Behandeling - MDL-betrokkenheid

Beoordeeld: 16-07-2025

Uitgangsvraag

Wat is de initiële behandeling bij patiënten met systemische sclerose met gastro-intestinale (GE) klachten?

De uitgangsvraag omvat de volgende deelvragen:

1. Wat is de plaats van medicamenteuze behandeling bij GE (gastro-enterale) klachten veroorzaakt door SSc?

2. Wat is de plaats van niet-medicamenteuze behandeling bij GE (gastro-enterale) klachten veroorzaakt door SSc?

Aanbeveling

Bij alle genoemde symptomen dienen alarmsymptomen tot aanvullende diagnostiek en/of doorverwijzing te leiden.

Adviseer bij patiënten met systemische sclerose en MDL-betrokkenheid in eerste instantie leefregels. Behandel bij onvoldoende verbetering aan de hand van het type symptomen.

Klachten van de mondholte

Overweeg speeksel vervangende producten.
Overweeg verwijzing naar de mondhygiënist, (bijzondere) tandheelkunde of logopedie.

Oropharyngeale dysfagie

Overweeg proefbehandeling PPI bij verdenking GERD.
Overweeg verwijzing naar MDL-arts, neurologie of KNO bij alarmsymptomen of aanhoudende klachten ondanks leefregels en PPI.

Oesofagus motiliteitsklachten en refluxziekte

Start een protonpomp-remmer, bij onvoldoende respons optimaliseren van de dosering of soort.
Voeg sucralfaat of een H2 antagonist toe en overweeg gastroscopie.
Verwijs bij aanhoudende klachten voor een gastroscopie of consult MDL.
Een proefbehandeling met een prokineticum kan in geval van refractaire klachten worden overwogen.

Opgeblazen gevoel/versnelde verzadiging

Overweeg begeleiding door diëtetiek.
Verwijs bij aanhoudende klachten naar MDL-arts.
Overweeg proefbehandeling prokineticum bij een sterke verdenking op vertraagde maagontlediging.

Buikpijn/diarree

Overweeg begeleiding door diëtetiek.
Overweeg een proefbehandeling voor SIBO.
Overweeg een volume vergrotend laxeermiddel (zoals psylliumzaad) bij milde klachten en afwisselend diarree/obstipatie.
Verwijs naar MDL-arts bij aanhoudende klachten.

Obstipatie

Behandel met een osmotisch of volume vergrotend laxeermiddel, overweeg magnesiumhydroxide in geval van gelijktijdige refluxziekte.
Verwijs naar MDL-arts bij aanhoudende klachten.

Fecale incontinentie

Behandel diarree en/of obstipatie.
Overweeg verwijzing naar MDL-arts.

Aanhoudend gewichtsverlies:

Verwijs naar diëtetiek.
Verwijs, indien begeleiding bij een diëtist onvoldoende effectief is, naar een centrum met SSc expertise of (afhankelijk van symptomatologie) naar een gespecialiseerd MDL-arts.

Overwegingen

Voor- en nadelen van de interventie en de kwaliteit van het bewijs

In totaal zijn vier studies gevonden die voldoen aan de opgestelde PICO en die het effect van medicamenteuze of niet-medicamenteuze behandeling hebben onderzocht in patiënten met systemische sclerose en MDL-betrokkenheid. Van deze vier studies evalueerden twee studies het effect van een medicamenteuze behandeling: prucalopride versus geen behandeling (Vigone, 2017) en domperidon versus algycon (Foocharoen, 2016), beiden met een RCT. De twee overige studies evalueerden het effect van probiotica versus placebo (Marighela, 2019) en een laag FODMAP-dieet versus een niet-laag FODMAP-dieet (Nguyen, 2023), met respectievelijk een RCT en een observationele studie.

De geïncludeerde studies zijn allen van zeer lage kwaliteit. Voor de verschillende uitkomstmaten is geen of een zeer lage bewijskracht gevonden. De gevonden resultaten geven geen richting aan de besluitvorming. De inhoud van de module is dan ook grotendeels gebaseerd op klinische praktijkervaring en de EULAR-richtlijn (Del Galdo, 2024).

De aanbevelingen in de module gaan over de meest voorkomende problemen/klachten van de tractus digestivus. Op hoofdlijnen wordt achtergrondinformatie besproken; een uitwerking van de differentiaal diagnose kan niet volledig worden weergegeven.

De volgende items worden benoemd:

Klachten van de mondholte
Orofaryngeale dysfagie
Oesofagus motiliteitsklachten en refluxziekte
Opgeblazen gevoel/versnelde verzadiging.
Aanhoudende buikpijn/diarree
Obstipatie en pseudo-obstructie
Fecale incontinentie
Gewichtsverlies
Gastric Antral Vascular Ectasia (GAVE) ofwel watermeloen maag

Voor een aantal klachten dient verwezen te worden naar een MDL-arts. Dit is bij voorkeur een MDL-arts met expertise op het gebied van SSc.

Klachten van de mondholte

Pijn en beperking van de mondfunctie is multifactorieel bepaald.

Siccaklachten komen veel voor, soms met een burning mouth. Complicaties zijn verstoorde mondhygiëne, het verlies van gebitselementen, gecompliceerde gebitsprothesiologie, en candida- en overige infecties. Leefregels en goede mondhygiëne (via mondhygiënist/tandarts) kunnen klachten verminderen, evenals gebruik van speeksel vervangende producten. Eventueel kan verwezen worden naar de bijzondere tandheelkunde.
Microstomie kan door (peri)orale huidverstrakking, periarticulaire spieratrofie, temperomandibulaire dysfunctie en/of mandibulair botresorptie worden veroorzaakt (Puzio, 2019). Een verwijzing naar bijzonde tandheelkunde kaakfysiotherapie kan hierbij overwogen worden.

Orofaryngeale dysfagie

Motiliteitstoornis van de hoge tractus digestivus kan verstoring geven van de kauw- en slikfunctie, een vol gevoel in de keel, keelpijn/heesheid, hoesten tijdens het eten. In geval van alarmsymptomen (o.a. progressieve dysfagie, obstructie door vast voedsel of gewichtsverlies) kan voor verdere evaluatie verwezen worden naar MDL/neurologie/KNO op geleide van symptomen. Leefregels zoals zorgvuldig kauwen, kleine hapjes, tijd nemen, drinken bij het eten, aanpassing van de inname (lubricatie van het voedsel, vermijden van droge bestanddelen) en een rechtop positie (Quinlivan, 2023) dienen besproken te worden met de patiënt. Een protonpompremmer (PPI) kan overwogen worden in geval van verdenking op reflux. Bij aanhoudende klachten als reflux op de voorgrond staat dient verwezen te worden voor gastroscopie of naar een MDL-arts. Bij aanhoudende klachten met verslikking, spierzwakte of globus gevoel dient verwezen te worden naar een neuroloog of KNO-arts voor evaluatie, slik-specifieke leefregels/begeleiding logopedie of slikrevalidatie. Zie Appendix I voor een overzicht van stappen in de behandeling.

Oesofagus motiliteitsklachten en reflux

Klachten van de hoge tractus digestivus, zoals retrosternale pijn, regurgitatie, overgeven, pyrosis, (keel)pijn, heesheid en hoesten komen veel voor bij SSc en worden veroorzaakt door motiliteitstoornis, dysfunctie van de onderste sfincter, en/of Gastro Esophageal Reflux Disease (GERD) (van Leeuwen, 2022). Bij alarmsymptomen zoals progressief gewichtsverlies, verdenking op gastro-intestinale bloeding, anemie of obstructieklachten dient doorverwezen te worden naar MDL-arts/gastroscopie. Leefregels zoals het vermijden van zuur/gekruid of scherp eten, vermijden van eten/drinken in de avond dienen besproken te worden. Daarnaast dient geadviseerd te worden om het bed-hoofdeinde te verhogen. Een vertraagde maagontlediging kan bijdragen aan GERD (zie advies management bij “Opgeblazen gevoel/snelle verzadiging”). Verder zijn er aanwijzingen dat nachtelijke aspiratie een bijdrage kan leveren lever aan (progressie van) interstitiële longafwijkingen (Zhang, 2013; Marie, 2001). Een verwijdde oesophagus bij CT-onderzoek is geassocieerd met oesofagus dysmotiliteit (Vonk, 2008). Zie Appendix I voor een overzicht van stappen in de behandeling.

• Initiële behandeling

Als start bij symptomen passende bij GERD dient laagdrempelig een PPI te worden ingezet (Kowal-Bielecka, 2017; Denton, 2016; Volkmann, 2022). Het tijdstip van inname voor optimale effectiviteit is hierbij 30-60 minuten voor de maaltijd (Fass, 2007). De potentiële nadelen van PPI zoals elektrolyt stoornis, verminderde calcium resorptie en het risico op bacteriële overgroei (Small Bowel Intestinal Overgrowth (SIBO)) dienen besproken te worden met de patiënt.

• Aanhoudende klachten

Bij aanhoudende klachten dienen leefregels (opnieuw) besproken te worden. De zuurremmende behandeling dient geoptimaliseerd te worden door aanpassing van de PPI dosis of innamemoment of soort. Hierbij kan, indien nodig een H2 antagonist of ander antacidum toegevoegd worden. In geval van bijkomende obstipatie kan magnesiumhydroxide overwogen worden.

• Ernstige klachten

Bij aanhoudende klachten dient verwezen te worden voor een gastroscopie en/of naar MDL-arts. Deze kan de verdere differentiaal diagnose uitwerken, zoals uitsluiten van infectie of eosinofiele oesophagitis en/of een manometrie/ zuurgraadmeting verrichten. Met name patiënten met een Lower Esophageal Sphincter dysfunctie hebben een verhoogd risico op een Barrett oesofagus. In een SSc cohortstudie werd een Barrett bij circa 12% geconstateerd, en ontwikkelde de helft dysplasie bij follow-up (Snyder, 2021). Vanuit klinische praktijkervaring wordt geadviseerd in geval van refractaire reflux/dysfagie klachten een proefbehandeling met een prokineticum te geven, omdat maagontledigingsstoornissen hieraan kunnen bijdragen (Kowal-Bielecka, 2017; Volkmann, 2022; Vigone, 2017). Small Intestinal Bacterial Overgrowth (SIBO) kan bijdragen aan reflux (zie voor advies behandeling Buikpijn-Diarree).

Opgeblazen gevoel/snelle verzadiging.

De oorzaak hiervan kan zowel in maag als darm liggen. Bij alarmsymptomen zoals constitutionele klachten (ernstige vermoeidheid, gewichtsverlies, nachtzweten, koorts), hevige buikpijn, GI obstructieklachten, GI bloeding, anemie of icterus dient doorverwijzing plaatsen te vinden voor nadere analyse. Zie Appendix I voor een overzicht van stappen in de behandeling.

• Initiële behandeling

Empirische dieet aanpassing (vermijding van gasvormende voeding zoals ui, bonen, pruimen of niet-oplosbare vezels) dient geadviseerd te worden als initiële behandeling. Een voedingsdagboek kan helpen om eventuele intoleranties duidelijk te maken. Leefregels zoals kleinere eetporties, meerdere eetmomenten, stoppen van alcohol/nicotine gebruik kunnen bijdragen aan het verlichten van de klachten. Voor het behoud van een evenwichtig eetpatroon kan verwezen worden naar een diëtist. Gebruik van medicatie met een negatief effect op darmkinetiek (bijvoorbeeld morfinomimetica) dient vermeden te worden.

• Aanhoudende klachten

Voor verdere analyse dient verwezen te worden naar een MDL-arts. De bijkomende symptomen die op de voorgrond staan kunnen richting geven aan de differentiaal diagnose.

Bijkomende misselijkheid/overgeven :

DD motiliteitstoornis zoals vertraagde maaglediging (McFarlane, 2018), overweeg een proefbehandeling met een prokineticum zoals metoclopramide of domperidon (maak eerst een ECG en bespreek bijwerkingen zoals geleidingstoornis/bradycardie en neurologische klachten). Bij gastroparese ontstaat ook vaak gewichtsverlies en malnutritie.

Bijkomende buikpijn en een onregelmatig ontlastingspatroon DD intestinale pseudo-obstructie.
Bijkomende diarree DD SIBO typisch hierbij is wisselende ernst van diarreeklachten (zie Diarree)
Bijkomende obstipatie (zie Obstipatie)

Zie Appendix I voor een overzicht van stappen in de behandeling.

Buikpijn/diarree

Veel SSc patiënten ontwikkelen voedselintoleranties. Ook komt lactose of fructose-malabsorptie regelmatig voor. Er is een verhoogde incidentie van Coeliakie bij SSc (Marie, 2015; Marie, 2016; Rosato, 2009), dit dient dan ook uitgesloten te worden. Daarnaast dienen medicatiebijwerkingen te worden overwogen (zoals nintedanib, mycofenolaat mofetil).

