Is er een indicatie om patiënten met reuscelarteriitis te screenen op aneurysmata van aorta? Zo ja, met welke modaliteit, wanneer en hoe vaak? Zijn er subgroepen of risicofactoren te identificeren waarbij screening geïndiceerd is?

Voor- en nadelen van de interventie en de kwaliteit van het bewijs

Er is geen literatuur gevonden om de PICO vraag te beantwoorden. Om deze reden kan de bewijskracht van de conclusie van de samenvatting van de literatuur niet worden beoordeeld middels GRADE. Wel zijn er relevante observationele studies gevonden die samengevat zijn in Appendix I. Deze studies geven een idee over de incidentie van vasculaire complicaties (aneurysmata en dissectie) bij patiënten met RCA en wanneer in het beloop deze zich voordoen. In enkele studies is ook de mortaliteit onderzocht. De overwegingen worden geschreven op basis van klinische praktijkervaring. De aanbevelingen zullen berusten op klinische praktijkervaring van de werkgroep en de beschreven literatuur (niet beoordeeld middels GRADE) in combinatie met de aanbeveling uit de BSR-richtlijn.

Inflammatie in de aorta bij patiënten met craniële reuscelarteriitis (C-RCA) is voor het eerst beschreven in de jaren ’30-’40 (Hunder, 2006). Latere studies in de jaren ’70 toonden aorta inflammatie aan bij obductie (Ostberg, 1972). De klinische relevantie hiervan is jarenlang onderbelicht gebleven, tot de komst van sensitieve diagnostische modaliteiten zoals de FDG PET/CT-scan. Naar schatting is er verhoogde FDG opname in de aorta bij 50-60% van de patiënten met C-RCA (Blockmans, 2006). Ook is er sprake van aortitis met reuscellen bij pathologisch onderzoek (de Boysson, 2021). RCA wordt tegenwoordig dus als een klinische entiteit gezien met aan de ene kant van het spectrum C-RCA en aan de andere kant de large vessel reuscelarteriitis (LV-RCA), met grote overlap tussen deze twee beelden.

De eerste rapportages van aorta complicaties, zoals aneurysma, stenose en dissectie, bij patiënten met C-RCA vermeldden een incidentie variërend van 10-25% (Evans, 1995; Nuenninghoff, 2003; Gonzalez-Gay, 2004; Kermani, 2013). Dit betroffen voornamelijk aorta aneurysmata, en in mindere mate stenosen of dissecties. Deze retrospectieve, vaak cross-sectionele studies in oude cohorten (teruggaand tot 1950) hadden geen controlepopulatie en geen systematiek in het screenen op de aorta afwijkingen (er werd niet standaard op baseline of na een bepaald aantal jaar een beeldvormend onderzoek verricht). De mediane tijd tot detectie van vaatafwijkingen in deze studies was ongeveer 5 jaar. Een systematische review van deze oudere studies suggereerde een 3-voudig verhoogd risico op aorta complicaties bij RCA (Mackie, 2014). Tevens lijkt er een associatie tussen het ontstaan van aneurysmata en de plek van inflammatie in de aorta in meer recente studies waar MRI of FDG PET/CT-scan zijn toegepast (de Boysson, 2018). 

In recentere onderzoeken van betere methodologische kwaliteit, werd het optreden van aorta aneurysmata bestudeerd bij biopt bewezen C-RCA t.o.v. gematchte controlepopulaties, via deels structureel, deels niet-structureel verrichte beeldvorming. In een Zweeds cohort (N=169 patiënten) werd na gemiddeld 3.7 jaar bij 9% aneurysmata gezien plus 2 dissecties, versus in 11% aneurysmata en 1 dissectie in de controlegroep zonder C-RCA (Naderi, 2017). Aneurysmata in de controlegroep waren vaker in de abdominale aorta of andere arteriën gelokaliseerd. In een Spaans cohort (N=56) werd gescreend na een mediaan van 5.4 (range 4-10) jaar middels X-thorax, echo abdomen en op indicatie CT. In 22% van patiënten met RCA werd een aneurysma of dilatatie van de aorta (meest thoracaal) gevonden, versus 7% van de controlegroep (patiënten die voor een maligniteit een CT ondergingen) (Garcia-Martinez, 2008). Na een tweede en derde screeningsronde na 8-12 jaar was dit percentage 30%, met 1 dissectie en 3 sudden deaths. De mate van dilatatie nam toe in de loop van de jaren, maar in een minderheid van de patiënten werd chirurgisch geïntervenieerd. Aneurysmata werden geassocieerd met het mannelijk geslacht, PMR-klachten en het ontbreken van craniële symptomen.

