Theofylline bij de behandeling van ernstig astma

Laatst beoordeeld: 14-05-2014

Uitgangsvraag

Wat is de effectiviteit van theofylline als aanvullende behandeling bij ernstig astma?

Aanbeveling

Theofylline wordt niet aangeraden als standaard aanvullende therapie bij patienten met ernstig astma tenzij de effectiviteit in de individuele patient (al) is gebleken.

Overwegingen

Theofylline is een goedkoop middel dat al meer dan 80 jaar wordt gebruikt. Het heeft een relatief smalle therapeutische breedte en daarom is monitoring met behulp van spiegels een vereiste bij het instellen van deze medicatie. Bijwerkingen die kunnen optreden zijn ritmestoornissen en gastro-intestinale verschijnselen. Deze bijwerkingen zijn dosisafhankelijk. Bij lagere doseringen is het bijwerkingenprofiel relatief gunstig.

 

Hoewel voor een bronchusverwijdend effect vaak een hogere dosering nodig is, zijn er bij pre-klinisch onderzoek aanwijzingen gevonden dat al bij lagere doseringen mogelijk een anti-inflammatoir en steroidsparend effect wordt verkregen5. Vooralsnog ontbreekt het aan klinische studies die dit effect bevestigen.

 

Indicatiestelling

In individuele gevallen kan een proefbehandeling van 4 weken worden gestart. Indien geen verbetering van minimaal een half punt op ACQ wordt gezien, wordt de therapie gestaakt.

Conclusies

Niet van toepassing

Er is geen onderzoek naar het add -on of steroidsparend effect van theofylline bij patiënten met ernstig astma, die behandeld worden met hoge dosering inhalatiesteroiden en LABA’s.

Samenvatting literatuur

Geïncludeerde studies

Een Cochrane systematische review van Tee et al (2007) vergeleek LABA met theofylline voor de onderhoudstherapie van astma1. De review omvatte 13 studies met in totaal 1344 deelnemers. De studies waren van redelijk goede kwaliteit. Alle studies waren gerandomiseerd en dubbelblind van opzet. De studiedesigns bestonden deels uit een cross-over opzet (zeven studies) en deels uit een parallel design (zes studies). Hiertussen werd geen verschil gevonden wat betreft uitkomst. De studiepopulatie bestond voornamelijk uit volwassenen en geen van de patiënten was jonger dan 12 jaar. In de meeste studies ging het echter om een matig ernstig astma en gemiddeld gebruikte slechts 60% van de patiënten inhalatiecorticosteroïden (ICS). De gemiddelde FEV1 was wel laag: 70% van de voorspelde waarde. De studieduur varieerde van twee weken tot één jaar. Theofylline werd toegediend als slow release (SR) preparaat en de dosis werd aangepast op geleide van de spiegel. Tien studies gebruikte salmeterol, twee studies formoterol en één studie bitolterol as LABA.

 

De in de review opgenomen studies evalueerden echter geen kritische eindpunten, zoals door de werkgroep omschreven in hoofdstuk 1.5.2, behalve verbetering van de FEV1. Er was geen significant verschil wat betreft FEV1 % voorspeld (6.5%; 95% CI -0.84 tot 13.83) tussen salmeterol en theofylline. Ook formoterol was even effectief als theofylline. Andere, minder relevante eindpunten waren aantal symptoomvrije dagen, gebruik van rescue medicatie en de aanwezigheid van bijwerkingen. Hierbij werden er wel significante verschillen gevonden ten gunste van de LABA’s.

 

Acht van de 13 studies kenden een hoog aantal uitvallers (in totaal 200,) wat beschouwd kan worden als een ernstige studiebeperking.

