Ondanks de huidige geaccepteerde behandeling van diabetische voetulcera geneest een deel (19 tot 35%) van de ulcera niet. Er is een dringende wens voor aanvullende therapeutische mogelijkheden. Hyperbare zuurstoftherapie (HBOT, hyperbaric oxygen therapy) wordt gesuggereerd als mogelijke aanvullende therapie. De uitgangsvraag beperkt zich tot de systemische toepassing van hyperbare zuurstof (HBOT), de lokale toepassing van hyperbare zuurstof (TOT, topical oxygen therapy) vormt geen onderdeel van de uitgangsvraag.

De systematische review van Stoekenbroek (2014) is een recente systematische review van goede kwaliteit (zie evidencetabellen). Een eerdere Cochrane review (Kranke 2012) dekt de literatuur tot jan 2012. Stoekenbroek (2014) dekt de literatuur tot augustus 2013 en includeert zeven RCT’s gepubliceerd tussen 1992 en 2013 (376 patiënten) met een studiegrootte tussen 18 en 100 patiënten en een follow-up van twee weken tot 2 jaar. Indien gespecificeerd, betrof het met name patiënten met type 2 diabetes (67% tot 86%; Kessler, 2003; Löndahl, 2010; Ma, 2013). In alle gevallen werd HBOT gecombineerd met standaardtherapie (multidisciplinaire wondzorg).

Onder de geïncludeerde RCT’s is sprake van grote klinische en methodologische heterogeniteit. De klinische heterogeniteit heeft met name betrekking op de wondkarakteristieken, aanwezigheid van ischemie, HBOT regime, definitie van uitkomstmaten en lengte van follow-up.

De drie grootste RCT’s includeren alleen patiënten met diabetische ulcera Wagner gradering 2 tot 4 (Faglia, 1996; Duzgun, 2008; Löndahl, 2010), twee RCT’s includeren ook Wagner grade 1, bij de overige twee RCT’s wordt de ernst van de voetulcera niet gespecificeerd. De RCT’s hanteren verschillende definities voor ischemie (zie evidencetabel). In Löndahl (2010) werden patiënten die op baseline in aanmerking kwamen voor revascularisatie geëxcludeerd. De HBOT regimes verschillen tussen de RCT’s, met name in intensiteit (eenmaal of tweemaal daags) en totaal aantal behandelsessies (20 tot 45 sessies; slechts vier sessies in Doctor, 1992). In twee RCT’s wordt HBOT vergeleken met hyperbare lucht (Abidia, 2003; Löndahl, 2010) waardoor blindering van patiënt en behandelaar mogelijk wordt maar de effecten van HBOT (100% zuurstof onder hoge druk) wellicht worden onderschat door een therapeutisch effect van lucht (20% zuurstof onder hoge druk) in de controlegroep. In de overige vijf RCT’s werd geen hogedrukbehandeling toegepast in de controlegroep. Duzgun (2008) hanteert een afwijkende definitie voor wondgenezing door genezing na behandeling in de operatiekamer uit te sluiten. Daarnaast worden door Duzgun (2008) kleine en grote amputaties gedefinieerd ten opzichte van het metatarsophalangeale gewricht waardoor een transmetatarsale amputatie wordt geclassificeerd als een grote amputatie. In de overige RCT’s wordt een definitie gebruikt ten opzichte van het enkelgewricht, en worden transmetatarsale amputaties als mineur geclassificeerd. Een meerderheid van de RCT’s kent een zeer korte duur van follow-up van enkele weken of maanden, drie RCT’s hebben een langetermijn follow-up van een jaar of meer (Abidia, 2003; Duzgun, 2008; Löndahl, 2010).

Stoekenbroek (2014) beoordeelt de studiekwaliteit van de RCT’s met een gemodificeerde versie van de Cochrane checklist (Verhagen, 1998) op onder andere randomisatie, blindering van toewijzing van de behandeling, en blindering van behandelaar, patiënt en effectbeoordelaar (zie evidencetabel). De methodologische kwaliteit van de RCT’s is overwegend matig. Bij een meerderheid van de RCT’s zijn blindering van de randomisatie, en blindering van patiënt en behandelaar onvoldoende beschreven. slecht twee RCT’s zijn van hoge methodologische kwaliteit (Abidia, 2003; Löndahl, 2010).

