Meerwaarde FAG bij diagnostiek en behandeling

Laatst beoordeeld: 14-11-2017

Uitgangsvraag

Wat is de meerwaarde van fluorescentieangiografie (FAG) in combinatie met Optical CoherenceTomography (OCT) bij het diagnosticeren en behandelen van Diabetisch macula oedeem (DME) bij volwassen personen met diabetes?

Aanbeveling

Gebruik in eerste instantie alleen OCT:

  • Bij het stellen van de diagnose DME.
  • Bij het beoordelen van het effect van intravitreale anti-VEGF behandeling op de retinadikte.

In deze situaties heeft FAG geen meerwaarde

 

Gebruik een combinatie van OCT en FAG in de volgende situaties:

  • Bij een onvoldoende resultaat van anti-VEGF behandeling op visus en/of retinadikte.
  • Bij een verdenking op nonperfusie van de macula.
  • Bij het stellen van de indicatie voor laserbehandeling van DME.

Overwegingen

Er zijn enige aanwijzingen dat de korte termijn resultaten (verbetering van visus, en afname van centrale retinadikte) bij patiënten met diabetes en klinisch significant macula oedeem, van een laserbehandeling op geleide van spectraal domein OCT (SD-OCT) mogelijk vergelijkbaar zijn met de resultaten van een laserbehandeling op geleide van FAG (Gallego-Pinazo 2011). Deze aanwijzingen zijn gebaseerd op kortetermijnresultaten in een enkel niet-gerandomiseerd onderzoek van lage kwaliteit.

Sinds de intrede van de anti-VEGF behandeling en het beschikbaar komen van OCT is het aantal FAG`s sterk afgenomen. Dit omdat het lokaliseren van lekkende microaneurysmata bij anti-VEGF behandeling niet relevant is. Omdat FAG een belastend onderzoek is, bestaat de neiging de FAG ook bij een indicatie voor lasercoagulatie achterwege te laten. Echter een OCT scan vervangt een FAG niet. OCT en FAG vullen elkaar aan (Health Quality Ontario 2009). Laat men de FAG achterwege dan zijn er meer lasercoagulaten nodig om DME effectief te behandelen (Kozak 2014).

Het beoogde resultaat van een anti-VEGF behandeling is afname van maculaoedeem. Dit gaat in de regel gepaard met een verbetering van de visus. Hoewel het oedeem op de OCT afneemt kan visusverbetering uitblijven. Een van de oorzaken is ischemie van de macula. De literatuur is niet eenduidig of een OCT geschikt is voor het aantonen van nonperfusie. Vooralsnog lijkt een FAG superieur in het zichtbaar maken van de doorstroming van de retina (Dmuchowska 2014).

Hoewel OCT en FAG goede technieken zijn om maculaoedeem aan te tonen zijn er situaties waarin er een discrepantie tussen beide onderzoeken bestaat. Door een FAG achterwege te laten bestaat er een kleine kans op het missen van subtiel maculaoedeem (Kozak 2008).

 

Tabel 1. Vergelijking van de belangrijkste karakteristieken van OCT en FAG

 

Kwantitatief

Informatie

Indicatie

Invasief

Bijwerkingen

Complicaties

Belasting voor patiënt

OCT

Ja; meten van retinadikte

Retina anatomie in beeld brengen

 

Aantonen vitreomaculaire tractie

Onbegrepen visusdaling evalueren

Nee

Geen

Patiënt vriendelijk; weinig belastend

FAG

Nee; vaststellen vaatlekkage en occlusie

Lekpunten voor lasercoagulatie opsporen

 

Vermoeden van neovascularisatie al of niet bevestigen

 

Eventuele andere oorzaken van maculaoedeem uitsluiten

Onbegrepen visusdaling evalueren

Ja (intraveneus fluoresceine)

Kans op complicatie is klein, maar complicatie kan ernstig zijn

Patiënt onvriendelijk; belastend

 

Tabel 1 geeft een overzicht van de belangrijkste karakteristieken van OCT en FAG. OCT en FAG verschillen met name in de soort informatie die wordt verkregen, invasiviteit en daarmee gepaard gaande risico’s op bijwerkingen en complicaties.

Inleiding

Met optical coherence tomography (OCT) is de anatomie van de retina zichtbaar te maken op bijna microscopisch niveau (Spaide 2011). Het is een standaardonderzoek geworden bij het diagnosticeren van maculapathologie (Staurengi 2014). OCT apparatuur is beschikbaar in iedere oogheelkundige praktijk. Het maken van de scans is nauwelijks belastend voor de patiënt. Het duurt hooguit een paar minuten en is zonder risico.

