Bronchiale Thermoplastiek bij ernstig astma

Laatst beoordeeld: 01-07-2020

Uitgangsvraag

Wat is de effectiviteit van bronchiale thermoplastiek als aanvullende behandeling bij ernstig astma?

Aanbeveling

Overweeg bronchiale thermoplastiek in individuele patiënten met ernstig astma voor wie geen alternatieve behandelopties beschikbaar zijn. Dit kan alleen in gespecialiseerde centra in studieverband of als het wordt opgenomen in een dataregister voor ernstig astma.

Overwegingen

Voor- en nadelen van de interventie en de kwaliteit van het bewijs

Bronchiale thermoplastiek lijkt een reductie van astma-aanvallen en een verbetering van kwaliteit van leven te geven. Opgemerkt moet worden dat er een groot placebo-effect is en er juist in de eerste weken na behandeling meer astma-aanvallen of andere neveneffecten optreden. Het effect op astmacontrole is niet eenduidig. Het effect op langere termijn is waarschijnlijk wel aanwezig, met mogelijk een klein, gunstig effect op AQLQ.

 

De belangrijkste kennislacune is de selectie van patiënten, om de behandeling zo effectief mogelijk in te kunnen zetten. Toekomstig onderzoek (onder andere verdere evaluatie van register data (zie pagina 121: RAPSODI register) zal mogelijk inzicht geven welke patiëntengroep van deze behandeling kan profiteren. In de momenteel lopende Tasma trial wordt onderliggende mechanismen onderzocht. Dit kan relevante informatie geven om de juiste patientpopulatie te selecteren. Hierbij moet worden opgemerkt dat het onwaarschijnlijk is dat er in de nabije toekomst nieuwe trials opgezet zullen worden, omdat in een aantal landen bronchiale thermoplastiek reeds wordt toegepast en vergoed. Dit wordt ondersteund door de goedkeuring van de FDA sinds 2010 en de opname van deze behandeloptie in de NICE-richtlijn in Verenigd Koninkrijk. Ook in de GINA-richtlijn wordt aanbevolen de behandeling te overwegen bij sommige patiënten met ongecontroleerd astma als aanvullende behandeling in GINA stap 5. Het statement van de ERJ task force (2014) beveelt aan bronchiale thermoplastiek alleen in studieverband uit te voeren of in de context van een systematische data register om de effectiviteit en veiligheid verder te kunnen onderzoeken (Chung, 2014).

 

Waarden en voorkeuren van patiënten

Angst voor bijwerkingen of (tijdelijke) verslechtering, of geen effect is reëel. Bronchoscopie vindt plaats onder diepe sedatie/narcose.

 

Kosten

De kosten zijn vrij hoog gezien het beslag op de middelen (katheters, behandel/-operatie kamer en personeel, anesthesie, opname ziekenhuis, 3 behandelingen). Echter, de kosten van een ernstige astma-aanval danwel ziekenhuisopname zijn ook hoog. Kosteneffectiviteit hangt vooral af van het aantal exacerbaties op baseline en de lange termijneffecten en de lokale kosten.

 

De behandeling wordt tot dusver in Nederland niet vergoed. Bronchiale Thermoplastiek wordt momenteel in het Amsterdam UMC en UMCG in beperkte aantallen aangeboden; indicatiestelling vindt plaats via multi-disciplinair overleg (MDO)’.

 

Bronchiale thermoplastiek wordt op het moment van schrijven niet vergoed vanuit het basispakket. Het Zorginstituut is gevraagd zich te buigen over de vergoeding van bronchiale thermoplastiek bij ernstig astma.

 

Aanvaardbaarheid voor de overige relevante stakeholders

Om bronchiale thermoplastiek verdere toepassing te geven is het belangrijk zorgvuldig patiënten te selecteren, maar vooral meer inzicht te krijgen in karakteristieken van responders, om de juiste patiënt de juiste behandeling te kunnen geven. Voor patiënten met ernstig astma waarbij medicamenteuze behandelingen niet (meer) werkzaam zijn is het wenselijk om een andere behandelingsmodaliteit ter beschikking te hebben.

 

Haalbaarheid en implementatie

Gezien de complexiteit, volumes en kennisconcentratie zal deze behandeling in een aantal gespecialiseerde centra in Nederland uitgevoerd moeten worden.

 

Rationale/ balans tussen de argumenten voor en tegen de interventie

Bij ernstig astma is er een redelijke zekerheid dat bronchiale thermoplastiek de frequentie van astma-aanvallen kan verlagen. Onzekerheid bestaat over welke patiënt het beste reageert op de behandeling. In overweging nemende dat de eerste fase de patiënt juist meer klachten kan ondervinden, dient op individuele basis een zorgvuldige afweging gemaakt te worden tussen bronchiale thermoplastiek of de inzet van andere alternatieven.

Inleiding

Bij bronchiale thermoplastiek wordt radiofrequente energie aangebracht in de luchtwegen waardoor de luchtwegwand wordt verhit en er daarmee een reductie plaatsvindt van de hoeveelheid glad spierweefsel in de luchtwegwand. Tijdens de procedure worden de wanden van de luchtwegen met een diameter groter dan 3mm over de hele lengte behandeld met warmte-energie (65⁰C) door middel van een bronchoscopische procedure, onder diepe sedatie of algehele anesthesie. Voor de behandeling van de beide longen zijn drie sessies noodzakelijk met een tussenpoos van 4 weken. In deze module wordt de effectiviteit van de behandeling in kaart gebracht.

Conclusies

Laag

GRADE

Het is onduidelijk wat het effect is van bronchiale thermoplastiek bij ernstig astma op de astmacontrole (gemeten met de ACQ).

 

Bronnen: (D’Anci, 2017)

 

Laag

GRADE

Bronchiale thermoplastiek als aanvullende behandeling bij ernstig astma zou de kwaliteit van leven enigszins kunnen verbeteren (gemeten met de AQLQ).

 

Bronnen: (D’Anci, 2017)

 

Redelijk

GRADE

Bronchiale thermoplastiek als aanvullende behandeling bij ernstig astma lijkt de frequentie van astma-aanvallen te verlagen.

 

Bronnen: (D’Anci, 2017)

 

Zeer laag GRADE

Bronchiale thermoplastiek als aanvullende behandeling bij ernstig astma lijkt niet te resulteren in een reductie van orale corticosteroïden.

 

Bronnen: (D’Anci, 2017)

 

Redelijk GRADE

Bronchiale thermoplastiek als aanvullende behandeling bij ernstig astma lijkt de longfunctie (FEV1-% voorspellende waarde) niet te verbeteren.

 

Bronnen: (D’Anci, 2017)

 

Redelijk GRADE

Bronchiale thermoplastiek als aanvullende behandeling bij ernstig astma geeft gedurende de behandelperiode (tot 12 weken) meer bijwerkingen (ziekenhuisopnamen, rescue medication en milde bijwerkingen) dan bij de placebogroep. Na de behandelperiode lijkt er geen verschil tussen de twee groepen.

 

Bronnen: (D’Anci, 2017; Torrego, 2014)

Samenvatting literatuur

Beschrijving studies

Twee reviews beschrijven het effect van bronchiale thermoplastiek bij patiënten met matig en ernstig astma (D’Anci, 2017; Torrego, 2014). Beide reviews hebben dezelfde studies geïncludeerd: drie multicenter RCT’s (n=432 patiënten) met extra publicaties aangaande een langere follow-up periode (n=245 actief behandelde patiënten). De drie interventiestudies zijn gefinancierd door de fabrikant van de Alair BT system, Boston Scientific. D’Anci includeerde daarom ook een ‘real-world’ studie, evenals acht observationele studies naar de mogelijke bijwerkingen van bronchiale thermoplastiek. Bronchiale thermoplastiek werd in de studies drie keer herhaald met drie weken tussenperiode. De drie RCT’s worden hieronder beschreven.