Op basis van het hypothetische werkingsmechanisme van HBOT maakt Stoekenbroek (2014) onderscheid tussen ischemische en niet-ischemische voetulcera. Een drietal RCT’s hebben volgens Stoekenbroek betrekking op patiënten met ischemische ulcera (N=182 patiënten; Faglia, 1996; Abidia, 2003; Löndahl, 2010), twee RCT’s betreffen niet-ischemische ulcera (N=64; Kessler, 2003; Ma, 2013) en bij de overige twee RCT’s wordt dit niet gespecificeerd (N=130; Doctor, 1992; Duzgun, 2008). In onderstaande analyse wordt op een punt afgeweken van de indeling van Stoekenbroek (2014). Een aanzienlijk deel (43%) van de studiepopulatie in Löndahl (2010) bestaat namelijk uit patiënten met niet-ischemische ulcera. In onderstaande analyses wordt Löndahl (2010) niet ingedeeld onder ‘ischemische ulcera’, maar onder ‘combinatie van ulcera met en zonder ischemie Door de grote klinische heterogeniteit met betrekking tot studiepopulaties, interventies en uitkomstmaten, is een meta-analyse niet te rechtvaardigen.

Wondgenezing (intacte huid) – kritieke uitkomstmaat

Zie figuur 1 voor een overzicht van de resultaten met betrekking tot de effecten van hyperbaar zuurstof (HBOT) op de wondgenezing bij einde follow-up.

Ischemische ulcera. Wondgenezing wordt gerapporteerd in één RCT (Abidia, 2003), die 18 patiënten met ischemische ulcera includeert. De studie is van hoge methodologische kwaliteit, en vindt een statistisch significante en klinisch relevante verbetering van de wondgenezing in de interventiegroep (HBOT) ten opzichte van de controlegroep (hyperbare lucht) na een jaar follow-up: NNT=1,8 (95% betrouwbaarheidsinterval, 95%BI=[1,1; 4,6]).

Niet-ischemische ulcera. Wondgenezing wordt gerapporteerd in twee RCT’s (Kessler, 2003; Ma, 2013), die respectievelijk 28 en 36 patiënten includeren met adequate perifere bloedcirculatie. De studies zijn van matige methodologische kwaliteit en vinden geen statistische significante verbetering van de wondgenezing in de interventiegroep (HBOT) ten opzichte van de controlegroep (geen HBOT) na twee tot vier weken follow-up. Door de geringe studieomvang en de korte follow-up is er echter niet of nauwelijks sprake van events (: volledige wondgenezing) in zowel controle- als interventiegroep.

Combinatie van ulcera met en zonder ischemie

Löndahl (2010) rapporteert wondgenezing bij 94 patiënten met adequate distale perfusie of niet-reconstrueerbare perifeer vaatlijden. De studie is van hoge methodologische kwaliteit, en vindt een statistisch significante en klinisch relevante verbetering van de wondgenezing in de interventiegroep (HBOT) ten opzichte van de controlegroep (hyperbare lucht), na een jaar follow-up: NNT=4,1 (95%BI=[2,3;19]; Löndahl, 2010).

Ulcera met onbekende status (ischemisch of niet-ischemisch). Wondgenezing wordt gerapporteerd in één RCT (Duzgun, 2008;). De RCT van Duzgun (2008) includeert 100 patiënten met ulcera waarvan de status onbekend is, de studie is van lage methodologische kwaliteit en vindt een statistisch significante en klinisch relevante verbetering van de wondgenezing in de interventiegroep (HBOT) ten opzichte van de controlegroep (geen HBOT) na twee jaar follow-up: NNT=1,5 (95%BI=[1,3; 1,9]). Duzgun (2008) hanteert echter een afwijkende definitie voor wondgenezing, door genezing na behandeling in de operatiekamer van de definitie uit te sluiten. Als hiervoor wordt gecorrigeerd (zie Löndahl, 2013) bedraagt het risicoverschil, RD=0,16 (95%BI=[-0,01; 0,33]) in het voordeel van HBOT maar statistisch niet significant.

Figuur 1 Forest plot van de effecten van hyperbaar zuurstof (HBOT) op de wondgenezing bij einde follow-up. Verschil in absoluut risico (RD, risk difference) ten opzichte van controle. Gebaseerd op Stoekenbroek (2014). Een meta-analyse ontbreekt vanwege onacceptabele klinische en statistische heterogeniteit (meta-analyse van relatieve risico’s, overall heterogeniteit, random effects model: I2 = 78%).

Amputatierisico – kritieke uitkomstmaat

Zie figuur 2 en 3 voor een overzicht van de resultaten met betrekking tot de effecten van hyperbaar zuurstof (HBOT) op het risico van een grote amputatie (figuur 2) en kleine amputatie (figuur 3).

