemateuze reacties (zowel lokaal op de hoofdhuid als opvlammingen van al bestaand eczeem), lymfadenopathie en hyperpigmentatie lokaal op de behandelde hoofdhuid. Deze bijwerkingen worden door patiënt en behandelend dermatoloog meestal als redelijk mild geduid , mits de patiënt van tevoren goed ingelicht was over de bijwerkingen. Ook waren deze bijwerkingen tijdelijk. Vitiligo werd een enkele keer gezien in de praktijk. Langetermijn bijwerkingen zoals vitiligo, kruisallergiereacties of lymfomen werden tot nu toe niet gezien in de praktijk.

 

De behandeling is arbeidsintensief, voor dermatoloog, patiënt en apotheker. Het aanbrengen van de DPCP moet zorgvuldig plaatsvinden in verband met de aard van de behandeling, ter bescherming van dermatoloog, patiënt en bereider om onnodige sensibilisatie en eczemateuze reacties te voorkomen. Als gevolg hiervan moet de patiënt wekelijks bij de dermatoloog (of vaak een dermatologisch verpleegkundige of doktersassistente) op het spreekuur komen. De behandelrelatie tussen patiënt en arts moet derhalve goed zijn. Wanneer men tot de slotsom komt dat bereiden meerwaarde heeft zal men tot verwerven van de grondstof overgaan. Omdat het een chemische grondstof betreft zal er daarnaast extra aandacht moeten worden besteed aan onzuiverheden e.d. van de grondstof om te beoordelen of het veilig kan worden toegepast bij mensen. De bereidende apotheek zal dit moeten aantonen. Ofwel door eigen analyse van de grondstof, ofwel aan de hand van een meegeleverd analysecertificaat, ofwel door de analyse uit te besteden. Diphencyprone is niet verkrijgbaar in Nederland en zal dus moeten worden ingevoerd, bijvoorbeeld uit China of de Verenigde Staten. Er moet een importvergunning worden aangevraagd.

 

De kosten van de grondstof zelf zijn laag, maar vanwege de arbeidsintensieve bereiding stijgen de kosten per flesje DPCP: €110.58 per flesje (100 of 120 ml); €111.20 per 2 flesjes en €113.00 per 5 flesjes. Voor het opstarten van een behandeling zijn er 6 flesjes met verschillende concentraties nodig. Echter deze flesjes kunnen voor meerdere patiënten worden gebruikt. De geschatte kosten voor DPCP vloeistof zijn €200,- per patiënt per jaar [UMCG 2015]. Daarbij valt de behandeling DPCP valt onder het zorgproduct: 120701026, haren/nagels ambulant middel (met regelmatig contact met een arts); declaratiecode 15C631, UMCG passantenprijs Euro 231,87. Het eerste zorgproduct sluit na 90 dagen, daarna na 120 dagen. Dat komt neer op 3 zorgproducten per 13 maanden a € 695,61 per 13 maanden.

 

De BAD guideline concludeert dat contact immunotherapie met DPCP en squaric acid dibutyl ester (SADBE) de best gedocumenteerde behandeling is bij uitgebreide AA en de enige behandeling die effectief kan zijn bij AA universalis of totalis. Als nadeel wordt genoemd dat de response rate laag is. Kinderen zouden op dezelfde manier als volwassenen kunnen worden behandeld, hoewel er vaak weerstand is deze therapie bij kinderen toe te passen. Er wordt geen melding gemaakt vanaf welke leeftijd. [Messenger 2012].

 

In een Cochrane review wordt beschreven dat er wat betreft DPCP ter behandeling van AA geen RCT’s zijn verricht en concludeert daarom dat er onvoldoende bewijs is om de effectiviteit van de behandeling met DPCP wetenschappelijk te ondersteunen. Toch stippen ze ook aan dat DPCP in de praktijk vaak wordt voorgeschreven bij AA, met goede resultaten en bevelen daarom DPCP aan als een goede behandeloptie bij AA universalis en AA totalis. Er wordt daarbij geen onderscheid gemaakt tussen volwassenen en kinderen. [Delamere 2008].

 

De werkgroep kan zich vinden in de BAD guideline, hoewel de gepresenteerde GRADE resultaten in deze richtlijn waarschijnlijk een overschatting zijn van de effectiviteit en de remissieduur door een onderrapportage van een negatieve respons. Dit wordt versterkt door het type studie design en daarmee het risico op vertekening. Ook zullen er in werkelijkheid meer bijwerkingen optreden. Daarnaast is vaak matig tot niet weergegeven wat de respons was aan de controle zijde van het hoofd, omdat zodra er resultaat was aan de zijde van de DPCP behandeling, de andere hoofdhelft direct mee behandeld werd.