 

Naast de systematische review waren er nog drie RCT’s, die theofylline SR wel of niet gecombineerd met ICS vergeleken met een andere gangbare astmabehandeling2-4. In de studie van Adachi et al. werd de werking van salmeterol+fluticason propionaat combinatie vergeleken met theofylline SR plus fluticasone propionaat (FP) bij volwassen Japanse patiënten met persisterend astma2 . De opzet van de studie was een multicenter, gerandomiseerde, dubbelblinde, dubbel dummy, parallelgroep studie. Na 8 weken was salmeterol+fluticason (2 daags 250/50 mcg) effectiever dan theofylline SR (2 daags 200 mg) + fluticason (2 daags 250 mcg) wat betreft FEV1 (p < 0.05). De symptoomscore was echter niet significant verschillend tussen beide behandelarmen. Een tweede studie vergeleek beclomethason dipropionaat 2 dd 250 mcg + theofylline SR 2 dd 200 mg met beclomethason 2 dd 500 mcg3. Dit betrof een gerandomiseerde, open, parallel gecontroleerde trial met 41 patiënten met matig tot ernstig astma. De studieduur was zes weken. Beide behandelarmen lieten een significante verbetering zien qua FEV1 (p < 0.05) en symptoomscore (p < 0.01) ten opzichte van baseline. Er was echter geen significant verschil in FEV1 verbetering tussen beide behandelgroepen. De laatste studie van Yurdakul4 betrof 64 patiënten met een matig astma behandeld met ICS, die werden gerandomiseerd tussen formoterol 2 dd 12 mcg (groep 1), zafirlukast 2 dd 20 mg (groep 2) of theofylline SR 1 dd 400 mcg (groep 3). In alle drie de groepen werden significante verbeteringen gezien qua FEV1 en astma symptoom score na drie maanden behandeling. Er was geen verschil tussen de groepen onderling. Het is echter de vraag of deze studies voldoende power hadden om een onderling verschil te meten. De studieduur was over het algemeen te kort om een uitspraak te kunnen doen over exacerbatiefrequentie. Wel ging gebruik van theofylline vaker gepaard met ernstige bijwerkingen, zoals hartritmestoornissen en gastro-intestinale klachten.

Zoeken en selecteren

Voor het beantwoorden van de vraag of theofylline toegevoegde waarde heeft bij de behandeling van ernstig astma, werd een literatuursearch verricht in de databases Pubmed en Embase. Randomized controlled trials (RCT’s) of systematic reviews (Engels of Nederlands) van 2000 tot heden kwamen in aanmerking voor nadere evaluatie. Er werden geen studies gevonden waarbij theofylline werd toegevoegd aan patiënten die behandeld werden met de combinatie ICS+LABA. Daarom zijn studies in overweging genomen met patiënten met lichtere vormen van astma.

 

Er werden zeven systematische reviews gevonden waarvan één van voldoende kwaliteit was en betrekking had op de uitgangsvraag. Van de 22 RCT’s voldeden er slechts drie aan de criteria ten aanzien van uitkomstparameters, zoals vermeld in de uitgangsvraag. De belangrijkste resultaten van deze studies zijn weergegeven in de GRADE-tabel.

Referenties

  1. 1 - Tee AK, Koh MS, Gibson PG, Lasserson TJ, Wilson AJ, Irving LB. Long-acting beta2-agonists versus theophylline for maintenance treatment of asthma. Cochrane Database Syst Rev 2007:CD001281.
  2. 2 - Adachi M, Aizawa H, Ishihara K, Ohta K, Sano Y, Taniguchi H, Nakashima M. Comparison of salmeterol/fluticasone propionate (fp) combination with fp+sustained release theophylline in moderate asthma patients. Respir Med 2008;102:1055-1064.
  3. 3 - Wang Y, Wang CZ, Lin KX, Qian GS, Zhuo WL, Li SP, Zhao ZQ, Liao XQ, Song YX. Comparison of inhaled corticosteroid combined with theophylline and double-dose inhaled corticosteroid in moderate to severe asthma. Respirology (Carlton, Vic 2005;10:189-195.
  4. 4 - Yurdakul AS, Calisir HC, Tunctan B, Ogretensoy M. Comparison of second controller medications in addition to inhaled corticosteroid in patients with moderate asthma. Respir Med 2002;96:322-329.