Grote amputaties (amputaties boven de enkel)

Ischemische ulcera. Grote amputaties worden gerapporteerd in twee RCT’s (Faglia, 1996; Abidia, 2003;) die respectievelijk 70, en 18 patiënten includeren. Faglia (1996) is van matige methodologische kwaliteit, en vindt een statisch significante en klinisch relevante afname in het aantal grote amputaties in de interventiegroep (HBOT) ten opzichte van de controlegroep (geen HBOT) gedurende ongeveer twee maanden follow-up (precieze lengte van follow-up wordt niet gerapporteerd): NNT=4,2 (95%BI=[2,4; 17]). Faglia (1996) vindt echter tegelijkertijd een toename in het aantal kleine amputaties (onder de enkel) in de interventiegroep (zie de paragraaf met betrekking tot kleine amputaties). Abidia (2003) is van hoge methodologische kwaliteit maar kent een gering aantal events en vindt geen afname in het aantal grote amputaties in de interventiegroep (HBOT) na een jaar follow-up.

Niet-ischemische ulcera. Grote amputaties worden gerapporteerd in twee RCT’s (Kessler, 2003; Ma, 2013) van matige methodologische kwaliteit, die respectievelijk 28 en 36 patiënten includeren. Door de geringe studieomvang en korte follow-up (twee tot vier weken) ontbreken events, er zijn geen amputaties in controle- en interventiegroep.

Combinatie van ulcera met en zonder ischemie

De RCT van Löndahl (2010; 94 patiënten) is van hoge methodologische kwaliteit maar kent een gering aantal events en vindt na een jaar follow-up geen statistisch significant verschil in het aantal grote amputaties tussen de interventiegroep (HBOT) en de controlegroep (hyperbare lucht), 6% vs. 2%.

Ulcera met onbekende status (ischemisch of niet-ischemisch). Grote amputaties worden gerapporteerd in twee RCT’s (Doctor, 1992; Duzgun, 2008) die respectievelijk 30 en 100 patiënten includeren. Doctor (1992) is van matige methodologische kwaliteit en specificeert het aantal grote amputaties in interventie- en controlegroep (2 versus 7; p<0,05) bij een follow-up van ongeveer twee maanden (precieze lengte van follow-up wordt niet gerapporteerd), maar niet de groepsgroottes. Uitgaande van een gelijk aantal patiënten in interventie- en controlegroep (n=15) bedraagt het risicoverschil, RD=0,33 (95%BI=[0,64; 0,03]) in het voordeel van HBOT. Tegelijkertijd wordt echter geen afname gevonden in het aantal kleine amputaties in de interventiegroep (zie de paragraaf met betrekking tot kleine amputaties). Duzgun (2008) is van lage methodologische kwaliteit en vindt een statistisch significante en klinisch relevante afname in het aantal grote amputaties in de interventiegroep (HBOT) ten opzichte van de controlegroep (geen HBOT) tijdens twee jaar follow-up: NNT=2,9 (95% BI=[2,1; 4,8]). Duzgun (2008) hanteert echter een afwijkende definitie voor grote amputaties waarbij ook transmetatarsale amputaties worden meegerekend, waardoor het aantal grote amputaties mogelijk wordt overschat. In tegenstelling tot Doctor (1992) vindt Duzgun (2008) ook een afname in het aantal kleine amputaties na HBOT (zie de paragraaf met betrekking tot kleine amputaties).

Figuur 2 Forest plot van de effecten van hyperbaar zuurstof (HBOT) op het amputatierisico (grote amputaties) bij einde follow-up. Verschil in absoluut risico (RD, risk difference) ten opzichte van controle. Gebaseerd op Stoekenbroek (2014). Een meta-analyse ontbreekt vanwege onacceptabele klinische en statistische heterogeniteit (meta-analyse van relatieve risico’s, overall heterogeniteit, random effects model: I2 = 50%). Doctor (1992) vermeldt alleen de totale studiegrootte, in de tabel wordt verondersteld dat de patiënten gelijkelijk zijn verdeeld over interventie- en controlegroep.