  • De RISA studie (Pavord, 2007) includeerde 34 patiënten met ernstig astma (ICS > 750 mcg fluticasone equivalent en LABA 100 mcg salmeterol equivalent; ≤ 30 mg/d prednison equivalent). Bronchiale thermoplastiek plus standaardzorg werd vergeleken met standaard zorg. Na vijf jaar werd nogmaals gekeken naar de effecten en bijwerkingen (Pavord, 2013).
  • De AIR studie (Cox, 2007) includeerde 112 patiënten met matig tot ernstig astma (dagelijks ICS > 200 mcg BPD equivalent and LABA 100 mcg salmeterol equivalent; stable disease in 6 weeks prior to entry). Bronchiale thermoplastiek en standaardzorg werd vergeleken met standaard zorg. Na vijf jaar werden de effecten en bijwerkingen geëvalueerd (Thomson, 2011).
  • De AIR-2 studie (Castro, 2010) includeerde 297 patiënten met ernstig astma (requiring daily ICS at > 1,000 mcg BPD equivalent and LABA 100 mcg salmeterol equivalent; < 10 mg OCS/day; ≥ 2 symptomatic days in prior 4 weeks). In deze studie werd bronchiale thermoplastiek (n=190) vergeleken met een sham procedure (n=90) (bronchoscopie zonder thermoplastiek). Alle patiënten kregen standaard zorg. De BT-groep werd 5 jaar gevolgd (Wechsler, 2013). Deelnemers en testafnemers waren geblindeerd.

 

Resultaten

Astmacontrole

Twee studies, de AIR en de RISA studies, vonden een significante verbetering op de Asthma Control Questionnaire (ACQ). D’Anci (2017) berekende de standardized mean difference (SDM) in beide studies: AIR: -0,71 (95% CI -1,05 tot -0,37); RISA: -0,77 (95% CI: -1,33 tot -0,21). Gemiddeld gezien werd de klinische grens van 0,5 punten verschil gehaald. In de AIR2 studie die BT vergeleek met de sham-procedure, werd geen significant verschil gevonden (berekende SMD in ACQ-verschil: -0,05, 95%CI -0,29 tot 0,19). De meta-analyse van Torrego (2014) includeerde alle studies en vond een mean difference van -0,15 (95% CI -0,40 tot 0,10). In de publicaties met de langere termijneffecten werd astmacontrole niet als uitkomstmaat gerapporteerd.

 

Bewijskracht van de literatuur

De bewijskracht voor de uitkomstmaat astmacontrole is met 2 niveaus verlaagd gezien het geringe aantal patiënten (imprecisie) en inconsistentie.

 

Kwaliteit van leven (AQLQ)

De niet-sham-gecontroleerde studies (RISA en AIR) lieten 12 maanden na bronchiale thermoplastiek een significante verbetering zien op de AQLQ vergeleken met standaardzorg (RISA (n=32): SMD 1,38, 95%CI 0,60 tot 2,15; AIR (n=112): SMD: 0,62, 95%CI 0,24 tot 1,01). De AIR-2 trial (Castro, 2010) vond alleen in de per-protocol een significante verbetering van kwaliteit van leven (n=268) (posterior probability of superiority (PPS) = 97,7%), maar niet in de intention-to-treat analyse (n=288; PPS=96%; significante grens ligt op 96,4%). Torrego (2014) deed een meta-analyse met alle studies en kwam tot een significant, maar niet klinisch relevant, gepoolde mean difference van 0,28 (95%CI 0,07 tot 0,50). In de publicaties met de langere termijneffecten werd astmacontrole niet als uitkomstmaat gerapporteerd (D’Anci, 2017).

 

Bewijskracht van de literatuur

De bewijskracht voor de uitkomstmaat kwaliteit van leven in de vergelijking BT met controle is met 2 niveaus verlaagd gezien het geringe aantal patiënten (imprecisie) en risk of bias (slechts 1 studie met valide controlgroep).

 

Astma-aanval frequentie

De AIR studie vond 12 maanden na de laatste BT-behandeling een afname van ernstige astma-aanvallen per patiënt per week, maar dit verschilde niet van de groep met standaardzorg. De afname in milde astma-aanvallen verschilde wel significant tussen beide groepen (calculated mean difference milde astma-aanvallen per patiënt per week: -0,20, 95% CI=-0,95 tot -0,15; ongeveer 10 milde astma-aanvallen minder per jaar (95%CI 3 tot 18)). De RISA studie gaf geen data over astma-aanval frequentie (D’Anci, 2017).

 

In de AIR-2 studie had de BT-groep minder ernstige astma-aanvallen vergeleken met de sham-groep (resp. 0,48±0,067 en 0,70±0,122 ernstige astma-aanvallen per patiënt per jaar) na de behandelperiode. Het aantal patiënten dat ernstige astma-aanvallen had, was significant minder in de BT-groep (26% versus 40%; RR 0,66, 95% CI 0,47 tot 0,93) (Torrego, 2014). De astma-aanval frequentie in de 2 tot 5 jaar na de behandeling was gelijk aan de frequentie na 1 jaar (D’Anci, 2017).

 

Bewijskracht van de literatuur

De bewijskracht voor de uitkomstmaat astma-aanval frequentie is met 1 niveau verlaagd gezien het geringe aantal patiënten (imprecisie).

 

Corticosteroïdreductie

In de RISA-studie was een reductie te zien in dosis van orale corticosteroïden (reductie in BT-groep: 63,5±45,4%; placebogroep: 26,2±40,7%). Het verschil tussen de twee groepen was niet significant (Torrego, 2014).

 

Bewijskracht van de literatuur

De bewijskracht voor de uitkomstmaat corticosteroïdreductie is met 3 niveaus verlaagd (slechts 1 studie) gezien het geringe aantal patiënten (imprecisie) en inconsistentie.

 

Longfunctie (FEV1%)

De drie studies vonden geen significant verschil in FEV1 tussen de BT-groep en de controlegroep 12 maanden na de behandeling (D’Anci, 2017; Torrego, 2014). De RISA studie vond wel een significant verschil na 22 weken (vanaf baseline, 14,9±17,4% versus -0,9±22,3). De langere termijneffecten na 5 jaar waren vergelijkbaar met de effecten na 1 jaar.

 

Bewijskracht van de literatuur

De bewijskracht voor de uitkomstmaat longfunctie is met 1 niveau verlaagd gezien het geringe aantal patiënten (imprecisie).

 

Bijwerkingen

Ziekenhuisopname door respiratoire adverse events tijdens de behandelperiode was in de interventiegroepen hoger dan in de controlegroepen (RR 3,50, 95% CI 1,26 tot 9,68). Omgerekend zou dit 6% van de deelnemers zijn die hospitalisatie nodig had vanwege een respiratoire bijwerking (Torrego, 2014). Na de behandelperiode was het risico gelijk tussen de twee groepen (RR 1,12, 95%CI 0,44 tot 2,85) (Torrego, 2014).

