Antifungale therapie bij ernstig astma

Laatst beoordeeld: 14-05-2014

Uitgangsvraag

Wat is de effectiviteit van antifungale therapie als aanvullende behandeling bij ernstig astma?

Aanbeveling

Antifungale therapie wordt vooralsnog niet aanbevolen als standaard aanvullende behandeling bij patiënten met ernstig astma en sensibilisatie voor één of meer schimmelsoorten (SAFS).

Overwegingen

De vraag of antifungale therapie van waarde kan zijn bij de behandeling van ernstig astma is relevant. Van de patiënten met persisterend astma is 20 tot 25% gesensibiliseerd voor één of meer schimmelspecies en sensibilisatie gaat gepaard met ernstiger vormen van astma (Denning, 2006). Hoewel positieve effecten zijn beschreven van azolen, zoals itraconazol, op zowel SAFS als ernstig astma, gecompliceerd door ABPA, moet ook in ogenschouw worden genomen dat bij langdurige therapie met deze middelen bij bijna 40% van de patiënten bijwerkingen optreden (Tucker, 1990). Azolen remmen het CYP 450 3A4 enzymcomplex, dat onder meer verantwoordelijk is voor de afbraak van de inhalatiecorticosteroïden budesonide en fluticason. Simultane behandeling met azolen en deze ICS kan in korte tijd leiden tot bijnierremming en cushingoïde verschijnselen (Woods, 2006) en het therapeutisch effect zou kunnen berusten op de grotere systemische beschikbaarheid van deze steroïden. Voorts bestaat het gevaar van interactie met talloze andere geneesmiddelen, die gemetaboliseerd worden door CYP 3A4. Van de therapeutische effecten lijkt reductie van het aantal exacerbaties in de astma/ABPA groep het meest relevant, aangezien deze exacerbaties mogelijke mede debet zijn aan het versneld longfunctieverlies bij deze patiënten (Wark, 2004). Sinds de systematische literatuursearch is een studie gepubliceerd die geen effect aantoonde van 3 maanden behandeling met een vaste dosis voriconazol (2 d 200 mg) versus placebo bij aspergillus fumigatus gesensibiliseerde astma patiënten met aspergillus fumigatus in hun sputumkweek (Agbetile, 2014). De primaire uitkomstmaat was het aantal exacerbaties. Ook op kwaliteit van leven, noch op enige andere secundaire uitkomst maat was er geen effect van de behandeling. Of de toegevoegde waarde van antifungale therapie bij SAFS opweegt tegen de potentiële bijwerkingen en de mogelijke ontwikkeling van resistentie op azolen zal in aanvullende studies moeten worden bewezen, alvorens hierover een goed onderbouwde aanbeveling te kunnen doen.

Conclusies

Laag

Behandeling met itraconazol (400 mg/dag) leidt bij patiënten met ernstig astma, gepaard gaande met ABPA, mogelijk tot een reductie in sputumeosinofilie en een afname van exacerbaties zonder verbetering van FEV1.

Bronnen: (Wark, 2004)

 

Laag

Bij patiënten met SAFS zonder aanwijzingen voor ABPA geeft behandeling met itraconazol een toename in kwaliteit van leven zonder verbetering van FEV1. De verbetering in AQLQ verdwijnt na staken van de behandeling.

Bronnen: (Denning, 2009)

Samenvatting literatuur

Sedert decennia is bekend, dat bij een klein gedeelte van de patiënten met (ernstig) astma een complex ziektebeeld kan optreden, dat bekend staat onder de naam ABPA (Allergische Broncho-Pulmonale Aspergillose), terwijl in de literatuur tevens aandacht werd besteed aan de aandoening, die wordt gekenmerkt door ernstig astma met sensibilisatie voor een of meer schimmelsoorten zonder de voor ABPA karakteristieke eigenschappen. Voor dit astma-fenotype is de term SAFS (Severe Asthma with Fungal Sensitization) geintroduceerd (Denning, 2006). Bij zowel SAFS als astma, gecompliceerd door ABPA, is onderzoek gedaan naar de effecten van antifungale behandeling. Aangaande dit onderwerp werd een literatuursearch verricht in de databases van Medline, Embase en Cochrane.