Evidence tabellen

Tabel: De belangrijkste resultaten van deze studies

Studiekwaliteit

Samenvatting van de resultaten

Kwaliteit van bewijs

Belangrijk heid uitkomst maat

Baseline FEV1

ICS/dag

Aantal studies

Studie design

Studie beperkingen

Inconsis tentie

Indirect heid

Impre cisie

Overig

Aantal patiënten

Effect

Interventie

Controle

Relatief

Absoluut

Uitkomstmaat verbetering astma controle

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Uitkomstmaat kwaliteit van leven

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Uitkomstmaat afname exacerbaties

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Uitkomstmaat afname OCS

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Uitkomstmaat verbetering FEV1

Filiz 2002

RCT/cross

geen

belangrijk

geen

small size

geen

15

vs salm

- 2.13 (-17.6 - 13.3)

 

Low

important

50-80%

800-1000mcg FP

Fjellbirkeland 1994

RCT/cross

ernstige beperkingen

 

 

geen

 

141

vs salm

9.0 (0.67 - 17.3)

 

 

 

moderate

??

Yurdakul 2002

RCT

geen

 

 

small size

 

20

form 25

2.90 (-0.48 - 6.28)

 

 

 

moderate

800 mcg BDP

Adachi 2008

RCT

geen

 

 

geen

 

188

salm 194

12 (4.2 - 18.7)

 

 

 

moderate

500 mcg FP

Wang 2005

RCT

geen

 

 

geen

 

41

vs BDP

 

 

 

 

 

 

Uitkomstmaat preventie FEV1

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Uitkomstmaat sputum eo's

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Uitkomstmaat PC20

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Uitkomstmaat NO

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld : 14-05-2014

Laatst geautoriseerd : 14-05-2014

De werkgroep heeft het mandaat van haar opdrachtgever (de NVALT) om gedurende een periode van 5 jaar jaarlijks te bezien of er wijzigingen in de richtlijn moeten worden doorgevoerd. Indien nodig zal de richtlijn (in modulaire vorm; uitgangsvragen) worden aangepast. Na 5 jaar zal bezien worden of de richtlijn in zijn geheel gereviseerd moet worden.

 

De richtlijn zal online worden gepubliceerd op de websites van de NVALT en de Richtlijnendatabase.

Initiatief en autorisatie

Initiatief:
  • Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en Tuberculose
Geautoriseerd door:
  • Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en Tuberculose

Algemene gegevens

De richtlijn is goedgekeurd door:

  • Vereniging Nederland Davos
  • Longfonds

 

De richtlijnontwikkeling werd ondersteund door het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten en werd gefinancierd uit de Stichting Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS). Patiëntenparticipatie bij deze richtlijn werd medegefinancierd uit de Stichting Kwaliteitsgelden Patiënten Consumenten (SKPC) binnen het programma KIDZ.

Doel en doelgroep

Deze richtlijn behandelt de diagnostiek en behandeling van “ernstig astma”. Astma is een chronische aandoening van de luchtwegen, die gekenmerkt wordt door symptomen van kortademigheid, piepende ademhaling en variabele luchtwegobstructie. De meeste patiënten met astma reageren goed op behandeling volgens de huidige internationale richtlijnen met inhalatiecorticosteroïden en langwerkende beta-2-mimetica. Er blijft echter een kleine groep patiënten over die astmaklachten houdt, ondanks hoge doseringen van de standaard astmamedicatie, controle bij de longarts en behandeling van co-morbiditeit. Deze groep patiënten vraagt intensieve medische zorg en veroorzaakt veel kosten. De diagnostiek en bijbehorende behandeling voor deze patiënten zijn het onderwerp van deze richtlijn. Deze patiënten worden in de tekst met de term “ernstig astma” aangeduid. 

