Macroliden bij ernstig astma

Laatst beoordeeld: 01-07-2020

Uitgangsvraag

Wat is de effectiviteit van macroliden als aanvullende behandeling bij ernstig astma?

Aanbeveling

Wees terughoudend met het langdurig gebruik van macroliden bij de behandeling van ernstig astma, gezien de beperkte effectiviteit en het ongunstige bijwerkingenprofiel.

 

Overweeg in niet-eosinofiele astmapatiënten met frequente astma-aanvallen om een proefbehandeling te geven met macroliden gedurende een periode van 6 maanden. De voorkeur gaat uit naar azitromycine (3x per week 500 mg).

 

Verricht voor de start van macrolidenbehandeling een ECG in verband met het risico op QT-verlenging.

 

Controleer zowel tijdens als na de behandeling het gehoor en de vestibulaire functie, bij de combinatie met andere ototoxische geneesmiddelen.

 

Wees alert op gehoorverlies, leverenzymstoornissen en verlengde QT-tijd na het starten met behandeling met macroliden.

Overwegingen

Verschillende studies hebben gekeken naar de effecten van macroliden op relevante uitkomstmaten bij ernstig astma. Er is geen klinisch relevant effect op astmacontrole en/of kwaliteit van leven aangetoond, noch op relevante corticosteroïdereductie. Met betrekking tot astma-aanvallen zijn twee recentere RCTs van goede kwaliteit conflicterend: Gibson (2017) vond een reductie in de gehele groep, waar Bruselle (2013) alleen een reductie in de subgroep met niet-eosinofiel astma vond. Bij een urgent gebrek aan therapieën voor ernstig non-eosinofiel astma is een proefbehandeling in deze groep, gericht op reduceren van astma-aanvallen te rechtvaardigen bij patiënten met recidiverende astma-aanvallen. Om dit te kunnen evalueren is 8 weken, zoals genoemd in de vorige versie van de richtlijn, te kort en beveelt de werkgroep een evaluatie na 6 maanden aan. Hoewel azitromycine ook voor een reductie van luchtweginfectes kan zorgen, is dit niet het enige werkingsmechanisme, aangezien ook patiënten zonder kolonisatie en/of luchtweginfecties gunstige uitkomsten lieten zien. Gegevens over lange termijnbehandeling ontbreken.

 

Voor de start met een macrolidebehandeling dient minstens een ECG gedaan te worden. Tevens dient voorzichtigheid geboden te worden bij combinatie met andere ototoxische geneesmiddelen (vooral aminoglycosiden); controleer bij toepassing van een dergelijke combinatie zowel tijdens als na de behandeling het gehoor en de vestibulaire functie. De patiënt dient ingelicht te worden over bijwerkingen (maag-darmklachten, gehoorverlies, QT-tijd verlenging en mogelijke antibiotica resistentie).

 

Voor de meeste patiënten met ernstig eosinofiel astma en recidiverende astma-aanvallen zal behandeling met biologicals de voorkeur hebben boven azitromycine behandeling, vanwege de robuustere data op effectiviteit en (langere termijn) veiligheid.

Inleiding

Van macroliden zijn naast de antibiotische werking ook anti-inflammatoire en antivirale eigenschappen bekend. Macroliden worden ingezet bij ernstig astma. Het is niet duidelijk wat daarvoor de evidence is en welke subgroepen (eosinofiel of niet-eosinofiel) het meest profiteren. De kosten zijn niet het probleem, maar wel de potentiele bijwerkingen die patiënten kunnen ondervinden, alsmede het induceren van antibiotica resistentie.

Conclusies

Astmacontrole

Redelijk GRADE

Macroliden hebben waarschijnlijk een klein, maar niet klinisch relevant effect op astmacontrole bij patiënten met ernstig astma.

 

Bronnen: (Brusselle, 2013; Hahn, 2012; Gibson, 2017; Simpson, 2008)

 

Kwaliteit van leven

Redelijk GRADE

Macroliden hebben waarschijnlijk een klein, maar niet klinisch relevant effect op kwaliteit van leven bij patiënten met ernstig astma.

 

Bronnen: (Brusselle, 2013; Hahn, 2012; Gibson, 2017; Simpson, 2008)

 

Astma-aanval frequentie

Laag

GRADE

Macroliden hebben mogelijk een klein positief effect op de astma-aanval frequentie bij patiënten met ernstig astma.

 

Bronnen: (Brusselle, 2013; Hahn, 2012; Gibson, 2017)

 

Corticosteroïdreductie

-

GRADE

Er is onvoldoende onderzoek bij volwassenen met ernstig astma om de effecten van macroliden op corticosteroïdreductie te kunnen beoordelen.

 

Longfunctie

Redelijk

GRADE

Macroliden hebben nauwelijks effect op longfunctie bij patiënten met ernstig astma.

 

Bronnen: (Brusselle, 2013; Gibson, 2017; Simpson, 2008)

 

Bijwerkingen

Redelijk GRADE

Diarree lijkt vaker voor te komen na azitromycinebehandeling dan na placebo. Er lijken ook meer resistente micro-organismen aanwezig te zijn na azitromycinebehandeling dan in de placebogroep.

 

Bronnen: (Brusselle, 2013; Hahn, 2012; Gibson, 2017)

Samenvatting literatuur

Beschrijving studies

Er werden vier RCTs geïncludeerd.

 

In de RCT van Gibson (2017) werden patiënten geïncludeerd met astma, dat in deze studie gedefinieerd was als een compatibele voorgeschiedenis en gedocumenteerd bewijs van variabele luchtwegobstructie van een bronchodilator respons (en symptomatisch bij de start van de studie met een bijbehorende astmacontrolescore van ≥0,75 ondanks behandeling met onderhoudsdoses inhalatiecorticosteroïden en langwerkende bronchodilatoren. Er werden 213 patiënten (gemiddelde leeftijd 60, range (50 tot 68)) gerandomiseerd in de azithromycinegroep (500 mg, driemaal per week gedurende 48 weken) en 207 patiënten (gemiddelde leeftijd 61, range (51 tot 69)) in de placebogroep. Gerapporteerde uitkomsten waren de astmacontrolescore ACQ, kwaliteit van leven AQLQ, astma-aanval frequentie, FEV1 en bijwerkingen.

 

In de RCT van Brusselle (2013) werden patiënten (mediane leeftijd 53) van 18 tot 75 jaar geïncludeerd met een diagnose van persisterend astma, behandeling met stap 4 of 5 volgens het Global Initiative voor Astma en bijpassende klinische kenmerken. Bovendien gebruikten de patiënten hoge doses inhalatiecorticosteroïden (> 1000 mg fluticason of equivalent) en hoge doses geïnhaleerde beta-2-agonisten gedurende minstens 6 maanden voorafgaand aan screening en hadden ze minstens twee onafhankelijke ernstige astma-aanvallen die systemische corticosteroïden vereisten en/of LRTI die antibiotica vereisten in de voorgaande 12 maanden. In deze studie was ook sprake van een pre-studie gedefinieerde uitkomst in niet-eosinofiel astma. Er werden 55 patiënten (gerandomiseerd in de azithromycinegroep (250 mg, één per dag gedurende vijf dagen en daarna driemaal per week gedurende 26 weken) en 54 in de placebogroep. Gerapporteerde uitkomsten waren de astmacontrolescore ACQ, kwaliteit van leven AQLQ, astma-aanval frequentie en FEV1.