Bij alarmsymptomen zoals ferriprieve anemie, gewichtsverlies, bloed/slijmbijmenging of inflammatoire parameters vindt verdere analyse plaats bij een MDL-arts. Zie Appendix I voor een overzicht van stappen in de behandeling.

• Initiële behandeling

Er is geen ondersteunend wetenschappelijk bewijs voor de effectiviteit van een specifiek dieet zoals FODMAP (Fermenteerbare Oligosachariden, Disachariden, Monosachariden And Polyolen) of het gebruik van probiotica op SSc gerelateerde GI klachten (Marighela, 2019; Nguyen, 2023). In de dagelijkse praktijk kan het op proef vermijden van gasvormend voedsel (zoals ui, bonen, pruimen of niet-oplosbare vezels), of beperken van lactose of specifieke koolhydraten de klachten verlichten (Recasens, 2012; Volkmann, 2022). Voor het aanpassen van leefregels en het dieet, kan een voedingsdagboek gebruikt worden. Om ongebalanceerde voedselinname en potentiële deficiënties te voorkomen, dient verwezen te worden naar een diëtist (Smith, 2019). Bij afwisselend diarree/obstipatie dient behandeling met een bulkvormend laxans, zoals psylliumzaad, plaats te vinden.

• Ernstige klachten

Een SIBO proef-antibiotische behandeling dient overwogen te worden bij buikpijn/vol gevoel, volumineuze diarree, een opgezette buik met veel lucht, en overmatige darmgeluiden. SIBO komt vaak voor bij patiënten met SSc door o.a. motiliteitstoornis en het gebruik van antacida (Kaye, 1995). Voor een proef-SIBO behandeling kan gekozen worden uit een breedspectrum antibioticum met aerobe en anaerobe werking zoals Amoxicilline-clavulaanzuur 3 dd 625 mg, ciprofloxacine 2 dd 250 mg, doxycycline 1 dd 100 mg, Metronidazol 3 dd 250 mg of Rifaximin 800-1200 mg/dag. Er is geen consensus over de behandelduur, in de literatuur wordt 1-4 weken genoemd. (Kaniecki, 2021; Kowal-Bielecka, 2017; Parodi, 2008). In geval van non-respons dient verwezen te worden naar een MDL-arts of centrum met expertise in SSc.

• Aanhoudende klachten klachten/non-respons empirische SIBO behandeling

Voor nadere analyse naar o.a. intestinale pseudo-obstructie, overloop diarree bij obstipatie, exocriene pancreasinsufficiëntie, coeliakie, recidiverende bacteriële overgroei SIBO of inflammatoire darmziekte dient verwezen te worden naar de MDL-arts. In verband met de hoge recidief kans op SIBO kan herhaalde antibiotische behandeling of een roterend schema van twee alternerende antibiotica nodig zijn (Pittman, 2018, Kowal-Bielecka, 2017, Parodis 2008). Er zijn aanwijzingen dat een prokineticum (cisapride, octreotide) door verbetering van de Oro-Coecale Transit Tijd effectief kan zijn bij behandeling van SSc en non-SSc SIBO (Soudah, 1991; Madrid, 2001). Eerdergenoemde behandelingen worden uitgevoerd door de MDL-arts.

Obstipatie

Obstipatie komt veel voor bij SSc patiënten (van Leeuwen, 2022) en is het gevolg van verstoorde peristaltiek, verminderde gastro-colische reflex en soms medicatie bijwerking. Bij alarmsymptomen (gewichtsverlies, veranderd defecatiepatroon, ferriprieve anemie, familieanamnese coloncarcinoom of aanwijzingen voor een evacuatie stoornis dient verwezen te worden naar een MDL-arts. Zie Appendix I voor een overzicht van stappen in de behandeling.

• Initiële behandeling

Andere onderliggende oorzaken dienen uitgesloten te worden. Medicatie met een negatief effect op darmkinetiek (zoals morfinomimetica) dient te vermeden te worden. Leefregels zoals beweegadviezen, voldoende vochtinname en meerdere eetmomenten per dag dienen besproken te worden met de patiënt. (Quinlivan, 2023; Sattar, 2019; Hansi, 2014; Gao, 2019). Ook dient het geleidelijk toevoegen van meer vezels in het dieet (bijvoorbeeld van 3-4 gr/dag tot tolereerbaar maximaal 20-30 gr/dag) geadviseerd te worden. Een snelle toename van vezels leidt tot een opgeblazen gevoel en flatulentie. Bij onvoldoende verbetering dient behandeld te worden met een osmotisch laxans zoals macrogol (Kanecki, 2021). In geval van harde ontlasting, afwisselende diarree of een evacuatiestoornis kan een volume-vergrotend laxans zoals psylliumzaad worden voorgeschreven. Magnesiumhydroxide kan overwogen worden in geval van gelijktijdige refluxklachten.

• Aanhoudende klachten

Bij refractaire obstipatie dient verwezen te worden naar de MDL arts. Bij non-SSc chronische obstipatie is Linaclotide effectief (Luthra, 2019). Ook kan behandeling met het prokineticum Prucalopride worden overwogen. Een studie door Vigone (2017) toonde bij 33 van 40 SSc patienten een verbetering van obstipatie aan (o.b.v. patiënt reported outcome UCLA GIT 2.0 constipation en VAS scores). Echter, 17.5% van de patiënten viel uit deze studie wegens intolerantie. Wanneer de buik opgezet en pijnlijk is en er geen passage meer is van darminhoud en/of lucht, kan gedacht worden aan intestinale pseudo-obstructie. Vaak is een ziekenhuisopname en behandeling met parenteraal vocht/voeding en iv prokinetica zoals octreotide nodig. Pseudo-obstructie kan een recidiverend karakter hebben.

Fecale incontinentie

Verlies van ontlasting met of zonder aandrang, lekkage (soiling), perianale jeuk/irritatie of infectie leidt tot een grote beperking in de kwaliteit van leven. Diverse studies melden een prevalentie tot 38% bij SSc (Garros, 2017). Dit is waarschijnlijk een onderschatting door de terughoudendheid van patiënten om deze klacht te bespreken. Bij de pathofysiologie spelen fibrosering, atrofie van de interne sfincter maar ook klachten van obstipatie en diarree een rol (Thoua, 2011). Bij alarmsymptomen zoals anale pijn, rugpijn, neurologische uitvalverschijnselen of urine-incontinentie wordt verwezen naar een relevant specialisme. Bij onderliggende diarree en obstipatie het betreffende stappenplan (zie Appendix I voor een overzicht van stappen in de behandeling). Bij onvoldoende respons is verdere evaluatie geïndiceerd via MDL. Hulpmiddelen zijn verband materiaal, rectaal spoeling en rectaal tampons. Behandelopties met geringe bewijslast zijn biofeedbacktraining en bij onvoldoende verbetering sacrale neuromodulatie of Percutaneous Tibial Nerve Stimulation (Collins, 2016; Butt, 2014).

Gewichtsverlies

Gewichtsverlies bij SSc kent een uitgebreide differentiaal diagnose (Volkmann, 2022). Er kan een verminderde calorische inname zijn door een verminderde eetlust, klachten van de mondholte, gebitsproblemen, passagestoornis, malabsorptie (al dan niet door SIBO) of medicatie bijwerkingen. Anderzijds kan er sprake zijn van een toegenomen calorisch verbruik door inflammatie, ademarbeid, psychosociale stressfactoren of toegenomen energieverbruik bij mobiliteitsproblematiek. Op indicatie dient verder onderzoek verricht te worden om maligniteit uit te sluiten. Leefregels worden geadviseerd met hoogcalorische uitbreiding van eetmomenten. Ten behoeve van aanpassingen in het dieet of energieverrijkte supplementen wordt verwijzing naar een diëtist geadviseerd.

Bij aanhoudend gewichtsverlies ondanks begeleiding door een diëtist, dient verwezen te worden naar een centrum met expertise in SSc. In een klein deel van de patiënten kan darmbetrokkenheid zo ernstig zijn dat sprake is van darm falen. Deze patiënten dienen verwezen te worden naar een centrum dat parenterale voeding kan opstarten en begeleiden

Gastric Antral Vascular Ectasia (GAVE) ofwel watermeloen maag

Een GAVE wordt meestal in de eerste jaren van het SSc beloop gediagnostiseerd bij de work-up van chronische ijzergebreksanemie, doch kan zich ook als acute bloeding presenteren (Savorin, 2014). GAVE is geassocieerd met vroege SSc, diffuus cutane huidbetrokkenheid en anti-RNA Polymerase III antistoffen (Ingraham, 2010). Behandeling bestaat uit monitoring van de anemie, ijzersuppletie, transfusie en zo nodig endoscopische laser coagulatie, argon plasma coagulatie of band ligatie (MacFarlane, 2018).

Waarden en voorkeuren van patiënten (en evt. hun verzorgers)

Patiënt en behandelaar dienen samen beslissingen te nemen over de behandeling van gastro-intestinale klachten bij SSc, nadat de patiënt (afgestemd op de individuele situatie) naar behoefte is geïnformeerd, de voorkeuren van patiënt zijn besproken en persoonlijke omstandigheden van de patiënt zijn meegenomen. Deze beslissingen zijn gebaseerd op de mate van ziekteactiviteit en andere patiëntfactoren zoals, co morbiditeit, veiligheidsoverwegingen, wensen en persoonlijke omstandigheden van de patiënt.

Kosten (middelenbeslag)

Maag-darm symptomatologie heeft een grote invloed op de kwaliteit van leven bij patiënten met systemische sclerose. De behandeling bestaat voornamelijk uit leefregels en symptoombestrijding. Bij het geven van advies dienen actuele richtlijnen en vergoedingsstatussen nagegaan te worden om te voorkomen dat patient onverwacht geconfronteerd wordt met extra medische kosten. Bovengenoemde behandelingen zijn reeds standaardpraktijk; er zijn dan ook geen verdere financiële gevolgen.

Aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie

De reumatoloog/internist-immunoloog fungeert vaak als regiehouder. Een voorwaarde voor goede zorg is laagdrempelig toegang tot MDL-arts en diëtist.

Rationale van de aanbeveling: weging van argumenten voor en tegen de interventies

GI-symptomen zijn veelvoorkomend, heterogeen en kunnen ook al vroeg in het ziektebeloop een grote impact hebben op de kwaliteit van leven en psychosociale functioneren. Er is voor medicamenteuze en niet-medicamenteuze behandelingen geen of een zeer lage bewijskracht gevonden. Immuunsuppressieve medicatie geeft geen verbetering van GI-symptomen. Over de effectiviteit van leefregels en voedingskeuzes is nog weinig bekend. De aanbevelingen zijn dan ook gebaseerd op klinische praktijkervaring. De behandeling van vertraagde passage, dysbiose, malabsorptie en gewichtsverlies is in algemene zin ondersteunend en heeft als doel verlichting van symptomen en voorkomen van malnutritie.

Onderbouwing

Achtergrond

Gastrointestinal (GI) manifestations are very common in patients with systemic sclerosis (SSc) and comprise the whole trajectory, from mouth symptoms and upper gastrointestinal tract involvement to anal sphincter dysfunction. GI involvement impacts quality of life and daily functioning tremendously. Symptoms are mainly caused by dysmotility, but inflammation and fibrosis and secondary malabsorption and malnutrition also play a role. In general, management of GI tract symptoms is supportive and focuses on improving symptoms of the different parts of the GI tract, as therapies used to slow down systemic disease activity in SSc, such as immunosuppressive medication, do not seem to influence GI tract involvement. Little is known about the efficacy of nutrition and diet on GI symptoms in SSc.

Conclusies / Summary of Findings

• Pharmacological treatments

UCLA GIT 2.0 score

No GRADE

Inconsistent evidence was found for the effect of prucalopride on the UCLA SCTC GIT 2.0 score compared to placebo in patients with SSc and complaints of the upper or lower tractus digestivus. Therefore, no GRADE could be assessed.

Source: Vigone, 2017

Quality of life

Very low GRADE

The evidence is very uncertain about the effect of domperidone on quality of life compared to algycon in patients with SSc and complaints of the upper or lower tractus digestivus.

Source: Foocharoen, 2016

Malnutrition, SF-36, SSc-Health Assessment Questionnaire

No GRADE

No evidence was found regarding the effect of pharmacological treatments on malnutrition, SF-36 and SSc-Health Assessment Questionnaire in patients with SSc and complaints of the upper or lower tractus digestivus.

Source: -

• Non-pharmacological treatments

UCLA GIT 2.0 score

Very low GRADE

The evidence is very uncertain about the effect of probiotics on the UCLA GIT 2.0 score compared to placebo in patients with SSc and complaints of the upper or lower tractus digestivus.

