Wat is de optimale diagnostiek en follow-up van een gevonden bijnierincidentaloom op een CT-scan?

Voor- en nadelen van de interventie en de kwaliteit van het bewijs

Uit de search kwam één systematic review naar voren (Sabet, 2016) die elf studies includeerde (Birsen, 2014; Reginelli, 2014; Allan, 2013; Henning, 2009; Meyer, 2006; Mantero, 2000; Sworczak, 2000; Bergestrom, 2000; Kasperlik, 1997; Herrera, 1991; Hubbard, 1989) en twee losse studies (Foo, 2018; Corwin, 2022).

De geïncludeerde studies hebben naar verschillende factoren op een CT-scan gekeken die onderscheid kunnen maken tussen maligniteit en een benigne bijnier incidentaloom. De factoren die de verschillende studies beschreven waren tumor grootte, tumor heterogeniteit, (on)regelmatigheid van de tumor, tumorbegrenzing, densiteit en washout op de CT-scan. Door de opzet van de geïncludeerde studies waarbij de systematic review zowel studies met functionele als niet-functionele tumoren includeerde, het gebruik van verschillende referentie testen en onduidelijkheid rondom test interpretatie en timing van de CT-scan en referentie test, is de bewijskracht laag. Dit betekent dat we niet zeker kunnen zijn over de uitkomsten van de studies.

Wanneer er naar de individuele factoren op de CT-scan wordt gekeken, laat de systematic review van Sabet (2016) een sensitiviteit van 0.91 (95%CI 0.83-0.95) voor tumor grootte van 3 centimeter en 0.91 (95%CI 0.82-0.96) voor tumor grootte van 4 centimeter zien. Voor deze tumor groottes is het betrouwbaarheidsinterval minder groot dan voor de sensitiviteit van tumor groottes 5 en 6 centimeter, 0.78 (0.67-0.87) en 0.74 (0.63-0.82) respectievelijk. Dit suggereert dat de zekerheid over de sensitiviteit van tumor grootte met het afkappunt 3 of 4 centimeter, groter is. Derhalve zou voor patiënten zonder bekende maligniteit in de voorgeschiedenis een bijnierincidentaloom kleiner dan 4 cm met densiteit 10 HU of lager als benigne worden beschouwd. Interessant genoeg adviseren de auteurs in dit geval follow-up, zonder kenmerken te noemen die dermate bij een benigne laesie passen dat verdere follow-up achterwege kan worden gelaten. Voorbeelden hiervan zijn bijvoorbeeld een evident myelolipoom, lipide rijk adenoom of een cyste. Juist bij adequaat ontslag uit follow-up zou een kosten efficiënt beleid kunnen worden gevoerd. Ook de specificiteit voor maligne laesies stijgt sterk vanaf de gekozen drempelwaarde van 4 cm, hetgeen eerdere studies over deze waarde ondersteunde. De gevonden positieve en negatieve Likelyhood Ratio (LR) voor grootte blijken echter bevestigend noch uitsluitend voor maligniteiten, waardoor de auteurs ook reeds aangeven dat andere variabelen meegewogen zouden moeten worden voor een definitieve diagnose. Van deze variabelen lijkt de gemeten densiteit in Hounsfield Units (HU) hiervoor de sterkst bijdragende kandidaat. Voor deze meting dient een Region of Interest geplaatst te worden in een gebied 2/3 dat van het incidentaloom. De morfologie van de laesies zelf (heterogeniteit, marges, irregulaire vorm en calcificaties) toont minder significante Likelihood Ratio’s. Dit wil zeggen dat bijvoorbeeld ook benigne incidentalomen een irregulaire vorm kunnen tonen of intralesionale calcificaties kunnen hebben. Wel komt in deze en ook andere studies naar voren dat een maximale diameter kleiner dan 4 cm in adrenale noduli een dermate lage kans geeft op maligne etiologie, dat men zou kunnen volstaan met follow-up. Dit bij een pretest kans op maligniteit van gemiddeld ongeveer 5% bij patiënten zonder oncologische voorgeschiedenis.

Daarnaast laten de geïncludeerde studies uit de review van Sabet (2016) die kijken naar tumor heterogeniteit een sensitiviteit zien van 0.79, 0.93 en 0.75 respectievelijk. De geïncludeerde studies uit de review van Sabet (2016) die kijken naar tumor densiteit laten een sensitiviteit zien van 1, 0.95 en 1 respectievelijk.