 

In de RCT van Hahn (2012) werden patiënten van 18 jaar en ouder geïncludeerd met door een arts gediagnosticeerde astma gedurende meer dan 6 maanden. Ook hadden deze patiënten objectief bewijs van een reversibele luchtwegobstructie. Er werden 38 patiënten (gemiddelde leeftijd 45,7±15,5) gerandomiseerd naar azitromycine (600 mg, eenmaal daags gedurende drie dagen en daarna één tablet van 600 mg per week gedurende elf weken) en 37 patiënten (gemiddelde leeftijd 47,4±14,2) kregen placebo. Gerapporteerde uitkomsten waren de astmacontrolescore ACQ, kwaliteit van leven AQLQ, astma-aanval frequentie en bijwerkingen.

In de RCT van Simpson (2008) werden patiënten geïncludeerd met symptomatische refractoire astma conform de Global Initiative voor Astma richtlijnen. Daarbij werd luchtweg hyperreactiviteit aangetoond met gecombineerde hypertone zoutoplossing. In totaal 23 patiënten (gemiddeld 60 jaar bereik (27 tot 80)) werden gerandomiseerd naar claritromycine (500mg tweemaal daags) en 23 patiënten (gemiddeld 55 jaar bereik (27 tot 77)) kregen placebo gedurende acht weken. Gerapporteerde uitkomsten waren de astmacontrolescore ACQ, kwaliteit van leven AQLQ en FEV1 verlies.

 

Resultaten

Astmacontrole (ACQ)

Er werden vier RCTs gevonden met in totaal 299 patiënten die astmacontrole, gebaseerd op de Astma Control Questionnaire (ACQ), rapporteerden (Brusselle, 2013; Gibson, 2017; Hahn, 2012; Simpson, 2008). De vier studies vonden een klein significant verschil in astmacontrole van -0,17 (95% BI -0,29; -0,05) (zie figuur 1), in het voordeel van macroliden.

 

Figuur 1 Gemiddelde verschil in astmacontrole tussen macroliden- en placebogebruik bij patiënten met ernstig astma.

F1

 

Bewijskracht van de literatuur

De bewijskracht voor de uitkomstmaat astmacontrole is met 1 niveau verlaagd vanwege imprecisie (laag patiëntenaantal en niet behalen van grens klinische relevantie).

 

Kwaliteit van leven (AQLQ)

Er werden vier RCTs gevonden die kwaliteit van leven, gebaseerd op de Astma Quality of Life Questionnaire (AQLQ) rapporteerden (Brusselle, 2013; Hahn, 2012; Gibson, 2017; Simpson, 2008). De studie van Simpson (2008) kon niet meegenomen worden in de meta-analyse, omdat deze alleen mediaan en de interquartile range rapporteerde. Meta-analyse van de overige drie studies vond een klein significant verschil in kwaliteit van leven 0,30 (95%BI 0,17; 0,44), zie figuur 2.

 

Figuur 2 Gemiddelde verschil in kwaliteit van leven tussen macrolide en placebogebruik bij patiënten met ernstig astma.

F2

 

Bewijskracht van de literatuur

De bewijskracht voor de uitkomstmaat kwaliteit van leven is met 1 niveau verlaagd vanwege imprecisie (laag patiëntenaantal en niet behalen van grens klinische relevantie).

 

Astma-aanval frequentie

Er werden drie RCTs gevonden die de astma-aanval frequentie rapporteerden (Brusselle, 2013; Hahn, 2012; Gibson, 2017).

 

De studie van Hahn (2012) gaf aan dat 51% van de patiënten één of meer astma-aanvallen van astma doormaakte en dat er geen significante verschillen waren tussen de studiegroepen. Het aantal astma-aanvallen per groep werd niet gerapporteerd.

 

Bruselle (2013) liet op basis van een Poisson regressie zien dat de ernstige astma-aanval rate 0,52 (95%BI 0,36 tot 0,75) was voor placebo en 0,55 (95%BI 0,38 tot 0,78) voor azithromycine. Daarnaast werden de volgende subgroep resultaten gepresenteerd. De ernstige astma-aanval rate voor niet-eosinofiele ernstige astma was 0,62 (95%BI 0,39 tot 0,99) voor placebo en 0,26 (95%BI 0,12 tot 0,54) in de azithromycinegroep, met een bijbehorende rate ratio van 0,42 (95%BI 0,17 tot 1,00, p=0,05). Voor eosinofiele ernstige astma was dit 0,50 (95% BI 0,28 tot 0,88) in de placebogroep en 0,96 (95%BI 0,66 tot 1,41) in de azithromycinegroep, met een bijbehorende rate ratio van 1,93 (95%BI 0,98 tot 3,81).

 

De studie van Gibson 2017 liet zien dat er 1,86 astma-aanvallen per persoonsjaar waren voor placebo (95%BI 1,54 tot 2,18) en 1,07 (95%BI 0,85 tot1,29) voor azithromycine, een significante reductie door azithromycine. Deze studie presenteerde de volgende subgroepanalyse. Bij niet-eosinofiele astma werd gezien dat patiënten behandeld met placebo (N=104) 1,74 astma-aanvallen per persoonsjaar hadden, vergeleken met azithromycine (N=120) die 1,15 astma-aanvallen per persoonsjaar hadden (incidentie rate ratio 0,66 (95% BI 0,47 tot 0,93; p=0,019). Bij patiënten met eosinofiel astma behandeld met placebo (n=103) werden 1,98 astma-aanvallen gezien per persoonsjaar terwijl de patiënten behandeld met azithromycine (n=93) 0,96 astma-aanvallen per persoonsjaar lieten zien (incidentie rate ratio 0,52 (95% BI 0,29 tot 0,94); p=0,030).

 

Bewijskracht van de literatuur

De bewijskracht voor de uitkomstmaat astma-aanval frequentie is met 1 niveau verlaagd gezien de verschillen in resultaten tussen de studies (inconsistentie) en met een niveau vanwege imprecisie.

 

Corticosteroïdreductie

Deze uitkomstmaat werd niet gerapporteerd in de geselecteerde studies.

 

Longfunctie FEV1

Er werden drie RCTs gevonden die longfunctie rapporteerden (Brusselle, 2013; Gibson, 2017; Simpson, 2008). Brusselle (2013) vond geen significante verschillen in prebronchodilatator FEV1 (%) na 10 weken (MD -0,28 (−4,11 tot 3,54)), en na 26 weken (0,88 (−3,44 tot 5,19)) tussen de azitromycine- en de placebogroep. Ook waren er geen verschillen in postbronchodilatator FEV1 (%) na 10 weken (−0,26 (−3,45 tot 2,92)), en na 26 weken 1,95 (−2,42 tot 6,33)).

 

Ook Gibson (2017) vond geen significant verschil in prebronchodilatator FEV1 na de interventieduur tussen de azitromycine- en de placebogroep (MD (L) -0,06 (-0,12 tot 0,001)). Simpson (2008) vond geen verschil in FEV1 % voorspelde waarde na de interventie tussen de claritromycine- (74,6 % ±17,1) en de placebogroep (69% ±21).

 

Bewijskracht van de literatuur

De bewijskracht voor de uitkomstmaat longfunctie is met 1 niveau verlaagd gezien imprecisie.

 

Bijwerkingen

In de studie van Gibson (2017) traden 8 cardiale voorvallen op bij 6 personen (3%) in de azitromycinegroep en 7 cardiale voorvallen bij 5 personen (2%) in de placebogroep. QTc verlenging werd gezien bij 5 (5%) patiënten in de azitromycinegroep en bij 2 (3%) patiënten in de placebogroep. In de studie van Hahn (2012) werd één patiënt in de placebogroep opgenomen met acuut coronair syndroom.