Fluorescentie angiografie (FAG) is een interventie waarbij fluoresceïne intraveneus gespoten wordt. Op een FAG zijn microaneurysmata, die voor een laserbehandeling in aanmerking komen, te lokaliseren. Met de OCT techniek lukt dit veel minder goed. Ook voor het zichtbaar maken van retinale nonperfusie is een FAG geïndiceerd. Het FAG-onderzoek is belastend voor de patiënt en arbeidsintensief. De kans op complicaties is klein, maar ze kunnen ernstig zijn.

In de oogheelkundige praktijk wordt met OCT DME gediagnosticeerd en het effect van een intravitreale anti-VEGF behandeling gevolgd (Hee 1998). Behalve een anti-VEGF behandeling is er bij centraal oedeem met focale lekkage buiten de fovea een indicatie voor laserbehandeling. Deze wordt verricht op geleide van OCT en FAG. De uitgangsvraag beoogt in kaart te brengen wat de meerwaarde is van FAG in combinatie met OCT bij het diagnosticeren en behandelen van diabetisch macula oedeem.

Conclusies

Zeer laag

 

GRADE

Er zijn enige aanwijzingen dat de kortetermijnresultaten (verbetering van visus, en afname van centrale retinadikte) bij patiënten met diabetes en klinisch relevant macula oedeem, van een laserbehandeling op geleide van spectraal domein OCT (SD-OCT) mogelijk vergelijkbaar zijn met de resultaten van een laserbehandeling op geleide van FAG.

 

Op basis van kortetermijnresultaten (twee maanden), SD-OCT (: hogere resolutie dan tijdsdomein-OCT, TD-OCT), in een enkel niet-gerandomiseerd onderzoek van geringe omvang, met ernstige tekortkomingen in studieopzet en uitvoering (hoog risico op bias).

 

Ernstige bijwerkingen of complicaties, milde bijwerkingen of complicaties, belasting voor de patiënt, en kosten worden niet geanalyseerd.

 

Bronnen: Gallego-Pinazo 2011

 

Samenvatting literatuur

In slechts een studie worden de patiëntrelevante uitkomsten van een diagnose-behandelstrategie gebaseerd op OCT vergeleken met een diagnose-behandelstrategie op basis van FAG. Het onderzoek van Gallego-Pinazo kent ernstige beperkingen in studieopzet en uitvoering. De groepstoekenning is niet gerandomiseerd, en behandelaar, patiënt en beoordelaar zijn niet geblindeerd (zie risk of bias tabel). Daarnaast worden zeer stringente inclusie- en exclusiecriteria gehanteerd, en is de studieomvang gering (zie evidencetabel). Gallego-Pinazo (2011) verdeelt patiënten met klinisch relevant macula oedeem (ETDRS definitie; 40 ogen, 24 patiënten) over twee groepen, en vergelijkt de effecten van een laserbehandeling op geleide van spectraal domein OCT (SD-OCT; 20 ogen, 12 patiënten) met laserbehandeling op geleide van FAG (20 ogen, 12 patiënten). Visus (BCVA), centrale retinadikte en retinaal volume worden bepaald op baseline en twee maanden na de initiële laserbehandeling. Er worden geen klinisch relevante of statistisch significante verschillen waargenomen in de relevante uitkomstmaten tussen de behandelgroepen. In beide groepen verbetert de visus (BCVA; kritieke uitkomstmaat) met gemiddeld 0,15 logMAR ten opzichte van baseline (p-waarde voor groepsverschil, p=0,51). Ook de afname in centrale retinadikte (belangrijke uitkomstmaat) is vergelijkbaar in de twee behandelgroepen (gemiddelde afname ten opzichte van baseline met respectievelijk 64 µm en 72 µm, in de FAG en OCT groep; p-waarde voor groepsverschil, p=0,66). Ernstige bijwerkingen of complicaties (kritieke uitkomstmaten), milde bijwerkingen of complicaties, belasting voor de patiënt, en kosten (belangrijke uitkomstmaten) worden niet geanalyseerd.

 

Bewijskracht van de literatuur

De bewijskracht voor de uitkomstmaat visusverbetering (BCVA) en centrale retinadikte is zeer laag. De bewijskracht is verlaagd vanwege ernstige beperkingen in de onderzoeksopzet (hoog risico op bias; twee niveau’s), indirectheid (niet-representatieve patiëntengroep; een niveau), en imprecisie (een enkele studie van onvoldoende omvang; een niveau).