 

Er is een Cochrane review verschenen, waarin de studies naar de effecten van antifungale behandeling, met name azolen, bij patiënten met astma en ABPA worden samengevat (Wark, 2004). In deze review worden 3 RCT’s over dit onderwerp besproken. Op de eerste van deze studies (Shale, 1987) wordt hier niet nader ingegaan, omdat van de 10 proefpersonen er slechts 7 astma hadden en bij hen sprake was van een geringe obstructie bij een niet bekende dosis ICS. Waarschijnlijk kan dus in deze studie niet worden gesproken van ernstig astma, zoals in deze richtlijn gedefinieerd. De resultaten van de beide andere studies zijn samengevat in de GRADE Tabel. De studie van Stevens (2000) omvat 55 prednison-afhankelijke patiënten, van wie er gedurende 16 weken 28 behandeld werden met twee maal daags 200 mg itraconazol en 27 met placebo. Deze fase werd gevolgd door een “open-label” periode van 16 weken, waarin alle proefpersonen een maal daags 200 mg itraconazol kregen. Hoewel in de itraconazol-groep een significant groter percentage (46 % ten opzichte van 19% in de placebogroep) verbetering vertoonde van ten minste een van de uitkomstmaten (dosisreductie prednison, afname totaal IgE, toename longfunctie of inspanningstolerantie) waren de verschillen in de scores voor de individuele parameters gering en niet significant. Op de uitkomstmaat kwaliteit van leven, gemeten met de SF-36, werden geen voordelen van itraconazol ten opzicht van placebo gevonden.

 

Wark (2003) onderzochten de effecten van itraconazol (400 mg een maal daags gedurende 16 weken) bij volwassenen met astma en ABPA, behandeld met een hoge dosis ICS. Een derde van de proefpersonen gebruikte tevens gedurende langere tijd prednison (gemiddeld 12 mg/dag). In de itraconazol groep (n=15) werd ten opzichte van placebo (n=14) een significante reductie gevonden in het aantal sputumeosinofielen, de primaire uitkomstparameter. Er trad tevens een significante en klinisch relevante afname van het aantal exacerbaties op in de itraconazol groep, terwijl de verbetering in FEV1 ten opzichte van de controlegroep niet significant was.

 

Ook indien geen sprake is van ABPA, kunnen schimmels een belangrijke rol spelen bij ernstig astma. Over de relatie tussen astma en sensibilisatie voor diverse schimmelspecies zijn een aantal reviews verschenen (Denning, 2006; Agarwal, 2011a; Agarwal, 2011b; Gore, 2010). Atopie voor schimmels is geassocieerd met de ernst van astma (Zureik, 2002). Twee studies naar de effecten van antifungale behandeling van SAFS zijn het vermelden waard. In een kleine groep patiënten (n=11, dosis ICS onbekend, acht proefpersonen op onderhoudsbehandeling met prednison) met astma op basis van een allergie voor Trichophyton bij een bestaande onychomycose werd gedurende 5 maanden behandeling met fluconazol 100 mg per dag vergeleken met placebo (Ward, 1999). Na deze periode kregen alle patiënten 5 maanden de actieve behandeling. Hoewel in de eerste 5 maanden in de fluconazol groep een dosisreductie prednison van 16 naar 5 mg wordt vermeld, kan aan deze studie niet veel waarde worden gehecht gezien de hoge mate van indirectheid en imprecisie. In een grotere RCT bij 54 analyseerbare SAFS-patiënten met persisterende klachten, ondanks behandeling met ICS (bij 70% in een dosis > 1000 mcg BDP) en LABA werd het effect van 32 weken behandeling met twee maal daags 200 mg itraconazol (n=26) vergeleken met placebo (n=28) (Denning, 2009). Kwaliteit van leven, gemeten met de AQLQ, was in dit onderzoek de primaire uitkomstmaat. In de actief behandelde groep werd ten opzichte van placebo een significante en klinisch relevante verbetering van de AQLQ-score gevonden, terwijl in de FEV1 geen significant verschil tussen beide groepen optrad. Bij bijna de helft van de itraconazol patiënten, bij wie cortisolspiegels werden bepaald, werden aanwijzingen gevonden voor suppressie van de bijnierschors. Zestien weken na staken van de therapie waren de verschillen in AQLQ volledig verdwenen.