Frequenter optreden van diarree in de azitromycinegroep in vergelijking met de placebogroep werd gerapporteerd door zowel Hahn (2012) (12 (42%) patiënten in de azitromycinegroep versus 5 (15%) in de placebogroep) als Gibson (2017) (72 (34%) in de azitromycinegroep versus 39 (19%) in de placebogroep).

 

Gibson (2017) vond dat gehoorverlies in vergelijkbare mate optrad in de azitromycinegroep (6 (6%)) en de placebogroep 7 (9%). Ook Hahn (2012) vond vergelijkbare aantallen: 2 gevallen na behandeling met azitromycine versus 1 geval na placebo.

 

Brusselle (2013) vond dat 11 (48%) patiënten in de azitromycinegroep en 9 (39%) patiënten in de placebogroep gekoloniseerd waren met erythromycine resistente streptokokken op basis van orofaryngeale uitstrijkjes bij 46 patiënten. Gibson (2017) bekeek potentieel pathogene micro-organismes in het sputum zowel voor als na de behandeling. Na de behandeling hadden met azitromycine behandelde patiënten vaker een azitromycine-resistent micro-organisme: 19 (49%) voor azitromycine versus 12 (29%) in de placebogroep.

 

Bewijskracht van de literatuur

De bewijskracht voor bijwerkingen is met 1 niveau verlaagd aangezien deze op heterogene wijze werden gerapporteerd in de verschillende studies.

Zoeken en selecteren

Om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden is er een systematische literatuuranalyse verricht naar de volgende zoekvraag (vragen):

 

P (patients): patiënten (≥ 18 jaar) met ernstig astma die optimaal behandeld worden;

I (intervention): macroliden;

C (comparison): placebo, usual care;

O (outcomes): astmacontrole (ACQ), kwaliteit van leven (AQLQ en SGRQ), astma-aanval frequentie, aantal ziekenhuisbezoeken, ziekenhuisopnames en verzuim van school of werk, corticosteroïdereductie, verbetering longfunctie FEV), (fysiologisch FEV1-verlies), bijwerkingen.

 

Relevante uitkomstmaten

De werkgroep achtte verbetering van astmacontrole en verbetering van kwaliteit van leven voor de besluitvorming cruciale uitkomstmaten; en astma-aanval frequentie, steroïdereductie, verbetering longfunctie en voorkomen van meer dan fysiologisch FEV1-verlies voor de besluitvorming belangrijke uitkomstmaten.

 

Verbetering van astmacontrole

De werkgroep definieerde ≥ 0,5 punt verbetering op Asthma Control Questionnaire (ACQ) als een klinisch (patiënt) relevant verschil.

 

Verbetering van kwaliteit van leven

De werkgroep definieerde ≥ 0,5 punt verbetering op Asthma Quality of Life Questionnaire (AQLQ) en ≥ 4 punt verbetering op de SGRQ als een klinisch (patiënt) relevant verschil.

 

Astma-aanval frequentie

De werkgroep definieerde ≥ 30% afname van aantal astma-aanvallen als een klinisch (patiënt) relevant verschil.

 

Corticosteroïdreductie

De werkgroep definieerde ≥ 2,5 mg/dag dosisafname prednison of equivalent van een ander steroïd als een klinisch (patiënt) relevant verschil.

 

Verbetering longfunctie

De werkgroep definieerde een toename FEV1 ≥ 10% van voorspelde waarde als een klinisch (patiënt) relevant verschil.

 

Voorkomen van meer dan fysiologisch FEV1-verlies

De werkgroep definieerde Δ FEV1 ≥ 50 ml per jaar als een klinisch (patiënt) relevant verschil.

 

Zoeken en selecteren (Methode)

In de databases Pubmed en Medline is op 8 juni 2018 met relevante zoektermen gezocht naar RCTs over macrolidengebruik bij patiënten met ernstig astma. De zoekverantwoording is weergegeven onder het tabblad Verantwoording. De literatuurzoekactie leverde 131 treffers op. Studies werden geselecteerd op grond van de volgende selectiecriteria: relevantie, mate van ernst van astma en leeftijd van de patiënt, doelgroep rokers. Op basis van titel en abstract werden in eerste instantie 14 studies voorgeselecteerd. Na raadpleging van de volledige tekst, werden vervolgens 11 studies geëxcludeerd (zie exclusietabel onder het tabblad Verantwoording), en drie studies definitief geselecteerd. Daarnaast werd één studie uit de vorige richtlijn ook meegenomen in de literatuuranalyse.

 

Vier onderzoeken zijn opgenomen in de literatuuranalyse. De belangrijkste studiekarakteristieken en resultaten zijn opgenomen in de evidencetabellen. De beoordeling van de individuele studieopzet (risk of bias) is opgenomen in de risk of bias tabellen.

Referenties

  1. 1 - Brusselle GG, VanderStichele C, Jordens P, Deman R, Slabbynck H, Ringoet V, et al. Azithromycin for prevention of exacerbations in severe asthma (AZISAST): A multicentre randomised double-blind placebo-controlled trial. Thorax 2013 ;68(4): 322-32.
  2. 2 - Gibson PG, Yang IA, Upham JW, Reynolds PN, Hodge S, James AL, et al. Effect of azithromycin on asthma exacerbations and quality of life in adults with persistent uncontrolled asthma (AMAZES): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2017; 390(10095): 659-668.
  3. 3 - Hahn DL, Grasmick M, Hetzel S, Yale S. Azithromycin for bronchial asthma in adults: An effectiveness trial. J.Am.Board Fam.Med. 2012; 25(4): 442-459.
  4. 4 - Nelson HS, Hamilos DL, Corsello PR, Levesque NV, Buchmeier AD, Bucher BL. A double-blind study of troleandomycin and methylprednisolone in asthmatic subjects who require daily corticosteroids. Am Rev Respir Dis. 1993; 147(2): 398-404.
  5. 5 - Simpson JL, Powell H, Boyle MJ, Scott RJ, Gibson PG. Clarithromycin targets neutrophilic airway inflammation in refractory asthma. Am J Respir Crit Care Med. 2008; 177(2): 148-55. PubMed PMID: 17947611.

Evidence tabellen

Research question: What is the added value of macrolide therapy as an add-on treatment for severe asthma?
Table Evidence table for systematic reviews - macrolides

Study reference

Study characteristics

Patient characteristics

Intervention (I)

Comparison / control (C)

 

Follow-up

Outcome measures and effect size

Comments

Brusselle, 2013

Type of study: RCT

Setting: hospital

Country: Belgium

Source of funding: The AZIthromycin in Severe ASThma (AZISAST) study was an academic clinical trial, without sponsorship from the pharmaceutical industry. The study was funded by the Agency for Innovation by Science and Technology (IWT 70709), Flanders, Belgium.

Inclusion criteria:

18–75 years of age, had a diagnosis of persistent asthma, a history consistent with Global Initiative for Asthma step 4 or 5 clinical features, received high doses of inhaled corticosteroids (≥1000 mg fluticasone or equivalent) plus inhaled long-acting β2 agonists for at least 6 months prior to screening and had had at least two independent severe asthma exacerbations requiring systemic corticosteroids and/or LRTI requiring antibiotics within the previous 12 months. Subjects were never-smokers or ex-smokers with a smoking history of ≤10 pack-years. Their fractional excretion of exhaled nitric oxide (FeNO) level was below the upper limit of normal.