Zoeken en selecteren

Om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden is er een systematische literatuuranalyse verricht naar de volgende zoekvraag: wat zijn gunstige en ongunstige effecten van het gebruik van OCT alleen, in vergelijking tot FAG in combinatie met OCT, bij het stellen van de diagnose en vervolgens behandelen van klinisch significant macula oedeem bij volwassen personen met diabetes?

 

Klinisch significant macula oedeem (CSMO) wordt gedefinieerd aan de hand van de ETDRS criteria, als macula oedeem waarbij wordt voldaan aan tenminste een van de volgende criteria: verdikking van de retina binnen 500 µm van het centrum van de macula, harde exsudaten binnen 500 µm van het centrum van de macula met verdikking van de aangrenzende retina, of een verdikking van de retina van tenminste een papilgrootte waarvan een deel een papildiameter van het centrum van de macula ligt.

 

Relevante uitkomstmaten

Doorslaggevend zijn de patiëntrelevante uitkomsten van de diagnose-behandelstrategie: het succes van de laserbehandeling. De werkgroep achtte verschil in visus (best corrected visual acuity, BCVA), ernstige bijwerkingen of complicaties (oculaire adverse events [endophthalmitis, hoge oogdruk, cataract]; systemische adverse events [cardiovasculaire events, trombo-embolische processen, totale mortaliteit]) voor de besluitvorming kritieke uitkomstmaten; en verschil in retinale dikte op de OCT (Optical Coherence Tomography), milde bijwerkingen of complicaties, belasting voor de patiënt, en kosten (inclusief tijdsinvestering behandelaar) voor de besluitvorming belangrijke uitkomstmaten.

 

De werkgroep definieerde een verandering (verbetering of verslechtering) van de visus (BCVA) met tenminste 15 letters (3 lijnen; 0,3 logMAR; dichotome uitkomstmaat) als een klinisch (patiënt) relevant verschil. Voor de uitkomstmaat centrale retinale dikte werd een verandering van tenminste 50 µm, of het bereiken van een retinadikte lager dan 250 µm als klinisch relevant beschouwd. Voor ernstige bijwerkingen en complicaties werd niet bij voorbaat een klinisch relevant verschil vastgesteld.

 

Zoeken en selecteren (Methode)

In de databases Medline (OVID) is met relevante zoektermen gezocht vanaf het jaar 2000 naar systematische reviews, RCT’s, en observationeel vergelijkend onderzoek die het gebruik van OCT en FAG vergelijken bij patiënten met DME. De werkgroep acht onderzoek van voor het jaar 2000 niet relevant vanwege recente technische ontwikkelingen in (toepassing van) OCT. De zoekverantwoording is weergegeven onder het tabblad Verantwoording. De literatuurzoekactie leverde 294 treffers op. Studies werden geselecteerd op grond van de volgende selectiecriteria: (systematisch review van) vergelijkend onderzoek, vergelijking van OCT met OCT in combinatie met FAG, diagnose en behandeling van DME, bij volwassen personen met diabetes type 1 of 2, met door de werkgroep als relevant benoemde uitkomstmaten (zie eerder in de tekst).

 

Op basis van titel en abstract werden in eerste instantie vier studies voorgeselecteerd. Na raadpleging van de volledige tekst, werden vervolgens drie studies geëxcludeerd (zie exclusietabel onder het tabblad Verantwoording), en een studie definitief geselecteerd.

 

Er is een enkele studie (Gallego-Pinazo 2011) opgenomen in de literatuuranalyse. De belangrijkste studiekarakteristieken en resultaten zijn opgenomen in de evidencetabel. De beoordeling van de individuele studieopzet (risk of bias) is opgenomen in de risk of bias tabel.