Referenties

  1. 1 - Agarwal R, Gupte D. Severe asthma and fungi: current evidence. Med Mycol 2011;49(suppl.I);S150-S157.
  2. 2 - Agarwal R. Severe asthma with fungal sensitization. Curr Allergy Asthma Rep 2011;11:403-13.
  3. 3 - Agbetile J, Bourne M, Fairs A, Hargadon B, Desai D, Broad C, Morley J, Bradding P, Brightling CE, Green RH, Haldar P, Pashley CH, Pavord ID, Wardlaw AJ. Effectiveness of voriconazole in the treatment of Aspergillus fumigatus-associated asthma (EVITA3 study). Allergy Clin Immunol. 2014 Jul;134(1):33-9.
  4. 4 - Denning DW, O’Driscoll BR, Hogaboam CM, Bowyer P, Niven RM. The link between fungi and severe asthma: a summary of the evidence. Eur Respir J 2006;27:615-26.
  5. 5 - Denning DW, O’Driscoll BR, Powel G, Chew F, Atherton GT, Vyas A, et al. Randomized Controlled Trial of Oral Antifungal Treatment for Severe Asthma with Fungal Sensitization. The Fungal Asthma Sensitization Trial (FAST) Study. Am J Respir Crit Care Med 2009;179:11-8.
  6. 6 - Gore RB. The utility of antifungal agents for asthma. Curr Opin Pulm Med 2010;16:36-41.
  7. 7 - Matsuoka H, Niimi A, Matsumoto H, Ueda T, Takemura M, Yamaguchi M, et al. Specific IgE response to trichophyton and asthma severity. Chest 2009; 135 : 898 – 903.
  8. 8 - Shale DJ, Faux JA, Lane DJ. Trial of ketaconazole in non-invasive pulmonary aspergillosis. Thorax 1987;42:26-31.
  9. 9 - Stevens DA, Schwartz HJ, Lee JY, Moskovitz BL, Jerome DC, Catazaro A, et al. A randomized trial of itraconazole in allergic bronchopulmonary aspergillosis. N Engl J Med 2000;342:756-62.
  10. 10 - Tucker RM, Haq Y, Denning DW, Stevens DA. Adverse events associated with itraconazole in 189 patients on chronic therapy. J Antimicrob Chemother 1990; 26 : 561 – 566.
  11. 11 - Ward GW, Woodfolk JA, Hayden ML, Jackson S, Platts-Mills TAE. Treatment of late-onset asthma with fluconazol. J Allergy Clin Immunol 1999;104:541-6.
  12. 12 - Wark PAB, Hensley MJ, Saltos N, Boyle MJ, Toneguzzi RC, Epid GDC, et al. Anti-inflammatory effect of itraconazole in stable allergic bronchopulmonary aspergillosis: A randomized controlled trial. J Allergy Clin Immunol 2003;111:952-7.
  13. 13 - Wark P, Gibson PG,Wilson A. Azoles for allergic bronchopulmonary aspergillosis associated with asthma.Cochrane Database of Systematic Reviews 2004, Issue 3. Art. No.: CD001108.
  14. 14 - Woods DR, Arun CS, Corris PA, Perros. Cushing’s syndrome without excess cortisol. Br Med J 2006;332:469-70.
  15. 15 - Zureik M, Neukirch C, Leynaert B, Liard R, Bousquet J, Neukirch F. Sensitisation to airborne moulds and severity of asthma: cross sectional study from European Community respiratory health survey. BMJ 2002; 325 : 411-14.