 

Exclusion criteria:

a prolonged corrected QT interval, severe bronchiectasis, significant medical conditions or significant laboratory abnormalities that might interfere with the study conduct or patient’s safety, pregnancy or breastfeeding, prohibited concomitant medication including anti-IgE treatment and treatment with macrolide antibiotics within the last three months.

 

N total at baseline:

Intervention: 55

Control: 54

 

Important prognostic factors2:

Age median

I: 53 (19-76)

C: 53 (20-74)

 

Sex:

I: 47% M

C: 30% M

 

Groups comparable at baseline? yes

Describe intervention (treatment/procedure/test):

 

The hospital pharmacist (Ghent University Hospital) formulated the study drugs: capsules with 250 mg azithromycin (prepared from capsules of Zitromax) or placebo. After randomisation, the patients took one capsule per day for 5 days and then one capsule three times a week. The total treatment period was 26 weeks (until visit 6), with a study drug-free follow-up period of 4 weeks (washout period).

 

Describe control (treatment/procedure/test):

 

Matched placebo capsules and identical scheme

Length of follow-up: 26 weeks

 

Loss-to-follow-up:

Intervention:

N (%) 2

1 adverse event, 1 withdrew consent

 

Control:

N (%) 5

2 lost to follow-up, 2 adverse event, 1 withdrew consent

 

Incomplete outcome data:

 

 

Outcome measures and effect size (include 95%CI and p-value if available):

 

asthmacontrol (ACQ),

I: −0.24 (95% CI −0.50 to 0.02, p=0.068)

C: −0.12 (95% CI −0.33 to 0.08, p=0.222)

Mean difference −0.12; 95% CI −0.44 to 0.21; p=0.485

 

quality of life (AQLQ and SGRQ),

I: 0.32 SD 0.89

C: 0.20, SD 0.73

Mean difference 0.12;

95% CI −0.20 to 0.44; p=0.467

 

exacerbation frequency: (number of persons with at least 1 severe exacerbation),

I: 37

C: 27

 

(estimated severe exacerbation rate ratio for azithromycin versus placebo 0.42, 95% CI 0.17 to 1.00, p=0.050)

 

Steroidreduction:

Number of pufs

 

lung function FEV1, pre bronchodilator

I: −0.02 (10.06)

C: −0.90 (11.79)

0.88 (−3.44 to 5.19)

 

lung function FEV1, post bronchodilator

I: 1.29 (12.50)

C: −0.66 (8.84)

1.95 (−2.42 to 6.33)

 

physiologic FEV1-loss

not reported

 

Number of hospital visits & hospital admission: not reported

 

Absence from school or work:

Not reported

 

Adverse events: Not reported

 

Hahn, 2012

Type of study: RCT

 

Setting: hospital

 

Country: USA

 

Source of funding: Pfizer Inc donated identical matching azithromycin and placebo, Wisconsin academy of family physicians, American academy of family physicians foundation, under the auspices of the joint grand awards program, dean foundation for health research and education and private donors provided financial support for direct costs of AZMATIC

Inclusion criteria:

>18 years of age; physician-diagnosed asthma >6 months); Objective evidence for reversible airway obstruction;

 

Exclusion criteria:

Not English or has no email address; Macrolide allergy; Pregnant or lactating; >4 weeks of continuous use of macrolides; tetracyclines, or quinolones within 6 months of randomization; unstable asthma requiring immediate emergency care; comorbidities likely to interfere with study assessments or follow-up; medical conditions for which macrolide administration may possibly be hazardous; specified medications for which close monitoring has been recommended in the setting of macrolide administration

 

N total at baseline:

Intervention: 38

Control: 37

 

Important prognostic factors2:

For example

age ± SD:

I: 45.7 ± 15.5

C: 47.4 ± 14.2

 

Sex:

I: 29% M

C: 35% M

 

Groups comparable at baseline? Yes, but the group randomized to azithromycin reported more asthma onset after an acute respiratory illness (“infectious asthma”) and less use of controller medication compared with the placebo group.

Describe intervention (treatment/procedure/test):

 

Azithromycin

azithromycin 600 mg, 1 tablet daily for 3 days followed by 1 tablet weekly for 11 weeks

 

 

All subjects continued to receive usual asthma care

from their doctor

Describe control (treatment/procedure/test):

 

Placebo: matching placebo tablets

 

All subjects continued to receive usual asthma care from their doctor

Length of follow-up: medication was continued for 11 weeks and questionnaires till 1 year

 

Loss-to-follow-up: (at 3 months)

Intervention:

N (%): 16/38=42%

Reasons (describe)

 

Control:

N (%): 11/37=30%

Reasons (describe)

 

Loss-to-follow-up: (at 1 year)

Intervention:

N (%): 19/38=50%

Reasons (describe)

 

Control:

N (%): 12/37= 32%

Reasons (describe)

 

Incomplete outcome data:

Intervention:

N (%)

Reasons (describe)

 

Control:

N (%)

Reasons (describe)

 

 

Outcome measures and effect size (include 95%CI and p-value if available):

 

Asthma control (ACQ):

I: -0.34 (0.88) N=29

C: -0.45 (1.00) N=20

 

quality of life (AQLQ at 48 weeks),

I: 0.50 (1.10) N=25

C: 0.40 (1.33) N=19

 

exacerbation frequency:

During the 12-month study period, 51% of subjects reported one or more asthma exacerbations. There were no significant differences between the 3 study groups

in exacerbation frequency at any time point or

cumulatively.

 

Steroidreduction:

Not reported, only baseline

 

lung function FEV,

Not reported, only baseline

 

physiologic FEV1-loss

not reported

 

Number of hospital visits and hospital admission:

Not reported

 

Absence from school or work:

Not reported

 

Adverse events: see table 4:

 

During this “real-world” study,

we encountered eligible patients, most of whom had severe treatment-resistant or refractory asthma, who declined randomization in favor of being treated with azithromycin. Rather than exclude these patients entirely, we elected to enrol them as a parallel observational cohort. Patients who opted to participate in this “open-label” (OL) arm received a prescription for azithromycin from their personal physician and were followed for the same outcomes as the randomized arm.

Gibson, 2017

Type of study: RCT

 

Setting: hospital

 

Country: Australia

 

Source of funding: National Health and Medical Research Council of Australia, John Hunter Hospital Charitable Trust

Inclusion criteria:

asthma defined as a compatible history and documented objective evidence of variable airflow obstruction from bronchodilator response (with post-bronchodilator reversibility of at least 12% and at least 200 mL forced expiratory volume in 1 s (FEV1)), airway hyperresponsiveness,13 or increased peak flow variability (>12% of amplitude above the lowest peak expiratory flow (PEF) over at least 1 week of monitoring); and were currently symptomatic with at least partial loss of asthma control (asthma control score (ACQ6) ≥0·75)14 despite treatment with maintenance inhaled corticosteroids or long-acting bronchodilators; clinically stable with no recent exacerbations, infections, or changes in maintenance medication for at least 4 weeks before study entry, and to be non-smokers confirmed by exhaled carbon monoxide less than 10 parts per million.

 

Exclusion criteria:

substantial parenchymal lung disease, such as emphysema, exsmokers with more than 10 pack-years of smoking: excluded if their diffusing capacity for carbon monoxide (gas transfer corrected for effective alveolar volume) was less than 70% of the predicted value. Patients with hearing impairment or abnormally prolonged QTc interval were excluded.