Referenties

  1. Bolz M, Ritter M, Schneider M, Simader C, Scholda C, Schmidt-Erfurth U. A systematic correlation of angiography and high-resolution optical coherence tomography in diabetic macular edema. Ophthalmology. 2009 Jan;116(1):66-72. doi: 10.1016/j.ophtha.2008.09.042. PubMed PMID: 19118697.
  2. Dmuchowska DA, Krasnicki P, Mariak Z. Can optical coherence tomography replace fluorescein angiography in detection of ischemic diabetic maculopathy? Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. 2014 May;252(5):731-8. doi: 10.1007/s00417-013-2518-x. Epub 2013 Nov 29. PubMed PMID: 24292702.
  3. Gallego-Pinazo R, Suelves-Cogollos AM, Dolz-Marco R, Arevalo JF, García-Delpech S, Mullor JL, Díaz-Llopis M. Macular laser photocoagulation guided by spectral-domain optical coherence tomography versus fluorescein angiography for diabetic macular edema. Clin Ophthalmol. 2011;5:613-7. doi: 10.2147/OPTH.S16833. Epub 2011 May 15. PubMed PMID: 21654890.
  4. Health Quality Ontario. Optical coherence tomography for age-related macular degeneration and diabetic macular edema: an evidence-based analysis. Ont Health Technol Assess Ser. 2009;9(13):1-22. Epub 2009 Sep 1. PubMed PMID: 23074517.
  5. Hee MR, Puliafito CA, Duker JS, Reichel E, Coker JG, Wilkins JR, Schuman JS, Swanson EA, Fujimoto JG. Topography of diabetic macular edema with optical coherence tomography. Ophthalmology. 1998 Feb;105(2):360-70. PubMed PMID: 9479300; PubMed Central PMCID: PMC2923575.
  6. Kozak I, El-Emam SY, Cheng L, Bartsch DU, Chhablani J, Freeman WR, Arevalo JF. Fluorescein angiography versus optical coherence tomography-guided planning for macular laser photocoagulation in diabetic macular edema. Retina. 2014 Aug;34(8):1600-5. doi: 10.1097/IAE.0000000000000120. PubMed PMID: 24695064.
  7. Kozak I, Morrison VL, Clark TM, Bartsch DU, Lee BR, Falkenstein I, Tammewar AM, Mojana F, Freeman WR. Discrepancy between fluorescein angiography and optical coherence tomography in detection of macular disease. Retina. 2008 Apr;28(4):538-44. doi: 10.1097/IAE.0b013e318167270b. PubMed PMID: 18398354.
  8. NDF (2015). Zorgstandaard Diabetes. Link: http://www.zorgstandaarddiabetes.nl/ [geraadpleegd op 20 januari 2017].
  9. Spaide RF, Curcio CA. Anatomical correlates to the bands seen in the outer retina by optical coherence tomography: literature review and model. Retina. 2011 Sep;31(8):1609-19. doi: 10.1097/IAE.0b013e3182247535. Review. PubMed PMID: 21844839.
  10. Staurenghi G, Sadda S, Chakravarthy U, Spaide RF; International Nomenclature for Optical Coherence Tomography (IN•OCT) Panel. Proposed lexicon for anatomic landmarks in normal posterior segment spectral-domain optical coherence tomography: the IN•OCT consensus. Ophthalmology. 2014 Aug;121(8):1572-8. doi: 10.1016/j.ophtha.2014.02.023. Epub 2014 Apr 19. PubMed PMID: 24755005.
  11. Yeung L, Lima VC, Garcia P, Landa G, Rosen RB. Correlation between spectral domain optical coherence tomography findings and fluorescein angiography patterns in diabetic macular edema. Ophthalmology. 2009 Jun;116(6):1158-67. doi: 10.1016/j.ophtha.2008.12.063. Epub 2009 Apr 23. PubMed PMID: 19395034

Evidence tabellen

1. Evidence table for intervention studies (randomized controlled trials and non-randomized observational studies [cohort studies, case-control studies, case series]

Research question: What is the added value of fluorescence angiography (FAG) combined with optical coherence tomography (OCT) as compared to OCT only, in diagnosis and treatment of diabetic macular edema (DME)?

Study reference

Study characteristics

Patient characteristics 2

Intervention (I)

Comparison / control (C) 3

Follow-up

Outcome measures and effect size 4

Comments

Gallego-Pinazo 2011

Quasi-randomized study

 

Non-randomized comparative study [method of group assignment was not described]

 

Setting: Dept ophthalmol, university hospital, Valencia, Spain

 

Source of funding: not stated; authors declare no financial or proprietary interest in any

of the products or techniques mentioned

Inclusion criteria:

CSME (ETDRS definition); significant elevation of retina topographically mapped in a color code, with red (400–500 μm) and

white (.500 μm) indicating a definitely thickened area as measured by OCT; any loss of VA; and macular vessel leakage on FA.