 

Overigens zijn er geen data bekend over gebruik van contact immunotherapie tijdens de zwangerschap en wordt gebruik daarom afgeraden bij zwangeren of vrouwen met een zwangerschapswens. [Messenger 2012].

 

Ondanks al deze overwegingen geven zowel dermatologen als patiënten aan deze behandeling graag in het arsenaal te houden. [Focusgroepsessie 2014, Kuin 2015].

 

Overige overwegingen / van bewijs naar aanbevelingen

 

Belangrijke aspecten die bij de overwegingen een rol spelen

Overwegingen

Kwaliteit van bewijs

Is de algehele kwaliteit van bewijs hoog?

Nee

De algehele kwaliteit van bewijs in deze studies gebaseerd op de kritieke uitkomstmaten was zeer laag.

Balans tussen gewenste en ongewenste effecten

Overtreffen de gunstige effecten de ongunstige effecten aanzienlijk, en is de werkgroep hier zeker van?

Ja

Gewenste effecten

Patiënten waarbij het aanslaat, hebben overwegend een goed resultaat, bijwerkingen vallen mee (behalve verwachte bijwerkingen) weinig uitval als gevolg bijwerkingen, reversibele bijwerkingen).

 

Gewaardeerd voelen, aandacht voor psych.

 

Ongewenste effecten

Snel sensibilisatie personeel en partner van patiënt (bv door aanraken van de patiënt). Aard van de behandeling (opwekken van een contact allergische reactie).

Patiëntenperspectief

Hanteren vrijwel alle patiënten hetzelfde perspectief op de wenselijkheid van de aan te bieden interventie?

Ja

Bij uitgebreide AA, lange duur al verschillende behandelingen geprobeerd, gemotiveerde patiënt.

Professioneel perspectief

Hanteren vrijwel alle zorgverleners hetzelfde perspectief op de wenselijkheid van de aan te bieden interventie?

Ja

Leeft onder dermatologen in NL, substantieel aantal houdt dit graag in het arsenaal. Mogelijk wenselijk in aantal centra met gemotiveerd en getraind personeel.

Middelenbeslag / Kosten

Zijn de netto-gunstige effecten de (extra) middelen waarde?

De kosten van behandeling met DPCP liggen rond de €895 per 13 maanden (uitgaande van `zorgproduct 120701026, haren/nagels ambulant middel; declaratiecode 15C631, UMCG passantenprijs €231,87 maal 3 perioden+ kosten DPCP vloeistof €200 per jaar). Via UMCG, kosten 2015.

Organisatie van zorg

Zijn voldoende condities van zorg-organisatorische aard aanwezig om de interventie toe te passen?

Niet in elk ziekenhuis. Een aantal centra die DPCP toepassen zou wenselijk zijn.

(Arbeidsintensief voor verpleegkundige, apotheker en patiënt).

Maatschappelijk perspectief

Zijn voldoende condities van maatschappelijke aard aanwezig om de interventie toe te passen?

Ja, behandeling met DPCP kan worden toegepast op een polikliniek.

Andere overwegingen

-

 

Grootte van behandeleffect volgens de GRADE-methode

 

Onzekere inschatting van matig effect in het gunstigste geval bij responders.

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld : 24-04-2015

Laatst geautoriseerd : 24-04-2015

Initiatief en autorisatie

Initiatief : Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venerologie

Algemene gegevens

De richtlijnontwikkeling werd gefinancierd uit de Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS).

Doel en doelgroep

Doel

Het bestuur van de NVDV heeft naar aanleiding van verzoeken van leden besloten een richtlijn uit te brengen over de effectiviteit en veiligheid (bijwerkingen) van off-label gebruik van diphencyprone (DPCP) bij alopecia areata (AA). Het betreft hier een richtlijn. Dit is een document waarin de NVDV zich uitspreekt over een kwestie met een zekere urgentie en waarvoor nog onvoldoende wetenschappelijke literatuur is om tot een richtlijn te komen.

 

Doelgroep

De richtlijn is bestemd voor dermatologen.

Samenstelling werkgroep

Naam

Vereniging

Mw. Prof. Dr. P.I. Spuls

NVDV

Mw. Drs. E. J. van Zuuren

NVDV

Mw. Dr. H.M.J. Van Baar

NVDV

Dhr. Drs L.J.G.M. Plusjé

NVDV

Dhr. Dr. B. Naafs

NVDV

Mw. M. Kremer

Voorzitter Alopecia vereniging

J. Limpens

Clinical librarian AMC

Mw. Drs. R. A. Kuin

Arts-onderzoeker richtlijnen NVDV

Methode ontwikkeling

Evidence based

Implementatie

De richtlijn wordt via het internet verspreid onder alle dermatologen. Daarnaast zal ook aandacht worden besteed aan de richtlijn via een nieuwsbrief aan de dermatologen en zo mogelijk een artikel in het NTvDV.