 

N total at baseline:

Intervention: 213

Control: 207

 

Important prognostic factors2:

I: 60 (50-68)

C: 61 (51-69)

 

Sex:

I: 37% M

C: 42% M

 

Groups comparable at baseline? yes

Describe intervention (treatment/procedure/test):

 

oral azithromycin 500 mg, three times weekly for 48 weeks, as add-on therapy in adults with persistent symptomatic asthma despite maintenance controller therapy with an inhaled corticosteroid and a long-acting bronchodilator

 

 

Describe control (treatment/procedure/test):

 

Identical looking placebo

Length of follow-up:

48 weeks medication, last visit at 52 weeks

 

Loss-to-follow-up:

Intervention:

N (%) 45

Reasons (describe): 10 lost-to follow-up, 15 adverse events, 1 protocol violation, 5 withdrew consent, 14 other

 

Control:

N (%) 41

Reasons (describe): 12 lost-to-follow-up, 10 adverse events, 1 protocol violation, 6 withdre consent, 12 other

 

Incomplete outcome data:

Intervention:

N (%)

Reasons (describe)

 

Control:

N (%)

Reasons (describe)

 

 

Outcome measures and effect size (include 95%CI and p-value if available):

 

asthma control (ACQ (6)),

baseline I: 1.56 ± 0.79 N=213

end I: I: 1.21 (1.07 to 1.35) N=213

difference: I: 0.35 (95%CI 0.18 – 0.53)

baseline C: 1.55 ± 0.79 N=207

end C: 1.31 (1.18 to 1.44) N=207

difference (baseline – end)

C: 0.24 (95% CI 0.07 to 0.41)

 

quality of life (AQLQ and SGRQ)

baseline I: 5.36 ± 0.93 N=213

end I: 5.73 (5.58 to 5.88) N=209

difference I:

 -0.37 (-.56 to -0.17)

baseline C: 5.35 ± 0.89 N=207

end C: 5.55 (5.40-5.70) N=204

difference C:

 -0.38 (-0.73 to -0.03)

 

exacerbation frequency: (number of persons with at least 1 exacerbation),

I: 94 = 44%

C: 127 = 61%

 

Steroidreduction:

Not reported

 

lung function FEV1,

I: 2.06 95% CI (1.95 to 2.07)

C: 2.18 95% CI (2.07 to 2.29)

Adjusted mean -0.06

95% CI (-0.12 to 0.001)

 

physiologic FEV1-loss

not reported

 

Number of hospital visits&

Hospital admission: not reported

 

Absence from school or work:

not reported

 

Adverse events:

I: 16 = 8%

C: 26 = 13%

Prespecified potentially drug-related adverse events: Nausea I 31 (15%) C 20 (10%) Diarrhoea I 72 (34%); C 39 (19%)

Abdominal pain I 38 (18%) C 30 (15%)

Other gastrointestinal tract I 7 (3%) C 7 (3%)

Headache I 6 (3%) C 6 (3%)

Vertigo I 1 (<1%) C 0

Tinnitus I 2 (1%) C 2 (1%)

Hearing loss I 6 (3%) C 7 (9%)

Abdominal liver function test I 1(<1%) C 3 (1%)

Oral thrush I 7 (3%) C 2 (1%)

Allergy I 1 (<1%) C 0

Rash I 11 (5%) C 10 (5%)

QTc prolongation I 5 (5%) C 2 (3%)

Other adverse events I 41 (19%) C 27 (13%)

 

Simpson, 2008

Type of study: RCT

 

Setting: hospital

 

Country: Australia

 

Source of funding: National health and Medical Research Council

Inclusion criteria:

Nonsmoking adults with symptomatic refractory asthma according to GINA guidelines, with demonstrated airway hyperresponsiveness to hypertonic saline

 

Exclusion criteria:

Smoking more than five pack years or if they had known sensitivity to macrolide anti biotics. Antihistamine therapies were ceased for the duration of the study

 

N total at baseline:

Intervention: 23

Control: 23

 

Important prognostic factors2:

Age

I: 60 (27-80)

C: 55 (27-77)

 

Sex:

I: 43% M

C: 55% M

 

Groups comparable at baseline? yes

Describe intervention (treatment/procedure/test):

 

Oral clarithromycin 500 mg twice daily, 8 weeks of treatment followed by 4 weeks follow-up

Describe control (treatment/procedure/test):

 

Methylprednisolon plus placebo

Length of follow-up: 1 year

 

Loss-to-follow-up:

Intervention:

N (%)

 

Control:

N (%) 1

 

Incomplete outcome data:

Not reported

 

 

Outcome measures and effect size (include 95%CI and p-value if available):

 

asthmacontrol (ACQ),

Before: I: 1.6 ± 0.63 N=23

After I: 1.3 ± 0.7

Difference 0,30 (-0.07 to 0.68)

 

C: 1.32 ± 0.96 N=22

C: 1.2 ± 0.8

Difference 0.10 (-0.41; 0.61)

 

 

quality of life (AQLQ before, interquartile range),

Before I: 5.5 (SD 0.96) N=23

After I: 6.2 (SD (6.6-5.4)/1.35 ≈ 0.89) N=23

Delta I: -0.70 (-1.235; -0.165)

 

Before C: 5.93 (SD 0.98) N=22

After C: 6.4 (5.2 to 6.7)

SD ((6.7-5.2)/1.35) ≈ 1,11)

Delta C: -0.47 (-1.09; 0.15)

 

exacerbation frequency:

not reported

 

Steroid reduction:

not reported

 

lung function FEV1,

not reported wel FEV/FVC%

 

physiologic FEV1-loss

FEV1%predicted

I: (100-74.6=) 25.4 (17.1)

C: (100-69=)31 (21)

 

Number of hospital visits:

not reported

 

Hospital admission:

not reported

 

Absence from school or work:

not reported

Adverse events:

Not reported

Clarithromycine

 

Table - Risk of bias for intervention studies (randomized controlled trials) - Macrolides

Study reference

 

 

 

 

(first author, publication year)

Describe method of randomisation1

Bias due to inadequate concealment of allocation?2

 

 

 

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to inadequate blinding of participants to treatment allocation?3

 

 

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to inadequate blinding of care providers to treatment allocation?3

 

 

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to inadequate blinding of outcome assessors to treatment allocation?3

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to selective outcome reporting on basis of the results?4

 

 

 

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to loss to follow-up?5

 

 

 

 

 

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to violation of

intention to treat analysis?6

 

 

 

(unlikely/likely/unclear)

Brusselle, 2013

patients were randomly assigned in a 1 : 1 ratio to receive add-on treatment with azithromycin or placebo using a central web-based randomisation tool.

unlikely

unlikely

unlikely

unlikely

unlikely

unlikely

unlikely

Gibson, 2017

Patients were centrally allocated (1:1) to azithromycin or identical-looking placebo using concealed random allocation from a computer-generated random numbers table with permuted blocks of 4 or 6 and stratification for centre and past smoking

unlikely

unlikely

unlikely

unlikely

unlikely

unlikely

unlikely

Hahn, 2012

An independent statistician prepared the randomization codes used for subject assignment to the azithromycin or placebo study arms. Each study site received coded study medication bottles (1:1 allocation) in blocks of 6 and was instructed to distribute them (numbered 1 to 6) in numerical ascending order to eligible consenting study subjects.

unlikely

unlikely

unlikely

unlikely

unlikely

unclear

unlikely

Simpson, 2008

Randomiazation was undertaken by a blinded staff member who took no part in the study using a computer-generated random numbers table using permuted blocks of four

unlikely

unlikely

unlikely

unlikely

unlikely

unlikely

unlikely

 