Evidence tabellen

Tabel: De belangrijkste resultaten van deze studies

Studiekwaliteit

Samenvatting van de resultaten

Kwaliteit van bewijs

Belangrijk heid uitkomst maat

Baseline FEV1

ICS/dag

Aantal studies

Studie design

Studie beperkingen

Inconsis tentie

Indirect heid

Impre cisie

Overig

Aantal patiënten

Effect

Interventie

Controle

Relatief

Absoluut

Uitkomstmaat verbetering astma controle

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Uitkomstmaat kwaliteit van leven

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Uitkomstmaat afname exacerbaties

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Uitkomstmaat afname OCS

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Uitkomstmaat verbetering FEV1

Filiz 2002

RCT/cross

geen

belangrijk

geen

small size

geen

15

vs salm

- 2.13 (-17.6 - 13.3)

 

Low

important

50-80%

800-1000mcg FP

Fjellbirkeland 1994

RCT/cross

ernstige beperkingen

 

 

geen

 

141

vs salm

9.0 (0.67 - 17.3)

 

 

 

moderate

??

Yurdakul 2002

RCT

geen

 

 

small size

 

20

form 25

2.90 (-0.48 - 6.28)

 

 

 

moderate

800 mcg BDP

Adachi 2008

RCT

geen

 

 

geen

 

188

salm 194

12 (4.2 - 18.7)

 

 

 

moderate

500 mcg FP

Wang 2005

RCT

geen

 

 

geen

 

41

vs BDP

 

 

 

 

 

 

Uitkomstmaat preventie FEV1

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Uitkomstmaat sputum eo's

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Uitkomstmaat PC20

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Uitkomstmaat NO

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld : 14-05-2014

Laatst geautoriseerd : 14-05-2014

De werkgroep heeft het mandaat van haar opdrachtgever (de NVALT) om gedurende een periode van 5 jaar jaarlijks te bezien of er wijzigingen in de richtlijn moeten worden doorgevoerd. Indien nodig zal de richtlijn (in modulaire vorm; uitgangsvragen) worden aangepast. Na 5 jaar zal bezien worden of de richtlijn in zijn geheel gereviseerd moet worden.

 

De richtlijn zal online worden gepubliceerd op de websites van de NVALT en de Richtlijnendatabase.

Initiatief en autorisatie

Initiatief:
  • Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en Tuberculose
Geautoriseerd door:
  • Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en Tuberculose

Algemene gegevens

De richtlijn is goedgekeurd door:

  • Vereniging Nederland Davos
  • Longfonds

 

De richtlijnontwikkeling werd ondersteund door het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten en werd gefinancierd uit de Stichting Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS). Patiëntenparticipatie bij deze richtlijn werd medegefinancierd uit de Stichting Kwaliteitsgelden Patiënten Consumenten (SKPC) binnen het programma KIDZ.

Doel en doelgroep

Deze richtlijn behandelt de diagnostiek en behandeling van “ernstig astma”. Astma is een chronische aandoening van de luchtwegen, die gekenmerkt wordt door symptomen van kortademigheid, piepende ademhaling en variabele luchtwegobstructie. De meeste patiënten met astma reageren goed op behandeling volgens de huidige internationale richtlijnen met inhalatiecorticosteroïden en langwerkende beta-2-mimetica. Er blijft echter een kleine groep patiënten over die astmaklachten houdt, ondanks hoge doseringen van de standaard astmamedicatie, controle bij de longarts en behandeling van co-morbiditeit. Deze groep patiënten vraagt intensieve medische zorg en veroorzaakt veel kosten. De diagnostiek en bijbehorende behandeling voor deze patiënten zijn het onderwerp van deze richtlijn. Deze patiënten worden in de tekst met de term “ernstig astma” aangeduid. 