 

Deze richtlijn geeft aanbevelingen ten aanzien van diagnostiek en behandeling van volwassen patiënten (leeftijd >18 jaar) met ernstig astma, waarbij gestreefd is oplossingen aan te dragen voor de ondergnoemde vragen. Er wordt in de richtlijn een voorstel gedaan voor een checklist, waarin uitgewerkt wordt welk diagnostisch traject de patiënt met “moeilijk behandelbaar astma” dient af te leggen voordat de diagnose “ernstig astma” kan worden gesteld. Daarnaast worden “evidence based” aanbevelingen gedaan ten aanzien van aanvullende behandelingen en worden adviezen gegeven voor monitoring en follow-up. Deze richtlijn is primair bedoeld voor longartsen. Ook voor andere disciplines, betrokken bij de zorg voor astma patiënten, kan deze richtlijn behulpzaam zijn.

 

Probleemstelling

Over “ernstig astma” bestaat nog veel onduidelijkheid, bijvoorbeeld met betrekking tot de definitie en diagnostiek van deze aandoening, die adequate behandeling van deze patiëntengroep kan belemmeren. De volgende knelpunten kunnen hierbij een rol spelen:

 

  1. De precieze omschrijving van het begrip “ernstig astma” en de afbakening ten opzichte van “moeilijk behandelbaar astma” is niet eenduidig, wat in de praktijk kan leiden tot onjuiste behandeling van de patiënt. Het is noodzakelijk om te komen tot een eenduidige omschrijving. Deze problematiek wordt nader beschreven in aanverwant product 'Definities'.

 

2. De behandeling van patiënten met moeilijk behandelbaar astma is vaak onvoldoende effectief. Dit kan leiden tot onnodig veel medicatie met bijwerkingen tot gevolg. Ineffectiviteit van de behandeling kan vele oorzaken hebben zoals:

a. een incorrecte diagnose (“astma-achtige” klachten).
b. verergering van astmaklachten door exogene, endogene en psychologische factoren of ten gevolge van aanwezige co-morbiditeit.
c. relatieve onderbehandeling door onjuiste inhalatietechniek of onvoldoende therapietrouw.

Dit wordt beschreven in module 'Diagnostiek van ernstig astma'.

 

3. Patiënten met ernstig astma kunnen baat hebben bij aanvullende behandeling, naast hun standaard astmamedicatie. Een dergelijke behandeling kan medicamenteus zijn, bijvoorbeeld in de vorm van immuunsuppressieve therapie, of niet medicamenteus, zoals in het geval van hooggebergtebehandeling.

De diverse behandelopties worden beschreven in modules 'Behandeling van ernstig astma'.

 

4. Welke controle en monitoring van een patient met ernstig astma is nodig?

Hieraan wordt aandacht besteed in module 'Optimaliseren en monitoren van zorg bij ernstig astma'.

 

5. Dient de patiënt met ernstig astma volgens een gestructureerde integrale benadering in een expertisecentrum behandeld te worden?

Deze vraag is onderwerp van module 'Organisatie van zorg bij ernstig astma'.

Samenstelling werkgroep

Bij het samenstellen van deze richtlijn is gekozen voor een benadering vanuit het perspectief van de longarts. De werkgroep bestaat uit longartsen met speciale belangstelling voor astma, die werkzaam zijn in perifere opleidingsklinieken, academische ziekenhuizen en astmacentra.

 

Bij het samenstellen van een volgende versie van deze richtlijn verdient het aanbeveling om meerdere specialismen en belangengroepen te betrekken. In dit verband is vermeldenswaard dat in 2008 de richtlijn voor kinderen t/m 18 jaar met ernstig astma verschenen. 