Werkwijze

Voor de ontwikkeling van deze richtlijn is gebruik gemaakt van de GRADE methodiek. [BMJ 2004, Boluyt 2012]. Bij de GRADE-methode wordt wetenschappelijk bewijs beoordeeld aan de hand van uitkomstmaten. GRADE veronderstelt dat de werkgroep in het beginstadium van de richtlijnontwikkeling uitkomstmaten vaststelt. Een volledige uitleg over de GRADE-methode valt buiten het bestek van deze richtlijn, zie hiervoor het ‘GRADE handbook’. [Schünemann 2013]. Met behulp van uitkomsten van een enquête gehouden onder Nederlandse dermatologen [Kuin 2015] en tijdens de invitational conference zijn patiënt-relevante uitkomstmaten bepaald en vervolgens ingedeeld in kritieke, belangrijke en minder belangrijke uitkomstmaten. De gekozen uitkomstmaten zijn als volgt:

 

 

Uitkomstmaat

Gradering

1

Verschil in kwaliteit van leven ten opzichte van aanvang (na behandeling)

Kritiek

2

Verschil in patiënttevredenheid ten opzichte van aanvang (na behandeling)

Kritiek

3

% bijwerkingen dat leidt tot stoppen met de behandeling

Kritiek

4

Totaal aantal bijwerkingen

Belangrijk

5

Remissieduur van de behandeling

Belangrijk

6

Haar teruggroei >50%

Belangrijk

7

Volledige remissie (100%)

Minder belangrijk

8

Vellushaar teruggroei

Minder belangrijk

 

Mate van bewijs

Deze richtlijn werd voor zover mogelijk gebaseerd op bewijs uit gepubliceerd wetenschappelijk onderzoek. Relevante artikelen werden gezocht door het verrichten van een systematische zoekactie (zie ook wetenschappelijke onderbouwing). Na selectie bleven de artikelen over die als onderbouwing bij de verschillende conclusies staan vermeld. De geselecteerde literatuur is ook samengevat in evidence tabellen, die zijn opgenomen in de bijlagen.

 

De gebruikte literatuur is daarnaast samengevat in de tekst onder het kopje ‘wetenschappelijke onderbouwing’. Elke wetenschappelijke onderbouwing is afgesloten met één of meerdere conclusies. Deze conclusies en de daarvoor gebruikte literatuur zijn gegradeerd naar mate van bewijs. Hierbij is de volgende GRADE indeling gebruikt (tabel 1 en 2):

 

Tabel 1

GRADE systeem

Type bewijs

-    Gerandomiseerd onderzoek = hoog

-    Observationele studie = laag

-    Elk ander bewijs = zeer laag

Verlagen* als sprake is van

-    Belangrijke inconsistentie tussen studies
Enkele onzekerheden of belangrijke onzekerheid wat betreft de mate waarin de studie(s) de onderzoeksvraag beantwoord(en)

-    Onnauwkeurige of spaarzame data

-    Grote kans op ‘reporting bias’

-    Ernstige of zeer ernstige beperkingen in de kwaliteit van de studie

Verhogen* als sprake is van

-    Sterk bewijs voor een associatie—significant relatief risico van > 2 ( < 0,5) gebaseerd op consistent bewijs uit twee of meer observationele studies, zonder plausibele ‘confounders’ (+1)

-    Zeer sterk bewijs voor een associatie—significant relatief risico van > 5

-    ( < 0,2) gebaseerd op direct bewijs zonder belangrijke bedreigingen voor de validiteit (+2)

-    Bewijs voor een dosis respons gradiënt (+1)

-    Alle plausibele ‘confounders’ zouden het effect hebben verminderd (+1)

*Elk criterium kan de kwaliteit verminderen met 1 stap of bij zeer ernstige beperkingen met 2 stappen.