Twee studies berekenden het risico op aorta aneurysmata gecorrigeerd voor (d.w.z. onafhankelijk van) traditionele risicofactoren voor hart- en vaatziekten. In het eerste Oostenrijkse cohort werden 144 patiënten met RCA met minimale ziekteduur van jaar systematisch gescreend middels een CT, met daarna een follow-up van jaar middels status onderzoek. Aorta dilatatie werd gezien in 31% versus 17% in de controlegroep van 115 leeftijd- en geslacht gematchte patiënten waarbij een CT was verricht i.k.v. kanker of longemboliediagnostiek. De odds ratio (OR) was 2.6 (95% CI: 1.2-5.7), gecorrigeerd voor traditionele risicofactoren (Jud, 2020). Dissecties werden niet gevonden. In een zeer grote Britse studie werden van 7000 patiënten met RCA en 41000 controles, eerstelijnsgegevens en ICD-10 codes gelinkt aan het mortaliteitregister en werd een hazard ratio voor aneurysma gevonden van 1.9 (95% CI: 1.5-2.4) (Robson, 2015). Naast RCA waren onafhankelijke voorspellers in het model man, roken en hypertensie; diabetes bleek beschermend. Interessant bleek het risico op een aneurysma voor een vrouw met RCA ongeveer gelijk aan dat van een man zonder RCA.

Bij bovenstaande studies is het niet duidelijk in hoeverre aorta complicaties al aanwezig waren op baseline. In een prospectieve studie werd een CT-angiografie verricht binnen 3 dagen na start therapie bij 40 patiënten biopt-bewezen C-RCA. Deze liet naast vasculitis in de grote vaten in 65%, ook dilatatie (> 4 cm) van de aorta zien bij 15% van de patiënten (Prieto-Gonzalez, 2011). De dilataties waren alle thoracaal gelokaliseerd in de aorta ascendens of de aortaboog. In de controlegroep werden geen dilataties gevonden. In een andere retrospectieve studie met vroege imaging in RCA (N=549 zowel C-RCA als LV-RCA) werd op beeldvorming rondom de diagnose in 11% dilataties gezien aan de aorta (de Boysson, 2018), meest ook in de thoracale aorta. Er waren in de follow-up 3 overlijdens door dissectie en 9 patiënten ondergingen chirurgie.

Er is een gebrek aan data over wanneer aneurysmata en dissecties precies optreden na de diagnose RCA, omdat in veel studies geen beeldvorming op baseline werd verricht en/of niet systematisch bij dezelfde patiënten longitudinaal werd gescreend. In het prospectief cohort van Garcia-Martinez (2014), steeg het percentage gedetecteerde aneurysmata van 22% na jaar naar 30% na 8-12 jaar follow-up, echter selectiebias, detectiebias en afkapwaarden kunnen hierin een rol hebben gespeeld. In de studie van Robson (2015) nam de cumulatieve incidentie toe in de loop van 20 jaar. In de studie van De Boysson (2018) werden aneurysmata gediagnosticeerd bij 21% van de patiënten met LV-RCA na een mediane duur van jaar en bij 7% van de patiënten met C-RCA zonder grote vaten vasculitis na mediaan  jaar follow-up, waarbij eerdere beeldvorming dit niet zou hebben vermeld. In alle studies werd er op indicatie beeldvorming verricht, of werden alleen radiologische verslagen bestudeerd en is het dus niet duidelijk of deze aneurysmata al eerder aanwezig waren. Evenzo zou er sprake kunnen zijn van onderdiagnostiek naar grote vaten betrokkenheid bij patiënten met C-RCA. Toch lijken deze data te suggereren dat er zowel in de eerste 2-3 jaren na de diagnose als 5-10 jaar later nog aneurysmata kunnen ontstaan.

De incidentie van dissectie lijkt niet hoog, in de orde van grootte van 1%, en dissecties zijn zowel gerapporteerd rondom de diagnose als in de follow-up (Nuenninghoff, 2003; Naderi, 2017; Garcia-Martinez, 2014; Jud, 2020; de Boysson, 2021). In een retrospectief onderzoek naar patiënten met allen een dissectie bij RCA (N=46), kwam in de helft van de patiënten de diagnose RCA aan het licht door de dissectie. In de helft van de dissecties was de pathologie passend bij RCA. In 70% was er sprake van een type A dissectie, in 22% een type B en in 8% een abdominale dissectie. In de andere helft was de mediane ziekteduur 4,4 jaar (de Boysson, 2021). Bij een substantieel deel trad de dissectie ook al binnen de eerste 2 jaar op. De mortaliteit was hoog (ongeveer 20%) en slechts de helft van de patiënten met een operatie-indicatie werden ook daadwerkelijk geopereerd. 