 

De werkgroep acht het wenselijk om in de toekomst te komen tot een geïntegreerde richtlijn voor patiënten met ernstig astma, jong en oud.

 

  • Dr. E.J.M. Weersink, longarts, academisch Medisch Centrum, Amsterdam
  • Prof. Dr. E.H.D. Bel, longarts, academisch Medisch Centrum, Amsterdam
  • Dr. G.J. Braunstahl, longarts, St. Franciscus Gasthuis, Rotterdam
  • Dr. A. ten Brinke, longarts, Medisch Centrum, Leeuwarden
  • Mw. L.H.M. Rijssenbeek-Nouwens, longarts, Nederlands Astma Centrum Davos, Zwitserland
  • Dr. A.C. Roldaan, longarts, HAGA ziekenhuis, Den Haag

 

Ondersteuning: 

  • Dr. T.A. van Barneveld, Directeur, Kennis instituut van Medisch Specialisten, Utrecht 

Belangenverklaringen

Werkgroeplid

Functie

Nevenfuncties

Persoonlijke financiële belangen

Persoonlijke relaties

Reputatie-management

Extern gefinancierd onderzoek

Kennis-valorisatie

Overige belangen

Braunstahl

Longarts

St. Franciscus Gasthuis Rotterdam

Nederlands Tijdschrift voor Allergie (lid/redactie, onbetaald)

Merck Sharp & Dohme BV (lid/adviesraad, betaald).

Mundipharma BV (lid/adviesraad, betaald) Novartis Pharma BV (lid/adviesraad, betaald)

 

 

 

 

 

 

Roldaan

Longarts Haga Ziekenhuis Den Haag (part-time).

Als ZZP-er werkzaam in het kader van consultancy op het gebied van obstructieve longaandoeningen

In 2012 enkele maanden waarneming Nederlands Astmacentrum Davos ivm ziekte collega

 

 

 

 

 

 

Weersink

Longarts, staflid AMC, Amsterdam

 

 

 

 

 

 

 

Ten Brinke

Longarts, Medisch Centrum Leeuwarden

 

 

 

 

 

 

 

Rijssenbeek

Longarts in het Nederlands Astmacentrum Davos, Zwitserland

Onderzoeker

 

 

 

 

Het Nederlands Astmacentrum Davos heeft sponsoring gekregen van de Patiënten Vereniging Nederland-Davos, om wetenschappelijk onderzoek naar het effect van Hooggebergte behandeling wetenschappelijk te evalueren.

 

 

Bel

Hoogleraar Afdelingshoofd Longziekten, AMC Amsterdam

 

 

 

Vice-president European Respiratory Society (onbetaald).

Lid Wetenschappelijke commissie GINA (Global Initiative for Asthma) (ontbetaald).

Lid Richtlijncommissie Severe Asthma voor de American Thoracic Society/European Respiratory Society (onbetaald).

Lid Wetenschappelijke redactie American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine (onbetaald).

GlaxoSmithKline, deelname onderzoek naar effect monoclonaal antilichaam tegen IL-5 bij astma.

GlaxoSmithKline: financiering onderzoek naar astma dat op oudere leeftijd ontstaat.

Novartis: onderzoek naar prevalentie van ernstig astma in Nederland.

 

 

 

Methode ontwikkeling

Evidence based

Implementatie

De voorliggende richtlijn zal ter beoordeling aangeboden worden aan alle leden van de NVALT. Daarna wordt de richtlijn besproken tijdens een algemene ledenvergadering van de NVALT. De richtlijn zal uitsluitend online worden gepubliceerd op de websites van de NVALT en de Kwaliteitskoepel van de Orde. De belangrijkste stroomdiagrammen, zoals de checklist van moeilijk behandelbaar astma/ernstig astma (zie aanverwanten) en het stroomdiagram behandeling ernstig astma (zie aanverwanten) zullen apart uitgegeven worden. Tijdens de jaarlijkse bijscholing zullen de conclusies en de aanbevelingen uit de richtlijn worden besproken.