 

Op basis van de drie studies, was het gebruik van ‘rescue medication’ niet significant verschillend tussen de interventiegroepen vergeleken met de placebogroepen gedurende 12 maanden (gepoolde mean difference 0,68, 95%CI 3,63 tot 2,28) (Torrego, 2014).

 

Tijdens de behandelperiode werden meer respiratoire adverse events gezien in de BT-groep vergeleken met de controlegroep (AIR: 407 versus 106 events; RISA: 136 versus 57 events; AIR-2: 85% versus 76% patiënten met adverse events). De meest genoemde bijwerkingen in de AIR-studie waren dyspnoe, wheeze en hoest, en waren mild van aard (69%). Na de behandelperiode was er geen verschil tussen de twee groepen. In de RISA studie werden wheeze, hoest en chest discomfort de meest gerapporteerde bijwerkingen. Meeste bijwerkingen waren mild (49%) of moderate (41%). In de AIR-2 studie werden eerdergenoemde bijwerkingen gemeld, evenals pijn op de borst. Bij alle studies werden de meeste bijwerkingen gemeld binnen een dag na de bronchoscopie en waren veelal binnen 7 dagen opgelost.

 

De case reports en case series (30 patiënten beschreven) uit het review van D’Anci (2017) beschrijven dezelfde niet-ernstige bijwerkingen als die in de RCT’s. Ernstige bijwerkingen waren hemoptysis (n=5), atelectasis (n=4), lower respiratoiry tract infection requiring hospitalization (n=2), longabces (n=1).

 

Bewijskracht van de literatuur

De bewijskracht voor de uitkomstmaat bijwerkingen is met 1 niveau verlaagd gezien beperkingen in de onderzoeksopzet (risk of bias); tegenstrijdige resultaten (inconsistentie); extrapoleerbaarheid (bias ten gevolge van indirectheid); het geringe aantal patiënten (imprecisie); publicatiebias.

Zoeken en selecteren

Om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden is er een systematische literatuuranalyse verricht naar de volgende zoekvraag:

Wat is de effectiviteit van bronchiale thermoplastiek als aanvullende behandeling bij ernstig astma?

 

P (patients): patiënten (≥18 jaar) met ernstig astma die optimaal behandeld worden;

I (intervention): bronchiale thermoplastiek;

C (comparison): sham (bronchscopiezonder thermoplastiek), standaardzorg, andere behandelingen;

O (outcomes): astmacontrole (ACQ), kwaliteit van leven (AQLQ en SGRQ), astma-aanval frequentie, aantal ziekenhuisbezoeken, ziekenhuisopnames en verzuim van school of werk, corticosteroidreductie, verbetering longfunctie FEV1), (fysiologisch FEV1-verlies), bijwerkingen.

 

Relevante uitkomstmaten

De werkgroep achtte verbetering van astmacontrole en verbetering van kwaliteit van leven voor de besluitvorming cruciale uitkomstmaten; en astma-aanval frequentie, steroïdreductie, verbetering longfunctie en voorkomen van meer dan fysiologisch FEV1-verlies voor de besluitvorming belangrijke uitkomstmaten.

 

Verbetering van astmacontrole

De werkgroep definieerde ≥ 0,5 punt verbetering op Asthma Control Questionnaire (ACQ) als een klinisch (patiënt) relevant verschil.

 

Verbetering van kwaliteit van leven

De werkgroep definieerde ≥ 0,5 punt verbetering op Asthma Quality of Life Questionnaire (AQLQ) en ≥ 4 punt verbetering op de SGRQ als een klinisch (patiënt) relevant verschil.

 

Astma-aanval frequentie

De werkgroep definieerde ≥ 30% afname van aantal astma-aanvallen als een klinisch (patiënt) relevant verschil.

 

Corticosteroïdreductie

De werkgroep definieerde ≥ 2,5 mg/dag dosisafname prednison of equivalent van een ander steroïd als een klinisch (patiënt) relevant verschil.

Verbetering longfunctie

De werkgroep definieerde een toename FEV1 ≥ 10% van voorspelde waarde als een klinisch (patiënt) relevant verschil.

 

Zoeken en selecteren (Methode)

In de databases Medline (via OVID) en Embase (via Embase.com) is op 23 april 2018 met relevante zoektermen gezocht naar systematische reviews en RCT’s. De zoekverantwoording is weergegeven onder het tabblad Verantwoording. De literatuurzoekactie leverde 71 treffers op. Studies werden geselecteerd op grond van de volgende selectiecriteria: relevantie, mate van ernst van astma, studiedesign (systematische reviews of RCT’s). Op basis van titel en abstract werden in eerste instantie 22 studies voorgeselecteerd. Na raadpleging van de volledige tekst, werden vervolgens 20 studies geëxcludeerd (zie exclusietabel onder het tabblad Verantwoording), en 2 studies definitief geselecteerd.

 

Twee reviews zijn opgenomen in de literatuuranalyse. De belangrijkste studiekarakteristieken en resultaten zijn opgenomen in de evidencetabellen. De beoordeling van de individuele studieopzet (risk of bias) is opgenomen in de risk of bias tabellen.

Referenties

  1. 1 - Castro M, Rubin AS, Laviolette M, Fiterman J, De Andrade Lima M, Shah PL, et al. Effectiveness and safety of bronchial thermoplasty in the treatment of severe asthma: a multicenter, randomized, double-blind, shamcontrolled clinical trial. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 2010;181(2):116–24.
  2. 2 - Chung KF, Wenzel SE, Brozek, JL, Bush A, et al. International ERS/ATS guidelines on definition, evaluation and treatment of severe asthma. Eur Resp Jour 2014;43: 343-373
  3. 3 - Cox G, Thomson NC, Rubin AS, Niven RM, Corris PA, Siersted HC, et al. Asthma control during the year after bronchial thermoplasty. The New England Journal of Medicine 2007;356(13):1327–37.
  4. 4 - D'Anci KE, Lynch MP, Leas BF, Apter AJ, Bryant-Stephens T, Kaczmarek JL, et al. 2017
  5. 5 - Niven RM, Simmonds MR, Cangelosi MJ, Tilden DP, Cottrell S, Shargill NS. Indirect comparison of bronchial thermoplasty versus omalizumab for uncontrolled severe asthma. J.Asthma 2018 Apr;55(4):443-451
  6. 6 - Pavord ID, Cox G, Thomson NC, Rubin AS, Corris PA, Niven RM, et al. Safety and efficacy of bronchial thermoplasty in symptomatic, severe asthma. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 2007;176 (12):1185–91.
  7. 7 - Pavord ID, Thomson NC, Niven RM, et al. Safety of bronchial thermoplasty in patients with severe refractory asthma. Ann Allergy Asthma Immunol. 2013 Nov;111(5):402-7.
  8. 8 - Thomson NC, Rubin AS, Niven RM, et al. Long-term (5 year) safety of bronchial thermoplasty: asthma intervention research (AIR) trial. BMC Pulm Med. 2011 Feb 11;11:8.
  9. 9 - Torrego A, Sola I, Munoz AM, Roque I Figuls M, Yepes-Nunez JJ, Alonso-Coello P, et al. Bronchial thermoplasty for moderate or severe persistent asthma in adults. Cochrane Database Syst.Rev. 2014 Mar 3;(3):CD009910. doi(3):CD009910
  10. 10 - Wechsler ME, Laviolette M, Rubin AS, et al. Bronchial thermoplasty: long-term safety and effectiveness in patients with severe persistent asthma. J Allergy Clin Immunol. 2013 Dec;132(6):1295-302.