Screening op vaatcomplicaties zou zinnig zijn als vervolgens door een ingreep morbiditeit of mortaliteit kan worden voorkomen, of gezondheidswinst kan worden behaald. De data t.a.v. mortaliteit van RCA zijn conflicterend. Sommige data wijzen in de richting van een licht verhoogd risico op overlijden t.o.v. een op leeftijd en geslacht gematchte achtergrondpopulatie (Baslund, 2015). In deze grote Deense studie was het relatieve risico (RR) op overlijden 1.17 (95% CI: 1.01-1.36) in de eerste 2 jaar na diagnose, en 1.22 (95% CI: 1.05-1.41) na 10 jaar. De mortaliteit geassocieerd met aneurysma was 3.7 (1.7-10). Correctie voor traditionele risicofactoren voor hart- en vaatziekten was echter niet mogelijk. Een recente systematisch review en meta-analyse van 17 studies rapporteerde een niet verhoogd mortaliteitsratio van 1.03 (0.96-1.10) voor RCA in de populatie versus de algemene bevolking, en een licht verhoogd risico 1.6 (1.2-2.2) voor RCA die in het ziekenhuis gediagnosticeerd was (Hill, 2021). Doodsoorzaken bij RCA zijn vooral cardiovasculair (waarbij minder dan 10% aneurysma of dissectie), infecties en kanker (Antonini, 2021).

Samenvattend is er geen direct (RCT) bewijs om systematische screening op aneurysmata bij RCA te adviseren. De observationele data geven meer context. Studies waarin gescreend is (veelal op indicatie en niet systematisch) onderzochten echter de incidentie van aorta complicaties en niet de waarde van screening. RCA lijkt inderdaad een onafhankelijke risicofactor voor aorta aneurysma met een OR rond de 2-3 en aneurysmata komen frequent voor: in 10-15% op baseline en tot ongeveer 30% in de follow-up. Dissectie treedt minder vaak op (rond 1%), is soms de initiële presentatie van de ziekte, en de mortaliteit daarvan is hoog. De overall mortaliteit van RCA lijkt marginaal verhoogd t.o.v. de achtergrond populatie, en doodsoorzaken zijn vooral hart- en vaatziekten (anders dan dissectie), infectie en kanker. De mortaliteit van RCA met aneurysma is mogelijk wel verhoogd.

Waarden en voorkeuren van patiënten (en evt. hun verzorgers)

Screening in het algemeen heeft potentiële voor- en nadelen voor patiënten. Theoretisch zou screening bij RCA kunnen plaatsvinden om vroegtijdig vaatcomplicaties waaronder aneurysmata en stenosen op te sporen, met als voornaamste doel deze te kunnen vervolgen en/of vroegtijdig te kunnen ingrijpen. Dit om mortaliteit door gebarsten aneurysma of dissectie te voorkomen en dus gezonde levensjaren te winnen. De patiëntpopulatie met RCA is echter divers, veelal op oudere leeftijd, en varieert van patiënten met reeds veel comorbiditeit en lage levensverwachting tot fitte ouderen. Het hangt dus per patiënt af of operatief ingrijpen haalbaar en zinnig zou zijn. Een andere vraag is of de individuele patiënt screening zou willen, gezien bij het vinden van een aneurysma, de wetenschap van het hebben hiervan, ook ziektelast zou kunnen veroorzaken. Niet bij iedereen zal direct chirurgische correctie nodig of mogelijk zijn. Uit de literatuur blijkt dat bij ongeveer de helft van de patiënten niet werd geopereerd. De wetenschap van een aneurysma kan ook onnodige ongerustheid geven, aangezien het merendeel van de patiënten met RCA niet aan de vasculaire complicaties overlijdt, maar door andere oorzaken. Afhankelijk van de modaliteit MRI dan wel CT-scan kan er ook sprake zijn van stralenbelasting. Waarschijnlijk wordt het risico op deze vasculaire complicaties bij RCA niet altijd even uitgebreid besproken in de spreekkamer. Deze risico’s, het wel of niet willen weten, de overige patiëntkenmerken en wensen van de patiënt, zouden in een samen beslissen model kunnen worden afgewogen.