The evidence is very uncertain about the effect of a low FODMAP diet on the UCLA GIT 2.0 score compared to a non-low FODMAP diet in patients with SSc and complaints of the upper or lower tractus digestivus.

Source: Marighela, 2019; Nguyen, 2020;

Quality of life, malnutrition, SF-36, SSc-Health Assessment Questionnaire

No GRADE

No evidence was found regarding the effect of non-pharmacological treatments on quality of life, malnutrition, SF-36 and SSc-Health Assessment Questionnaire in patients with SSc and complaints of the upper or lower tractus digestivus.

Source: -

Samenvatting literatuur

Description of studies

• Pharmacological treatments

Studies on antacids and prokinetics

Foocharoen (2016) performed a double-blind randomized controlled trial to compare the efficacy of omeprazole plus domperidone versus omeprazole plus algycon in reducing the severity and frequency of reflux symptoms in patients with SSc and gastro-oesophageal reflux disease (GERD). Algycon consisted of alginic acid, aluminium hydroxide gel and magnesium carbonate. A total of 154 patients with diagnosed SSc (criteria not reported) were initially treated with 20 mg of omeprazole twice daily for four weeks. Of these patients, 88 (57%) did not have relief of reflux symptoms. These patients were randomized 1:1 into two intervention groups (algycon or domperidone). The domperidone group received 10 mg of domperidone thrice daily and placebo algycon thrice daily, while the algycon group received placebo domperidone thrice daily + algycon (200 mg alginic acid, 30 mg aluminium hydroxide gel, 40 mg magnesium carbonate) thrice daily. Both groups also continued additional omeprazole 20 mg twice daily. The study groups did not differ regarding age (I: 52.7 ± 11.9, C: 55.7 ± 8.7). The proportion of males was not reported per study group, although it is mentioned that of the initial 88 patients with no relief of reflux symptoms after single omeprazole treatment, 33 patients (38%) were male. Study outcomes include quality of life (by the EuroQol five-dimensions questionnaire, EQ-5D) and the frequency of GERD. Study limitations include the lack of information on randomization and the allocation process.

Vigone (2017) performed an open label randomized controlled, cross-over trial to evaluate the efficacy of prucalopride in patients with SSc and constipation. A total of 40 patients with diagnosed SSc (2013 ACR/EULAR criteria) were included in the study. Half of the patients received 2 mg prucalopride once daily for one month followed by one month of no treatment with a two-weeks washout period in between. The other half of the patients received the same treatments in reverse. The study did not report age for the study groups separately, with a mean age of the total study population of 54.5 (± 10.5) years. Only females were included. Study outcomes include the UCLA SCTC GIT 2.0 score and GI transit time, defined as oro-cecal transit time (OCTT). Study limitations include lack of blinding, absence of information on allocation concealment and a high loss-to-follow-up (28%) with use of a per-protocol analysis.

• Non-pharmacological treatments

Studies on probiotics and diet for GI symptoms

Marighela (2019) performed a double-blind randomized controlled trial to evaluate the efficacy of probiotics on gastrointestinal (GI) symptoms and immune responses in SSc patients. A total of 91 patients with diagnosed SSc (2013 ACR/EULAR criteria) and presence of GI involvement (UCLA SCTC GIT 2.0 total score >0.50) were initially screened. Eighteen patients (20%) were excluded after screening or during the treatment, exact details are not reported. Of the remaining patients, 37 patients (51%) received a sachet of probiotics once daily for eight weeks and were included in the final analysis, compared to 36 patients (49%) who received a placebo sachet. One sachet probiotics contained 10⁹ colony-forming units (CFU) of Lactobacillus paracasei, 10⁹ CFU of Lactobacillus rhamnosus, 10⁹ CFU of Lactobacillus acidophillus and 10⁹ CFU of Bifidobacterium lactis. The study groups did not differ regarding age (I: 46.7 years ± 13.1, C: 47.1 years ± 11.9) or proportion of males (I: 3/37, C: 2/36). Study outcomes include the UCLA SCTC GIT 2.0 score, changes in T-cell circulating levels and HAQ Disability Index (HAQ-DI) score. Study limitations include the absence of information on randomization and the allocation process, use of a per-protocol analysis and absent information on a secondary outcome from the study protocol (food record data).

Nguyen (2020) performed a cross-sectional study to compare GI symptoms between SSc patients adhering to a low fermentable oligosaccharides, disaccharides, monosaccharides, and polyols (FODMAP) diet versus a non-low FODMAP diet, next to the aim to study the relationship between GI microbial composition and GI symptoms. A total of 66 patients with diagnosed SSc (2013 ACR/EULAR criteria) were included in the study, of which 35 patients (53%) filled in the Diet History Questionnaire II (DHQ II) for food intake in the past four weeks and were further analyzed. With use of the DHQ II, 19 patients were considered as adherent to a low FODMAP diet (intervention group) in the past four weeks and 16 patients were considered adherent to a non-low FODMAP diet (control group). The study groups did not differ regarding age (I: 54.7 years ± 12.9, C: 59.5 years ± 10.4). However, the proportion of males was higher in the intervention group (I: 5/19, C: 1/16). Study outcomes include the UCLA SCTC GIT 2.0 score and composition of fecal microbiota. Study limitations include absence of information on baseline scores for UCLA SCTC GIT 2.0, method for analysis not reported and large number of patients excluded due to lack of data on dietary pattern.

Results

• Pharmacological treatments

UCLA SCTC GIT 2.0 score

One study reported on the outcome measure UCLA SCTC GIT 2.0 (Vigone, 2017), defined as mean change in total score and sub scores for reflux, bloating/distension, fecal soilage, diarrhea, social functioning, emotional well-being, and constipation. Scores range from 0 (best) to 3 (worse), except for the sub score on diarrhea (0-2) and constipation (0-2.5). Table 2 gives an overview of the mean changes in both total and sub scores for the prucalopride group and control group, including the result for clinical relevance. Corresponding mean differences (MD) could not be calculated, as mean follow-up scores were not reported. For the total score, the mean change (SD) in the intervention group is 0.147 (0.061) compared to 0.021 (0.063) in the control group. The corresponding effect size was -0.168 in favor of the prucalopride group, which is not considered clinically relevant. For the subscores on reflux, bloating/distension, social functioning and constipation, the effect was in favor of the prucalopride group and clinically relevant. For the subscore on diarrhea, the effect was in favor of the control group and clinically relevant. However, no confidence intervals for the effect sizes were reported.

Table 2. Effect of prucalopride versus no treatment on UCLA SCTC GIT 2.0 total score and sub scores (reflux, bloating/distension, fecal soilage, diarrhea, social functioning, emotional well-being, constipation) in patients with SSc and constipation (Vigone, 2017).

Total and sub scores of UCLA SCTC GIT 2.0	Prucalopride group	Control group
Total and sub scores of UCLA SCTC GIT 2.0	Mean change in score ± SD		Effect size	Clinically relevant
Total score (0-3)	0.147 ± 0.061	0.021 ± 0.063	-0.168	No
Reflux score (0-3)	-0.409 ± 0.094	0.01 ± 0.096	-0.419	Yes
Bloating/distension (0-3)	-0.418 ± 0.088	-0.084 ± 0.090	-0.334	Yes
Fecal soilage (0-3)	-0.097 ± 0.133	0.074 ± 0.141	-0.171	No
Diarrhea (0-2)	0.367± 0.093	0.089 ± 0.097	0.277	Yes
Social functioning (0-3)	-0.106 ± 0.11	-0.006 ± 0.112	-0.1	Yes
Emotional well-being (0-3)	-0.214 ± 0.093	0.017 ± 0.093	-0.231	No
Constipation (0-2.5)	-0.672 ± 0.11	0.086 ± 0.115	-0.758	Yes
Abbreviations: SD (standard deviation)

With respect to the reflux score of the UCLA SCTC GIT 2.0, reflux score was also reported using the Frequency Scale for the Symptoms of GERD (FSSG) in the study by Foocharoen (2016). Using this scale, patients must indicate to what extent they experience symptoms on a scale from 0 (never) to 4 (always), with a maximum score of 48. The baseline and follow-up scores (SD) for the domperidone group were 9.8 (4.7) and 4.7 (3.7) respectively. For the algycon group, the scores were 8.6 (4.3) and 4.6 (3.3) respectively. This indicates an improvement in both groups.

Quality of life

One study reported on the outcome measure quality of life (Foocharoen, 2016). Quality of life was measured with the EQ-5D, which has five sub scores: mobility, self-care, usual activities, pain/discomfort, and anxiety/depression. For this literature summary only the total quality, using a visual analogue scale (VAS), is reported with a range from 0 (worse) to 100 (best). For the domperidone group, the mean follow-up score (SD) was 76.1 (14.4), compared to 75.7 (15.8) for the algycon group. The corresponding mean difference is 0.40 (-6.45 to 7.25) in favor of the domperidone group, which is not clinically relevant.

Malnutrition, SF-36, SSc-Health Assessment Questionnaire

None of the included studies reported on the outcome measures malnutrition, SF-36 and SSc-Health Assessment Questionnaire.

• Non-pharmacological treatment

Quality of life

None of the included studies reported on the outcome measure quality of life.

UCLA SCTC GIT 2.0 score

Two studies reported on the outcome measure UCLA SCTC GIT 2.0 (Marighela, 2019; Nguyen, 2020). Both studies reported on UCLA SCTC GIT 2.0 as total score and the sub scores for reflux, bloating/distension, fecal soilage, diarrhea, social functioning, emotional well-being, and constipation. Marighela (2019) reported mean baseline and follow-up scores (Table 3). For total score, the mean score (SD) in the probiotic group after follow-up was 0.3 (0.2) compared to 0.3 (0.2) in the control group. The corresponding MD (95%CI) is 0.00 (-0.09 to 0.09) indicating no favor for one of the study groups. For the sub scores on bloating/distension, diarrhea and emotional well-being, the MDs in follow-up scores between the probiotic group and the control group were zero (0.00). For the sub scores on fecal soilage, social functioning and constipation, the mean difference (-0.10) was in favor of the probiotic group, although the difference was considered not clinically relevant. The subscore on social functioning with a mean difference of -0.10 was in favor of the probiotic group and clinically relevant.

Table 3. Effect of probiotics versus placebo on UCLA SCTC GIT 2.0 total score and sub scores (reflux, bloating/distension, fecal soilage, diarrhea, social functioning, emotional well-being, constipation) in patients with SSc and moderate-severe GI symptoms (Marighela, 2019).

Total and sub scores of UCLA SCTC GIT 2.0	Probiotic group	Control group
Total and sub scores of UCLA SCTC GIT 2.0	Mean score ± SD		MD (95%CI) for follow-up	Clinically relevant
Total score (0-3)	Baseline: 0.8 ± 0.3 Follow-up: 0.3 ± 0.2	Baseline: 0.7 ± 0.2 Follow-up: 0.3 ± 0.2	0.00 [-0.09 to 0.09]	No
Reflux score (0-3)	Baseline: 1.3 ± 0.6 Follow-up: 0.6 ± 0.5	Baseline: 1.1 ± 0.5 Follow-up: 0.5 ± 0.3	0.10 [-0.9 to 0.29]	No
Bloating/distension (0-3)	Baseline: 1.5 ± 0.6 Follow-up: 0.7 ± 0.5	Baseline: 1.3 ± 0.8 Follow-up: 0.7 ± 0.5	0.00 [-.0.23 to 0.23]	No
Fecal soilage (0-3)	Baseline: 0.3 ± 0.7 Follow-up: 0.2 ± 0.5	Baseline: 0.6 ± 0.8 Follow-up: 0.3 ± 0.5	-0.10 [-0.33 to 0.13]	No
Diarrhea (0-2)	Baseline: 0.6 ± 0.8 Follow-up: 0.3 ± 0.5	Baseline: 0.3 ± 0.5 Follow-up: 0.3 ± 0.5	0.00 [-.0.23 to 0.23]	No
Social functioning (0-3)	Baseline: 0.3 ± 0.3 Follow-up: 0.0 ± 0.1	Baseline: 0.2 ± 0.3 Follow-up: 0.1 ± 0.1	-0.10 [-0.15 to -0.05]	Yes
Emotional well-being (0-3)	Baseline: 0.7 ± 0.6 Follow-up: 0.2 ± 0.2	Baseline: 0.6 ± 0.3 Follow-up: 0.2 ± 0.2	0.00 [-0.09 to 0.09]	No
Constipation (0-2.5)	Baseline: 1.0 ± 0.4 Follow-up: 0.8 ± 0.3	Baseline: 1.0 ± 0.4 Follow-up: 0.9 ± 0.3	-0.10 [-0.24 to -0.04]	No
Abbreviations: SD (standard deviation), MD (mean difference)

Nguyen (2020) reported only follow-up scores for both the total score and for all sub scores as mentioned before (Table 4). For all sub scores, except fecal soilage, the mean difference between the low FODMAP group and the non-low FODMAP group ranged from -0.24 to -0.03 in favor of the low FODMAP group, all considered not clinically relevant except for social functioning. For fecal soilage, the MD (0.03) was in favor of the non-low FODMAP group, not considered clinically relevant. For total score, the mean score (SD) in the low FODMAP group was 0.37 (0.40) compared to 0.49 (0.35) in the non-low FODMAP group. The corresponding MD (95%CI) is -0.12 (-0.37 to 0.13) in favor of the low FODMAP group.