Kleine amputaties (amputaties onder de enkel):

Ischemische ulcera. Kleine amputaties worden gerapporteerd in twee RCT’s (Faglia, 1996; Abidia, 2003; die respectievelijk 70 en 18, patiënten includeren. Faglia (1996) is van matige methodologische kwaliteit, en vindt geen afname maar een toename in het aantal kleine amputaties in de interventiegroep (HBOT) ten opzichte van de controlegroep (geen HBOT) gedurende twee maanden follow-up: het risicoverschil bedraagt, RD=0,23 (95%BI=[0,00; 0,46]; p<0,05) in het voordeel van de controlegroep. Tegelijkertijd is er wel sprake van een afname in het aantal grote amputaties in de interventiegroep (zie de paragraaf met betrekking tot grote amputaties). Deze resultaten zijn mogelijk vertekend door een gebrekkige blindering van de behandelaar. Eerder ingrijpen in de interventiegroep zou de relatieve toename van het aantal kleine amputaties kunnen verklaren, terwijl het uitvoeren van meer kleine amputaties het risico op een grote amputatie in de interventiegroep verkleint. Abidia (2003) is van hoge methodologische kwaliteit en vindt geen statistisch significant verschil in het aantal kleine amputaties tussen interventiegroep (HBOT) en controlegroep (hyperbare lucht) na een jaar follow-up.

Niet-ischemische ulcera. Kleine amputaties worden gerapporteerd in twee RCT’s (Kessler, 2003; Ma, 2013) van matige methodologische kwaliteit, die respectievelijk 28 en 36 patiënten includeren. Door de geringe studieomvang en korte follow-up (twee tot vier weken) ontbreken events, er zijn geen kleine (of grote) amputaties in controle- en interventiegroep.

Combinatie van ulcera met en zonder ischemie

De RCT van Londahl (2010; 94 patiënten) is van hoge methodologische kwaliteit en vindt geen statistisch significant verschil in het aantal kleine amputaties tussen interventiegroep (HBOT) en controlegroep (hyperbare lucht) na een jaar follow-up.

Ulcera met onbekende status (ischemisch of niet-ischemisch). Kleine amputaties worden gerapporteerd in twee RCT’s (Doctor, 1992; Duzgun, 2008;) die respectievelijk 30 en 100 patiënten includeren. Doctor (1992) is van matige methodologische kwaliteit en vindt geen statistisch significant verschil in het aantal kleine amputaties tussen interventiegroep en controlegroep bij een follow-up van twee maanden. Duzgun (2008) is van lage methodologische kwaliteit en vindt een statistisch significante en klinisch relevante afname in het aantal kleine amputaties in de interventiegroep (HBOT) ten opzichte van de controlegroep (geen HBOT) tijdens twee jaar follow-up: NNT=2,5 (95% BI=[1,8; 4,1]). Duzgun (2008) hanteert echter een afwijkende definitie voor kleine amputaties waarbij transmetatarsale amputaties niet worden meegerekend, en het aantal kleine amputaties mogelijk wordt onderschat.

Figuur 3 Forest plot van de effecten van hyperbaar zuurstof (HBOT) op het amputatierisico (kleine amputaties) bij einde follow-up. Verschil in absoluut risico (RD, risk difference) ten opzichte van controle. Gebaseerd op Stoekenbroek (2014). Een meta-analyse ontbreekt vanwege onacceptabele klinische en statistische heterogeniteit (: meta-analyse van relatieve risico’s, overall heterogeniteit, random effects model: I2 = 79%). Doctor (1992) vermeldt alleen de totale studiegrootte, in de tabel wordt verondersteld dat de patiënten gelijkelijk zijn verdeeld over interventie- en controlegroep.

Bijwerkingen en complicaties – belangrijke uitkomstmaat

Vijf RCT’s rapporteren bijwerkingen als uitkomstmaat (adverse events; Löndahl, 2010; Abidia, 2003; Faglia, 1996; Kessler, 2003; Ma, 2013). Abidia (2003) en Ma (2013) vonden geen bijwerkingen. In drie RCT’s werd barotraumatische otitis geconstateerd in de interventiegroep, met een gemiddelde incidentie van 4%: 1/49 patiënten (2%; Löndahl 2010), 1/36 (3%; Faglia, 1996), en 2/15 (13%; Kessler, 2003). Tenminste eenmaal leidde dit tot beëindiging van de behandeling met hyperbare zuurstof. In Löndahl (2010) werd bij 2/49 patiënten (4%) in de interventiegroep (HBOT) en bij 2/45 patiënten (4%) in de controlegroep (hyperbare lucht) een trommelvliesbuisje geplaatst vanwege pijn veroorzaakt door het niet kunnen klaren van de oren tijdens de hogedrukbehandeling. Löndahl (2010) rapporteert hypoglykemie bij 2/49 (4%) en 4/45 (9%) patiënten in respectievelijk de interventiegroep (HBOT) en controlegroep (hyperbare lucht). In de HBOT groep kwam bij 1/49 patiënten (2%) duizeligheid voor, en bij 1/49 (2%) patiënten was sprake van een verslechtering van cataract (Löndahl 2010).