Tabel Exclusie na het lezen van het volledige artikel

Auteur en jaartal

Redenen van exclusie

Arfa, 2016

Arfa, 2016

Cameron, 2013

Astma bij rokers

Good, 2012

Verhalende review

Hernando-Sastre, 2010

Review, verouderd

Johnston, 2016

betreft medicatie na exacerbatie, en slechts 10 dagen follow-up

Kew, 2015

Review met bredere doelgroep dan ernstig astma

Liu, 2015

Artikel in Chinees

Nelson, 1993

Relevantie zeer laag (uit vorige versie richtlijn)

Price, 2018

Is aankondiging van Gibson, 2017

Reiter, 2013

Review met bredere doelgroep dan ernstig astma

Solidoro, 2013

Geen RCT maar soort review over met name Brusselle 2013

Tong, 2015

Review met bredere doelgroep dan ernstig astma

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld : 01-07-2020

Laatst geautoriseerd : 01-07-2020

Voor het beoordelen van de actualiteit van deze richtlijn is de werkgroep niet in stand gehouden. Uiterlijk in 2024 bepaalt het bestuur van de NVALT of de modules van deze richtlijn nog actueel zijn. Op modulair niveau is een onderhoudsplan beschreven. Bij het opstellen van de richtlijn heeft de werkgroep per module een inschatting gemaakt over de maximale termijn waarop herbeoordeling moet plaatsvinden en eventuele aandachtspunten geformuleerd die van belang zijn bij een toekomstige herziening (update). De geldigheid van de richtlijn komt eerder te vervallen indien nieuwe ontwikkelingen aanleiding zijn een herzieningstraject te starten.

 

De NVALT is regiehouder van deze richtlijn en eerstverantwoordelijke op het gebied van de actualiteitsbeoordeling van de richtlijn. De andere aan deze richtlijn deelnemende wetenschappelijke verenigingen of gebruikers van de richtlijn delen de verantwoordelijkheid en informeren de regiehouder over relevante ontwikkelingen binnen hun vakgebied.

 

De voorliggende richtlijn betreft een herziening van de NVALT richtlijn Diagnostiek en behandeling van ernstig astma uit 2013. Alle modules zijn beoordeeld op actualiteit. Vervolgens is een prioritering aangebracht welke modules een daadwerkelijke update zouden moeten krijgen. Hieronder staan de modules genoemd met de wijzigingen. Tevens is per module een inschatting gemaakt voor de beoordeling voor herziening.

 

Uitgangsvraag/onderwerpen

Wijzigingen richtlijn 2019

Uiterlijk jaar voor herziening

Definities

Opgenomen in Algemene inleiding

2024

Diagnostiek van ernstig astma

Minimale (tekstuele) aanpassingen

2024

Behandelprincipes

Herbevestigd

2024

Antifungale therapie

Minimale aanpassingen

2024

Bariatrische chirurgie

Nieuw ontwikkeld

2024

Anti-IgE (omalizumab)

Herzien in bredere module Biologicals

2024

Bronchiale thermoplastiek

Gereviseerd

2024

Fysiotherapie

Nieuw ontwikkeld

2024

Hooggebergtebehandeling

Wordt in Q2 2020 herzien in module Longrevalidatie en hooggebergtebehandeling

2024

Leukotrieën

Minimale aanpassingen

2024

Longrevalidatie (inspanningstraining, educatie/zelfmanagement, ademhalingsoefeningen/yoga)

Wordt opgenomen in module Longrevalidatie en hooggebergtebehandeling

2024

Steroïdsparende behandeling

Module wordt teruggetrokken.

 

Systemische corticosteroïden

Vervangen door nieuwe module

2024

Theofylline

Herbevestigd

2024

Tiotropium Bromide

Minimale aanpassingen

2024

Optimaliseren en monitoren van zorg

Gereviseerd

2024

Organisatie van zorg

Gereviseerd

2024

Kwaliteitssystemen

Opgenomen in Verantwoording en Implementatieplan

2024

Initiatief en autorisatie

Initiatief:
  • Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en Tuberculose
Geautoriseerd door:
  • Koninklijk Nederlands Genootschap voor Fysiotherapie
  • Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en Tuberculose
  • Verpleegkundigen en Verzorgenden Nederland
  • Nederlandse Vereniging van Ziekenhuisapothekers

Algemene gegevens

De richtlijn is goedgekeurd door:

  • Vereniging Nederland Davos
  • Longfonds

 

De richtlijnontwikkeling werd ondersteund door het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten en werd gefinancierd uit de Stichting Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS). Patiëntenparticipatie bij deze richtlijn werd medegefinancierd uit de Stichting Kwaliteitsgelden Patiënten Consumenten (SKPC) binnen het programma KIDZ.

Doel en doelgroep

Doel

Deze richtlijn geeft aanbevelingen ten aanzien van diagnostiek en behandeling van volwassen patiënten (leeftijd ≥ 18 jaar) met ernstig astma. Doel van deze herziening is om een richtlijn te verkrijgen waarin de meeste recente medische kennis omtrent de zorg voor patiënten met ernstig astma wordt meegenomen.

 

Doelgroep

Deze richtlijn is geschreven voor alle leden van de beroepsgroepen die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met de ernstig astma en astma.

Samenstelling werkgroep

Voor het ontwikkelen van de richtlijn is in 2018 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met ernstig astma te maken hebben.

 

Werkgroep

  • Dr. E.J.M. Weersink, longarts, Amsterdam Universitaire medisch centrum, locatie AMC, NVALT
  • Dr. G.J. Braunstahl, longarts, Franciscus Gasthuis en Vlietland, Rotterdam, NVALT
  • Dr. A. ten Brinke, longarts, Medisch Centrum, Leeuwarden, NVALT
  • Dr. H.P.A.A. van Veen, Longarts, Medisch Spectrum Twente, Enschede, NVALT
  • Drs. L.H. Conemans, longarts, Maastricht UMC+, Maastricht, NVALT
  • Dr. A. Aardenburg-van Huisstede, longarts in opleiding, Franciscus Gasthuis en Vlietland, Rotterdam, NVALT
  • Dr. S.W. Zielhuis, Ziekenhuisapotheker, Medisch Centrum Leeuwarden, NVZA
  • W. van Litsenburg, Verpleegkundig specialist, Catharina Ziekenhuis, Eindhoven, V&VN
  • Dr. H.J. Hulzebos, Medisch fysioloog en fysiotherapeut, UMC Utrecht, Utrecht, KNGF
  • M.A.P. Poulissen-Erinkveld, projectleider, Longfonds/ VND
  • L.A.M. Frankemölle, Ervaringsdeskundige, Longfonds
  • E.M. van der Roest, Senior kernmedeweker pre-analyse poli Wilhelmina Kinderziekenhuis, Ervaringsdeskundige, VND

 

Met ondersteuning van

  • Dr. ir. N.L. van der Zwaluw, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
  • Dr. A.J.G. Wirix, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
  • I. van Dusseldorp, literatuurspecialist, Kenniscentrum Medisch Centrum Leeuwarden
  • S. Wouters, projectsecretaresse, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten

Belangenverklaringen

De KNMG-Code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling” is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of ze in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatie management, kennisvalorisatie) hebben gehad. Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met evt. belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van Medisch Specialisten.

 

Werkgroep-lid

Functie

Nevenfuncties

Gemelde belangen

Ondernomen actie

Dr. E.J.M. Weersink

Longarts afdeling longziekten Academisch Universitair Medisch Centrum, Amsterdam.