Verhogen kan alleen indien er geen beperkingen zijn t.a.v. de studiekwaliteit, imprecisie, inconsistentie, indirectheid en publicatiebias

 

Tabel 2

Conclusie

-    Hoog = nader onderzoek zal zeer onwaarschijnlijk het vertrouwen in de inschatting van een effect veranderen

-    Middelmatig = nader onderzoek zal waarschijnlijk een belangrijke invloed hebben op het vertrouwen in de inschatting van een effect en kan de inschatting van een effect veranderen

-    Laag = nader onderzoek zal zeer waarschijnlijk een belangrijke invloed hebben op het vertrouwen in de inschatting van een effect en zal waarschijnlijk de inschatting van een effect veranderen

-    Zeer laag = elke inschatting van een effect is zeer onzeker

 

Totstandkoming van de aanbevelingen

Voor het komen tot een aanbeveling zijn er naast het wetenschappelijke bewijs vaak andere aspecten van belang, bijvoorbeeld: beschikbaarheid van expertise, organisatorische aspecten, maatschappelijke consequenties of kosten. Ook bijwerkingen werden hierin meegenomen, voor zover die niet reeds uit wetenschappelijke literatuur waren gedestilleerd. Deze aspecten worden besproken na de conclusie(s). Hierin wordt de conclusie op basis van de literatuur geplaatst in de context van de dagelijkse praktijk en vindt een afweging plaats van de voor- en nadelen van de verschillende behandelopties. De uiteindelijk geformuleerde aanbeveling is het resultaat van het beschikbare bewijs in combinatie met deze overwegingen en kan geformuleerd worden als een zwakke of sterke aanbeveling voor een behandeling of tegen een behandeling.

Zoekverantwoording

-    MEDLINE

Database(s): Ovid MEDLINE(R) In-Process & Other Non-Indexed Citations and Ovid MEDLINE(R) 1946 to Present Search Strategy: 2014-07-10

#

Searches

Results

1

alopecia areata/

2392

2

(alop?e#i* area* or alop?e#i* circumscript* or alop?e#i* total* or alop?e#i* univers* or alop?e#i* cels* or alop?e#i* ophia*).kw.

296

3

(alop?e#i* and (areat* or circumscript* or totalis or celsi*)).tw,ot.

2615

4

(alop?e#i* adj5 universal*).tw,ot.

423

5

ophia*.tw,ot,kw.

65

6

((non scarr* or nonscar*) adj5 (hair loss* or hairloss* or alop?e#i* or areat*)).tw,ot.

216

7

(patchy adj5 (AA or alop?e#i* or (hair adj3 loss*))).tw,ot.

233

8

(non scarr* hair* or nonscar* hair* or non scarr* alop?e#i* or nonscar* alop?e#i*).kw.

6

9

or/1-8 [AA]

3570

10

(animals/ not humans/) or (cat or cats).ti.

3885468

11

9 not 10 [ AA + humans]

3444

12

exp Cyclopropanes/

5211

13

(diphencypron* or diphenylcyclopropenon* or diphenyl cyclo propenon* or DPCP* or DCP*).tw,ot,kw.

4855

14

12 or 13 [DPCP]

9887

15

11 and 14 [AA + DPCP; primary evidence]

141

16

Immunotherapy/

29704

17

Haptens/

7139

18

((local or topical or epicutan* or contact) adj5 (immunother* or immune ther* or immunomodulat* or immunisat* or immunizat* or adjuvant* or immunoadjuvan* or sensiti#at* or sensiti#er* or therap* or treatm*)).tw,ot.

54185

19

((sensiti#ation or immunostimula*) adj (therap* or treatment*)).tw,ot.

220

20

alop?e#i*.ti,ot.

5174

21

or/16-20

95245

22

14 or 21

104930

23

(meta-analysis.pt. or exp technology assessment, biomedical/ or exp Evidence-Based Practice/ or exp Databases, Bibliographic/ or exp guideline/ or Practice Guidelines as Topic/ or guideline*.ti,ot. or (((hta or health technology) adj6 assessment*) or meta analy* or metaanaly* or meta?analy* or ((review* or search* or research) adj10 evidence) or ((review* or search* or research or evidence) adj10 (literature* or medical database* or systemat* or exhaustive)) or medline or pubmed or embase or cochrane or cinahl or psychinfo or psychlit or healthstar or biosis or current conten*).tw,ot,kw. or (cochrane or evidence or EBM or duodecim).jw.) not (comment or editorial or historical-article).pt.

580396

24

11 and 22 and 23 [AA + DPCP/immunotherapy; secondary evidence]

65

 

-    EMBASE

Database(s): Embase Classic+Embase 1947 to 2014 July 08

#

Searches

Results

1

alopecia areata/

4633

2

(alop?e#i* and (areat* or circumscript* or totalis or celsi*)).tw,ot,kw.

3954

3

(alop?e#i* adj5 universal*).tw,ot,kw.

575

4

ophia*.tw,ot,kw.