 

De implementatie van deze richtlijn, bij voorbeeld via de ontwikkeling van regionale of lokale protocollen, zal tijdens de visitaties voor kwaliteit van zorg en opleiding worden geëvalueerd.

Werkwijze

Zoeken en selecteren van literatuur

Er werd in eerste instantie oriënterend gezocht naar bestaande richtlijnen bij het National Guideline Clearinghouse, NICE, het CBO en SIGN.

 

Vervolgens werd gezocht naar systematische reviews in de Cochrane Library en via SUMsearch. Als zoekterm voor de patiëntenpopulatie ernstig astma” werd gebruikt:

“Asthma” [MAJR] AND (severe OR difficult OR refractory OR brittle OR dependent OR resistant OR fatal OR problematic) met als limits:Humans, English, All Adult: 19+ years.

 

Voor de afzonderlijke uitgangsvragen werd aan de hand van specifieke zoektermen gezocht naar gepubliceerde wetenschappelijke studies in de elektronische databases Pubmed en Embase. Aanvullend werd handmatig gezocht naar studies aan de hand van de literatuurlijsten van de opgevraagde artikelen. In eerste instantie werd gezocht naar (systematische reviews of meta- analyses van) gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken (RCT’s). In afwezigheid van RCT’s werd verder gezocht naar prospectieve gecontroleerde onderzoeken, vergelijkende onderzoeken en prospectieve niet-vergelijkende onderzoeken. Voor de zoektermen per vraag wordt verwezen naar de zoekverantwoording.

 

Vervolgens werden de gevonden artikelen geselecteerd door twee leden van de werkgroep per uitgangsvraag aan de hand van de volgende criteria:

 

  • De studiepopulatie betreft patiënten met ernstig astma (zoals gedefinieerd in definities (zie aanverwanten)).
  • De uitkomstmaten in het desbetreffende artikel zijn conform de geselecteerde uitkomstmaten voor de beoordeling van de studies (zie hieronder).

 

Beoordeling kwaliteit van de studies

Na selectie door de werkgroepleden bleven de artikelen over die als onderbouwing bij de verschillende conclusies staan vermeld. De geselecteerde artikelen zijn vervolgens door de leden van de werkgroep beoordeeld op kwaliteit van het onderzoek, juiste onderzoekspopulatie, klinische relevantie en gegradeerd naar mate van bewijs. Dit is voor de vragen met betrekking tot therapie gedaan volgens de GRADE methode1, die hiervoor bij uitstek geschikt is.

Conform de GRADE methode heeft de werkgroep voorafgaand aan de literatuurselectie en

–beoordeling vastgesteld welke uitkomstparameters gebruikt zouden gaan worden voor het beoordelen van het effect van de interventies, die in de richtlijn besproken worden. De werkgroep heeft hiertoe een “groslijst” opgesteld van regulier gebruikte uitkomstmaten in het astmaonderzoek en deze vervolgens geprioriteerd naar validiteit/betrouwbaarheid en het belang voor de patiënt. Aldus werden zes uitkomstmaten geselecteerd en voor gebruik in de richtlijn geschikt bevonden. Tevens heeft de werkgroep, zoveel mogelijk op grond van literatuuronderzoek, vastgesteld wat zij een klinisch relevant verschil achtte op de gekozen uitkomstmaten. Studies die een groter verschil lieten zien dan het vastgestelde afkappunt voor de klinische relevantie werden beschouwd als positieve studies. Aldus ontstond onderstaande set uitkomstparameters met bijbehorende klinisch relevante effectgrootte:

  • Verbetering van astmacontrole: ≥ 0,5 punt verbetering op Asthma Control Questionnaire (ACQ)2;
  • Verbetering van kwaliteit van leven: ≥ 0,5 punt verbetering op Asthma Quality of Life Questionnaire (AQLQ)3;
  • Exacerbatiefrequentie: ≥ 30% afname van aantal exacerbaties;
  • Steroïdreductie: ≥2,5 mg/dag dosisafname prednison of equivalent van ander steroïd;
  • Verbetering longfunctie: toename FEV1 ≥ 10% van voorspelde waarde
  • Voorkomen van meer dan fysiologisch FEV1-verlies: ΔFEV1 ≥ 50 ml./jaar. 