Evidence tabellen

Research question: What is the position of bronchial thermoplasty as an add-on treatment for severe asthma?

Table - Evidence table for systematic review of RCTs and observational studies (intervention studies) - bronchial thermoplasty

Study reference

Study characteristics

Patient characteristics

Intervention (I)

Comparison / control (C)

Follow-up

Outcome measures and effect size

Comments

D’Anci, 2017

 

Individual study characteristics and results are deduced from D’Anci, 2017.

 

 

SR and meta-analysis of RCTs

 

Literature search up to April 2017

 

A1: Pavord, 2007 (RISA-study)

A2: Pavord, 2013

B1: Cox, 2007 (AIR study)

B2: Thompson, 2011

C1: Castro, 2010 (AIR-2 study)

C2: Wechsler, 2013

 

Study design: RCT (parallel)

 

Setting and Country:

A: UK, Canada, Brazil

B: Canada, UK, Brazil, Denmark

C: USA, Canada, Brazil, UK, the Netherlands, Australia

 

Source of funding:

The authors received no specific funding for this work.

All the included studies were funded by the manufacturer of Alair BT system, Boston Scientific

 

Inclusion criteria SR:

- All language, all treatment duration.

- Randomized controlled trials (RCTs) and nonrandomized interventional studies with concurrent controls

- Single-arm extensions of RCTs were included to describe long-term changes in efficacy or safety in patients treated with BT.

- Case reports or case series that describe adverse events were also considered for inclusion for reporting adverse events.

 

Exclusion criteria:

In vivo, in vitro, and animal studies.

 

15 studies are included in the SR (3 RCT’s and 3 prolonged studies, 8 observational studies).

Important patient characteristics at baseline:

 

N, mean age±SD

A1: n=32 (BT: n=15, 39.1±13.0y; control n=17, 42.1±2.6y)

A2: BT; n=14, 38.6±13.3

B1: n=112 (BT n=56, 39.4±11.1; control n=56, 41.7±11.4)

B2: BT n=45, 40.0±11.2; control n=24, 40.8±12.1

C1: n=288 (BT: n=190, 40.7±11.9y; control n=98, 40.6±11.9)

C2: BT: n=162, 41.5±11.8

 

Sex:

A: BT: 40% male, control: 56% male

B: BT: 44% male, control: 43% male

C: BT: 43% male, Control 39% male.

 

Type of asthma (inclusion criteria)

A: severe, requiring daily ICS at >750 mcg fluticasone equivalent and LABA 100 mcg salmeterol equivalent; ≤30 mg/d prednisone equivalent

B: moderate or severe, requiring daily ICS at >200 mcg BPD equivalent and LABA 100 mcg salmeterol equivalent; stable disease in 6 weeks prior to entry

C: severe asthma requiring daily ICS at >1,000 mcg BPD equivalent and LABA 100 mcg salmeterol equivalent; <10 mg OCS/day; ≥2 symptomatic days in prior 4 weeks

 

Baseline OCS use:

A: I: 14.4 mg/d

C: 18.6 mg/d

B: NR

C: I: 6.4±1.97 mg/d

C: 5 mg/d

 

Baseline ICS use:

A: I: 1166.7±408.3 µg/d

C: 1058.9±336.9 µg/d

B: I: 1351±963 µg/d

C: 1264±916 µg/d

C: I: 1960.7 µg/d

C: 1834.8 µg/d

 

Groups comparable at baseline? yes

A: bronchial thermoplasty

B: bronchial thermoplasty

C: bronchial thermoplasty

 

All studies followed the same procedure: three procedures were performed 3 weeks apart.

 

A1: usual care (i.e. medical management as determined by treating physician)

A2: -

B1: usual care (i.e. medical management as determined by treating physician)

B2: medical management

C1: bronchoscopic sham procedure (bronchoscopy without thermoplasty) and usual care

C2: -

 

End-point of follow-up:

 

A1: 12 months

A2: 5 year

B: 12 months

B2: 5 year (control group was followed for 3 years)

C1: 12 months

C2: 5 year

 

For how many participants were no complete outcome data available?

Attrition (%)

A1: BT:11% prior to BT

Control: 0%

A2: 20%

B: BT: 7%

Control: 12.5%

B2: 3 years: BT: 17%; control 57%

5 years: BT: 20%

C1: BT: 5%

Control: 1%

C2: 14%

 

 

Outcome measure-1

Asthma control (ACQ)

 

Effect measure:

A: change: BT: -0.99 (0.83)

Control: -0.22 (0.78)

BT versus. control: p=0.01 SMD=-0.958 SE=0.374

Mean difference in ACQ score change=-0.77, 95% CI: -1.33 to -0.21

A2: NR

 

B: BT baseline: 2.50 (0.92)

BT 12 months: 1.32 (0.85)

Control baseline: 2.16 (0.86)

Control 12 months: 1.69 (0.99)

BT versus control: p=0.001

SMD=-0.402 SE=0.201

Mean difference in ACQ change score:-0.71, 95% CI: -1.05 to -0.37

B2:NR

 

C: 12 months: BT: 1.31 (0.94)

Sham: 1.32 (0.91)

Calculated SMD:-0.05, 95% CI: -0.29 to 0.19

C2: NR

 

Outcome measure-2

Quality of Life (AQLQ)

 

Effect measure: mean change±SD or (95% CI):

A: BT: 1.53 (0.79)

Control: 0.42 (0.82)

BT versus. control: p=0.001

SMD 1.38, 95% CI 0.60 to 2.15

A2: NR

 

B: BT baseline: 4.91 (1.23)

BT 12 months: 6.18 (0.88)

Control baseline: 5.15 (1.19)

Control 12 months: 5.72 (1.11)

BT versus. control:p=0.003

SMD 0.62, 95% CI=0.24 to 1.01

B2: NR

 

C: BT: 1.35±1.10

Sham: 1.16±1.23

BT versus. sham: PPS: 96.0%

Clinically meaningful improvement (∆AQLQ≥0,5):

BT: 79%

Sham: 64%

BT versus. sham: PPS: 99.6%

C2: NR

 

Outcome measure-3

Asthma exacerbations, number of severe exacerbations

 

Effect measure: mean or mean difference (95% CI):

A: NR (1 patient in control group)

A2: NR

B: per week: BT baseline: 0.07±0.18

BT 12 months: 0.01±0.08

Control baseline: 0.09±0.31

Control 12 months: 0.06±0.24

Difference between the two groups in the change from baseline at 12 months=n.s.

Calculated mean difference: -0.03 severe exacerbations per subject per week, 95% CI: -0.12 to 0.06

B2:

C: study period/patient: BT: 1.02 (53.6% of patients

Sham: 0.91 (45.9% of patients

PPS sham >BT: 95.5%

 

Per patient/per year

BT: 0.48 (0.067)

Sham: 0.70 (0.122)

BT versus. sham: PPS: 95.5%

C2: Frequency in years 2–5 compared with

year 1 were not significant.

 

Outcome measure-4a

Steroid reduction, mean reduction in OCS dose

A: BT: 63.5 (45.4) %

Control: 26.2 (40.7) %

BT versus. control: p=0.12

A2:

B: only rescue medication use reported

B2: pulses/patient/year:

Year 3 BT: 0.33 (25,6%)

Year 3 control: 0.52 (23.8%)

year 5 BT: high-dose 0.62 (27,9% of patients)

C:

C2:

 

Outcome measure-4a

Steroid reduction, overall reduction in ICS dose

A: 28.6 (30.4) %

Control: 20.0 (32.9) %

(p=0.59)

A2:

B1:

B2: mean reduction

year 3 BT: 150 μg/day (p=0.25); 27%

Year 3 Control: 112; μg/day, (n.s.); 29%

Year 5 BT :194 μg/day (p=0.16)

C1:

C2: 27% of patients

decreased ICS by 50%

or more; half of patients

reduced daily ICS to

≥500 mcg/day BDP

equivalent;

5% of patients

increased ICS by 50%

or greater.