Kosten (middelenbeslag)

Aan screening zitten kosten verbonden. Deze zijn afhankelijk van de gekozen modaliteit (een FDG PET/CT-scan is duurder dan een echo of X-thorax), hoe vaak deze herhaald wordt in het vervolg van de ziekte, en het aantal patiënten dat screening ondergaat. Deze kosten zouden moeten worden afgezet tegen de gewonnen levensjaren/werkproductiviteit en kwaliteit van leven door het voorkomen van gezondheidsschade of mortaliteit. Aangezien er onvoldoende bewijs is t.a.v. routine screening en het ook niet duidelijk is welke modaliteit hiervoor het beste zou kunnen worden ingezet, is het op dit moment niet goed mogelijk de kosteneffectiviteit in te schatten. Aan de andere kant wordt op baseline t.a.v. het vaststellen van de diagnose RCA vaak al beeldvorming verricht, waarbij meestal een 18-FDG PET/CT-scan inclusief een low-dose CT van de vaten wordt gemaakt. Hiermee zou een uitspraak kunnen worden gedaan over dilataties van de aorta zelf, maar voor de aftakkingen is dit minder toereikend. Dit levert dan geen extra kosten op.

Aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie

Aangezien er geen directe aanbeveling is om alle patiënten met RCA in het beloop te screenen op de aanwezigheid of het ontstaan van aneurysmata, is er geen concrete inschatting van haalbaarheid te maken. Indien er op individuele basis besloten zou worden tot een screening, bepaalt het moment hiervan (direct na afronden van de behandeling, of terugroepen van de patiënt in de jaren na de behandeling) mede de haalbaarheid. De radioloog vragen op baseline bij het vaststellen van de diagnose RCA een inschatting te maken van de vaatbetrokkenheid op de beeldvorming wordt door de werkgroep als niet haalbaar geacht. De betrouwbaarheid van de low-dose CT bij een 18-FDG PET/CT-scan is onvoldoende voor het inschatten van dilataties of aneurysmata.

Rationale van de aanbeveling:

Screening op ziekte of complicaties in het algemeen is zinvol als het een dreigend gezondheidsrisico of overlijden kan voorkomen door vroege herkenning en ingrijpen, en als de kosten van screening opwegen tegen de winst in gezondheid/afgewende kosten gezondheidszorg. Daarvoor moet duidelijk zijn wie de risicopatiënten zijn, met welke modaliteit en op welk moment gescreend dient te worden. Bij patiënten met RCA is de vraag of het eerder vangen van een aorta aneurysma daadwerkelijk tot een interventie zal leiden (zeker gezien de oudere populatie met comorbiditeit zal chirurgie soms gecontra-indiceerd zijn) en dit vervolgens tot gewonnen levensjaren leidt. De beperkte evidence die hiervoor bestaat, laat zien dat minder dan de helft van de patiënten waarbij een aneurysma wordt gevonden, wordt geopereerd. Daarnaast is het onduidelijk in hoeverre de mortaliteit bij patiënten met RCA verhoogd is door de aanwezigheid van aneurysmata. Als een laag a priori risico op overlijden maar minimaal extra wordt verlaagd door screening en interventie, zal de number needed to screen om één overlijden te voorkomen hoog komen te liggen. Desalniettemin komen de aneurysmata frequent voor en het voelt haast onethisch ze niet op te sporen. Het wordt uit de literatuur echter niet goed duidelijk wat de optimale timing zou moeten zijn om beeldvorming te verrichten. Aneurysmata lijken meestal te ontstaan in de eerste 2-3 jaar na het stellen van de diagnose, maar na 5 jaar werden ook nieuwe aneurysmata gerapporteerd. Bij de interpretatie hiervan speelt waarschijnlijk een rol dat we niet altijd goed weten hoelang de ziekte daadwerkelijk al gaande is, en dat er grote spreiding is in klachtenduur en delay tot diagnosestelling. Een interessante bevinding is dat ook al bij het stellen van diagnose RCA er reeds dilataties van de aorta werden waargenomen op beeldvormend onderzoek. Indien we rondom de diagnostiek meer zouden letten op aanwezigheid hiervan, zouden we reeds een deel van de risicopatiënten kunnen identificeren. Echter de betrouwbaarheid van de 18-FDG PET/CT-scan (en de low-dose CT) is hiervoor waarschijnlijk niet toereikend. Het is nog onvoldoende duidelijk in hoeverre traditionele risicofactoren voor hart- en vaatziekten als man, roken en hypertensie, ook een rol spelen bij het risico op aneurysmata bij patiënten met RCA. Tenslotte, er wordt in studies niet gesproken over het effect van de prednisolon behandeling. Het is de vraag hoe de risico’s op vaatcomplicaties en mortaliteit veranderen met bewuster inzet van GC en meer GC-sparende middelen in de toekomst.