De studie van Foo (2018) die kijkt naar een algoritme om maligniteit te voorspellen neemt twee factoren mee: Tumor grootte en densiteit. Deze studie laat een sensitiviteit van 0.75 zien. Hiervoor werd een Cleveland Clinic risico stratificatie model toegepast. Het uiteindelijke voorkomen van een maligniteit in deze retrospectieve analyse van patiënten zonder maligniteit in de voorgeschiedenis was 8%. Definitieve preoperatieve diagnose van ACC is niet goed mogelijk op basis van cytologie of biochemie alleen, waardoor kenmerken als grootte en densiteit op CT belangrijke onderscheidende variabelen worden om de kans op een maligne proces in te schatten. Foo et al. sluiten aan bij recente richtlijnen welke een afkapwaarde van 4 cm suggereren voor chirurgische behandeling. Hormonaal actieve tumoren werden in deze studie geexcludeerd. Punten werden toegekend voor grootte (respectievelijk 1, 2 of 3 punten voor diameter >4, 4-6 of > 6 cm) en voor densiteit (respectievelijk 1, 2 of 3 punten voor densiteit op non-contrast CT <10 HU, 10-20 HU of >20 HU). Er werden geen maligniteiten geïdentificeerd bij scores 2 of 4. Een ACC liet echter een score van 3 zien, in scores 5 en 6 bestond een 27 % incidentie van ACC. Hoogste sensitiviteit (75%) en specificiteit (87 %) werd gevonden bij een afkapwaarde van 5. Daarnaast werd een associatie met een verhoogd risico op maligniteit gevonden bij heterogeniteit van het incidentaloom (p=0.0016) en een relatief washout percentage lager dan 40 % (p=0.0178). In verband met onjuiste classificatie van een ACC volgens het stratificatiemodel stelden auteurs voor het algoritme uit te breiden met een additionele parameter, waarvoor relatieve washout goed geschikt zou kunnen zijn. Dit komt overeen met de huidig voorgestelde Europese richtlijnen ESE en ENSAT, waarin bij niet discriminatoire kenmerken op blanco of post-contrast CT een bijnier-specifiek washout CT wordt geadviseerd (Fassnacht, 2016). Timing van deze CT is dan afhankelijk van de initiële grootte van de laesie.

Indien relatieve washout als factor wordt meegerekend, dient men wel in acht te nemen dat tumoren met grote gebieden van necrose of inliggende hemorrhagie een minder betrouwbaar contrast washout resultaat geven.

De studie van Corwin (2022) kijkt naar diagnostische accuratesse van factoren tumor grootte en washout voor onderscheid maken tussen maligniteit en benigniteit van de nodules. Deze studie rapporteerde een sensitiviteit van 0.75 (95%CI 0.70-0.80) zien voor de factor >60% washout en een sensitiviteit van 0.77 (95%CI 0.72-0.82) voor de factoren >60% washout en < 4 centimeter tumor grootte. De negatief voorspellende waarde die deze studie rapporteerde was voor beide (gecombineerde) factoren erg laag, 4.8% en 1.4% respectievelijk.

Ondanks de onzekerheid met betrekking tot de resultaten, komen de factoren tumor grootte (< 4 centimeter), tumor densiteit en tumor heterogeniteit wel vaker terug als sensitief als het gaat om onderscheid maken tussen maligniteit en benigniteit van een bijnier incidentaloom.

Waarden en voorkeuren van patiënten (en evt. hun verzorgers)

Wanneer evident sprake is van een benigne afwijking of maligne afwijking op basis van de gevonden kenmerken van het incidentaloom op CT, zal de verdenking hierop vaak de doorslag geven voor te voeren beleid. Het is uiteraard belangrijk eventuele follow-up beeldvorming, mogelijke chirurgie of juist ontslaan uit follow-up goed met patiënten te bespreken. Wanneer het een incidentaloom met aspecifieke kenmerken betreft, kan follow-up beeldvorming helpen in het stellen van een diagnose. In het geval dat meerdere modaliteiten mogelijk zijn, is het goed deze mogelijkheden in informed consent met de patiënt te bespreken. In sommige patiëntgroepen (kinderen, zwangeren) is het verstandig de stralingsbelasting via CT of PET zoveel mogelijk te beperken en voor een MRI scan te opteren als vervolg. Echter, sommige patiënten houden deze langere scanduur niet vol, of worden sterk gehinderd door claustrofobie. Andere opties tot beeldvorming kunnen dan wenselijker zijn.

