Alopecia areata (AA) is met een lifetime incidentie in de VS van 2% [Mirzoyev 2014] één van de meest voorkomende auto-immuunziekten [Gilhar 2012] en komt zowel voor bij kinderen als bij volwassenen. De exacte pathofysiologie van AA is tot op heden niet opgehelderd, echter in recente studies wordt gedacht aan een T-cel gemedieerde auto- immuunziekte. AA manifesteert zich als een of meerdere ronde, scherp begrensde plekken met haaruitval, met name op de hoofdhuid, maar kan zich ook uitbreiden over de gehele hoofdhuid (AA totalis) of over het gehele lichaam (AA universalis).

Het is moeilijk te voorspellen of en wanneer het haar terugkomt, of het daarna weer zal uitvallen en óf en wat het effect is van eventuele behandeling. Vaak ziet men spontaan herstel van de haargroei binnen enkele maanden tot jaren. In sommige gevallen keren de haren echter spaarzaam of in het geheel niet terug. Ook komt het voor dat de haargroei zich in de oorspronkelijke plekken herstelt, maar elders opnieuw kale plekken ontstaan. Soms is er uitbreiding tot een volledige kaalheid van het behaarde hoofd of van het gehele lichaam (alopecia totalis en universalis). Hoe uitgebreider het haarverlies, hoe slechter de prognose.

AA kan daarom een grote cosmetische en psychische last zijn, met een grote impact op kwaliteit van leven.[Harries 2010]. Dat blijkt ook uit een focusgroepsessie met een vertegenwoordiger van de Alopecia patiëntenvereniging. [focusgroepsessie 2014].

Als men het natuurlijk beloop niet wil afwachten is de eerste stap in de behandeling gewoonlijk het toedienen van corticosteroïden ofwel topicaal (klasse II-IV), dan wel intralesionaal intralesionaal (hydrocortison acetaat  10 mg/gen triamcinolon acetonide 1mg/g).  Alleen triamcinolon intralesionaal lijkt in de praktijk effectief bij AA localis. [www.huidziekten.nl, Messenger 2012]. De effectiviteit van beide behandelingen is meestal gering. [Hordinsky 2014, Messenger 2012]. Overige behandelingen die worden toegepast in de behandeling van AA zijn: prednison, dithranol, minoxidil, lichttherapie, ciclosporine-A en immunotherapie. De effectiviteit van de therapieën waaronder de eventuele verbetering van kwaliteit van leven is echter niet duidelijk. [Messenger 2012]. Ook de volgorde waarin deze behandelingen toegepast zouden moeten worden is niet bekend. [Messenger 2012].

In deze richtlijn gaan we verder in op de behandeling met de immunotherapie diphencyprone.

Diphenylcyclopropenone of in de Nederlandse literatuur vaak geduid als diphencyprone (DPCP), wordt sinds 1983 als topicale immuuntherapie toegepast in de behandeling van patiënten met uitgebreide vormen van therapieresistente alopecia areata. [Happle 1983]. Het in Nederland en volgens de FDA niet officieel geregistreerde (unlicensed) DPCP, is een sterk potentieel contactallergeen, dat niet in de leefomgeving voorkomt. Door middel van het induceren van een contactallergie, wordt haargroei gestimuleerd. Geschat wordt dat 98-99% van de patiënten met alopecia areata gesensibiliseerd kan worden. [Buckley 2001]. De sensibilisatie vindt meestal plaats op de voorarm op een kale plek op de scalp, met DPCP 2% in aceton op een enkele cm grote plek. Indien na 2 weken geen eczeem reactie is opgetreden dient de kale plek opnieuw behandeld te worden met DPCP2% (opnieuw sensibiliseren na 1 week zou tot een te heftige eczeem reactie kunnen leiden). Indien er een sensibilisatie is opgetreden, kan gestart worden met wekelijkse behandeling met opeenvolgende sterktes van DPCP (de concentraties zijn: 0,0001%, 0,001%, 0,01%, 0,1%, 1% en 2%).

De juiste concentratie is die concentratie waarbij een merkbare reactie als roodheid, jeuk en schilfering is opgetreden, maar er geen blaren ontstaan. Andere contact allergenen zijn dinitrochlorobenzeen (DNCB) en squaric acid dibutyl ester (SADBE). DNCB liet echter in de Ames test mutagene effecten zien [Strobel 1980] en wordt daarom niet meer gebruikt. [www.huidziekten.nl]. DPCP is stabieler in het gebruikelijke oplosmiddel aceton en heeft daarom de voorkeur boven SADBE. [www.huidziekten.nl].

Conclusie over de kwaliteit van bewijs voor de effectiviteit en veiligheid volgens GRADE

*kritieke uitkomstmaat met laagste kwaliteit van bewijs

Resultaten

De search naar secundaire evidence leverde één guideline op over alopecia areata van de British Association of Dermatologists uit 2012, [Messenger 2012] en één Cochrane review met AA als onderwerp [Delamere 2008]. De BAD guideline beschrijft wat betreft DPCP ter behandeling van AA geen search, includeert slechts artikelen tot en met 2001 en beschrijft de geïncludeerde studies minimaal. De Cochrane review is volgens de Cochrane methodiek uitgevoerd, includeert alleen RCT’s en heeft een search verricht tot februari 2006. Beide artikelen voldeden niet aan de inclusie criteria en werden niet geïncludeerd.