Bewijskracht van de literatuur

In alle gevallen is de bewijskracht gebaseerd op gerandomiseerd onderzoek en is het startpunt bij het bepalen van de bewijskracht (GRADE) hoog. De bewijskracht voor de uitkomstmaat wondgenezing bij patiënten met een diabetische ulcus is matig, want de bewijskracht is verlaagd met één niveau vanwege imprecisie (gering aantal patiënten en events). Een conclusie of hyperbare zuurstoftherapie een gunstig effect heeft op de wondgenezing bij ischemische dan wel niet-ischemische ulcera is niet mogelijk vanwege een gebrek aan bewijs (vrijwel geen events in interventie- en controlegroep bij de studies met uitsluitend ischemische ulcera of uitsluitend niet-ischemische ulcera).

De bewijskracht voor de uitkomstmaat grote amputaties is laag, want de bewijskracht is verlaagd met twee niveaus vanwege beperkingen in de onderzoeksopzet (ontbreken van blindering) en imprecisie (gering aantal patiënten en events).

De bewijskracht voor de uitkomstmaat kleine amputaties is zeer laag, want de bewijskracht is verlaagd met drie niveaus vanwege beperkingen in de onderzoeksopzet (ontbreken van blindering), inconsistentie (tegenstrijdige resultaten) en imprecisie (gering aantal patiënten en events).

Net zoals bij de wondgenezing, is een conclusie of hyperbare zuurstoftherapie een gunstig effect heeft op het amputatierisico (grote of kleine amputaties) bij ischemische dan wel niet-ischemische ulcera is niet mogelijk vanwege een gebrek aan bewijs (vrijwel geen events in interventie- en controlegroep bij de studies met uitsluitend ischemische ulcera of uitsluitend niet-ischemische ulcera).

De bewijskracht voor de uitkomstmaat bijwerkingen en complicaties als gevolg van behandeling met hyperbare zuurstof (ongeacht de status van de ulcus, ischemisch of niet-ischemisch) is laag, want de bewijskracht is verlaagd met twee niveaus vanwege ernstige imprecisie (gering aantal patiënten en events).

Om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden is er een systematische literatuuranalyse verricht naar de volgende wetenschappelijke vraagstelling: wat zijn de gunstige en ongunstige effecten van een aanvullende behandeling van een diabetische voetulcus met hyperbaar zuurstof (systemisch) in vergelijking tot alleen reguliere behandeling, bij volwassen patiënten met diabetes type 1 of 2, en met wondgenezing, amputatierisico, bijwerkingen en complicaties, en kosten als relevante uitkomstmaten. De werkgroep benoemde wondgenezing (volledige wondgenezing) en amputatierisico (kleine en grote amputaties) als kritieke uitkomstmaten, en bijwerkingen en complicaties als belangrijke uitkomstmaten voor de besluitvorming. De werkgroep definieerde niet a priori de genoemde uitkomstmaten, maar hanteerde de in de studies gebruikte definities.

De werkgroep achtte voor de kritieke uitkomstmaten (wondgenezing, amputatierisico) een verschil in absoluut risico van tenminste 5% (number needed to treat, NNT van maximaal 20), als klinisch (patiënt) relevant.

Zoeken en selecteren (Methode)

In de databases Medline (OVID), Embase and Cochrane is met relevante zoektermen gezocht vanaf 2012 naar vergelijkend onderzoek van behandeling van diabetische voetulcera met hyperbaar zuurstof. De zoekverantwoording is weergegeven onder het tabblad Verantwoording. De literatuurzoekactie leverde 114 treffers op. Studies werden geselecteerd op grond van de volgende selectiecriteria: systematische review of RCT naar de effecten van een aanvullende behandeling van diabetische voetulcera met hyperbaar zuurstof (systemisch) op wondgenezing en amputatierisico. Op basis van titel en abstract werden in eerste instantie 29 studies voorgeselecteerd. Na raadpleging van de volledige tekst, werden vervolgens 28 studies geëxcludeerd (zie exclusietabel onder het tabblad Verantwoording), en één systematische review definitief geselecteerd (Stoekenbroek 2014). Deze systematische review van RCT’s dekt de literatuur tot augustus 2013, er werden geen recentere RCT’s gevonden die aan de inclusiecriteria voldeden. De beoordeling van de kwaliteit van de systematische review, de in- en exclusiecriteria, de studiekarakteristieken en de resultaten van de geïncludeerde studies, zijn opgenomen in de evidencetabellen en waar nodig gecompleteerd door raadpleging van de originele publicaties.