Overall reduction of 17% in the average ICS dose at 5 years

 

Outcome measure-5

Pre-bronchodilator FEV1 (% predicted), mean±SD

A1: mean% change:

BT: 7.97±19.13 %

Control group: 1.89±15.00%

(p=0.322)

A2: pre- and post FEV1 were

unchanged in the 5-year period after BT

A1: BT baseline: 72.7±10.

BT 12 months: 75.2±13.9

Control baseline: 70.7±10.5

Control 12 months: 72.4±12.6

BT versus. control: not significant

B2: FEV1 and FVC did not deteriorate over time

C1: BT baseline: 77.8±15.65

BT 12 months: 76.6±17.74

Sham baseline: 79.7±15.14

Sham 12 months: 79.1±15.98

BT versus. sham: PPS: 24.1%

C2: FEV1 values remained unchanged over the 5 years (5 year: 77.8±15.84).

Risk of bias assessment:

Cochrane collaboration’s tool

A: high risk of bias

B: high risk of bias

C: medium risk of bias

 

Cox, 2007

Asthma control:

Patients taking high dose ICS (post-hoc analysis n=32; 16 BT, 16 Control)

who required

>1,000 μg BDP or equivalent at baseline:

ACQ

BT: 2.88 (0.63) to 1.34 (0.95)

Control: 2.20 (0.67) to 1.99 (1.02)

BT versus. control: p=0.004

 

Qol: High Dose ICS (post-hoc analysis n=32; 16 BT, 16 Control) who required >1000 μg BDP or equivalent at baseline

AQLQ

BT: 4.45 (1.48) to 6.17 (0.89)

Control: 5.41 (0.81) to 5.67 (1.13)

BT versus. control: p=0.002

 

Facultative:

 

Brief description of author’s conclusion

 

Personal remarks on study quality, conclusions, and other issues (potentially) relevant to the research question

 

Level of evidence: GRADE (per comparison and outcome measure) including reasons for down/upgrading

 

Sensitivity analyses (excluding small studies; excluding studies with short follow-up; excluding low quality studies; relevant subgroup-analyses); mention only analyses which are of potential importance to the research question

 

Heterogeneity: clinical and statistical heterogeneity; explained versus unexplained (subgroupanalysis)

Torrego, 2014

SR and meta-analysis of RCTs

 

Literature search up to …

 

A: Pavord, 2007 (RISA-study)

B: Cox, 2007 (AIR study)

C: Castro, 2010 (AIR-2 study)

 

Study design: RCT (parallel)

 

Setting and Country:

A: UK, Canada, Brazil

B: Canada, UK, Brazil, Denmark

C: USA, Canada, Brazil, UK, the Netherlands, Australia

 

Source of funding:

The authors received no specific funding for this work.

All the included studies were funded by the manufacturer of Alair BT system, Boston Scientific

 

Inclusion criteria SR:

- RCTs

- adult participants with moderate or severe persistent asthma according to the GINA (2011)

- bronchoscopically delivered thermoplasty

 

Exclusion criteria:

In vivo, in vitro, and animal studies.

 

3 studies are included in the SR

Important patient characteristics at baseline:

 

See above, same studies included

 

N, mean age±SD

Sex:

 

A: bronchial thermoplasty

B: bronchial thermoplasty

C: bronchial thermoplasty

 

All studies followed the same procedure: three procedures were performed 3 weeks apart.

 

A: usual care

B: usual care (i.e. medical management as determined by treating physician)

C: bronchoscopic sham procedure (bronchoscopy without thermoplasty) and usual care

 

 

Outcome measure-1

Asthma control (ACQ)

Pooled effect: mean difference = -0.15 (95%CI -0.40, 0.10)

I2=0%

 

BT versus. medical: -0.32 (95%CI -0.63, -0.02)

BT versus. sham: -0.01 (-0.23, 0.21)

 

Outcome measure-2

Quality of Life (AQLQ)

Pooled effect: mean difference= 0.28 (95%CI 0.07, 0.50), favouring thermoplasty

I2=0%

 

BT versus. medical: 0.44 (95%CI 0.10, 0.79)

BT versus. sham: 0.18 (-0.09, 0.45)

 

Outcome measure-3

Asthma exacerbations, number of severe exacerbations

Air: no difference in number of severe exacerbations

Air-2: rate of severe exacerbations per participant/year was significantly lower in group with thermoplasty than in control group (0,48 (SD=0.067) versus. 0,70 (SD=0.122) exacerbations/patient-year)

 

Outcome measure-4a

Steroid reduction, mean reduction in OCS dose

Use of rescue medication

 

Mean difference= -0.68 (95%CI -3.63, 2.28)

I2=0%

 

BT versus. medical: -2.65 (95%CI -11.24, 5.95)

BT versus. sham: -0.10 (95%CI -3.38, 3.18)

 

 

Outcome measure-5

Pre-bronchodilator FEV1 (% predicted), mean±SD

 

Quality of the evidence (GRADE)

 

Outcome measure-1

Asthma control (ACQ): moderate

 

Outcome measure-2

Quality of Life (AQLQ): moderate

 

Outcome measure-3

Asthma exacerbations, number of severe exacerbations

 

Outcome measure-4a

Steroid reduction, mean reduction in OCS dose: low

 

Outcome measure-5

Pre-bronchodilator FEV1 (% predicted), mean±SD

 

 

Table - Quality assessment for systematic reviews of RCTs and observational studies - biologicals

Based on AMSTAR checklist (Shea, 2007; BMC Methodol 7: 10; doi:10.1186/1471-2288-7-10) and PRISMA checklist (Moher, 2009; PLoS Med 6: e1000097; doi:10.1371/journal.pmed1000097)

Study

 

 

 

 

 

First author, year

Appropriate and clearly focused question?

 

 

 

 

Yes/no/unclear

Comprehensive and systematic literature search?

 

 

 

Yes/no/unclear

Description of included and excluded studies?

 

 

 

Yes/no/unclear

Description of relevant characteristics of included studies?

 

 

Yes/no/unclear

Appropriate adjustment for potential confounders in observational studies?

 

Yes/no/unclear/no tapplicable

Assessment of scientific quality of included studies?

 

 

 

Yes/no/unclear

Enough similarities between studies to make combining them reasonable?

 

Yes/no/unclear

Potential risk of publication bias taken into account?

 

 

 

Yes/no/unclear

Potential conflicts of interest reported?

 

 

 

Yes/no/unclear

D’Anci, 2017

Yes

Yes

Yes

Yes

N/A

Yes

Yes

Yes

Yes

Torrego, 2014

Yes

Yes

Yes

Yes

N/A

Yes

Yes

Yes

No

 

Tabel Exclusie na het lezen van het volledige artikel

Auteur en jaartal

Redenen van exclusie

Reviews

 

Zhou, 2016

recenter review met alle geïncludeerde studies.

Deakins, 2015

niet systematisch review

Kane, 2015

niet systematisch review

Chung, 2014

recenter review met alle geïncludeerde studies.