De search naar primaire evidence gaf 438 hits, waarvan 47 studies betrekking hadden op onze uitgangsvraag. Na het lezen van de 47 volledige teksten zijn 11 studies geïncludeerd.

Karakteristieken geïncludeerde studies

In totaal werden 11 oorspronkelijke studies geïncludeerd met in totaal 500 patiënten. Tien studies behandelden volwassen of volwassenen en kinderen. Een studie includeerde alleen kinderen [Schuttelaar 1996].

Er zijn geen RCT’s geïdentificeerd. Er is één vergelijkende studie waarbij in groep A één zijde van de hoofdhuid van de patiënt werd behandeld met DPCP en werd vergeleken met de onbehandelde andere zijde. In groep B werd één zijde van de hoofdhuid behandeld met tacrolimus 0.1% en vergeleken met een placebo behandeling aan de andere helft van de hoofdhuid. [Hunter 2011]. Daarnaast zijn 10 studies waar één zijde van de hoofdhuid van de patiënt behandeld werd met DPCP en vergeleken werd met de andere onbehandelde kant (‘half hoofd’ studies) [Aghaei 1995, Ashworth 1989, Avgerinou 2008, Berth-Jones 1991, Cotellessa 2001, Firooz 2005, Gordon 1996, Monk 1989, van der Steen 1991, Schuttelaar 1996].

Drie studies includeerden alleen uitgebreide alopecia areata [Aghaei 2005, Hunter 2011, van der Steen 1991], drie studies uitgebreide en langdurige alopecia areata [Avgerinou 2008 Cotelessa 2001, Firooz 2005], een studie alopecia totalis en universalis [Ashworth 1989], een studie alopecia totalis [Berth Jones 1991], een studie alopecia areata alle soorten [Gordon 1996] en een studie alopecia totalis en alopecia areata [Schuttelaar 1996]. Het behandel protocol was ongeveer gelijk voor alle studies. Er werd gesensibiliseerd met een concentratie vanaf 0.001% DPCP. Deze concentratie werd wekelijks opgehoogd (tot maximaal 2%) totdat er een milde contact allergische reactie ontstond, met erytheem en pruritus gedurende 24 uur. Daarna werd de DPCP applicatie een- of twee wekelijks voortgezet op de hoofdhuid (zie ook tabel studiekarakteristieken onder aanverwant).

Kwaliteit van bewijs

In half hoofd studies is de patiënt zijn eigen controle. Deze studies zijn niet geblindeerd, maar hebben door hun opzet wel een relatieve hoge bewijskracht. Toch was er bij alle studies sprake van een hoog risico op bias, door lage patiënt aantallen, een hoog percentage dat uitviel, het eindpunt van de studies veelal niet duidelijk benoemd of gedurende de studies vastgesteld was en zodra er effect was, de andere hoofdhelft ook behandeld werd zodat het effect van de onbehandelde kant (natuurlijk beloop) niet te beoordelen was. Ook de uitkomstmaat, namelijk de mate van het terugkeren van haargroei was veelal niet uniform. Daarbij was vaak niet duidelijk wie de mate van teruggroei beoordeelde en was er sprake van verschillende typen AA of waren de follow-up gegevens matig gedocumenteerd. Dit maakt dat de kwaliteit van de 11 geïncludeerde studies als ‘zeer laag’ werd ingeschaald volgens de GRADE methodiek (SoF tabel, zie aanverwant).

Resultaten uitkomstmaten (kritiek-belangrijk-minder belangrijk)

In de eerste werkgroepvergadering zijn de uitkomstmaten ingeschaald op kritiek, belangrijk en minder belangrijk, door zowel de experts als door de patiënten. Hierdoor zijn sommige uitkomstmaten anders ingeschaald dan van te voren verwacht werd. Bijvoorbeeld de uitkomstmaat ‘haar teruggroei 100%’ bleek minder van belang te zijn voor patiënten dan de uitkomst ‘haar teruggroei >50%’.

Vanwege het lage aantal studies met dezelfde uitkomstmaat, was het niet mogelijk om de data van de geïncludeerde studies te poolen. Om toch een uitspraak te kunnen doen met behulp van het bewijs dat voorhanden is, hebben we de studies met elkaar vergeleken ondanks de heterogene patiëntenpopulatie en daar rekening mee gehouden volgens GRADE bij het bepalen van een risk of bias (zie aanverwant).

Meer details van de resultaten zijn weergegeven in: ’Samenvatting resultaten’ en  ‘SoF tabel’ onder aanverwant. Hieronder zullen per uitkomstmaat de resultaten beschreven worden, op volgorde van importantie.

Verschil in kwaliteit van leven ten opzichte van aanvang (na behandeling)

Geen van de studies behandelde deze uitkomstmaat.