Geen

In 2017 voor meerdere farmaceutische bedrijven een betaald adviseurschap (GSK, Novartis, TEVA, Chiesi, Boehringer). In 2018 nog wel adviseurschap niet meer tegen betaling.

 

Adviseurschappen zijn bij de start van de richtlijn gestaakt.

Gekeken is naar een vice-voorzitter. Bij relevante onderwerpen zal de vice-voorzitter de vergadering leiden.

Dr. G.J. Braunstahl

Longarts, Franciscus Gasthuis full-time

'- Nul-aanstelling Erasmus MC/promotiebegeleiding 4 uur/week (onbetaald)

- Redactieraad Nederlands tijdschrift Allergie en Astma 2 uur/maand (onbetaald)

- Secretaris Netherlands Respiratory Society (NRS) 4 uur/maand (onbetaald)

- Vergoedingen voor advieswerk, richtlijncommissies, ontwikkeling studieprogramma's, presentaties e.d.: (incidenteel) betaald

- Geen persoonlijke financiele belangen van structurele aard.

- De stichting van onze onderzoeksafdeling heeft in het verleden unrestricted grants gekregen van Stichting astmabestrijding, stichting Coolsingel, stichting 't Trekpaert, stichting Bevordering Onderziek Fransciscus, GSK, Teva, Chiesi, Novartis, AstraZeneca, ALK Abello.

Betaalde adviesfuncties zijn per 1-1-2018 neergelegd.

Vergoedingen zijn overkoepelend aan de richtlijn. Geen directe acties nodig.

Dr. A. ten Brinke

Longarts, vrijgevestigd

werkzaam in medisch centrum Leeuwarden

Geen

- Unrestricted research grants GSK, TEVA

Research advisory boards GSK, Novartis, AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, Chiesi, Sanofi.

Honoraria lectures GSK, Novartis, Teva, Boehringer Ingelheim.

- Actief in expertisecentrum ernstig astma in MCL

Voor onderwerpen aangaande medicatie kan Ten Brinke, wanneer het zou komen tot stemming, niet mee mogen stemmen. Gezien haar expertise kan ze wel deelnemen aan de discussie over deze onderwerpen.

H.P.A.A. van Veen

Longarts Medisch spectrum Twente Enschede

Adviesraden deelname: AstraZeneca, Teva, Novartis, Sanofi (alles betaald)

Deelname aan wetenschappelijk onderzoek met AstraZeneca

Geen trekker of meelezer bij modules aangaande medicatie.

L.H. Conemans

longarts Maastricht UMC

Geen

Geen

Geen actie

Dr. A. Aardenburg- van Huisstede

Longarts in opleiding Franciscus Gasthuis Rotterdam

Geen

Promototieonderzoek verricht op deelgebied van richtlijn (relatie obesitas en astma)

Expertise wordt juist ingezet op de module Bariatrie en astma. Geen directe actie.

Bij onderwerpen waar mogelijke belangen van de voorzitter spelen, zal werkgroeplid optreden als onafhankelijk voorzitter.

Dr. H.J. Hulzebos

Medisch Fysioloog en (sport)fysiotherapeut in het Universitair Medisch Centrum Utrecht

Secretaris VHVL (Vereniging Hart, Vaat en Longfysiotherapie) (onbetaald)

Geen

Geen actie

W. van Litsenburg

Verpleegkundig Specialist Astma en COPD Catharina ziekenhuis Eindhoven afdeling Longgeneeskunde 36 uur

 

Walter van Litsenburg Zorg, ZZP er thuiszorg 24 uur

-HAN/VDO, opleiding voor praktijkondersteuners Astma/COPD module (betaald)

-Workshops en gastlessen voor IMIS (inhalatietechniek), Fontys, UVT (betaald)

-Kernteamlid van PICASSO een stichting die wetenschappelijk onderzoek ondersteunt. Sterke link met Boehringer Ingelheim (betaald)

Geen

Geen actie

M.A.P. Poulissen-Erinkveld

Projectleider Longfonds + Vereniging Nederland-Davos

 

Geen

Geen actie

L.A.M. Frankemölle

Ervarings-deskundige; Lid van de Longfonds ErvaringsDeskundigen groep

- Task Force Group guidelines severe asthma op internationaal niveau.

- Diverse werkgroepen zowel internationaal als nationaal, niet gerelateerd aan richtlijnen ernstig astma (onbetaald, reis- en verblijfskosten-vergoedingen).

- Vrijwilligster voor het Longfonds en van daaruit ook voor ELF/ERS.

- Lid van de werkgroep herziening NHG-standaard astma.

Geen

Geen actie

E. van Golen-van der Roest

Ervaring-sdeskundige;

Pre-analyse medewerker UMC Utrecht 25 u/pw

'- Redactielid, vrijwilliger VND (onbetaald)

- bibliotheek, redactielid, vrijwilliger VONK (onbetaald)

- Ledenadministratie Sleutelclub hamerik (onbetaald)

Geen

Geen actie

Dr. S.W. Zielhuis

Ziekenhuis-apotheker Medisch Centrum Leeuwarden

Geen

 

In de afgelopen jaren aanwezig geweest bij eenmalige adviesraden voor ziekenhuisapothekers van een aantal bedrijven waaronder Sanofi, Novartis en Astra Zeneca. De bedrijven hebben producten binnen het indicatiegebied van deze richtlijn.

Bij alle bovengenoemde firma's is geen sprake (geweest) van een dienstverband. Tot 2007 werkzaam geweest bij Teva Nederland, maar nu 11 jaar later op geen enkele wijze meer betrokken bij deze firma.

Geen acties

Inbreng patiëntenperspectief

Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door afgevaardigden van de patiëntenverenigingen Longfonds en Vereniging Nederland Davos in de werkgroep en door deelname van de patiëntenvereniging aan de invitational conference. Een verslag hiervan (zie aanverwante producten) is besproken in de werkgroep en de belangrijkste knelpunten zijn verwerkt in de richtlijn. De conceptrichtlijn is tevens voor commentaar voorgelegd aan de patiëntenverenigingen.

Methode ontwikkeling

Evidence based

Implementatie

In de verschillende fasen van de richtlijnontwikkeling is rekening gehouden met de implementatie van de richtlijnmodules en de praktische uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. Daarbij is uitdrukkelijk gelet op factoren die de invoering van de richtlijn in de praktijk kunnen bevorderen of belemmeren. Het implementatieplan is te vinden bij de aanverwante producten. De werkgroep heeft geen interne kwaliteitsindicatoren ontwikkeld.

Werkwijze

AGREE

Deze richtlijn is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010), dat een internationaal breed geaccepteerd instrument is. Voor een stap-voor-stap beschrijving hoe een evidence-based richtlijn tot stand komt, wordt verwezen naar het stappenplan Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.

 

Knelpuntenanalyse

Tijdens de voorbereidende fase inventariseerden de voorzitter van de werkgroep en de adviseur de knelpunten. De werkgroep beoordeelde de aanbevelingen uit de eerdere richtlijn (NVALT Richtlijn Diagnostiek en behandeling van ernstig astma, 2013) op noodzaak tot revisie. Tevens zijn er knelpunten aangedragen door middel van een invitational conference. De werkgroep stelde vervolgens een lijst met knelpunten op en prioriteerde de knelpunten op basis van: (1) klinische relevantie, (2) de beschikbaarheid van (nieuwe) evidence, (3) en de te verwachten impact op de kwaliteit van zorg en patiëntveiligheid.