Table 4. Effect of a low FODMAP diet versus a non-low FODMAP diet on UCLA SCTC GIT 2.0 total score and sub scores (reflux, bloating/distension, fecal soilage, diarrhea, social functioning, emotional well-being, constipation) in patients with SSc (Nguyen, 2020).

Total and sub scores	Low FODMAP group	Non-low FODMAP group
Total and sub scores	Mean score ± SD, follow-up		MD (95%CI) for follow-up	Clinically relevant
Total score (0-3)	0.37 ± 0.40	0.49 ± 0.35	-0.12 [-0.37 to 0.13]	No
Reflux score (0-3)	0.5 ± 0.38	0.67 ± 0.65	-0.17 [-0.53 to 0.19]	No
Bloating/distension (0-3)	0.65 ± 0.84	0.89 ± 0.56	-0.24 [-0.71 to 0.23]	Yes
Fecal soilage (0-3)	0.22 ± 0.55	0.19 ± 0.54	0.03 [-0.34 to 0.40]	No
Diarrhea (0-2)	0.36 ± 0.45	0.5 ± 0.61	-0.14 [-0.47 to 0.19]	No
Social functioning (0-3)	0.19 ± 0.41	0.33 ± 0.52	-0.14 [-0.49 to 0.21]	Yes
Emotional well-being (0-3)	0.28 ± 0.47	0.35 ± 0.59	-0.07 [-0.43 to 0.29]	No
Constipation (0-2.5)	0.41 ± 0.51	0.44 ± 0.65	-0.03 [-0.42 to 0.36]	No
Abbreviations: SD (standard deviation), MD (mean difference)

Malnutrition, SF-36, SSc-Health Assessment Questionnaire

None of the included studies reported on the outcome measures malnutrition, SF-36 and SSc-Health Assessment Questionnaire.

Level of evidence of the literature

• Pharmacological treatments

The level of evidence regarding the outcome measure UCLA SCTC GIT 2.0 (prucalopride vs. control) came from an RCT and therefore started as high. The level of evidence was downgraded by -1 level because of study limitations (no blinding method, no information on allocation concealment, use of per-protocol analysis, -1 level for risk of bias). Due to absence of results on follow-up scores and confidence intervals for effect size, imprecision could not be assessed. Therefore, the level of evidence could not be further assessed.

The level of evidence regarding the outcome measure quality of life (domperidone vs. algycon) came from an RCT and therefore started as high. The level of evidence was downgraded by -3 levels to very low because of study limitations (no information on allocation concealment, -1 level for risk of bias) and number of included patients (effect size crosses the upper boundary for clinical relevance, OIS not reached, -2 levels for imprecision).

No results were found for the outcome measures malnutrition, SF-36 and SSc-Health Assessment Questionnaire. Therefore, the level of evidence could not be assessed.

• Non-pharmacological treatments

The level of evidence regarding the outcome measure UCLA SCTC GIT 2.0 (probiotics vs. control) came from an RCT and therefore started as high. The level of evidence was downgraded by -3 levels because of study limitations (no information on randomization process and allocation concealment, use of per-protocol analysis, -1 level for risk of bias) and number of included patients (OIS not reached, -2 levels for imprecision).

The level of evidence regarding the outcome measure UCLA SCTC GIT 2.0 (low FODMAP vs. non-low FODMAP diet) came from an observational study and therefore started as low. The level of evidence was downgraded by -1 levels because of study limitations (absence of information on analysis method, incorrect exclusion criteria, -1 level for risk of bias) and number of included patients (effect size for total score crosses both the upper and lower boundary for clinical relevance).

No results were found for the outcome measures quality of life, malnutrition, SF-36, SSc-Health Assessment Questionnaire and GI transit time. Therefore, the level of evidence could not be assessed.

Zoeken en selecteren

An important part in the 2023 update of the EULAR recommendations for the treatment of systemic sclerosis is addressed to gastro-intestinal involvement (Del Galdo, 2024). The working group of the current guideline decided to use this information as an anchor for our systematic review of the literature and decided to limit the literature search to medical therapy not addressed by the EULAR recommendations.

Therefore, in this module a broad systematic literature review was performed for both submodules on upper and lower tractus digestivus, to answer the following question:

P:	Patients with systemic sclerosis and complaints of the upper and/or lower tractus digestivus
I:	Pharmacological treatment (prokinetics, antacida, immunomodulating medication, antibiotics, laxatives, anti-diarrheal drugs, probiotics), non-pharmacological treatment (lifestyle rules, dietary advice, dietary supplements)
C:	No treatment or other treatment
O:	University of California Los Angeles Scleroderma Clinical Trials Consortium Gastrointestinal Tract (UCLA GIT) 2.0 instrument, quality of life, Short Form (SF-36) Health Survey, malnutrition, SSc-Health Assessment Questionnaire

Relevant outcome measures

The guideline development group considered UCLA GIT SCTC 2.0 and quality of life as critical outcome measures for decision making and SF-36, malnutrition and SSc-Health Assessment Questionnaire as important outcome measures for decision making.

A priori, the working group did not define the outcome measures listed above but used the definitions used in the studies.

The working group defined the following minimal clinically (patient) important differences:

UCLA GIT SCTC 2.0

The minimal clinically important differences (MCID) for overall GI involvement as stated by Khanna (2011) were used:

(Sub)score	Minimal clinically important differences (MCID)
Total score	-0.20 (better performance) and 0.12 (worse performance)
Reflux	-0.26 and 0.19
Bloating/distension	-0.14 and 0.12
Diarrhea	-0.19 and 0.07
Constipation	-0.17 and 0.13
Fecal soilage	-0.19 and 0.06
Emotional well-being	-0.36 and 0.16
Social functioning	-0.07 and 0.21

Quality of life (EQ-5D)

7-8 for the total quality of life using the VAS.

SF-36 score

5-10 points for subscales, 2.5-5 points for summary score according to Khanna (2007).

Malnutrition

The GRADE standard limit of 25% difference (RR <0.8 or >1.25) (for dichotomous outcomes) was used.

SSc-Health Assessment Questionnaire

The GRADE standard limit of 0.5 SD (for continuous outcomes) as a minimal clinically (patient) important difference.

Search and select (Methods)

The databases [Medline (via OVID) and Embase (via Embase.com)] were searched with relevant search terms until 26 June 2023. The detailed search strategy is depicted under the tab Methods. The systematic literature search resulted in 735 hits. Studies were selected based on the following criteria: systematic reviews, RCTs or observational studies according to the PICO. Fifteen studies were initially selected based on title and abstract screening. After reading the full text, eleven studies were excluded (see the table with reasons for exclusion under the tab Methods), and four studies were included.

Results

Four studies were included in the analysis of the literature, including three RCTs (Marighela, 2019; Foocharoen, 2016; Vigone, 2017) and one cross-sectional study (Nguyen, 2020). Important study characteristics and results are summarized in the evidence tables. The assessment of the risk of bias is summarized in the risk of bias tables.