Torrego, 2014

recenter review met alle geïncludeerde studies.

Wu, 2011

andere reviews beschikbaar

RCT’s

 

D'Hooghe, 2018

narrative review

Facciolongo, 2018

observationeel, geen vergelijkend onderzoek

Langton, 2018

observationele studie

Chupp, 2017

exclusie

Debray, 2017

observationele studie

D'Hooghe, 2017

observationele studie

Krmisky, 2017

narrative review

Arrigo, 2016

geen vergelijkende studie; n=7

Laxmanan, 2016

narrative review

Iyer, 2015

lnarrative review,

Iyer, 2014

discussion paper: gebruik in overwegingen

Wechsler, 2013

wordt al meegenomen in SR

Castro, 2011

wordt al meegenomen in SR

Thomson, 2011

wordt al meegenomen in SR

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld : 01-07-2020

Laatst geautoriseerd : 01-07-2020

Voor het beoordelen van de actualiteit van deze richtlijn is de werkgroep niet in stand gehouden. Uiterlijk in 2024 bepaalt het bestuur van de NVALT of de modules van deze richtlijn nog actueel zijn. Op modulair niveau is een onderhoudsplan beschreven. Bij het opstellen van de richtlijn heeft de werkgroep per module een inschatting gemaakt over de maximale termijn waarop herbeoordeling moet plaatsvinden en eventuele aandachtspunten geformuleerd die van belang zijn bij een toekomstige herziening (update). De geldigheid van de richtlijn komt eerder te vervallen indien nieuwe ontwikkelingen aanleiding zijn een herzieningstraject te starten.

 

De NVALT is regiehouder van deze richtlijn en eerstverantwoordelijke op het gebied van de actualiteitsbeoordeling van de richtlijn. De andere aan deze richtlijn deelnemende wetenschappelijke verenigingen of gebruikers van de richtlijn delen de verantwoordelijkheid en informeren de regiehouder over relevante ontwikkelingen binnen hun vakgebied.

 

De voorliggende richtlijn betreft een herziening van de NVALT richtlijn Diagnostiek en behandeling van ernstig astma uit 2013. Alle modules zijn beoordeeld op actualiteit. Vervolgens is een prioritering aangebracht welke modules een daadwerkelijke update zouden moeten krijgen. Hieronder staan de modules genoemd met de wijzigingen. Tevens is per module een inschatting gemaakt voor de beoordeling voor herziening.

 

Uitgangsvraag/onderwerpen

Wijzigingen richtlijn 2019

Uiterlijk jaar voor herziening

Definities

Opgenomen in Algemene inleiding

2024

Diagnostiek van ernstig astma

Minimale (tekstuele) aanpassingen

2024

Behandelprincipes

Herbevestigd

2024

Antifungale therapie

Minimale aanpassingen

2024

Bariatrische chirurgie

Nieuw ontwikkeld

2024

Anti-IgE (omalizumab)

Herzien in bredere module Biologicals

2024

Bronchiale thermoplastiek

Gereviseerd

2024

Fysiotherapie

Nieuw ontwikkeld

2024

Hooggebergtebehandeling

Wordt in Q2 2020 herzien in module Longrevalidatie en hooggebergtebehandeling

2024

Leukotrieën

Minimale aanpassingen

2024

Longrevalidatie (inspanningstraining, educatie/zelfmanagement, ademhalingsoefeningen/yoga)

Wordt opgenomen in module Longrevalidatie en hooggebergtebehandeling

2024

Steroïdsparende behandeling

Module wordt teruggetrokken.

 

Systemische corticosteroïden

Vervangen door nieuwe module

2024

Theofylline

Herbevestigd

2024

Tiotropium Bromide

Minimale aanpassingen

2024

Optimaliseren en monitoren van zorg

Gereviseerd

2024

Organisatie van zorg

Gereviseerd

2024

Kwaliteitssystemen

Opgenomen in Verantwoording en Implementatieplan

2024

Initiatief en autorisatie

Initiatief:
  • Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en Tuberculose
Geautoriseerd door:
  • Koninklijk Nederlands Genootschap voor Fysiotherapie
  • Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en Tuberculose
  • Verpleegkundigen en Verzorgenden Nederland
  • Nederlandse Vereniging van Ziekenhuisapothekers

Algemene gegevens

De richtlijn is goedgekeurd door:

  • Vereniging Nederland Davos
  • Longfonds

 

De richtlijnontwikkeling werd ondersteund door het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten en werd gefinancierd uit de Stichting Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS). Patiëntenparticipatie bij deze richtlijn werd medegefinancierd uit de Stichting Kwaliteitsgelden Patiënten Consumenten (SKPC) binnen het programma KIDZ.

Doel en doelgroep

Doel

Deze richtlijn geeft aanbevelingen ten aanzien van diagnostiek en behandeling van volwassen patiënten (leeftijd ≥ 18 jaar) met ernstig astma. Doel van deze herziening is om een richtlijn te verkrijgen waarin de meeste recente medische kennis omtrent de zorg voor patiënten met ernstig astma wordt meegenomen.

 

Doelgroep

Deze richtlijn is geschreven voor alle leden van de beroepsgroepen die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met de ernstig astma en astma.

Samenstelling werkgroep

Voor het ontwikkelen van de richtlijn is in 2018 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met ernstig astma te maken hebben.

 

Werkgroep

  • Dr. E.J.M. Weersink, longarts, Amsterdam Universitaire medisch centrum, locatie AMC, NVALT
  • Dr. G.J. Braunstahl, longarts, Franciscus Gasthuis en Vlietland, Rotterdam, NVALT
  • Dr. A. ten Brinke, longarts, Medisch Centrum, Leeuwarden, NVALT
  • Dr. H.P.A.A. van Veen, Longarts, Medisch Spectrum Twente, Enschede, NVALT
  • Drs. L.H. Conemans, longarts, Maastricht UMC+, Maastricht, NVALT
  • Dr. A. Aardenburg-van Huisstede, longarts in opleiding, Franciscus Gasthuis en Vlietland, Rotterdam, NVALT
  • Dr. S.W. Zielhuis, Ziekenhuisapotheker, Medisch Centrum Leeuwarden, NVZA
  • W. van Litsenburg, Verpleegkundig specialist, Catharina Ziekenhuis, Eindhoven, V&VN
  • Dr. H.J. Hulzebos, Medisch fysioloog en fysiotherapeut, UMC Utrecht, Utrecht, KNGF
  • M.A.P. Poulissen-Erinkveld, projectleider, Longfonds/ VND
  • L.A.M. Frankemölle, Ervaringsdeskundige, Longfonds
  • E.M. van der Roest, Senior kernmedeweker pre-analyse poli Wilhelmina Kinderziekenhuis, Ervaringsdeskundige, VND

 

Met ondersteuning van

  • Dr. ir. N.L. van der Zwaluw, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
  • Dr. A.J.G. Wirix, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
  • I. van Dusseldorp, literatuurspecialist, Kenniscentrum Medisch Centrum Leeuwarden
  • S. Wouters, projectsecretaresse, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten

Belangenverklaringen

De KNMG-Code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling” is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of ze in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatie management, kennisvalorisatie) hebben gehad. Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met evt. belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van Medisch Specialisten.

 

Werkgroep-lid

Functie

Nevenfuncties

Gemelde belangen

Ondernomen actie

Dr. E.J.M. Weersink

Longarts afdeling longziekten Academisch Universitair Medisch Centrum, Amsterdam.