 

Uitgangsvragen en uitkomstmaten

Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de voorzitter en de adviseur concept-uitgangsvragen opgesteld. Deze zijn met de werkgroep besproken waarna de werkgroep de definitieve uitgangsvragen heeft vastgesteld. Vervolgens inventariseerde de werkgroep per uitgangsvraag welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als kritiek, belangrijk (maar niet kritiek) en onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroep tenminste voor de kritieke uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch (patiënt) relevant vonden (zie pagina 6 voor de uitkomstmaten en de bijbehorende klinisch relevante verbetering).

 

Strategie voor zoeken en selecteren van literatuur

Voor de afzonderlijke uitgangsvragen werd aan de hand van specifieke zoektermen gezocht naar gepubliceerde wetenschappelijke studies in (verschillende) elektronische databases. Tevens werd aanvullend gezocht naar studies aan de hand van de literatuurlijsten van de geselecteerde artikelen. In eerste instantie werd gezocht naar studies met de hoogste mate van bewijs. De werkgroepleden selecteerden de via de zoekactie gevonden artikelen op basis van vooraf opgestelde selectiecriteria. De geselecteerde artikelen werden gebruikt om de uitgangsvraag te beantwoorden. De databases waarin is gezocht, de zoekstrategie en de gehanteerde selectiecriteria zijn te vinden in de module met desbetreffende uitgangsvraag. De gespecificeerde zoekstrategieën zijn op te vragen bij het Kennisinstituut.

 

Kwaliteitsbeoordeling individuele studies

Individuele studies werden systematisch beoordeeld, op basis van op voorhand opgestelde methodologische kwaliteitscriteria, om zo het risico op vertekende studieresultaten (risk of bias) te kunnen inschatten. Deze beoordelingen kunt u vinden in de Risk of Bias (RoB) tabellen. De gebruikte RoB instrumenten zijn gevalideerde instrumenten die worden aanbevolen door de Cochrane Collaboration: AMSTAR - voor systematische reviews; Cochrane - voor gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek; ACROBAT-NRS - voor observationeel onderzoek.

 

Samenvatten van de literatuur

De relevante onderzoeksgegevens van alle geselecteerde artikelen werden overzichtelijk weergegeven in evidencetabellen. De belangrijkste bevindingen uit de literatuur werden beschreven in de samenvatting van de literatuur. Bij een voldoende aantal studies en overeenkomstigheid (homogeniteit) tussen de studies werden de gegevens ook kwantitatief samengevat (meta-analyse) met behulp van Review Manager 5.

 

Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs

A) Voor interventievragen (vragen over therapie of screening)

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org/).

 

GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie (Schünemann, 2013).

 

GRADE

Definitie

Hoog

  • er is hoge zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • het is zeer onwaarschijnlijk dat de literatuurconclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Redelijk

  • er is redelijke zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • het is mogelijk dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Laag

  • er is lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • er is een reële kans dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Zeer laag

  • er is zeer lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • de literatuurconclusie is zeer onzeker.

*in 2017 heeft het Dutch GRADE Network bepaald dat de voorkeursformulering voor de op een na hoogste gradering ‘redelijk’ is in plaats van ‘matig’

 

B) Voor vragen over diagnostische tests, schade of bijwerkingen, etiologie en prognose

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd eveneens bepaald volgens de GRADE-methode: GRADE-diagnostiek voor diagnostische vragen (Schünemann, 2008), en een generieke GRADE-methode voor vragen over schade of bijwerkingen, etiologie en prognose. In de gehanteerde generieke GRADE-methode werden de basisprincipes van de GRADE-methodiek toegepast: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat, en een beoordeling van bewijskracht op basis van de vijf GRADE-criteria (startpunt hoog; downgraden voor risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, en publicatiebias).

 

Formuleren van de conclusies

Voor elke relevante uitkomstmaat werd het wetenschappelijk bewijs samengevat in een of meerdere literatuurconclusies waarbij het niveau van bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methodiek. De werkgroepleden maakten de balans op van elke interventie (eindconclusie). Bij het opmaken van de balans werden de gunstige en ongunstige effecten voor de patiënt afgewogen. De bewijskracht wordt bepaald door de laagste bewijskracht gevonden bij een van de kritieke uitkomstmaten. Bij complexe besluitvorming waarin naast de conclusies uit de systematische literatuuranalyse vele aanvullende argumenten (overwegingen) een rol spelen, werd afgezien van een eindconclusie. In dat geval werden de conclusies uit de systematische literatuuranalyse samen met alle aanvullende argumenten gewogen onder het kopje 'Overwegingen'.

 

Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)

Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals de expertise van de werkgroepleden, de waarden en voorkeuren van de patiënt (patient values and preferences), kosten, beschikbaarheid van voorzieningen en organisatorische zaken. Deze aspecten worden, voor zover geen onderdeel van de literatuursamenvatting, vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje ‘Overwegingen’.

 

Formuleren van aanbevelingen

De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk. De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen.

 

Randvoorwaarden (Organisatie van zorg)

In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijn is expliciet rekening gehouden met de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, menskracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van een specifieke uitgangsvraag maken onderdeel uit van de overwegingen bij de bewuste uitgangsvraag. Meer algemene, overkoepelende, of bijkomende aspecten van de organisatie van zorg worden behandeld in de module Organisatie van zorg.

 

Indicatorontwikkeling

Gelijktijdig met het ontwikkelen van de conceptrichtlijn heeft de werkgroep overwogen om interne kwaliteitsindicatoren te ontwikkelen om het toepassen van de richtlijn in de praktijk te volgen en te versterken. Meer informatie over de methode van indicatorontwikkeling is op te vragen bij het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten. In samenwerkingen met de commissie kwaliteitsvisitatie NVALT wordt er een indicatorenset ontwikkeld die gebruikt kan worden tijdens de kwaliteitsvisitaties en die de astma- en ernstig astma zorg omvat. Er zijn derhalve geen specifieke indicatoren ontwikkeld behorende bij de voorliggende richtlijn.

 

Kennislacunes

Tijdens de ontwikkeling van deze richtlijn is systematisch gezocht naar onderzoek waarvan de resultaten bijdragen aan een antwoord op de uitgangsvragen. Bij elke uitgangsvraag is door de werkgroep nagegaan of er (aanvullend) wetenschappelijk onderzoek gewenst is om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden. Een overzicht van de onderwerpen waarvoor (aanvullend) wetenschappelijk van belang wordt geacht, is als aanbeveling in de Kennislacunes beschreven (onder aanverwante producten).

 

Commentaar- en autorisatiefase

De conceptrichtlijn werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijn aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijn werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.

 

Literatuur

Brouwers MC, Kho ME, Browman GP, et al. AGREE Next Steps Consortium. AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. CMAJ. 2010;182(18):E839-42. doi: 10.1503/cmaj.090449. Epub 2010 Jul 5. Review. PubMed PMID: 20603348.

Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwalitieit. https://richtlijnendatabase.nl/over_deze_site/richtlijnontwikkeling.html

Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.

Schünemann HJ, Oxman AD, Brozek J, et al. Grading quality of evidence and strength of recommendations for diagnostic tests and strategies. BMJ. 2008;336(7653):1106-10. doi: 10.1136/bmj.39500.677199.AE. Erratum in: BMJ. 2008;336(7654). doi: 10.1136/bmj.a139. PubMed PMID: 18483053.

Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen: stappenplan. Kennisinstituut van Medisch Specialist