Referenties

Butt S, Alam A, Raeburn A, et al. PWE-183 preliminary significant findings from a randomised control trial of posterior tibial nerve stimulation in systemic sclerosis associated faecal incontinence. Gut 2014;63(Suppl 1):A206.
Collins J, Mazor Y, Jones M, et al. Efficacy of anorectal biofeedback in sclero derma patients with fecal incontinence: a case–control study. Scand J Gastro enterol 2016;51(12):1433–8
Del Galdo F, Lescoat A, Conaghan PG, et al. EULAR recommendations for the treatment of systemic sclerosis: 2023 update. Ann Rheum Dis, 2024 Oct 11:ard-2024-226430. doi: 10.1136/ard-2024-226430
Foocharoen C, Chunlertrith K, Mairiang P, Mahakkanukrauh A, Suwannaroj S, Namvijit S, Wantha O, Nanagara R. Effectiveness of add-on therapy with domperidone vs alginic acid in proton pump inhibitor partial response gastro-oesophageal reflux disease in systemic sclerosis: randomized placebo-controlled trial. Rheumatology (Oxford). 2017 Feb;56(2):214-222. doi: 10.1093/rheumatology/kew216. Epub 2016 May 13. PMID: 27179107.
Gao R, Tao Y, Zhou C, et al. Exercise therapy in patients with constipation: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Scand J Gastroenterol 2019;54(2):169–77.
Garros A, Prevalence of ecal incontinence in a cohort of systemic sclerosis patients within a regionale referral network; United European Gastroenterol J; 2017 Nov;5(7):1046-1050. doi: 10.1177/2050640616688129. Epub 2017 Jan 11.
Hansi N, Thoua N, Carulli M, Chakravarty K, Lal S, Smyth A, Herrick A, Ogunbiyi O, Shaffer J, Mclaughlin J, Denton C, Ong V, Emmanuel AV, Murray CD. Consensus best practice pathway of the UK scleroderma study group: gastrointestinal manifestations of systemic sclerosis. Clin Exp Rheumatol. 2014 Nov-Dec;32(6 Suppl 86):S-214-21. Epub 2014 Nov 5. PMID: 25372804.
Ingraham KM, O'Brien MS, Shenin M, Derk CT, Steen VD. Gastric antral vascular ectasia in systemic sclerosis: demographics and disease predictors. J Rheumatol. 2010 Mar;37(3):603-7. doi: 10.3899/jrheum.090600. Epub 2010 Jan 15. PMID: 20080908.
Kahan A, Chaussade S, Gaudric M, Freitag B, Amor B, Menkes CJ, Strauch G, Guerre J, Couturier D. The effect of cisapride on gastro-oesophageal dysfunction in systemic sclerosis: a controlled manometric study. Br J Clin Pharmacol. 1991 Jun;31(6):683-7. doi: 10.1111/j.1365-2125.1991.tb05593.x. PMID: 1867962; PMCID: PMC1368580.
Kanecki, A practical approach to the evaluation and management of gastrointestinal symptoms in patients with systemic sclerosis, Best Practice & Research Clinical Rheumatology 35 (2021) 101666
Karamanolis GP, Denaxas K, Panopoulos S, Bournia KV, Zorbala A, Kamberoglou D, Schizas D, Ladas SD, Sfikakis PP. Severe oesophageal disease and its associations with systemic sclerosis. Clin Exp Rheumatol. 2017 Sep-Oct;35 Suppl 106(4):82-85. Epub 2017 Aug 30. PMID: 28869413.
Kaye Small bowel bacterial overgrowth in systemic sclerosis: detection using direct and indirect methods and treatment outcome, British Journal of Rheumatology 1995;34:265-269
Khanna D, Furst DE, Maranian P, Seibold JR, Impens A, Mayes MD, Clements PJ, Getzug T, Hays RD. Minimally important differences of the UCLA Scleroderma Clinical Trial Consortium Gastrointestinal Tract Instrument. J Rheumatol. 2011 Sep;38(9):1920-4. doi: 10.3899/jrheum.110225. Epub 2011 Jul 1. PMID: 21724699; PMCID: PMC3368014.
Khanna D, Yan X, Tashkin DP, Furst DE, Elashoff R, Roth MD, Silver R, Strange C, Bolster M, Seibold JR, Riley DJ, Hsu VM, Varga J, Schraufnagel DE, Theodore A, Simms R, Wise R, Wigley F, White B, Steen V, Read C, Mayes M, Parsley E, Mubarak K, Connolly MK, Golden J, Olman M, Fessler B, Rothfield N, Metersky M, Clements PJ; Scleroderma Lung Study Group. Impact of oral cyclophosphamide on health-related quality of life in patients with active scleroderma lung disease: results from the scleroderma lung study. Arthritis Rheum. 2007 May;56(5):1676-84. doi: 10.1002/art.22580. PMID: 17469162.
Kowal-Bielecka O, Fransen J, Avouac J, Becker M, Kulak A, Allanore Y, Distler O, Clements P, Cutolo M, Czirjak L, Damjanov N, Del Galdo F, Denton CP, Distler JHW, Foeldvari I, Figelstone K, Frerix M, Furst DE, Guiducci S, Hunzelmann N, Khanna D, Matucci-Cerinic M, Herrick AL, van den Hoogen F, van Laar JM, Riemekasten G, Silver R, Smith V, Sulli A, Tarner I, Tyndall A, Welling J, Wigley F, Valentini G, Walker UA, Zulian F, Müller-Ladner U; EUSTAR Coauthors. Update of EULAR recommendations for the treatment of systemic sclerosis. Ann Rheum Dis. 2017 Aug;76(8):1327-1339. doi: 10.1136/annrheumdis-2016-209909. Epub 2016 Nov 9. PMID: 27941129.
Leeuwen N van : Gastrointestinal symptom severity and progression in systemic sclerosis Rheumatology (Oxford). 2022 Oct 6;61(10):4024-4034. doi: 10.1093/ rheumatology/keac118
Luthra et al, Efficacy of drugs in chronic idiopathic constipation: a systematic review and network meta-analysis, Lancet Gastroenterol Hepatol. 2019 Nov;4(11):831-844.
Madrid AM, Hurtado C, Venegas M, et al. Long-term treatment with cisapride and antibiotics in liver cirrhosis: effect on small intestinal motility, bacterial overgrowth, and liver function. Am J Gastroenterol 2001;96(4):1251–5.
Marie I, Dominique S, Levesque H, Ducrotté P, Denis P, Hellot MF, Courtois H. Esophageal involvement and pulmonary manifestations in systemic sclerosis. Arthritis Rheum. 2001 Aug;45(4):346-54. doi: 10.1002/1529-0131(200108)45:4<346::AID-ART347>3.0.CO;2-L. PMID: 11501722.
Marie I, Leroi AM, Gourcerol G, Levesque H, Menard JF, Ducrotte P. Lactose malabsorption in systemic sclerosis. Aliment Pharmacol Ther. 2016 Nov;44(10):1123-1133. doi: 10.1111/apt.13810. Epub 2016 Sep 28. PMID: 27677253.
Marie I, Leroi AM, Gourcerol G, Levesque H, Ménard JF, Ducrotte P. Fructose Malabsorption in Systemic Sclerosis. Medicine (Baltimore). 2015 Sep;94(39):e1601. doi: 10.1097/MD.0000000000001601. PMID: 26426642; PMCID: PMC4616824.
Marighela TF, Arismendi MI, Marvulle V, Brunialti MKC, Salomão R, Kayser C. Effect of probiotics on gastrointestinal symptoms and immune parameters in systemic sclerosis: a randomized placebo-controlled trial. Rheumatology (Oxford). 2019 Nov 1;58(11):1985-1990. doi: 10.1093/rheumatology/kez160. PMID: 31056685.
McFarlane IM, Bhamra MS, Kreps A, Iqbal S, Al-Ani F, Saladini-Aponte C, Grant C, Singh S, Awwal K, Koci K, Saperstein Y, Arroyo-Mercado FM, Laskar DB, Atluri P. Gastrointestinal Manifestations of Systemic Sclerosis. Rheumatology (Sunnyvale). 2018;8(1):235. doi: 10.4172/2161-1149.1000235. Epub 2018 Mar 30. PMID: 30057856; PMCID: PMC6059963.
Nguyen AD, Andréasson K, McMahan ZH, Bukiri H, Howlett N, Lagishetty V, Lee SM, Jacobs JP, Volkmann ER. Gastrointestinal tract involvement in systemic sclerosis: The roles of diet and the microbiome. Semin Arthritis Rheum. 2023 Jun;60:152185. doi: 10.1016/j.semarthrit.2023.152185. Epub 2023 Feb 24. PMID: 36870237; PMCID: PMC10148899.
Parodi A, Sessarego M, Greco A, Bazzica M, Filaci G, Setti M, et al. Small intestinal bacterial overgrowth in patients suffering from scleroderma: clinical effectiveness of its eradication. Am J Gastroenterol 2008 May;103(5):1257e62.
Pittman N, Rawn SM, Wang M, Masetto A, Beattie KA, Larché M. Treatment of small intestinal bacterial overgrowth in systemic sclerosis: a systematic review. Rheumatology (Oxford). 2018 Oct 1;57(10):1802-1811. doi: 10.1093/rheumatology/key175. PMID: 29982822.
Puzio A, Przywara-Chowaniec B, Postek-Stefańska L, Mrówka-Kata K, Trzaska K. Systemic sclerosis and its oral health implications. Adv Clin Exp Med. 2019 Apr;28(4):547-554. doi: 10.17219/acem/76847. PMID: 30079996.
Quinlivan A, McMahan ZH, Lee EB, Nikpour M. Gastrointestinal Tract Considerations Part I: How Should a Rheumatologist Best Manage Common Upper Gastrointestinal Tract Complaints in Systemic Sclerosis? Rheum Dis Clin North Am. 2023 May;49(2):295-318. doi: 10.1016/j.rdc.2023.01.006. Epub 2023 Feb 28. PMID: 37028836.
Quinlivan A, McMahan ZH, Lee EB, Nikpour M. Gastrointestinal Tract Considerations: Part II: How Should a Rheumatologist Best Manage Common Lower Gastrointestinal Tract Complaints in Systemic Sclerosis? Rheum Dis Clin North Am. 2023 May;49(2):319-336. doi: 10.1016/j.rdc.2023.01.007. PMID: 37028837.
Recasens MA, et al. Nutrición en la esclerosis sistémica. Reumatol Clin. 2012;8:135–40.
Rosato E, De Nitto D, Rossi C, Libanori V, Donato G, Di Tola M, Pisarri S, Salsano F, Picarelli A. High incidence of celiac disease in patients with systemic sclerosis. J Rheumatol. 2009 May;36(5):965-9. doi: 10.3899/jrheum.081000. Epub 2009 Mar 30. PMID: 19332639.
Sattar B, Chokshi RV. Colonic and Anorectal Manifestations of Systemic Sclerosis. Curr Gastroenterol Rep. 2019 Jul 8;21(7):33. doi: 10.1007/s11894-019-0699-0. PMID: 31281951.
Savarino E, Furnari M, de Bortoli N, Martinucci I, Bodini G, Ghio M, Savarino V. Gastrointestinal involvement in systemic sclerosis. Presse Med. 2014 Oct;43(10 Pt 2):e279-91. doi: 10.1016/j.lpm.2014.03.029. Epub 2014 Aug 29. PMID: 25179275.
Schouffoer et al, Randomized comparison of a multidisciplinary team care program with usual care in patients with systemic sclerosis, Arthritis Care Res (Hoboken). 2011 Jun;63(6):909-17. doi: 10.1002/acr.20448
Smith E, Pauling JD. The efficacy of dietary intervention on gastrointestinal involvement in systemic sclerosis: A systematic literature review. Semin Arthritis Rheum. 2019 Aug;49(1):112-118. doi: 10.1016/j.semarthrit.2018.12.001. Epub 2018 Dec 6. PMID: 30612705.
Snyder DL, Crowell MD, Kahn A, Griffing WL, Umar S, Ramirez FC. Prevalence of Barrett's Esophagus in Female Patients With Scleroderma. Am J Gastroenterol. 2021 Mar 1;116(3):517-521. doi: 10.14309/ajg.0000000000001109. PMID: 33657040.
Soudah HC, Hasler WL, Owyang C. Effect of octreotide on intestinal motility and bacterial overgrowth in scleroderma. N Engl J Med 1991;325(21):1461–7.
Thoua N, Internal anal sphincter atrophy in patiente with systemic sclerosis, Rheumatology 2011;50:1596-1602
Vigone B, Caronni M, Severino A, Bellocchi C, Baldassarri AR, Fraquelli M, Montanelli G, Santaniello A, Beretta L. Preliminary safety and efficacy profile of prucalopride in the treatment of systemic sclerosis (SSc)-related intestinal involvement: results from the open label cross-over PROGASS study. Arthritis Res Ther. 2017 Jun 20;19(1):145. doi: 10.1186/s13075-017-1340-y. PMID: 28633671; PMCID: PMC5477745.
Volkmann ER, McMahan Z. Gastrointestinal involvement in systemic sclerosis: pathogenesis, assessment and treatment. Curr Opin Rheumatol. 2022 Nov 1;34(6):328-336. doi: 10.1097/BOR.0000000000000899. Epub 2022 Aug 19. PMID: 35993874; PMCID: PMC9547962.
Vonk MC, van Die CE, Snoeren MM, Bhansing KJ, van Riel PL, Fransen J, van den Hoogen FH. Oesophageal dilatation on high-resolution computed tomography scan of the lungs as a sign of scleroderma. Ann Rheum Dis. 2008 Sep;67(9):1317-21. doi: 10.1136/ard.2007.081612. Epub 2007 Dec 28. PMID: 18165322.
Wang SJ, La JL, Chen DY, Chen YH, Hsieh TY, Lin WY. Effects of cisapride on oesophageal transit of solids in patients with progressive systemic sclerosis. Clin Rheumatol. 2002 Feb;21(1):43-5. doi: 10.1007/s100670200010. PMID: 11954884.
Wang WH, Huang JQ, Zheng GF, Xia HH, Wong WM, Lam SK, Wong BC. Head-to-head comparison of H2-receptor antagonists and proton pump inhibitors in the treatment of erosive esophagitis: a meta-analysis. World J Gastroenterol. 2005 Jul 14;11(26):4067-77. doi: 10.3748/wjg.v11.i26.4067. PMID: 15996033; PMCID: PMC4502104.
Zhang XJ, Bonner A, Hudson M; Canadian Scleroderma Research Group; Baron M, Pope J. Association of gastroesophageal factors and worsening of forced vital capacity in systemic sclerosis. J Rheumatol. 2013 Jun;40(6):850-8. doi: 10.3899/jrheum.120705. Epub 2013 Apr 1. PMID: 23547215.

Evidence tabellen

Evidence table for intervention studies (randomized controlled trials and non-randomized observational studies [cohort studies, case-control studies, case series])¹

Study reference

Study characteristics

Patient characteristics ²

Intervention (I)/Control (C) ³

Follow-up

Outcome measures and effect size ⁴

Comments

Marighela, 2019

Type of study:

Double-blind randomized controlled trial

Setting and country:

Brazil

Funding and conflicts of interest: Non-commercial funding and no potential conflicts of interest.

Inclusion criteria:

Adult patients with SSc diagnosis according to the 2013 ACR and EULAR classification, presence of GI involvement, UCLA GIT 2.0 total score >0.50 (moderate-severe symptoms) and stable use of medication for the treatment of GI symptoms

or SSc for at least 8 weeks prior to inclusion.

Exclusion criteria:

Pregant or lactating women, malignancies, active infections, overlapping syndromes with rheumatic diseases, diagnosis of IBD, active smoking or use of antibiotics, cyclophosphamide or probiotics in the last 4 weeks.

N total at baseline:

Intervention: 37

Control: 36

Important prognostic factors²:

Age ± SD:

I: 46.7 ± 13.1

C: 47.1 ± 11.9

Sex:

I: 8% M

C: 6% M

Groups largely comparable at baseline.

Intervention

Sachet of probiotics, containing 10⁹ colony-forming units (CFU) of Lactobacillus paracasei, 10⁹ CFU of Lactobacillus rhamnosus, 10⁹ CFU of Lactobacillus acidophillus and 10⁹ CFU of Bifidobacterium lactis, once daily

Control

Placebo (maltodextrin)

Length of follow-up:

8 weeks

Loss-to-follow-up:

None.

Incomplete outcome data:

None

UCLA GIT 2.0

- Total score

Mean score ± SD

Intervention (baseline): 0.8 ± 0.3

Intervention (follow-up): 0.3 ± 0.2

Control (baseline): 0.7 ± 0.2

Control (follow-up): 0.3 ± 0.2

- Diarrhoea score

Mean score ± SD

Intervention (baseline): 0.3 ± 0.6

Intervention (follow-up): 0.0 ± 0.1

Control (baseline): 0.3 ± 0.5

Control (follow-up): 0.3 ± 0.5

- Reflux score

Mean score ± SD

Intervention (baseline): 1.3 ± 0.6

Intervention (follow-up): 0.6 ± 0.5

Control (baseline): 1.1 ± 0.5

Control (follow-up): 0.5 ± 0.3

- Social functioning score

Mean score ± SD

Intervention (baseline): 0.3 ± 0.3

Intervention (follow-up): 0.0 ± 0.1

Control (baseline): 0.2 ± 0.3

Control (follow-up): 0.1 ± 0.1

- Bloating/distension score

Mean score ± SD

Intervention (baseline): 1.5 ± 0.6

Intervention (follow-up): 0.7 ± 0.5

Control (baseline): 1.3 ± 0.8

Control (follow-up): 0.7 ± 0.5

- Emotional well-being score

Mean score ± SD

Intervention (baseline): 0.7 ± 0.6

Intervention (follow-up): 0.2 ± 0.2

Control (baseline): 0.6 ± 0.3

Control (follow-up): 0.2 ± 0.2

- Faecal soilage score

Mean score ± SD

Intervention (baseline): 0.3 ± 0.7

Intervention (follow-up): 0.2 ± 0.5

Control (baseline): 0.6 ± 0.8

Control (follow-up): 0.3 ± 0.5

- Constipation

Mean score ± SD

Intervention (baseline): 1.0 ± 0.4

Intervention (follow-up): 0.8 ± 0.3

Control (baseline): 1.0 ± 0.4

Control (follow-up): 0.9 ± 0.3

Total of 91 patients were screened before enrolment. 18 patients were excluded, due to not meeting inclusion criteria, withdrawment or loss to follow up during study (exact details not reported). Use of per-protocol analysis.