 

Deze richtlijn geeft aanbevelingen ten aanzien van diagnostiek en behandeling van volwassen patiënten (leeftijd >18 jaar) met ernstig astma, waarbij gestreefd is oplossingen aan te dragen voor de ondergnoemde vragen. Er wordt in de richtlijn een voorstel gedaan voor een checklist, waarin uitgewerkt wordt welk diagnostisch traject de patiënt met “moeilijk behandelbaar astma” dient af te leggen voordat de diagnose “ernstig astma” kan worden gesteld. Daarnaast worden “evidence based” aanbevelingen gedaan ten aanzien van aanvullende behandelingen en worden adviezen gegeven voor monitoring en follow-up. Deze richtlijn is primair bedoeld voor longartsen. Ook voor andere disciplines, betrokken bij de zorg voor astma patiënten, kan deze richtlijn behulpzaam zijn.

 

Probleemstelling

Over “ernstig astma” bestaat nog veel onduidelijkheid, bijvoorbeeld met betrekking tot de definitie en diagnostiek van deze aandoening, die adequate behandeling van deze patiëntengroep kan belemmeren. De volgende knelpunten kunnen hierbij een rol spelen:

 

  1. De precieze omschrijving van het begrip “ernstig astma” en de afbakening ten opzichte van “moeilijk behandelbaar astma” is niet eenduidig, wat in de praktijk kan leiden tot onjuiste behandeling van de patiënt. Het is noodzakelijk om te komen tot een eenduidige omschrijving. Deze problematiek wordt nader beschreven in aanverwant product 'Definities'.

 

2. De behandeling van patiënten met moeilijk behandelbaar astma is vaak onvoldoende effectief. Dit kan leiden tot onnodig veel medicatie met bijwerkingen tot gevolg. Ineffectiviteit van de behandeling kan vele oorzaken hebben zoals:

a. een incorrecte diagnose (“astma-achtige” klachten).
b. verergering van astmaklachten door exogene, endogene en psychologische factoren of ten gevolge van aanwezige co-morbiditeit.
c. relatieve onderbehandeling door onjuiste inhalatietechniek of onvoldoende therapietrouw.

Dit wordt beschreven in module 'Diagnostiek van ernstig astma'.

 

3. Patiënten met ernstig astma kunnen baat hebben bij aanvullende behandeling, naast hun standaard astmamedicatie. Een dergelijke behandeling kan medicamenteus zijn, bijvoorbeeld in de vorm van immuunsuppressieve therapie, of niet medicamenteus, zoals in het geval van hooggebergtebehandeling.

De diverse behandelopties worden beschreven in modules 'Behandeling van ernstig astma'.

 

4. Welke controle en monitoring van een patient met ernstig astma is nodig?

Hieraan wordt aandacht besteed in module 'Optimaliseren en monitoren van zorg bij ernstig astma'.

 

5. Dient de patiënt met ernstig astma volgens een gestructureerde integrale benadering in een expertisecentrum behandeld te worden?

Deze vraag is onderwerp van module 'Organisatie van zorg bij ernstig astma'.

Samenstelling werkgroep

Bij het samenstellen van deze richtlijn is gekozen voor een benadering vanuit het perspectief van de longarts. De werkgroep bestaat uit longartsen met speciale belangstelling voor astma, die werkzaam zijn in perifere opleidingsklinieken, academische ziekenhuizen en astmacentra.

 

Bij het samenstellen van een volgende versie van deze richtlijn verdient het aanbeveling om meerdere specialismen en belangengroepen te betrekken. In dit verband is vermeldenswaard dat in 2008 de richtlijn voor kinderen t/m 18 jaar met ernstig astma verschenen. 