Geen

In 2017 voor meerdere farmaceutische bedrijven een betaald adviseurschap (GSK, Novartis, TEVA, Chiesi, Boehringer). In 2018 nog wel adviseurschap niet meer tegen betaling.

 

Adviseurschappen zijn bij de start van de richtlijn gestaakt.

Gekeken is naar een vice-voorzitter. Bij relevante onderwerpen zal de vice-voorzitter de vergadering leiden.

Dr. G.J. Braunstahl

Longarts, Franciscus Gasthuis full-time

'- Nul-aanstelling Erasmus MC/promotiebegeleiding 4 uur/week (onbetaald)

- Redactieraad Nederlands tijdschrift Allergie en Astma 2 uur/maand (onbetaald)

- Secretaris Netherlands Respiratory Society (NRS) 4 uur/maand (onbetaald)

- Vergoedingen voor advieswerk, richtlijncommissies, ontwikkeling studieprogramma's, presentaties e.d.: (incidenteel) betaald

- Geen persoonlijke financiele belangen van structurele aard.

- De stichting van onze onderzoeksafdeling heeft in het verleden unrestricted grants gekregen van Stichting astmabestrijding, stichting Coolsingel, stichting 't Trekpaert, stichting Bevordering Onderziek Fransciscus, GSK, Teva, Chiesi, Novartis, AstraZeneca, ALK Abello.

Betaalde adviesfuncties zijn per 1-1-2018 neergelegd.

Vergoedingen zijn overkoepelend aan de richtlijn. Geen directe acties nodig.

Dr. A. ten Brinke

Longarts, vrijgevestigd

werkzaam in medisch centrum Leeuwarden

Geen

- Unrestricted research grants GSK, TEVA

Research advisory boards GSK, Novartis, AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, Chiesi, Sanofi.

Honoraria lectures GSK, Novartis, Teva, Boehringer Ingelheim.

- Actief in expertisecentrum ernstig astma in MCL

Voor onderwerpen aangaande medicatie kan Ten Brinke, wanneer het zou komen tot stemming, niet mee mogen stemmen. Gezien haar expertise kan ze wel deelnemen aan de discussie over deze onderwerpen.

H.P.A.A. van Veen

Longarts Medisch spectrum Twente Enschede

Adviesraden deelname: AstraZeneca, Teva, Novartis, Sanofi (alles betaald)

Deelname aan wetenschappelijk onderzoek met AstraZeneca

Geen trekker of meelezer bij modules aangaande medicatie.

L.H. Conemans

longarts Maastricht UMC

Geen

Geen

Geen actie

Dr. A. Aardenburg- van Huisstede

Longarts in opleiding Franciscus Gasthuis Rotterdam

Geen

Promototieonderzoek verricht op deelgebied van richtlijn (relatie obesitas en astma)

Expertise wordt juist ingezet op de module Bariatrie en astma. Geen directe actie.

Bij onderwerpen waar mogelijke belangen van de voorzitter spelen, zal werkgroeplid optreden als onafhankelijk voorzitter.

Dr. H.J. Hulzebos

Medisch Fysioloog en (sport)fysiotherapeut in het Universitair Medisch Centrum Utrecht

Secretaris VHVL (Vereniging Hart, Vaat en Longfysiotherapie) (onbetaald)

Geen

Geen actie

W. van Litsenburg

Verpleegkundig Specialist Astma en COPD Catharina ziekenhuis Eindhoven afdeling Longgeneeskunde 36 uur

 

Walter van Litsenburg Zorg, ZZP er thuiszorg 24 uur

-HAN/VDO, opleiding voor praktijkondersteuners Astma/COPD module (betaald)

-Workshops en gastlessen voor IMIS (inhalatietechniek), Fontys, UVT (betaald)

-Kernteamlid van PICASSO een stichting die wetenschappelijk onderzoek ondersteunt. Sterke link met Boehringer Ingelheim (betaald)

Geen

Geen actie

M.A.P. Poulissen-Erinkveld

Projectleider Longfonds + Vereniging Nederland-Davos

 

Geen

Geen actie

L.A.M. Frankemölle

Ervarings-deskundige; Lid van de Longfonds ErvaringsDeskundigen groep

- Task Force Group guidelines severe asthma op internationaal niveau.

- Diverse werkgroepen zowel internationaal als nationaal, niet gerelateerd aan richtlijnen ernstig astma (onbetaald, reis- en verblijfskosten-vergoedingen).

- Vrijwilligster voor het Longfonds en van daaruit ook voor ELF/ERS.

- Lid van de werkgroep herziening NHG-standaard astma.

Geen

Geen actie

E. van Golen-van der Roest

Ervaring-sdeskundige;

Pre-analyse medewerker UMC Utrecht 25 u/pw

'- Redactielid, vrijwilliger VND (onbetaald)

- bibliotheek, redactielid, vrijwilliger VONK (onbetaald)

- Ledenadministratie Sleutelclub hamerik (onbetaald)

Geen

Geen actie

Dr. S.W. Zielhuis

Ziekenhuis-apotheker Medisch Centrum Leeuwarden

Geen

 

In de afgelopen jaren aanwezig geweest bij eenmalige adviesraden voor ziekenhuisapothekers van een aantal bedrijven waaronder Sanofi, Novartis en Astra Zeneca. De bedrijven hebben producten binnen het indicatiegebied van deze richtlijn.

Bij alle bovengenoemde firma's is geen sprake (geweest) van een dienstverband. Tot 2007 werkzaam geweest bij Teva Nederland, maar nu 11 jaar later op geen enkele wijze meer betrokken bij deze firma.

Geen acties

Inbreng patiëntenperspectief

Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door afgevaardigden van de patiëntenverenigingen Longfonds en Vereniging Nederland Davos in de werkgroep en door deelname van de patiëntenvereniging aan de invitational conference. Een verslag hiervan (zie aanverwante producten) is besproken in de werkgroep en de belangrijkste knelpunten zijn verwerkt in de richtlijn. De conceptrichtlijn is tevens voor commentaar voorgelegd aan de patiëntenverenigingen.

Methode ontwikkeling

Evidence based

Implementatie

In de verschillende fasen van de richtlijnontwikkeling is rekening gehouden met de implementatie van de richtlijnmodules en de praktische uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. Daarbij is uitdrukkelijk gelet op factoren die de invoering van de richtlijn in de praktijk kunnen bevorderen of belemmeren. Het implementatieplan is te vinden bij de aanverwante producten. De werkgroep heeft geen interne kwaliteitsindicatoren ontwikkeld.

Werkwijze

AGREE

Deze richtlijn is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010), dat een internationaal breed geaccepteerd instrument is. Voor een stap-voor-stap beschrijving hoe een evidence-based richtlijn tot stand komt, wordt verwezen naar het stappenplan Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.

 

Knelpuntenanalyse

Tijdens de voorbereidende fase inventariseerden de voorzitter van de werkgroep en de adviseur de knelpunten. De werkgroep beoordeelde de aanbevelingen uit de eerdere richtlijn (NVALT Richtlijn Diagnostiek en behandeling van ernstig astma, 2013) op noodzaak tot revisie. Tevens zijn er knelpunten aangedragen door middel van een invitational conference. De werkgroep stelde vervolgens een lijst met knelpunten op en prioriteerde de knelpunten op basis van: (1) klinische relevantie, (2) de beschikbaarheid van (nieuwe) evidence, (3) en de te verwachten impact op de kwaliteit van zorg en patiëntveiligheid.