Nguyen, 2020

Type of study:

Cross-sectional study

Setting and country:

United States

Funding and conflicts of interest: Non-commercial funding and no potential conflicts of interest.

Inclusion criteria:

Adult patients with SSc diagnosis according to the 2013 ACR and EULAR classification

Exclusion criteria:

Comorbid GI condition (inc. IBD, celiac disease an GI malignancy), inability to withstand from taking antibiotics/ or probiotics at least 3 weeks before stool collection.

N total at baseline:

Intervention: 19

Control: 16

Important prognostic factors²:

Age ± SD:

I: 54.7 ± 12.9

C: 59.5 ± 10.4

Sex:

I: 6% M

C: 26% M

Groups largely comparable at baseline. Difference in percentage females due to low number of included patients.

Intervention

Low FODMAP diet, classified according to Diet History Questionnaire (DHQ) II.

Control

Non-low FODMAP diet, ‘’

Length of follow-up:

Four weeks

Loss-to-follow-up:

N.A., retrospective design

Incomplete outcome data:

N.A., retrospective design

UCLA GIT 2.0 total score

- Total score

Mean score ± SD

Intervention (follow-up): 0.37 ± 0.40

Control (follow-up): 0.49 ± 0.35

- Diarrhoea score

Mean score ± SD

Intervention (follow-up): 0.36 ± 0.45

Control (follow-up): 0.5 ± 0.61

- Reflux score

Mean score ± SD

Intervention (follow-up): 0.5 ± 0.38

Control (follow-up): 0.67 ± 0.65

- Social functioning score

Mean score ± SD

Intervention (follow-up): 0.19 ± 0.41

Control (follow-up): 0.33 ± 0.52

- Bloating/distension score

Mean score ± SD

Intervention (follow-up): 0.65 ± 0.84

Control (follow-up): 0.89 ± 0.56

- Emotional well-being score

Mean score ± SD

Intervention (follow-up): 0.28 ± 0.47

Control (follow-up): 0.35 ± 0.59

- Faecal soilage score

Mean score ± SD

Intervention (follow-up): 0.22 ± 0.55

Control (follow-up): 0.19 ± 0.54

- Constipation

Mean score ± SD

Intervention (follow-up): 0.41 ± 0.51

Control (follow-up): 0.44 ± 0.65

Subanalysis, originally 66 patients included of which 35 patients filled in DHQ II.

Foocharoen, 2016

Type of study:

Double-blind randomized controlled trial

Setting and country:

Thailand

Funding and conflicts of interest: Non-commercial funding and no potential conflicts of interest.

Inclusion criteria:

Adult patients with diagnosis of SSc and gastro-oesophageal reflux disease (GERD) with GERD-Q score ≥ 8, defined as PPI-PR (PPI partial response) not receiving any prokinetic drug or algycon within 2 weeks before baseline evaluation

Exclusion criteria:

Pregnant or lactating women, history of GE-surgery or endoscopic therapy, presence of Barret’s oesophagus, inability for self-care, active malignancy, uncontrolled/severe medical problems (angina, renal diseases etc.), active infection, presence of food allergies, celiac disease, co-medications that can interact with GERD symptoms.

N total at baseline:

Intervention: 40

Control: 40

Important prognostic factors²:

Age ± SD:

I: 52.7 ± 11.9

C: 55.7 ± 8.7

Sex:

Unclear 33/88 (38%) patients with unrelieved symptoms after therapy with omeprazole solely were male.

Groups largely comparable at baseline. Difference in percentage females due to low number of included patients.

Intervention

Omeprazole 20 mg twice daily + domperidone 10 mg thrice daily + placebo algycon thrice daily

Control

Omeprazole 20 mg twice daily + placebo domperidone thrice daily + algycon (200 mg alginic acid, 30 mg aluminium hydroxide gel, 40 mg magnesium carbonate) thrice daily

Length of follow-up:

Four weeks

Loss-to-follow-up:

Intervention: 2 (5%)

Reason: Loss to follow-up (1), stopped with medication due to fatigue (1)

Control: 3 (8%)

Reason: Lost to follow-up (1), death due to cardiomyopathy (1), contamination with domperidone (1)

Incomplete outcome data:

See ‘Loss-to-follow-up’

Quality of life

By EQ-5D,

- Problem on motility

N (%)

Intervention (baseline): 20 (52%)

Intervention (follow-up): 16 (42%)

Control (baseline): 15 (40%)

Control (follow-up): 13 (35%)

- Problem on pain/ discomfort

N (%)

Intervention (baseline): 31 (82%)

Intervention (follow-up):28 (74%)

Control (baseline): 26 (70%)

Control (follow-up): 23 (64%)

- Problem on self-scare

N (%)

Intervention (baseline): 10 (26%)

Intervention (follow-up): 9 (24%)

Control (baseline): 3 (8%)

Control (follow-up): 5 (14%)

- Problem on anxiety/depression

N (%)

Intervention (baseline): 15 (40%)

Intervention (follow-up): 12 (32%)

Control (baseline): 13 (35%)

Control (follow-up): 12 (32%)

- Problem on usual activity

N (%)

Intervention (baseline): 17 (45%)

Intervention (follow-up): 12 (32%)

Control (baseline): 14 (38%)

Control (follow-up): 13 (35%)

- VAS

Mean score ± SD

Intervention (baseline): 68.9 ± 15.7

Intervention (follow-up): 76.1 ± 14.4

Control (baseline): 71.2 ± 14.3

Control (follow-up): 75.7 ± 15.8

Intervention (baseline): 68.9 ± 15.7

Intervention (follow-up): 76.1 ± 14.4

Control (baseline): 71.2 ± 14.3

Control (follow-up): 75.7 ± 15.8

Subanalysis, originally 154 SSc patients with GERD included. All received omeprazole. Total of 88 cases had no relief of reflux symptoms, of which 80 were randomized into either domperidone or algycon group. Use of per-protocol analysis.

Vigone, 2017

Type of study:

Open label randomized controlled, cross-over trial

Setting and country:

Italy

Funding and conflicts of interest: Funding by pharmaceutical company, no potential conflicts of interest.

Inclusion criteria:

Adult patients with SSc diagnosis according to the 2013 ACR and EULAR classification, mild-to-severe constipation (1-3 on a 5-point Likert scale) according to the Rome III criteria.

Exclusion criteria:

Not reported

N total at baseline:

Important prognostic factors²:

Age ± SD:

Total: 54.5 ± 10.5

Sex:

Total: no males

No differences in study groups (cross-over trial)

Intervention

Prucalopride 2 mg, once daily

Control

No treatment

Length of follow-up:

Two months (intervention + control) with two-week washout period in between

Loss-to-follow-up:

Total: 11/40 (28%)

Reason: Side-effects due to prucalopride (7), incorrect diaries (2), incomplete intake (1), lost to follow-up (1)

Incomplete outcome data:

None

UCLA SCTC GIT 2.0 total score

- Total score

Mean change ± SD

Intervention: -0.147 ± 0.061

Control: 0.021 ± 0.063

- Diarrhoea score

Mean change ± SD

Intervention: 0.367± 0.093

Control: 0.089 ± 0.097

- Reflux score

Mean change ± SD

Intervention: -0.409 ± 0.094

Control: 0.01 ± 0.096

- Social functioning score

Mean change ± SD

Intervention: -0.106 ± 0.11

Control: -0.006 ± 0.112

- Bloating/distension score

Mean change ± SD

Intervention: -0.418 ± 0.088

Control: -0.084 ± 0.090

- Emotional well-being score

Mean change ± SD

Intervention: -0.214 ± 0.093

Control: 0.017 ± 0.093

- Faecal soilage score

Mean change ± SD

Intervention: -0.097 ± 0.133

Control: 0.074 ± 0.141

- Constipation

Mean change ± SD

Intervention: -0.672 ± 0.11

Control: 0.086 ± 0.115

GI transit time

Defined as oro-cecal transit time (OCTT), sub study of 16 patients, mean change ± SD

Intervention: -20.1 minutes ± 20.1

Control: 45.8 minutes ± 21.3

Open-label trial wit use of per-protocol analysis. No males included as prucalopride was (at time of study) not approved for the treatment of chronic constipation in men.

High proportion of patients with side-effects (within few days) after use of prucalopride.

Baseline characteristics of patients in sub study for OCTT not reported.

Risk of bias table for intervention studies (randomized controlled trials; based on Cochrane risk of bias tool and suggestions by the CLARITY Group at McMaster University

Study reference

(first author, publication year)

Was the allocation sequence adequately generated?

Definitely yes

Probably yes

Probably no

Definitely no

Was the allocation adequately concealed?

Definitely yes

Probably yes

Probably no

Definitely no

Blinding: Was knowledge of the allocated

interventions adequately prevented?

Were patients blinded?

Were healthcare providers blinded?

Were data collectors blinded?

Were outcome assessors blinded?

Were data analysts blinded?

Definitely yes

Probably yes

Probably no

Definitely no

Was loss to follow-up (missing outcome data) infrequent?

Definitely yes

Probably yes

Probably no

Definitely no

Are reports of the study free of selective outcome reporting?

Definitely yes

Probably yes

Probably no

Definitely no

Was the study apparently free of other problems that could put it at a risk of bias?

Definitely yes

Probably yes

Probably no

Definitely no

Overall risk of bias

If applicable/necessary, per outcome measure

LOW

Some concerns

HIGH

Marighela, 2019

No information

Reason: Method of randomization not stated.

No information

Reason: No information stated on allocation concealment.

Probably yes

Reason: Double-blind trial with masking for patients, care provider, investigator, and outcome assessor. Control group received product with similar appearance as intervention.

Probably no

Reason: Total of 18/91 screened patients were excluded, due to meeting inclusion criteria or loss to follow-up during study. Use of per-protocol analysis.

Probably no

Food intake record mentioned as secondary outcome in study protocol was not reported.

Definitely yes

Reason: No other problems noted

HIGH (all outcomes)

Reason: No information on randomization and allocation process. Use of per-protocol analysis. Secondary outcome from study protocol not reported

Foocharoen, 2016

No information

Reason: Method of randomization not stated.

No information

Reason: No information stated on allocation concealment.

Probably yes

Reason: Double-blind trial with masking for patients, care provider, investigator, and outcome assessor. Use of intervention and placebo products with similar appearance.

Probably yes

Reason: Infrequent loss-to-follow-up (intervention n = 2, control n = 3). Use of per-protocol analysis.

Definitely yes

Reason: All relevant outcomes were reported;

Definitely yes

Reason: No other problems noted

Some concerns (all outcomes)

Reason: No information on randomization and allocation concealment. Use of per-protocol analysis of minor detail, due to infrequent loss-to-follow-up.

Vigone, 2017

Probably yes

Reason: Use of 2 x 2 block randomization

No information

Reason: No information stated on allocation concealment.

Definitely no

Reason: Open-label trial, no use of placebo product

Definitely yes

Reason: High number of dropouts (28%), with more than half due to side-effects of prucalopride. Use of per-protocol analysis.

Definitely yes

Reason: All relevant outcomes were reported;

Probably no;

Reason: Baseline characteristics for substudy (<50% of included patients) on oro-cecal transit time (OCTT) not reported

HIGH (all outcomes)

Reason: No blinding method, no information on allocation concealment, use of per-protocol analysis, no information on baseline characteristics for patients in sub study on OCTT.

Risk of bias table for interventions studies (cohort studies based on risk of bias tool by the CLARITY Group at McMaster University)

Author, year

Selection of participants

Was selection of exposed and non-exposed cohorts drawn from the same population?

Exposure

Can we be confident in the assessment of exposure?

Outcome of interest

Can we be confident that the outcome of interest was not present at start of study?

Confounding-assessment

Can we be confident in the assessment of confounding factors?

Confounding-analysis

Did the study match exposed and unexposed for all variables that are associated with the outcome of interest or did the statistical analysis adjust for these confounding variables?

Assessment of outcome

Can we be confident in the assessment of outcome?

Follow up

Was the follow up of cohorts adequate? In particular, was outcome data complete or imputed?

Co-interventions

Were co-interventions similar between groups?