 

De werkgroep acht het wenselijk om in de toekomst te komen tot een geïntegreerde richtlijn voor patiënten met ernstig astma, jong en oud.

 

  • Dr. E.J.M. Weersink, longarts, academisch Medisch Centrum, Amsterdam
  • Prof. Dr. E.H.D. Bel, longarts, academisch Medisch Centrum, Amsterdam
  • Dr. G.J. Braunstahl, longarts, St. Franciscus Gasthuis, Rotterdam
  • Dr. A. ten Brinke, longarts, Medisch Centrum, Leeuwarden
  • Mw. L.H.M. Rijssenbeek-Nouwens, longarts, Nederlands Astma Centrum Davos, Zwitserland
  • Dr. A.C. Roldaan, longarts, HAGA ziekenhuis, Den Haag

 

Ondersteuning: 

  • Dr. T.A. van Barneveld, Directeur, Kennis instituut van Medisch Specialisten, Utrecht 

Belangenverklaringen

Werkgroeplid

Functie

Nevenfuncties

Persoonlijke financiële belangen

Persoonlijke relaties

Reputatie-management

Extern gefinancierd onderzoek

Kennis-valorisatie

Overige belangen

Braunstahl

Longarts

St. Franciscus Gasthuis Rotterdam

Nederlands Tijdschrift voor Allergie (lid/redactie, onbetaald)

Merck Sharp & Dohme BV (lid/adviesraad, betaald).

Mundipharma BV (lid/adviesraad, betaald) Novartis Pharma BV (lid/adviesraad, betaald)

 

 

 

 

 

 

Roldaan

Longarts Haga Ziekenhuis Den Haag (part-time).

Als ZZP-er werkzaam in het kader van consultancy op het gebied van obstructieve longaandoeningen

In 2012 enkele maanden waarneming Nederlands Astmacentrum Davos ivm ziekte collega

 

 

 

 

 

 

Weersink

Longarts, staflid AMC, Amsterdam

 

 

 

 

 

 

 

Ten Brinke

Longarts, Medisch Centrum Leeuwarden

 

 

 

 

 

 

 

Rijssenbeek

Longarts in het Nederlands Astmacentrum Davos, Zwitserland

Onderzoeker

 

 

 

 

Het Nederlands Astmacentrum Davos heeft sponsoring gekregen van de Patiënten Vereniging Nederland-Davos, om wetenschappelijk onderzoek naar het effect van Hooggebergte behandeling wetenschappelijk te evalueren.

 

 

Bel

Hoogleraar Afdelingshoofd Longziekten, AMC Amsterdam

 

 

 

Vice-president European Respiratory Society (onbetaald).

Lid Wetenschappelijke commissie GINA (Global Initiative for Asthma) (ontbetaald).

Lid Richtlijncommissie Severe Asthma voor de American Thoracic Society/European Respiratory Society (onbetaald).

Lid Wetenschappelijke redactie American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine (onbetaald).

GlaxoSmithKline, deelname onderzoek naar effect monoclonaal antilichaam tegen IL-5 bij astma.

GlaxoSmithKline: financiering onderzoek naar astma dat op oudere leeftijd ontstaat.

Novartis: onderzoek naar prevalentie van ernstig astma in Nederland.

 

 

 

Methode ontwikkeling

Evidence based

Implementatie

De voorliggende richtlijn zal ter beoordeling aangeboden worden aan alle leden van de NVALT. Daarna wordt de richtlijn besproken tijdens een algemene ledenvergadering van de NVALT. De richtlijn zal uitsluitend online worden gepubliceerd op de websites van de NVALT en de Kwaliteitskoepel van de Orde. De belangrijkste stroomdiagrammen, zoals de checklist van moeilijk behandelbaar astma/ernstig astma (zie aanverwanten) en het stroomdiagram behandeling ernstig astma (zie aanverwanten) zullen apart uitgegeven worden. Tijdens de jaarlijkse bijscholing zullen de conclusies en de aanbevelingen uit de richtlijn worden besproken.