 

Exclusion criteria:

proliferative DR; severe ischemia; intravit antiVEGF or corticosteroid treatment within previous 6 months; laser treatments within previous 3 months; angiographic evidence of macular ischemia; presence of retinal disease other than

DR; uncontrolled diabetes; systemic arterial hypertension; smoking; and insufficient mydriasis or unclear media limiting

possibility of obtaining accurate retinograms

 

N total at baseline:

Intervention: 20 eyes; 12 patients (8 patients with both eyes)

Control: idem

 

Important prognostic factors2:

For example

age ± SD:

I: 61.6 ± 7.9

C: 62.8 ± 10.3

 

BCVA (logMAR)

I: 0.52 ± 0.2

C: 0.48 ± 0.2

 

CMT (um):

I: 397.25 ± 139.1

C: 425.90 ± 149.6

 

Mean ret vol (mm3)

I: 10.94 ± 1.4

C: 12.38 ± 2.1

 

Sex:

I: 7 M / 5 F

C: 8 M / 4 F

 

Groups comparable at baseline? Yes [but note small group size]

Laser photocoagulation guided by FA

 

20 eyes

12 patients

[8*2 + 4*1 eye = 20]

 

Note: patients with both their eyes treated receive the same treatment for both eyes

 

 

 

 

Laser photocoagulation guided by SD-OCT

 

20 eyes

12 patients

[8*2 + 4*1 eye = 20]

 

Note: patients with both their eyes treated receive the same treatment for both eyes

 

SD-OCT: HD-OCT

Cirrus® and Carl Zeiss Meditec®, Dublin, CA [note that resolution is higher than in former generation time-domain systems (TD-OCT)]

Length of follow-up:

2 months (‘after the initial laser treatment’)

 

 

Loss-to-follow-up:

None

 

Incomplete outcome data:

None

 

 

Outcome measures and effect size (include 95%CI and p-value if available):

 

FA-guided versus OCT-guided

No significant differences between groups in BCVA (P = 0.51), CMT (P = 0.66), or retinal volume (P = 0.58) at 2 months of followup

 

Treatment effects relative to baseline:

 

FA-guided laser treatment

 

BCVA (logMAR)

Baseline 0.52 ± 0.2

Fup 0.37 ± 0.2

Diff 0.15 improvement

P< 0.001

 

CMT (mean)

Baseline 397.25 ± 139.1

Fup 333.50 ± 105.7 μm

Diff 63.75 improvement

P<0.001

 

Ret volume

Baseline 12.61 ± 1.6

Fup 10.94 ± 1.4 mm3

Diff 1.67 improvement

P< 0.001

 

SD-OCT guided laser treatment

 

BCVA (logMAR)

Baseline 0.48 ± 0.2

Fup 0.33 ± 0.2

Diff 0.15 improvement

P< 0.001

 

CMT (mean)

Baseline 425.90 ± 149.6

Fup 353.4 ± 140 μm

Diff 72.5 improvement

P< 0.001

 

Ret volume

Baseline 12.38 ± 2.1

Fup 11.53 ± 1.1 mm3

Diff 0.85 improvement

P< 0.001

 

 

Authors conclude that ‘the short-term results of this pilot study suggest that SD-OCT is a safe and effective technique and could be considered as a valid alternative to FA in the guidance of macular laser photocoagulation treatment for diabetic macular edema’ [note that this conlusion does not seem justified: see the notes below]

 

Note: group assignment stated as ‘nonrandomized’ but method not mentioned; no blinding of treating physician or outcome assessor; short length of followup; problem with ‘unit of analysis’ (8/12 patients in both groups have both eyes included in study, always in same group)

 

Note: very narrow inclusion criteria; only patients with definitely thickened retinal area (OCT), and with macular vessel leakage (FA) included

 

Note: MCID not defined, no power calculation; small sample size: study is underpowered

 

Note: diagnosis DME sustained

by fundus examination, FA, and SD-OCT

 

GRADE: based on this single study (and assuming a quasi-randomized study design), the certainty of the evidence for treatment effects on BCVA (critical outcome) and CMT (important outcome) is VERY LOW; downgraded for very high risk of bias (2 levels), imprecision (at least 1 level; only 1 study with insufficient power), indirectness (at least 1 level; non-representative group of patients due to very stringent inclusion and exclusion criteria)

Notes:

  1. Prognostic balance between treatment groups is usually guaranteed in randomized studies, but non-randomized (observational) studies require matching of patients between treatment groups (case-control studies) or multivariate adjustment for prognostic factors (confounders) (cohort studies); the evidence table should contain sufficient details on these procedures
  2. Provide data per treatment group on the most important prognostic factors [(potential) confounders]
  3. For case-control studies, provide sufficient detail on the procedure used to match cases and controls
  4. For cohort studies, provide sufficient detail on the (multivariate) analyses used to adjust for (potential) confounders

 

2. Risk of bias table for intervention studies (randomized controlled trials)

Research question: What is the added value of fluorescence angiography (FAG) combined with optical coherence tomography (OCT) as compared to OCT only, in diagnosis and treatment of diabetic macular edema (DME)?