Overall Risk of bias

Definitely yes, probably yes, probably no, definitely no

Low, Some concerns, High

Nguyen, 2023

Definitely yes

Reason: Participants were selected from outpatient rheumatology clinics.

Definitely yes

Reason: Systemic sclerosis diagnosed according validated criteria (ACR/EULAR)

Probably no

Reason: Only follow-up scores of UCLA GIT 2.0 reported, unclear whether baseline scores differed between groups.

Definitely yes

Reason: Validated questionnaire used for outcome and assessment of dietary pattern.

Definitely no

Reason: Although important patient characteristics are measured for study groups separately, method of analysis is nog reported.

Probably yes

Reason: No missing data, patients without data on dietary pattern (with possible other characteristic) were excluded beforehand.

Probably no

Reason: Length of follow-up is relatively short.

Definitely yes

Reason: Additional used medication was balanced between groups

HIGH (all outcomes)

Reason: Method for analysis not reported, large number of patients excluded due to lack of data on dietary pattern.

Table of excluded studies

Reference		Reason for exclusion
Smith E, Pauling JD. The efficacy of dietary intervention on gastrointestinal involvement in systemic sclerosis: A systematic literature review. Semin Arthritis Rheum. 2019 Aug;49(1):112-118. doi: 10.1016/j.semarthrit.2018.12.001. Epub 2018 Dec 6. PMID: 30612705.		Of the three included individial studies, two have no control group and one has incorrect control group (same intervention, different bacterial species for FMT).
Keane N, Ghannam A, Fragkos KC, Rahman F. Oral, enteral and parenteral nutritional therapies in scleroderma: A systematic review. Clin Nutr ESPEN. 2022 Oct;51:174-184. doi: 10.1016/j.clnesp.2022.06.108. Epub 2022 Jul 6. PMID: 36184202.		Included studies have no control group or no intervention of interest.
Matsuda KM, Yoshizaki A, Kuzumi A, Toyama S, Awaji K, Miyake T, Sato S. Rapid improvement of systemic sclerosis-associated intestinal pseudo-obstruction with intravenous immunoglobulin administration. Rheumatology (Oxford). 2023 Sep 1;62(9):3139-3145. doi: 10.1093/rheumatology/kead093. PMID: 36825818; PMCID: PMC10473276.		Case series; additional literature search does not include studies according to PICO
Pittman N, Rawn SM, Wang M, Masetto A, Beattie KA, Larché M. Treatment of small intestinal bacterial overgrowth in systemic sclerosis: a systematic review. Rheumatology (Oxford). 2018 Oct 1;57(10):1802-1811. doi: 10.1093/rheumatology/key175. PMID: 29982822.		Included studies have no control group or incorrect control group (healthy controls).
Petrokubi RJ, Jeffries GH. Cimetidine versus antacid in scleroderma with reflux esophagitis. A randomized double-blind controlled study. Gastroenterology. 1979 Oct;77(4 Pt 1):691-5. PMID: 381093.		No outcomes of interest
Janiak P, Thumshirn M, Menne D, Fox M, Halim S, Fried M, Brühlmann P, Distler O, Schwizer W. Clinical trial: the effects of adding ranitidine at night to twice daily omeprazole therapy on nocturnal acid breakthrough and acid reflux in patients with systemic sclerosis--a randomized controlled, cross-over trial. Aliment Pharmacol Ther. 2007 Nov 1;26(9):1259-65. doi: 10.1111/j.1365-2036.2007.03469.x. PMID: 17944740.		No outcomes of interest, except QoL (full data not reported).
Pakozdi A, Wilson H, Black CM, Denton CP. Does long term therapy with lansoprazole slow progression of oesophageal involvement in systemic sclerosis? Clin Exp Rheumatol. 2009 May-Jun;27(3 Suppl 54):5-8. PMID: 19796554.		No outcomes of interest
Low AHL, Teng GG, Pettersson S, de Sessions PF, Ho EXP, Fan Q, Chu CW, Law AHN, Santosa A, Lim AYN, Wang YT, Haaland B, Thumboo J. A double-blind randomized placebo-controlled trial of probiotics in systemic sclerosis associated gastrointestinal disease. Semin Arthritis Rheum. 2019 Dec;49(3):411-419. doi: 10.1016/j.semarthrit.2019.05.006. Epub 2019 May 23. PMID: 31208714.		Phase II trial
Fretheim H, Chung BK, Didriksen H, Bækkevold ES, Midtvedt Ø, Brunborg C, Holm K, Valeur J, Tennøe AH, Garen T, Midtvedt T, Trøseid M, Zarè H, Lund MB, Hov JR, Lundin KEA, Molberg Ø, Hoffmann-Vold AM. Fecal microbiota transplantation in systemic sclerosis: A double-blind, placebo-controlled randomized pilot trial. PLoS One. 2020 May 21;15(5):e0232739. doi: 10.1371/journal.pone.0232739. PMID: 32437393; PMCID: PMC7241803.		No full outcome data available on GIT
Folwaczny C, Läritz M, Meurer M, Endres SP, König A, Schindlbeck N. Einfluss verschiedener Prokinetika auf gastrointestinale Transitzeiten bei Patienten mit progressiv-systemischer Sklerodermie [Effects of various prokinetic drugs on gastrointestinal transit times in patients with progressive systemic scleroderma]. Z Gastroenterol. 1997 Oct;35(10):905-12. German. PMID: 9432812.		Article in German
Wang SJ, La JL, Chen DY, Chen YH, Hsieh TY, Lin WY. Effects of cisapride on oesophageal transit of solids in patients with progressive systemic sclerosis. Clin Rheumatol. 2002 Feb;21(1):43-5. doi: 10.1007/s100670200010. PMID: 11954884.	Outcome measure not according to PICO.

Verantwoording

Beoordelingsdatum en geldigheid

Laatst beoordeeld : 16-07-2025

Initiatief en autorisatie

Initiatief:

Nederlandse Vereniging voor Reumatologie

Geautoriseerd door:

Nederlandse Internisten Vereniging
Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en Tuberculose
Nederlandse Vereniging voor Reumatologie
Verpleegkundigen en Verzorgenden Nederland
Nationale vereniging voor mensen met lupus, APS, sclerodermie en MCTD

Algemene gegevens

De ontwikkeling van deze richtlijnmodule werd ondersteund door het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten (www.demedischspecialist.nl/kennisinstituut) en werd gefinancierd uit de Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS).

Samenstelling werkgroep

Voor het ontwikkelen van de richtlijnmodule is in 2022 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen (zie hiervoor de Samenstelling van de werkgroep) die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met systemische sclerose.

Werkgroep

Dr. A. Schouffoer, reumatoloog, werkzaam in Hagaziekenhuis en LUMC, NVR (voorzitter)
Drs. F. Bonte-Mineur, reumatoloog, klinisch immunoloog, werkzaam in Maasstad Ziekenhuis, NVR
S. Dittmar, patiëntvertegenwoordiger, NVLE
Drs. M. de Kanter, reumatoloog, werkzaam in ETZ, NVR
Dr. M.K. Ninaber, longarts, werkzaam in LUMC, NVALT
Drs. J. Potjewijd, internist-klinisch immunoloog, werkzaam in Maastricht UMC, NIV
S.J. van Schaik-Mast, verpleegkundig specialist, werkzaam in UMC Utrecht, V&VN
Dr. J. Spierings, reumatoloog, werkzaam in UMC Utrecht, NVR
Dr. M. Vonk, reumatoloog, werkzaam in Radboudumc, NVR
Dr. J. de Vries-Bouwstra, reumatoloog, werkzaam in LUMC, NVR

Klankbordgroep

E. Collenteur, patiëntvertegenwoordiger, NVLE
T. Dhondai, patiëntvertegenwoordiger, NVLE
Dr. C.M. Gant, AIOS interne, werkzaam in Meander Medisch Centrum, NIV
Dr. S.C.A. Meijvis, internist, werkzaam in UMC Utrecht, NIV
Dr. M.M. Meurs-Szojda, MDL-arts, werkzaam bij Noordwest Ziekenhuisgroep, NVMDL
Dr. D.J. Mulder, internist-vasculair geneeskundige, werkzaam in UMC Groningen, NIV/NVIVG
Prof. dr. M.C. Post, cardioloog, werkzaam in Antonius Ziekenhuis en UMC Utrecht, NVVC
Dr. C.C.J. Saris, neuroloog, werkzaam in Radboudumc, NVN
Dr. R.L. Smeets, klinisch chemicus-medisch immunoloog, werkzaam in Radboudumc, NVKC, CMI
Drs. E. Ton, reumatoloog, werkzaam in UMC Utrecht, NVR
Prof. dr. A.E. Voskuyl, reumatoloog, werkzaam in Amsterdam UMC, NVR
Prof. dr. B.J.M. Witteman, MDL-arts, werkzaam in Ziekenhuis Gelderse Vallei, NVMDL
J. Welling, patiëntvertegenwoordiger, NVLE

Met ondersteuning van

Dr. A.N. Nguyen, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
Drs. J.M.H. van der Hart, junior adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten

Belangenverklaringen

De Code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement) hebben gehad. Gedurende de ontwikkeling of herziening van een module worden wijzigingen in belangen aan de voorzitter doorgegeven. De belangenverklaring wordt opnieuw bevestigd tijdens de commentaarfase.

Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.

Werkgroeplid	Functie	Nevenfuncties	Gemelde belangen	Ondernomen actie
Dr. A. Schouffoer, NVR (voorzitter)	Reumatoloog	Assistant professor Reumatologie LUMC	Extern gefinancierd onderzoek: Hands On studie (sponsor: Skafit). Lezing gegeven aan verpleegkundigen in maart 2021 via MedClass https://medclass.nl/ (online scholingsplatform van Boehringer Ingelheim) over complicaties bij anti-fibrotica bij progressieve pulmonale fibrose (ILD). Deelname dec 2019 aan Brompton Course in Londen: Interstitiële Longziekte (via Boehringer Ingelheim)	Restricties t.a.v. besluitvorming module Behandeling - ILD
Dr. F. Bonte-Mineur, NVR	Reumatoloog, klinisch immunoloog	Bestuur ARCH	2021: tweemaal nascholing ILD bij systeemziekten voor verpleegkundigen, gesponsord door Boehringer, inhoud onafhankelijk. Eenmalig Nascholingsmagazine Longziekten Special PF-ILD, tijdschrift iDoctor, inhoud onafhankelijk 2019 – heden: ACR Naderhand, jaarlijks congres, programmacommissie, gesponsord door Novartis, inhoud onafhankelijk 2018: ACR Naderhand, jaarlijks congres, programmacommissie, gesponsord door Roche, inhoud onafhankelijk. Extern gefinancierd onderzoek: Hands On studie (sponsor: Skafit)	Restricties t.a.v. besluitvorming module Behandeling - ILD
S. Dittmar, NVLE	Patiëntvertegenwoordiger	Hoofdredacteur NVLE Magazine	-	Geen
Drs. M. de Kanter, NVR	Reumatoloog	-	-	Geen
Dr. M.K. Ninaber, NVALT	Longarts		Meerdere sprekersvergoedingen/research grants van Boehringer Ingelheim (uitbetaald aan afdeling Longziekten LUMC). PI van meerdere investigator initiated studies, zonder funding of financiering uit afdelingsbudget. Eerste geldstroom.	Restricties t.a.v. besluitvorming module Behandeling - ILD
Drs. J. Potjewijd, NIV	Internist-klinisch immunoloog	Sprekersgelden Janssen&Janssen, GSK	Extern gefinancierd onderzoek: investigator-initiated en farmaceutische studies. Investigator-initiated onderzoek betreft een prospectief cohort onderzoek bij patiënten met SSc met of zonder PAH. Subsidie door MUMC. Farmaceutische studies (geen PI) betreffen met name complement blokkers bij Covid19 en ANCA vasculitis (vilobelimab). Lupus nefritis studie met een Jakstat inhibitor (geen inclusies) ZonMw-subsidie voor de VACOPID studie (2021), m.b.t. vaccinatieresponsen na coronavaccinatie in patienten met een primaire immuundeficiëntie.	Geen
S.J. van Schaik-Mast, V&VN	Verpleegkundig specialist	-	-	Geen
Dr. J. Spierings, NVR	Reumatoloog	-	Extern gefinancierd onderzoek: UPSIDE studie, PASTUL (gefinancierd door ZonMw, ReumaNederland, Miltenyi BV, Boehringer Ingelheim, SRUK)	Restricties t.a.v. besluitvorming module Behandeling - ILD
Dr. M. Vonk, NVR	Reumatoloog	-	Incidenteel adviseur/spreker met vergoedingen door Boehringer Ingelheim, Janssen, MSD (spreker) en Astra, Boehringer Ingelheim, Corbus, Janssen (consultant).	Restricties t.a.v. besluitvorming module Behandeling - ILD
Dr. J. de Vries-Bouwstra, NVR	Reumatoloog	Bestuurslid stichting ARCH, onbezoldigd Medewerker voedselbank Leidschendam-Voorburg	Sporadisch financieel advies aan verschillende partijen in het bedrijfsleven (afgelopen 3 jaar Janssen, Boehringer Ingelheim en Abbvie); uitbetaald aan afdelingsfonds van het LUMC. Extern gefinancierd onderzoek: UPSIDE studie (gefinancierd door ZonMw, ReumaNederland	Restricties t.a.v. besluitvorming module Behandeling - ILD

Het Kennisinstituut in zijn rol als methodologisch ondersteuner, de NVR als initiërende vereniging en de richtlijnwerkgroep zijn zich bewust van de belangen die spelen binnen de richtlijnwerkgroep. Het werd echter toch noodzakelijk geacht om de betreffende inhoudelijk experts op dit gebied bij de richtlijn te betrekken. Tijdens de commentaarfase werd de NVALT verzocht om bij het aanleveren van commentaar kritisch te zijn op de gemelde belangen en geformuleerde aanbevelingen en onderbouwing.