 

De implementatie van deze richtlijn, bij voorbeeld via de ontwikkeling van regionale of lokale protocollen, zal tijdens de visitaties voor kwaliteit van zorg en opleiding worden geëvalueerd.

Werkwijze

Zoeken en selecteren van literatuur

Er werd in eerste instantie oriënterend gezocht naar bestaande richtlijnen bij het National Guideline Clearinghouse, NICE, het CBO en SIGN.

 

Vervolgens werd gezocht naar systematische reviews in de Cochrane Library en via SUMsearch. Als zoekterm voor de patiëntenpopulatie ernstig astma” werd gebruikt:

“Asthma” [MAJR] AND (severe OR difficult OR refractory OR brittle OR dependent OR resistant OR fatal OR problematic) met als limits:Humans, English, All Adult: 19+ years.

 

Voor de afzonderlijke uitgangsvragen werd aan de hand van specifieke zoektermen gezocht naar gepubliceerde wetenschappelijke studies in de elektronische databases Pubmed en Embase. Aanvullend werd handmatig gezocht naar studies aan de hand van de literatuurlijsten van de opgevraagde artikelen. In eerste instantie werd gezocht naar (systematische reviews of meta- analyses van) gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken (RCT’s). In afwezigheid van RCT’s werd verder gezocht naar prospectieve gecontroleerde onderzoeken, vergelijkende onderzoeken en prospectieve niet-vergelijkende onderzoeken. Voor de zoektermen per vraag wordt verwezen naar de zoekverantwoording.

 

Vervolgens werden de gevonden artikelen geselecteerd door twee leden van de werkgroep per uitgangsvraag aan de hand van de volgende criteria:

 

  • De studiepopulatie betreft patiënten met ernstig astma (zoals gedefinieerd in definities (zie aanverwanten)).
  • De uitkomstmaten in het desbetreffende artikel zijn conform de geselecteerde uitkomstmaten voor de beoordeling van de studies (zie hieronder).

 

Beoordeling kwaliteit van de studies

Na selectie door de werkgroepleden bleven de artikelen over die als onderbouwing bij de verschillende conclusies staan vermeld. De geselecteerde artikelen zijn vervolgens door de leden van de werkgroep beoordeeld op kwaliteit van het onderzoek, juiste onderzoekspopulatie, klinische relevantie en gegradeerd naar mate van bewijs. Dit is voor de vragen met betrekking tot therapie gedaan volgens de GRADE methode1, die hiervoor bij uitstek geschikt is.

Conform de GRADE methode heeft de werkgroep voorafgaand aan de literatuurselectie en

–beoordeling vastgesteld welke uitkomstparameters gebruikt zouden gaan worden voor het beoordelen van het effect van de interventies, die in de richtlijn besproken worden. De werkgroep heeft hiertoe een “groslijst” opgesteld van regulier gebruikte uitkomstmaten in het astmaonderzoek en deze vervolgens geprioriteerd naar validiteit/betrouwbaarheid en het belang voor de patiënt. Aldus werden zes uitkomstmaten geselecteerd en voor gebruik in de richtlijn geschikt bevonden. Tevens heeft de werkgroep, zoveel mogelijk op grond van literatuuronderzoek, vastgesteld wat zij een klinisch relevant verschil achtte op de gekozen uitkomstmaten. Studies die een groter verschil lieten zien dan het vastgestelde afkappunt voor de klinische relevantie werden beschouwd als positieve studies. Aldus ontstond onderstaande set uitkomstparameters met bijbehorende klinisch relevante effectgrootte:

  • Verbetering van astmacontrole: ≥ 0,5 punt verbetering op Asthma Control Questionnaire (ACQ)2;
  • Verbetering van kwaliteit van leven: ≥ 0,5 punt verbetering op Asthma Quality of Life Questionnaire (AQLQ)3;
  • Exacerbatiefrequentie: ≥ 30% afname van aantal exacerbaties;
  • Steroïdreductie: ≥2,5 mg/dag dosisafname prednison of equivalent van ander steroïd;
  • Verbetering longfunctie: toename FEV1 ≥ 10% van voorspelde waarde
  • Voorkomen van meer dan fysiologisch FEV1-verlies: ΔFEV1 ≥ 50 ml./jaar. 