 

Literatuur

1. Guyatt GH, Oxman AD, Vist GE, Kunz R, Falck-Ytter Y, Alonso-Coello P, et al. GRADE: an emerging consensus on rating quality of evidence and strength of recommendations. BMJ. 2008; 336: 924–926.

2. Juniper, E.F., Bousquet, J., Abetz, L., & Bateman, E.D. Identifying 'well-controlled' and 'not well-controlled' asthma using the Asthma Control Questionnaire. Respir Med,2006;  100 (4), 616-621.

3. Juniper EF, Guyatt GH, Cox FM, Ferrie PJ, King DR. Development and validation of the Mini Asthma Quality of Life Questionnaire. Eur Respir J. 1999 Jul;14(1):32-8.

 

Tabel 1: GRADE-indeling van kwaliteit van studies per uitkomstmaat

Kwaliteit

Studiedesign

Kwaliteit verlagen

Kwaliteit verhogen

Hoog (4)

RCT

1. Studiebeperkingen

-1 ernstig

-2 zeer ernstig

               

2. Inconsistentie

-1 ernstig

-2 zeer ernstig

               

3. Indirectheid

-1 ernstig

-2 zeer ernstig

 

4. Imprecisie

-1 ernstig

-2 zeer ernstig

 

5. Publicatiebias

-1 waarschijnlijk

-2 zeer waarschijnlijk

1. Groot effect

+1 groot

+2 zeer groot

               

2. Dosis-respons relatie

+1 bewijs voor relatie

               

3. Plausibele confounding

+1 zou het effect onderschatten

+1 zou het effect overschatten als er geen effect was aangetoond

Matig (3)

 

Laag (2)

Observationele vergelijkende studie

Zeer laag (1)

 


RCT’s beginnen ‘hoog’ (4), observationele studies beginnen ‘laag’ (2). Bij RCTs: vb. totaal 1 punt downgraden: dan van hoog (4) naar matig (3); bij RCTs: vb. totaal 2 punten downgraden: dan van hoog (4) naar laag (2); bij RCTs: in totaal ≥ 3 punten downgraden: dan van hoog (4) naar zeer laag (1). Bij observationele studies: vb. 1 punt upgraden: dan van laag (2) naar matig (3).

 

Belangenverstrengeling

Potentiële belangenverstrengeling is geïnventariseerd conform de procedure beschreven in de “Code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling” (KNAW, KNMG, 2012).

Een overzicht van door werkgroepleden gemelde belangen is opgenomen onder belangenverklaringen.  De individuele belangenverklaringen zijn opvraagbaar bij het secretariaat van de NVALT. In het werkproces heeft de werkgroep ervoor zorg gedragen dat werkgroepleden, die potentiële belangenverstrengeling hadden ten aanzien van de interventies waarover een besluit werd genomen, niet aan die besluitvorming hebben deelgenomen.

 

Traject van goedkeuring

De voorliggende richtlijn is ter beoordeling aangeboden aan drie longartsen, werkzaam in respectievelijk een perifeer ziekenhuis, een academisch ziekenhuis en een astmacentrum. Vervolgens is de richtlijn in concept ter beoordeling aangeboden aan alle leden van de NVALT. In de daaropvolgende algemene ledenvergadering van de NVALT is de richtlijn besproken.

De voorliggende richtlijn is tevens ter beoordeling aangeboden aan twee kinderlongartsen.

Zoekverantwoording

Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.