Inbreng patiëntenperspectief

Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door een afgevaardigde van de patiëntenvereniging (NVLE) in de werkgroep. Daarnaast zijn aan het einde van het traject focusgroepen gehouden, geïnitieerd vanuit de NVLE. De conceptrichtlijn is tevens voor commentaar voorgelegd aan deelnemers van de focusgroepen en de NVLE en de eventueel aangeleverde commentaren zijn bekeken en verwerkt.

Wkkgz & Kwalitatieve raming van mogelijke substantiële financiële gevolgen

Kwalitatieve raming van mogelijke financiële gevolgen in het kader van de Wkkgz

Bij de richtlijn is conform de Wet kwaliteit, klachten en geschillen zorg (Wkkgz) een kwalitatieve raming uitgevoerd of de aanbevelingen mogelijk leiden tot substantiële financiële gevolgen. Bij het uitvoeren van deze beoordeling zijn richtlijnmodules op verschillende domeinen getoetst (zie het stroomschema op de Richtlijnendatabase).

Uit de kwalitatieve raming blijkt dat er waarschijnlijk geen substantiële financiële gevolgen zijn, zie onderstaande tabel.

Module	Uitkomst raming	Toelichting
Module Behandeling – MDL-betrokkenheid	Geen financiële gevolgen	Uit de toetsing volgt dat de aanbevelingen niet breed toepasbaar zijn (<5.000 patiënten) en daarom naar verwachting geen substantiële financiële gevolgen zullen hebben voor de collectieve uitgaven.

Werkwijze

AGREE

Deze richtlijnmodule is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010) richtlijnen, en vastgesteld op 27 juni 2017).

Knelpuntenanalyse en uitgangsvragen

Tijdens de voorbereidende fase inventariseerde de werkgroep de knelpunten in de huidige zorg middels een schriftelijke knelpunteninventarisatie. Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de werkgroep concept-uitgangsvragen opgesteld en definitief vastgesteld.

Uitkomstmaten

Na het opstellen van de zoekvraag behorende bij de uitgangsvraag inventariseerde de werkgroep welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. Hierbij werd een maximum van acht uitkomstmaten gehanteerd. De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als cruciaal (kritiek voor de besluitvorming), belangrijk (maar niet cruciaal) en onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroep tenminste voor de cruciale uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch (patiënt) relevant vonden.

Methode literatuursamenvatting

Een uitgebreide beschrijving van de strategie voor zoeken en selecteren van literatuur is te vinden onder ‘Zoeken en selecteren’ onder Onderbouwing. Indien mogelijk werd de data uit verschillende studies gepoold in een random-effects model. Review Manager 5.4 werd gebruikt voor de statistische analyses. Daarnaast is bij het ontwikkelen van de modules literatuur (beschrijving en beoordeling) overgenomen van de EULAR recommendations for the treatment of systemic sclerosis: 2023 update (Del Galdo, 2024). De beoordeling van de kracht van het wetenschappelijke bewijs wordt hieronder toegelicht.

Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org/). De basisprincipes van de GRADE-methodiek zijn: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat, en een beoordeling van de bewijskracht per uitkomstmaat op basis van de acht GRADE-domeinen (domeinen voor downgraden: risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, en publicatiebias; domeinen voor upgraden: dosis-effect relatie, groot effect, en residuele plausibele confounding).

GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie, in het bijzonder de mate van zekerheid dat de literatuurconclusie de aanbeveling adequaat ondersteunt (Schünemann, 2013; Hultcrantz, 2017).

GRADE	Definitie
Hoog	er is hoge zekerheid dat het ware effect van behandeling dicht bij het geschatte effect van behandeling ligt; het is zeer onwaarschijnlijk dat de literatuurconclusie klinisch relevant verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
Redelijk	er is redelijke zekerheid dat het ware effect van behandeling dicht bij het geschatte effect van behandeling ligt; het is mogelijk dat de conclusie klinisch relevant verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
Laag	er is lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dicht bij het geschatte effect van behandeling ligt; er is een reële kans dat de conclusie klinisch relevant verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
Zeer laag	er is zeer lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dicht bij het geschatte effect van behandeling ligt; de literatuurconclusie is zeer onzeker.

Bij het beoordelen (graderen) van de kracht van het wetenschappelijk bewijs in richtlijnen volgens de GRADE-methodiek spelen grenzen voor klinische besluitvorming een belangrijke rol (Hultcrantz, 2017). Dit zijn de grenzen die bij overschrijding aanleiding zouden geven tot een aanpassing van de aanbeveling. Om de grenzen voor klinische besluitvorming te bepalen moeten alle relevante uitkomstmaten en overwegingen worden meegewogen. De grenzen voor klinische besluitvorming zijn daarmee niet één op één vergelijkbaar met het minimaal klinisch relevant verschil (Minimal Clinically Important Difference, MCID). Met name in situaties waarin een interventie geen belangrijke nadelen heeft en de kosten relatief laag zijn, kan de grens voor klinische besluitvorming met betrekking tot de effectiviteit van de interventie bij een lagere waarde (dichter bij het nuleffect) liggen dan de MCID (Hultcrantz, 2017).

Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)

Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals aanvullende argumenten uit bijvoorbeeld de biomechanica of fysiologie, waarden en voorkeuren van patiënten, kosten (middelenbeslag), aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie. Deze aspecten zijn systematisch vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje ‘Overwegingen’ en kunnen (mede) gebaseerd zijn op klinische praktijkervaring. Hierbij is gebruik gemaakt van een gestructureerd format gebaseerd op het evidence-to-decision framework van de internationale GRADE Working Group (Alonso-Coello, 2016a; Alonso-Coello 2016b). Dit evidence-to-decision framework is een integraal onderdeel van de GRADE methodiek.

Formuleren van aanbevelingen

De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk (Agoritsas, 2017; Neumann, 2016). De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen. De werkgroep heeft bij elke aanbeveling opgenomen hoe zij tot de richting en sterkte van de aanbeveling zijn gekomen.

In de GRADE-methodiek wordt onderscheid gemaakt tussen sterke en zwakke (of conditionele) aanbevelingen. De sterkte van een aanbeveling verwijst naar de mate van zekerheid dat de voordelen van de interventie opwegen tegen de nadelen (of vice versa), gezien over het hele spectrum van patiënten waarvoor de aanbeveling is bedoeld. De sterkte van een aanbeveling heeft duidelijke implicaties voor patiënten, behandelaars en beleidsmakers (zie onderstaande tabel). Een aanbeveling is geen dictaat, zelfs een sterke aanbeveling gebaseerd op bewijs van hoge kwaliteit (GRADE gradering HOOG) zal niet altijd van toepassing zijn, onder alle mogelijke omstandigheden en voor elke individuele patiënt.

Implicaties van sterke en zwakke aanbevelingen voor verschillende richtlijngebruikers
	Sterke aanbeveling	Zwakke (conditionele) aanbeveling
Voor patiënten	De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen en slechts een klein aantal niet.	Een aanzienlijk deel van de patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen, maar veel patiënten ook niet.
Voor behandelaars	De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak moeten ontvangen.	Er zijn meerdere geschikte interventies of aanpakken. De patiënt moet worden ondersteund bij de keuze voor de interventie of aanpak die het beste aansluit bij zijn of haar waarden en voorkeuren.
Voor beleidsmakers	De aanbevolen interventie of aanpak kan worden gezien als standaardbeleid.	Beleidsbepaling vereist uitvoerige discussie met betrokkenheid van veel stakeholders. Er is een grotere kans op lokale beleidsverschillen.

Organisatie van zorg

In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijnmodule is expliciet aandacht geweest voor de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, mankracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van deze specifieke uitgangsvraag zijn genoemd bij de overwegingen. Meer algemene, overkoepelende, of bijkomende aspecten van de organisatie van zorg worden behandeld in de module Organisatie van zorg.

Commentaar- en autorisatiefase

De conceptrichtlijnmodule werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijnmodule aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijnmodule werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt)organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.

Literatuur

Agoritsas T, Merglen A, Heen AF, Kristiansen A, Neumann I, Brito JP, Brignardello-Petersen R, Alexander PE, Rind DM, Vandvik PO, Guyatt GH. UpToDate adherence to GRADE criteria for strong recommendations: an analytical survey. BMJ Open. 2017 Nov 16;7(11):e018593. doi: 10.1136/bmjopen-2017-018593. PubMed PMID: 29150475; PubMed Central PMCID: PMC5701989.

Alonso-Coello P, Schünemann HJ, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Rada G, Rosenbaum S, Morelli A, Guyatt GH, Oxman AD; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 1: Introduction. BMJ. 2016 Jun 28;353:i2016. doi: 10.1136/bmj.i2016. PubMed PMID: 27353417.

Alonso-Coello P, Oxman AD, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Vandvik PO, Meerpohl J, Guyatt GH, Schünemann HJ; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 2: Clinical practice guidelines. BMJ. 2016 Jun 30;353:i2089. doi: 10.1136/bmj.i2089. PubMed PMID: 27365494.

Brouwers MC, Kho ME, Browman GP, Burgers JS, Cluzeau F, Feder G, Fervers B, Graham ID, Grimshaw J, Hanna SE, Littlejohns P, Makarski J, Zitzelsberger L; AGREE Next Steps Consortium. AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. CMAJ. 2010 Dec 14;182(18):E839-42. doi: 10.1503/cmaj.090449. Epub 2010 Jul 5. Review. PubMed PMID: 20603348; PubMed Central PMCID: PMC3001530.

Del Galdo F, Lescoat A, Conaghan PG, et al

EULAR recommendations for the treatment of systemic sclerosis: 2023 update

Annals of the Rheumatic Diseases Published Online First: 11 October 2024. doi: 10.1136/ard-2024-226430

Hultcrantz M, Rind D, Akl EA, Treweek S, Mustafa RA, Iorio A, Alper BS, Meerpohl JJ, Murad MH, Ansari MT, Katikireddi SV, Östlund P, Tranæus S, Christensen R, Gartlehner G, Brozek J, Izcovich A, Schünemann H, Guyatt G. The GRADE Working Group clarifies the construct of certainty of evidence. J Clin Epidemiol. 2017 Jul;87:4-13. doi: 10.1016/j.jclinepi.2017.05.006. Epub 2017 May 18. PubMed PMID: 28529184; PubMed Central PMCID: PMC6542664.

Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwalitieit. http://richtlijnendatabase.nl/over_deze_site/over_richtlijnontwikkeling.html

Neumann I, Santesso N, Akl EA, Rind DM, Vandvik PO, Alonso-Coello P, Agoritsas T, Mustafa RA, Alexander PE, Schünemann H, Guyatt GH. A guide for health professionals to interpret and use recommendations in guidelines developed with the GRADE approach. J Clin Epidemiol. 2016 Apr;72:45-55. doi: 10.1016/j.jclinepi.2015.11.017. Epub 2016 Jan 6. Review. PubMed PMID: 26772609.

Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.

Zoekverantwoording

Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.

Richtlijnendatabase

Diagnostiek en behandeling van systemische sclerose

Diagnostiek en behandeling van systemische sclerose

Behandeling - MDL-betrokkenheid

Uitgangsvraag

Aanbeveling

Overwegingen

Onderbouwing

Achtergrond

Conclusies / Summary of Findings

Samenvatting literatuur

Zoeken en selecteren

Referenties

Evidence tabellen

Verantwoording

Beoordelingsdatum en geldigheid

Initiatief en autorisatie

Algemene gegevens

Samenstelling werkgroep

Belangenverklaringen

Inbreng patiëntenperspectief

Werkwijze

Zoekverantwoording

Bijlagen