Study reference

 

(first author, publication year)

Describe method of randomisation1

Bias due to inadequate concealment of allocation?2

 

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to inadequate blinding of participants to treatment allocation?3

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to inadequate blinding of care providers to treatment allocation?3

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to inadequate blinding of outcome assessors to treatment allocation?3

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to selective outcome reporting on basis of the results?4

 

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to loss to follow-up?5

 

 

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to violation of

intention to treat analysis?6

 

 

(unlikely/likely/unclear)

Gallego-Pinazo 2011

Method of group assignment not described; mentioned as ‘nonrandomized’

Likely*1

Unlikely

Likely*1

Unclear*1

Unlikely

Unlikely

Unlikely

*1 group assignment was not randomized and not concealed, method of group assignment was not reported; treating physician was not blinded; outcome assessor (: treating physician?) was most likely not blinded

 

  1. Randomisation: generation of allocation sequences have to be unpredictable, for example computer generated random-numbers or drawing lots or envelopes. Examples of inadequate procedures are generation of allocation sequences by alternation, according to case record number, date of birth or date of admission.
  2. Allocation concealment: refers to the protection (blinding) of the randomisation process. Concealment of allocation sequences is adequate if patients and enrolling investigators cannot foresee assignment, for example central randomisation (performed at a site remote from trial location) or sequentially numbered, sealed, opaque envelopes. Inadequate procedures are all procedures based on inadequate randomisation procedures or open allocation schedules..
  3. Blinding: neither the patient nor the care provider (attending physician) knows which patient is getting the special treatment. Blinding is sometimes impossible, for example when comparing surgical with non-surgical treatments. The outcome assessor records the study results. Blinding of those assessing outcomes prevents that the knowledge of patient assignement influences the proces of outcome assessment (detection or information bias). If a study has hard (objective) outcome measures, like death, blinding of outcome assessment is not necessary. If a study has “soft” (subjective) outcome measures, like the assessment of an X-ray, blinding of outcome assessment is necessary.
  4. Results of all predefined outcome measures should be reported; if the protocol is available, then outcomes in the protocol and published report can be compared; if not, then outcomes listed in the methods section of an article can be compared with those whose results are reported.
  5. If the percentage of patients lost to follow-up is large, or differs between treatment groups, or the reasons for loss to follow-up differ between treatment groups, bias is likely. If the number of patients lost to follow-up, or the reasons why, are not reported, the risk of bias is unclear
  6. Participants included in the analysis are exactly those who were randomized into the trial. If the numbers randomized into each intervention group are not clearly reported, the risk of bias is unclear; an ITT analysis implies that (a) participants are kept in the intervention groups to which they were randomized, regardless of the intervention they actually received, (b) outcome data are measured on all participants, and (c) all randomized participants are included in the analysis.

 

Exclusietabel

Tabel Exclusie na het lezen van het volledige artikel

Auteur en jaartal

Redenen van exclusie

Kozak 2014

Verkeerde PICO; geen patiëntrelevante uitkomstmaten

Dmuchowska 2014

Verkeerde PICO; patiënten met CSME worden uitgesloten; geen patiëntrelevante uitkomstmaten

Ozdek 2005

Verkeerde PICO; geen patiëntrelevante uitkomstmaten

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld : 14-11-2017

Laatst geautoriseerd : 14-11-2017

De Nederlandse Internisten Vereniging (NIV) is regiehouder van deze richtlijn en eerstverantwoordelijke op het gebied van de actualiteitsbeoordeling van de richtlijn. De andere aan deze richtlijn deelnemende wetenschappelijke verenigingen of gebruikers van de richtlijn delen de verantwoordelijkheid en informeren de regiehouder over relevante ontwikkelingen binnen hun vakgebied.

 

Op modulair niveau is een onderhoudsplan beschreven. Bij het opstellen van de richtlijn heeft de werkgroep per module een inschatting gemaakt over de maximale termijn waarop herbeoordeling moet plaatsvinden en eventuele aandachtspunten geformuleerd die van belang zijn bij een toekomstige herziening (update). De geldigheid van de richtlijn komt eerder te vervallen indien nieuwe ontwikkelingen aanleiding zijn een herzieningstraject te starten.