Kosten (middelenbeslag)

Omdat de prevalentie van bijnierincidentalomen groot is en beeldvorming middels CT en/of MRI nog steeds toeneemt, zijn er voor zorgkosten belangrijke implicaties in het kiezen van een doelmatige strategie die onnodige diagnostiek of operaties voorkomt en toch de zeldzamere maligniteiten tijdig diagnosticeert. Daarnaast zou het voorkomen van onnodige stralenbelasting bij follow-up CT scans een rol moeten spelen in het kiezen van de juiste vervolg strategie. Chomsky-Higgins (2018) hebben gekeken naar de kosten en gezondheidsuitkomsten (in QALYs) voor verschillende surveillance strategieën bij patiënten met non-functionele incidentalomen kleiner dan 4 cm. Boven een 0.7% prevalentie voor adrenocorticaal carcinoom werd hierbij een eenmalige surveillance voor incidentalomen het meest effectief gevonden. Meer frequente follow-up leverde geen significante verbetering in Quality Adjusted Life Years (QALYs) en leidden tevens tot hogere kosten, hogere cumulatieve stralingsdoses en meer fout-positieve testuitslagen. Bij een significant percentage benigne laesies in incidentalomen onder 4 cm kan derhalve verminderde surveillance gesuggereerd worden. Voor oudere patiënten boven 60 jaar rapporteerden de auteurs zelfs afzien van verdere surveillance als meer kosteneffectieve strategie. Biochemische evaluatie kan onderdeel vormen van de eenmalige follow-up voor aspecifieke bijniernoduli. De ESE en ENSAT richtlijnen (2016) sluiten relatief reeds aan bij het beperkt houden van surveillance door een aanbeveling bij hormonaal inactieve laesies met densiteit lager dan 10 HU ongeacht grootte van verdere surveillance af te zien. Chomsky-Higgins (2018) gingen in hun studie intentioneel uit van een model dat de prevalentie van ACC hierbij overschat. Een lagere prevalentie is geassocieerd met geen surveillance als optimale strategie. Bij het bekende lage percentage voorkomen van maligniteiten onder incidentalomen in Nederland kunnen uitkomsten van de studie redelijkerwijs vertaald worden naar de Nederlandse zorg. In de toekomst zouden grote datasets verder kunnen helpen in het stratificeren van risicogroepen voor optimale vormgeving van follow-up.

Aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie

De geformuleerde aanbevelingen in deze module helpen om kenmerken op CT te identificeren welke differentiatie tussen benigne bijnierlaesies en maligniteiten vergemakkelijken. De werkgroep gaat hierbij uit van voldoende toegang tot CT in de algemene Nederlandse zorg. Parameters als grootte boven 4 cm, densiteitsmeting en evaluatie van washout zijn met de juiste instructies makkelijk toepasbaar. Gerichte aanbevelingen voor verdere follow-up moeten onnodige surveillance en onnodige operaties in deze grote groep voorkomen. De genoemde beeldvormende modaliteit en technieken zijn ook in niet-gespecialiseerde centra toepasbaar. Betreffende de meer-fasen bijnier CT zijn er in de literatuur sterk uiteenlopende protocollen te vinden, waardoor de beschikbare literatuur matig met elkaar te vergelijken is. In de aanbeveling worden meer voorkomende tempi na contrastbolus gehanteerd. Op basis van veel voorkomende selectiebias in oudere studies en gelimiteerde waarde van absolute washout boven 60% in de studie van Corwin, dient het kenmerk washout volgens de werkgroep met meer voorzichtigheid te worden geïnterpreteerd dan de kenmerken grootte en densiteit. Foo et al. rapporteren echter wel significante associatie van verhoogde kans op maligne laesies bij relatieve washout percentages lager dan 40%. De Europese ESE/ENSAT richtlijnen maken melding van de mogelijkheid tot het verrichten van washout CT bij persisterende onduidelijkheid op initiële CT, maar betrachten ook voorzichtigheid over de waarde van washout profielen, gebaseerd op de beschikbare literatuur (Fassnacht, 2016). Volgens de werkgroep zou de toegang tot (blanco) CT voor initiële risicostratificatie voor eenieder in Nederland gewaarborgd moeten zijn. Voor casus die overleg in een multidisciplinair team behoeven zou ook voldoende haalbaarheid moeten zijn in algemene Nederlandse ziekenhuizen. Bij hoge verdenking op ACC verdient het de voorkeur van de werkgroep betreffende casus vanwege het zeldzame voorkomen hiervan, te verwijzen naar hierin gespecialiseerde centra. De in deze richtlijn genoemde afkappunten op CT maken reeds langere tijd deel uit van het repertoire van de opleiding Radiologie. Betere bekendheid met geldende richtlijnen zou kunnen helpen de toepassingen in standaard verslaglegging te vergroten.