87

5

((non scarr* or nonscar*) adj5 (hair loss* or hairloss* or alop?e#i* or areat*)).tw,ot,kw.

333

6

(patchy adj5 (AA or alop?e#i* or (hair adj3 loss*))).tw,ot,kw.

339

7

or/1-6 [AA]

5710

8

(animal/ or animal experiment/ or animal model/ or nonhuman/ or (cat or cats).ti.) not humans/

4988593

9

7 not 8 [ AA + humans]

5545

10

diphencyprone/

573

11

(diphencypron* or diphenylcyclopropenon* or diphenyl cyclo propenon* or DPCP* or DCP*).tw,ot,kw.

6041

12

10 or 11

6300

13

9 and 12 [AA + DPCP ; primary evidence]

338

14

immunotherapy/ or immunomodulating agent/ or immunologic agent/ or immunostimulating agent/

68136

15

contact sensitization/ or contact sensitivity/ or hapten/

10643

16

((sensiti#ation or immunostimula*) adj (therap* or treatment*)).tw,ot,kw

303

17

((local or topical or epicutan* or contact) adj5 (immunother* or immune ther* or immunomodulat* or immunisat* or immunizat* or adjuvant* or immunoadjuvan* or sensiti#at* or sensiti#er* or therap* or treatm*)).tw,ot,kw.

80409

18

alop?e#i*.ti,ot.

7165

19

or/14-18

163143

20

12 or 19 [DPCP / immunotherapy]

168995

21

(meta analysis/ or "systematic review"/ or evidence based medicine/ or evidence based practice/ or biomedical technology assessment/ or exp bibliographic database/ or practice guideline/ or guideline.tw,ot,kw. or (((hta or health technology) adj6 assessment*) or meta analy* or metaanaly* or meta?analy* or ((review* or search* or research) adj10 evidence) or ((review* or search* or research or evidence) adj10 (literature* or medical database* or systemat* or exhaustive)) or medline or pubmed or embase or cochrane or cinahl or psychinfo or psychlit or healthstar or biosis or current conten*).tw,ot,kw. or (cochrane or evidence or EBM or duodecim).jw.) not ((letter or editorial).pt. or letter/ or editorial/)

848602

22

9 and 20 and 21 [AA + DPCP / immunotherapy; secondary evidence]

109

 

-    PUBMED

#

Searches

Hits

1.

(("Alopecia"[Mesh] OR alopecia*[all fields] OR alopoecia*[all fields] OR (nonscarr*[tiab] AND hair loss*[tiab])) AND ("Cyclopropanes"[Mesh] OR Cyclopropan*[all fields] OR diphencypron*[all fields] OR diphenylcyclopropenon*[all fields] OR diphenyl cyclo propenon*[All Fields] OR DPCP*[all fields])) NOT MEDLINE[sb]

13

 

-    COCHRANE LIBRARY

Date Run: 2014-07-10

#

Searches

Hits

1

MeSH descriptor: [Alopecia Areata] explode all trees

76

2

alopeci* and (areat* or circumscript* or totalis or celsi*)

171

3

alopeci* near/5 universal*

22

4

ophia*

3

5

(non scarr* or nonscar*) near/5 (hair loss* or hairloss* or alopeci* or areat*)        

6

6

patchy near/5 (AA or alopeci* or (hair near/3 loss*))

15

7

#1 or #2 or #3 or #4 or #5 or #6

181

8

MeSH descriptor: [Cyclopropanes] explode all trees     

331

9

(diphencypron* or diphenylcyclopropenon* or diphenyl cyclo propenon* or DPCP* or DCP*):ti,ab,kw

109

10

#8 or #9

425

11

#7 and #10

17

12

#7 and #10 in Trials [CENTRAL]

14

13

#7 and #10 in Cochrane Reviews (Reviews and Protocols), Other Reviews, Methods Studies, Technology Assessments, Economic Evaluations and Cochrane Groups

3

 

14

(immunotherap* or immune ther* or immunomodulat* or immunologic agent* or immunostimulating agent* or adjuvant* or immunoadjuvan* or hapten*):ti,ab,kw  

24736

 

15

(local or topical or epicutan* or contact) near/5 (immunisat* or immunizat* or sensiti* or therap* or treatm*)

14877

16

(sensitisation or sensitization immunostimula*) adj (therap* or treatment*)

44

17

alopeci*:ti        

320

18

#14 or #15 or #16 or #17

38607

19

#18 and #7 in Other Reviews, Methods Studies, Technology Assessments and Economic Evaluations

3

20

#13 or #19  in Other Reviews, Methods Studies, Technology Assessments and Economic Evaluations [secondary evidence]

4