 

Geldigheid/ frequentie herbeoordeling per module:

  • Module-1 (Screening): 2021/ eens in de vijf jaar
  • Module-2 (meerwaarde FAG): 2021/ eens in de vijf jaar
  • Module-3 (Behandeling): 2019/ jaarlijks
  • Module-4 (Timing vitrectomie): 2021/ eens in de vijf jaar
  • Module-5 (Timing cataractextractie): 2019/ eens in de twee jaar
  • Module-6 (Randvoorwaarden): 2021/ eens in de vijf jaar

Initiatief en autorisatie

Initiatief:
  • Nederlandse Internisten Vereniging
Geautoriseerd door:
  • Nederlands Oogheelkundig Gezelschap
  • Nederlands Huisartsen Genootschap
  • Optometristen Vereniging Nederland

Algemene gegevens

De richtlijnontwikkeling werd ondersteund door het Kennisinstituut van Medisch Specialisten (www.kennisinstituut.nl) en werd gefinancierd uit de Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS).

Doel en doelgroep

Doel

De richtlijn heeft als doelstelling eerste-, tweede- en derdelijns zorgprofessionals handvatten te bieden voor de screening, diagnostiek, en behandeling van diabetische retinopathie. Daarnaast beschrijft de richtlijn hoe de zorg voor een patiënt met (verdenking op) diabetische retinopathie het beste georganiseerd kan worden in Nederland. In de richtlijn worden de belangrijkste veranderingen van de afgelopen 10 jaar toegelicht op het gebied van screening, diagnostiek en behandeling van diabetische retinopathie. Het zal moeten leiden tot procesoptimalisatie en minder ongewenste praktijkvariatie, waarbij er voldaan wordt aan de huidige stand van de wetenschap. De conclusies geven de huidige stand van de wetenschap weer. De aanbevelingen zijn geformuleerd op basis van huidige wetenschappelijke inzichten en overwegingen van de werkgroep. De huidige richtlijnmodules hebben betrekking op volwassen personen met diabetes mellitus, in de toekomst wordt een module voor kinderen toegevoegd.

 

Doelgroep

Deze richtlijn is geschreven voor alle leden van de beroepsgroepen die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met diabetische retinopathie. Daarbij valt o.a. te denken aan huisartsen, internisten, kinderartsen, verloskundigen, gynaecologen, specialisten in de ouderengeneeskunde, optometristen, en niet in de laatste plaats oogartsen.

Samenstelling werkgroep

De richtlijn Diabetische retinopathie is onderdeel van de Netwerkrichtlijn diabetes mellitus ontwikkeld onder overkoepelend voorzitterschap van Dr. P.H.L.M. (Nel) Geelhoed, internist-endocrinoloog, Haaglanden Medisch Centrum, Den Haag (Nederlandse Internisten Vereniging).

 

Voor het ontwikkelen van de richtlijn Diabetische retinopathie is in 2014 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen die betrokken zijn bij de zorg voor personen met diabetes en (een risico op) diabetische retinopathie (zie hiervoor de samenstelling van de werkgroep).

 

De werkgroepleden zijn door hun beroepsverenigingen gemandateerd voor deelname. De werkgroep werkte gedurende twee jaar aan de totstandkoming van de richtlijn.

 

De werkgroep is verantwoordelijk voor de integrale tekst van deze richtlijn.

  • Prof. Dr. P.J. (Peter) Ringens, oogarts, Maastricht UMC+ (voorzitter); Nederlands Oogheelkundig Gezelschap (NOG)
  • Prof. Dr. J.M.M. (Anneke) Hooymans, oogarts, Universitair Medisch Centrum Groningen; Nederlands Oogheelkundig Gezelschap (NOG)
  • Dr. M.V. (Manon) van Hecke, oogarts, ‎Elisabeth-Tweesteden ziekenhuis, Tilburg; Nederlands Oogheelkundig Gezelschap (NOG)
  • Dr. E.H. (Erik) Serné, internist, VU medisch centrum, Amsterdam; Nederlandse Internisten Vereniging (NIV)
  • C.P. (Carolien) Hogerhuis-Klein, optometrist, Klein Optiek, Roelofarendsveen; Optometristen Vereniging Nederland (OVN)
  • G. (Gabriëlle) Janssen, optometrist, Oogklasse, Amsterdam; Optometristen Vereniging Nederland (OVN)
  • Dr. Y (Ymte) Groeneveld, huisarts (niet praktiserend); Nederlands Huisartsen Genootschap (NHG)

 

Met ondersteuning van:

  • Dr. K.N.J. (Koert) Burger, epidemioloog, senior adviseur Kennisinstituut van Medisch Specialisten
  • M. (Monique) Wessels (MSc), medisch informatiespecialist, Kennisinstituut van Medisch Specialisten
  • N.F. (Natalia) Bullock, secretaresse, Kennisinstituut van Medisch Specialisten
  • S.K. (Sanne) Josso, secretaresse, Kennisinstituut van Medisch Specialisten

Belangenverklaringen

De KNMG-Code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling” is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of ze in de laatste drie jaar (gerekend vanaf de start van het richtlijntraject) directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatie management, kennisvalorisatie) hebben gehad. Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met evt. belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van Medisch Specialisten.