Verschil in patiënttevredenheid ten opzichte van aanvang (na behandeling)

Deze uitkomstmaat werd alleen indirect bekeken door één studie[van der Steen 1991]. Van de 139 deelnemers, hadden 28 patiënten volgens de arts een ‘satisfactory’ resultaat. Zij vroegen de patiënten wat zij zelf van het resultaat vonden. Twintig patiënten reageerden, gemiddeld gaven zij een 7.7 (op een tienpuntenschaal).

Percentage bijwerkingen dat leidt tot stoppen met de behandeling

Tien studies bekeken deze uitkomstmaat [Aghaei 1995, Ashworth 1989, Avgerinou 2008, Berth-Jones 1991, Cotellessa 2001, Firooz 2005, Gordon 1996, Monk 1989, van der Steen 1991, Schuttelaar 1996], met in totaal 475 patiënten. Vijftien van de 475 patiënten stopten met de studie in verband met bijwerkingen: blaarvorming (n=4), hevige eczemateuze reactie (n=9), erythema multiforme (n=1), vitiligo (n=1). Er is mogelijk sprake van onderrapportage omdat niet altijd de redenen tot uitval genoemd werden.

Totaal aantal bijwerkingen

Negen studies [Aghaei 1995, Ashworth 1989, Avgerinou 2008, Berth-Jones 1991, Cotellessa 2001, Gordon 1996, Monk 1989, Schuttelaar 1996, van der Steen 1991] bekeken het totaal aantal gerapporteerde bijwerkingen. Naast het te verwachten contact eczeem welke niet meegerekend is als bijwerking, zijn er 213 bijwerkingen gemeld, onder 419 patiënten. Van der Steen 1991 rapporteerde de meeste bijwerkingen. De meest genoemde bijwerkingen waren: hevige eczemateuze reactie, hoofdpijn, blaarvorming, slaap problemen, milde griepachtige verschijnselen, oedeem op de oogleden en urticaria.

Remissieduur van de behandeling

Vier studies, samen 135 patiënten, maakten melding van follow-up [Cotellessa 2001, Gordon 1996, Schuttelaar 1996, van der Steen 1991], met een range van 6-30 maanden. Van de 135 patiënten met een ‘satisfactory’ regrowth, omschreven door de auteurs als haar teruggroei tussen 90-100%, bleven 55 patiënten (41%) gemiddeld 13.2 maanden in remissie.

Haar teruggroei >50%

Zes studies bekeken >50% haar teruggroei [Aghaei 1995, Avgerinou 2008, Firooz 2005, Monk 1989, Schuttelaar 1996, van der Steen 1991]. Van de in totaal 303 patiënten, hadden 147 patiënten (48.5%) haar teruggroei >50% of vergelijkbaar (range 30-50%).

Volledige remissie 100%

Ook keken zes studies naar 100 % haar teruggroei [Aghaei 1995, Avgerinou 2008, Cotellessa 2001, Hunter 2011, van der Steen 1991, Schuttelaar 1996]. Van de 338 patiënten, hadden 111 patiënten (32.8%) volledige haar teruggroei.

Vellushaar teruggroei

Vier studies [Avgerinou 2008, Berth-Jones 1991, Hunter 2011, Schuttelaar 1996] bekeken tevens het terug groeien van vellushaar. Dit was het geval bij 12/137 patiënten (8.8%).

Er werd een systematische literatuursearch verricht in OVID MEDLINE, OVID EMBASE, the Cochrane Library, de non-MEDLINE subset van PubMed (primaire en secundaire evidence) en in TRIP en guidelines(databases) (alleen secundaire evidence). De laatste update was op 10 juli 2014. De search bestond uit gecontroleerde termen (bijv MESH) en termen in titel, abstract en auteur-keywords voor AA en DPCP. De search naar secundaire evidence was breder (immunotherapie naast AA); in MEDLINE en EMBASE werd hiervoor een methodologisch zoekfilter gebruikt. Er werden geen limieten toegepast. Handmatig werd gecheckt of referenties en citerende artikelen door de search gevonden werden. Uiteindelijk werd alle primaire en secundaire evidence apart geladen en ontdubbeld in reference manager. Zie ook de searches en de flowchart voor primaire evidence onder aanverwant.

De gevonden artikelen werden gecheckt op titel en abstract. Van alle artikelen die de effectiviteit dan wel de bijwerkingen van DPCP bij alopecia areata behandelden, werd de volledige tekst gelezen. Studies werden geïncludeerd indien het een prospectief en vergelijkend onderzoek betrof met meer dan 15 patiënten met klinisch gediagnosticeerde alopecia areata, die behandeld werden met DPCP. Er was geen taalrestrictie. Een exclusiecriterium was gelijktijdig gebruik van systemische immunosuppressiva (zie de flowchart onder aanverwant en de zoekstrategie).

Voor de geïncludeerde studies werd het risico op bias ingeschat met behulp van de Cochrane Collaboration risk of bias tool (Hoofdstuk 8.5 Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions [Higgins 2011]) en de kwaliteit van bewijs werd volgens de GRADE methode bepaald (zie Summary of Findings (SoF) tabel onder aanverwant). Verschil van mening werd per discussie opgelost.