 

Literatuur

1. Guyatt GH, Oxman AD, Vist GE, Kunz R, Falck-Ytter Y, Alonso-Coello P, et al. GRADE: an emerging consensus on rating quality of evidence and strength of recommendations. BMJ. 2008; 336: 924–926.

2. Juniper, E.F., Bousquet, J., Abetz, L., & Bateman, E.D. Identifying 'well-controlled' and 'not well-controlled' asthma using the Asthma Control Questionnaire. Respir Med,2006;  100 (4), 616-621.

3. Juniper EF, Guyatt GH, Cox FM, Ferrie PJ, King DR. Development and validation of the Mini Asthma Quality of Life Questionnaire. Eur Respir J. 1999 Jul;14(1):32-8.

 

Tabel 1: GRADE-indeling van kwaliteit van studies per uitkomstmaat

Kwaliteit

Studiedesign

Kwaliteit verlagen

Kwaliteit verhogen

Hoog (4)

RCT

1. Studiebeperkingen

-1 ernstig

-2 zeer ernstig

               

2. Inconsistentie

-1 ernstig

-2 zeer ernstig

               

3. Indirectheid

-1 ernstig

-2 zeer ernstig

 

4. Imprecisie

-1 ernstig

-2 zeer ernstig

 

5. Publicatiebias

-1 waarschijnlijk

-2 zeer waarschijnlijk

1. Groot effect

+1 groot

+2 zeer groot

               

2. Dosis-respons relatie

+1 bewijs voor relatie

               

3. Plausibele confounding

+1 zou het effect onderschatten

+1 zou het effect overschatten als er geen effect was aangetoond

Matig (3)

 

Laag (2)

Observationele vergelijkende studie

Zeer laag (1)

 


RCT’s beginnen ‘hoog’ (4), observationele studies beginnen ‘laag’ (2). Bij RCTs: vb. totaal 1 punt downgraden: dan van hoog (4) naar matig (3); bij RCTs: vb. totaal 2 punten downgraden: dan van hoog (4) naar laag (2); bij RCTs: in totaal ≥ 3 punten downgraden: dan van hoog (4) naar zeer laag (1). Bij observationele studies: vb. 1 punt upgraden: dan van laag (2) naar matig (3).

 

Belangenverstrengeling

Potentiële belangenverstrengeling is geïnventariseerd conform de procedure beschreven in de “Code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling” (KNAW, KNMG, 2012).

Een overzicht van door werkgroepleden gemelde belangen is opgenomen onder belangenverklaringen.  De individuele belangenverklaringen zijn opvraagbaar bij het secretariaat van de NVALT. In het werkproces heeft de werkgroep ervoor zorg gedragen dat werkgroepleden, die potentiële belangenverstrengeling hadden ten aanzien van de interventies waarover een besluit werd genomen, niet aan die besluitvorming hebben deelgenomen.

 

Traject van goedkeuring

De voorliggende richtlijn is ter beoordeling aangeboden aan drie longartsen, werkzaam in respectievelijk een perifeer ziekenhuis, een academisch ziekenhuis en een astmacentrum. Vervolgens is de richtlijn in concept ter beoordeling aangeboden aan alle leden van de NVALT. In de daaropvolgende algemene ledenvergadering van de NVALT is de richtlijn besproken.

De voorliggende richtlijn is tevens ter beoordeling aangeboden aan twee kinderlongartsen.

Zoekverantwoording

Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.