Hoewel de toegankelijkheid van CT als beeldvormende modaliteit, en de hoge spatiele resolutie dit vaak de gekozen scan maakt om bijnierlaesies te karakteriseren, kunnen ook andere modaliteiten een toegevoegde waarde hebben in deze evaluatie. Voorbeelden hiervan zijn MRI en FDG-PET. Voor kinderen en zwangeren is MRI zelfs als eerste keus scan te overwegen, gezien men onnodige stralingsdosis wil voorkomen. Signaalverlies door een chemical shift artefact op een uit-fase MRI scan kan helpen een vetrijk adenoom te diagnosticeren. Visueel vergelijk van in- en uit-fase scans is vaak voldoende om een mogelijk adenoom op te merken. Ook hier zijn echter fout-positieve resultaten beschreven, waarbij vethoudende metastasen van bijvoorbeeld een hepatocellulair carcinoom of een renaal cel carcinoom een adenoom kunnen nabootsen. De sensitiviteit van MRI blijkt hoger bij HU-waarden onder de 30.

Rationale van de aanbeveling: weging van argumenten voor en tegen de interventies

Bij detectie van een bijnierincidentaloom is het van belang te duiden of men met een benigne of maligne entiteit te maken heeft, ook om onnodige en kostbare follow-up te voorkomen wanneer het een benigne laesie betreft. Dergelijke follow-up kan ook leiden tot angst en onzekerheid bij de patiënt. Een zeldzame maligniteit als ACC heeft echter vaak een slechte prognose en dient zonder uitstel gedetecteerd en geopereerd te worden. Vaak heeft de radioloog bij afwezigheid van hieraan gerelateerde klachten, een poortwachtersfunctie in de detectie en adequate beschrijving van deze laesies. Kenmerken als grootte, densiteit en -indien verricht- washout dienen dan ook nauwkeurig in het radiologisch verslag genoemd te worden. Indien beleid rondom een incidentaloom bediscussieerd dient te worden, verdient het de voorkeur dit in een multidisciplinair team te doen. Essentieel hierin zijn de endocrinoloog, chirurg, radioloog en patholoog.

Omdat veruit de meeste bijnierincidentalomen vetrijke adenomen betreffen, zal vaak kunnen worden volstaan met een blanco CT opname. Veel van deze laesies worden al gedetecteerd op index beeldvorming, welke om andere klinische redenen wordt vervaardigd, bijvoorbeeld een CT thorax. Een densiteit < 10 HU is hoog specifiek voor het lipide rijk adenoom (98%), waardoor men, zeker bij beperkte grootte mag uitgaan van een benigne laesie. Ongeveer 30% van de adenomen is echter lipide arm, waardoor er in densiteit een overlap kan bestaan met andere laesies, zoals ACC en feochromocytoom. Bij kleine bijniernoduli (1-2 cm) kan worden overwogen deze middels een enkele scan (6-12 maanden na detectie) te vervolgen om te controleren op eventuele groei. Bij grotere bijnierlaesies en onzekere kenmerken verdient beeldvormende follow-up op kortere termijn middels een meer-fasen CT de voorkeur. Hoewel protocollen hiervoor verschillen bestaat de meest geijkte methode hiervoor uit drie scanfasen: een blanco CT, een CT 60-90 seconden na contrastbolusinjectie en een late contrastfase na 15 minuten. Eventuele washoutprofielen kunnen ondersteunend zijn in het bevestigen danwel uitsluiten van een maligniteit. Men dient echter rekening te houden met het feit dat de waarde van washout bij homogene noduli > 10 HU in patiënten zonder een bekende maligniteit in de voorgeschiedenis relatief beperkt is (Corwin et al. 2022). Eerdere studies die over washout van bijnierincidentalomen rapporteerden lijken onderhevig aan een selectie bias door de inclusie van ook patiënten met bekende metastasen. Hierdoor is de gerapporteerde prevalentie van maligne noduli mogelijk niet representatief voor de prevalentie van dergelijke maligniteiten in de algehele populatie (zonder kanker). Daarnaast is in kleinere noduli de waarde van washout beperkter en het risico op foute meetwaarden groter. Ook Sabet et al. rapporteren lage positieve en negatieve Likelihood Ratios voor washout van bijnier noduli. De werkgroep beschouwt multi-fase washout CT derhalve als een mogelijkheid tot vervolg beeldvorming, maar erkent dat deze methode beperkingen heeft, voor zowel relatieve als absolute contrast washout.