 

Uitgangsvragen en uitkomstmaten

Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de voorzitter en de adviseur concept-uitgangsvragen opgesteld. Deze zijn met de werkgroep besproken waarna de werkgroep de definitieve uitgangsvragen heeft vastgesteld. Vervolgens inventariseerde de werkgroep per uitgangsvraag welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als kritiek, belangrijk (maar niet kritiek) en onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroep tenminste voor de kritieke uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch (patiënt) relevant vonden (zie pagina 6 voor de uitkomstmaten en de bijbehorende klinisch relevante verbetering).

 

Strategie voor zoeken en selecteren van literatuur

Voor de afzonderlijke uitgangsvragen werd aan de hand van specifieke zoektermen gezocht naar gepubliceerde wetenschappelijke studies in (verschillende) elektronische databases. Tevens werd aanvullend gezocht naar studies aan de hand van de literatuurlijsten van de geselecteerde artikelen. In eerste instantie werd gezocht naar studies met de hoogste mate van bewijs. De werkgroepleden selecteerden de via de zoekactie gevonden artikelen op basis van vooraf opgestelde selectiecriteria. De geselecteerde artikelen werden gebruikt om de uitgangsvraag te beantwoorden. De databases waarin is gezocht, de zoekstrategie en de gehanteerde selectiecriteria zijn te vinden in de module met desbetreffende uitgangsvraag. De gespecificeerde zoekstrategieën zijn op te vragen bij het Kennisinstituut.

 

Kwaliteitsbeoordeling individuele studies

Individuele studies werden systematisch beoordeeld, op basis van op voorhand opgestelde methodologische kwaliteitscriteria, om zo het risico op vertekende studieresultaten (risk of bias) te kunnen inschatten. Deze beoordelingen kunt u vinden in de Risk of Bias (RoB) tabellen. De gebruikte RoB instrumenten zijn gevalideerde instrumenten die worden aanbevolen door de Cochrane Collaboration: AMSTAR - voor systematische reviews; Cochrane - voor gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek; ACROBAT-NRS - voor observationeel onderzoek.

 

Samenvatten van de literatuur

De relevante onderzoeksgegevens van alle geselecteerde artikelen werden overzichtelijk weergegeven in evidencetabellen. De belangrijkste bevindingen uit de literatuur werden beschreven in de samenvatting van de literatuur. Bij een voldoende aantal studies en overeenkomstigheid (homogeniteit) tussen de studies werden de gegevens ook kwantitatief samengevat (meta-analyse) met behulp van Review Manager 5.

 

Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs

A) Voor interventievragen (vragen over therapie of screening)

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org/).

 

GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie (Schünemann, 2013).

 

GRADE

Definitie

Hoog

  • er is hoge zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • het is zeer onwaarschijnlijk dat de literatuurconclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Redelijk

  • er is redelijke zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • het is mogelijk dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Laag

  • er is lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • er is een reële kans dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Zeer laag

  • er is zeer lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • de literatuurconclusie is zeer onzeker.

*in 2017 heeft het Dutch GRADE Network bepaald dat de voorkeursformulering voor de op een na hoogste gradering ‘redelijk’ is in plaats van ‘matig’

 

B) Voor vragen over diagnostische tests, schade of bijwerkingen, etiologie en prognose

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd eveneens bepaald volgens de GRADE-methode: GRADE-diagnostiek voor diagnostische vragen (Schünemann, 2008), en een generieke GRADE-methode voor vragen over schade of bijwerkingen, etiologie en prognose. In de gehanteerde generieke GRADE-methode werden de basisprincipes van de GRADE-methodiek toegepast: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat, en een beoordeling van bewijskracht op basis van de vijf GRADE-criteria (startpunt hoog; downgraden voor risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, en publicatiebias).

 

Formuleren van de conclusies

Voor elke relevante uitkomstmaat werd het wetenschappelijk bewijs samengevat in een of meerdere literatuurconclusies waarbij het niveau van bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methodiek. De werkgroepleden maakten de balans op van elke interventie (eindconclusie). Bij het opmaken van de balans werden de gunstige en ongunstige effecten voor de patiënt afgewogen. De bewijskracht wordt bepaald door de laagste bewijskracht gevonden bij een van de kritieke uitkomstmaten. Bij complexe besluitvorming waarin naast de conclusies uit de systematische literatuuranalyse vele aanvullende argumenten (overwegingen) een rol spelen, werd afgezien van een eindconclusie. In dat geval werden de conclusies uit de systematische literatuuranalyse samen met alle aanvullende argumenten gewogen onder het kopje 'Overwegingen'.

 

Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)

Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals de expertise van de werkgroepleden, de waarden en voorkeuren van de patiënt (patient values and preferences), kosten, beschikbaarheid van voorzieningen en organisatorische zaken. Deze aspecten worden, voor zover geen onderdeel van de literatuursamenvatting, vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje ‘Overwegingen’.

 

Formuleren van aanbevelingen

De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk. De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen.

 

Randvoorwaarden (Organisatie van zorg)

In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijn is expliciet rekening gehouden met de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, menskracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van een specifieke uitgangsvraag maken onderdeel uit van de overwegingen bij de bewuste uitgangsvraag. Meer algemene, overkoepelende, of bijkomende aspecten van de organisatie van zorg worden behandeld in de module Organisatie van zorg.

 

Indicatorontwikkeling

Gelijktijdig met het ontwikkelen van de conceptrichtlijn heeft de werkgroep overwogen om interne kwaliteitsindicatoren te ontwikkelen om het toepassen van de richtlijn in de praktijk te volgen en te versterken. Meer informatie over de methode van indicatorontwikkeling is op te vragen bij het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten. In samenwerkingen met de commissie kwaliteitsvisitatie NVALT wordt er een indicatorenset ontwikkeld die gebruikt kan worden tijdens de kwaliteitsvisitaties en die de astma- en ernstig astma zorg omvat. Er zijn derhalve geen specifieke indicatoren ontwikkeld behorende bij de voorliggende richtlijn.

 

Kennislacunes

Tijdens de ontwikkeling van deze richtlijn is systematisch gezocht naar onderzoek waarvan de resultaten bijdragen aan een antwoord op de uitgangsvragen. Bij elke uitgangsvraag is door de werkgroep nagegaan of er (aanvullend) wetenschappelijk onderzoek gewenst is om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden. Een overzicht van de onderwerpen waarvoor (aanvullend) wetenschappelijk van belang wordt geacht, is als aanbeveling in de Kennislacunes beschreven (onder aanverwante producten).

 

Commentaar- en autorisatiefase

De conceptrichtlijn werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijn aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijn werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.

 

Literatuur

Brouwers MC, Kho ME, Browman GP, et al. AGREE Next Steps Consortium. AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. CMAJ. 2010;182(18):E839-42. doi: 10.1503/cmaj.090449. Epub 2010 Jul 5. Review. PubMed PMID: 20603348.

Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwalitieit. https://richtlijnendatabase.nl/over_deze_site/richtlijnontwikkeling.html

Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.

Schünemann HJ, Oxman AD, Brozek J, et al. Grading quality of evidence and strength of recommendations for diagnostic tests and strategies. BMJ. 2008;336(7653):1106-10. doi: 10.1136/bmj.39500.677199.AE. Erratum in: BMJ. 2008;336(7654). doi: 10.1136/bmj.a139. PubMed PMID: 18483053.

Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen: stappenplan. Kennisinstituut van Medisch Specialist