Recentelijk is de waarde van FDG-PET in de risicostratificatie voor bijnierincidentalomen erkend. Salgues et al. (2021) rapporteren een sensitiviteit van 90%, een specificiteit van 92.6%, een PPV van 69.2% en een NPV van 98%, waarmee wordt ondersteund dat afwezigheid van verhoogde FDG-uptake maligniteiten goed kan uitsluiten. Uit deze en andere studies blijkt echter ook de mogelijkheid tot fout-positieven, waardoor conclusies over FDG-PET beelden preferentieel bezien moeten worden in combinatie met uitslagen van andere diagnostische testen. Voor zowel MRI als FDG-PET geldt dat gezien de lage aantallen in gerapporteerde studies de bewijskracht nog relatief lager ligt en de werkgroep aanraadt uitslagen hiervan in een shared decision proces te bespreken. Deze technieken kunnen wel een alternatief zijn voor wash-out CT scans bij aspecifieke incidentalomen groter dan 1 cm. Karakteristieken van deze overige beeldvormende technieken vallen echter buiten het bestek van deze module en uitgangsvraag.

In een recente update van de ESE richtlijn van Fassnacht et al. (2023) wordt meer gewicht toegekend aan een densiteit onder de 10 HU, en is het afkappunt van 4 cm in diameter minder leidend. De werkgroep onderstreept deze aanbevelingen. Wel kan de grens van 4 cm nog gebruikt worden om patiëntgroepen te stratificeren met bijniernoduli welke een densiteit tonen van 11-20 HU. Bij de kleinere noduli van 1 tot 4 cm kan direct aanvullende beeldvorming in de vorm van FDG-PET, meerfasen CT of MRI helpen te differentieren. De keuze voor het type beeldvorming kan afhankelijk van lokale ervaring en voorkeur. Meer dan 90% incidentalomen in deze groep zijn ook benigne. Additioneel kan follow-up CT of MRI worden ingezet na 6-12 maanden. Bij groei van meer dan 20% (tenminste meer dan 5 mm) wordt overleg in een MDO geadviseerd. Daarentegen kan bij afwezigheid van groei de patiënt worden ontslagen uit beeldvormende follow-up. De bewijskracht voor aanhoudende interval follow-up geadviseerd in de nieuwe Europese richtlijn is laag. Rekening houdend met stijgende zorgkosten en toekomstig mogelijk beperktere scancapaciteit in de Nederlandse situatie vindt de werkgroep het derhalve te verdedigen eventuele follow-up bij groei minder dan 20% kritisch te bezien, en waar nodig te overleggen binnen een MDO.

Hoewel specifieke endocrinologische work-up buiten het bestek van deze module valt vindt de werkgroep het belangrijk te benadrukken bij iedere patiënt met een incidentaloom groter dan 1 cm biochemische evaluatie te verrichten en klinisch onderzoek te doen naar tekenen van hormonale overproductie. Bij hormonaal actieve incidentalomen en klinische afwijkingen wordt bespreking binnen een MDO geadviseerd, wanneer chirurgie wordt overwogen. Bij milde autonome cortisol secretie (MACS), gedefinieerd als cortisol concentratie boven 50nmol/L na een 1 mg Dexamethason suppressie test zonder klinisch kenmerken van Cushing, wordt vervolg door de endocrinoloog geadviseerd.

Aangezien in meerdere gevallen initiële detectie van de betreffende incidentalomen plaats zal vinden op een CT na contrast (meestal portoveneuze contrastfase) zullen grootte en densiteit bepalen of verder vervolg in de vorm van een specifieke vervolgscan nodig zal zijn. De radioloog kan hierbij verder adequate zorg helpen stroomlijnen door gebruik te maken van gestandaardiseerde verslaglegging (zie module ‘Radiologieverslag’), waarin duidelijke vermelding van kenmerken die een maligniteit uitsluiten of meer waarschijnlijk maken, van belang zijn.