 


Werkgroeplid

Functie

Nevenfuncties

Persoonlijke financiele belangen

Persoonslijke relaties

Reputatiemanagement

Extern gefinancierd onderzoek

Kennisvalorisatie

Overige belangen

Ringens

hoogleraar Oogheelkunde Maastricht UMC

voorzitter Kwaliteit NOG

niet van toepassing

niet van toepassing

niet van toepassing

niet van toepassing

niet van toepassing

geen

Hogerhuis-Klein

optometrist

mede-eigenaar van Klein Optiek te Roelofarendsveen

niet van toepassing

niet van toepassing

niet van toepassing

niet van toepassing

niet van toepassing

geen

Hooijmans

hoogleraar/afdelingshoofd Oogheelkunde UMCG

lid Metc/UMCG betaald door UMCG
lid RGS voor NOG vacatiegeld KNMG

niet van toepassing

niet van toepassing

niet van toepassing

Afd. Oogheelkunde UMCG neemt deel aan multicentre trial Diabetisch Macula Oedeem behandeling (Bevacizumab/Ravibumumab) Financiering ZonMw en verzekeraars. Hooymans is voor UMCG P.I.

niet van toepassing

geen

Groeneveld

huisarts 65+ niet praktiserend

lid DiHAG, adviseur van NHG mbt diab retinopathie. Geen betaalde werkz.

geen

geen

geen

geen

geen

geen

Janssen

Projectmanager optometristen vereniging nederland (0,6 fte)
Freelance optometrist (wisselend, gemiddeld 0,2 fte)
Onderwijs aan oogzorgprofessionals (wisselend, gemiddeld 0,1 fte)

Bestuurslid OVN-verantwoordelijk voor Onderwijs en Opleiding (onbetaald)
Lid beroepenveldcommissie Hogeschool Utrecht Optometrie (onbetaald)

geen

geen

Optometristen Vereniging Nederland

geen

geen

geen

Serné

internist-vasculaire geneeskunde

penningsmeester IVG onbetaald
voorzitter NVDO onbetaald

geen

geen

geen

geen

geen

geen

Van Hecke

oogarts

geen

in verleden tot eind 2014; lid adviesraad Novartis Bijeenkomst ong. 2 keer per jaar een avond, waarvoor betaald

geen

geen

VUMC neemt op dit moment nog deel aan BRDME-studie uit AMC

geen

geen

Inbreng patiëntenperspectief

Er werd aandacht besteed aan het patiënten perspectief door een in een eerder stadium door de patiëntenvereniging uitgevoerde enquête onder haar leden (zie richtlijn Diabetes Mellitus; NIV 2014). De conceptrichtlijn is tevens voor commentaar voorgelegd aan de patiëntenvereniging (Diabetes Vereniging Nederland).

Methode ontwikkeling

Evidence based

Implementatie

De werkgroep heeft geen belangrijke barrières geïndentificeerd die een implementatie van de aanbeveling in de weg kunnen staan.

 

In de verschillende fasen van de richtlijnontwikkeling is rekening gehouden met de implementatie van de richtlijn (module) en de praktische uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. Daarbij is uitdrukkelijk gelet op factoren die de invoering van de richtlijn in de praktijk kunnen bevorderen of belemmeren. Het implementatieplan is te vinden bij de aanverwante producten.

Werkwijze

AGREE

Deze richtlijn is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010), dat een internationaal breed geaccepteerd instrument is. Voor een stap-voor-stap beschrijving hoe een evidence-based richtlijn tot stand komt wordt verwezen naar het stappenplan Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen van het Kennisinstituut van Medisch Specialisten.

 

Knelpuntenanalyse

Tijdens de voorbereidende fase inventariseerden de voorzitter van de werkgroep en de adviseur de knelpunten. Tevens zijn er knelpunten aangedragen via een invitational conference (gezamenlijk voor zeven richtlijnen die deel uitmaken van de netwerkrichtlijn diabetes, diabetische voet, diabetische retinopathie, diabetische neuropathie, kinderen, ouderen met comorbiditeit, diabetes en zwangerschap, diabetes en psychiatrie) door: de Nederlandse Internisten Vereniging (NIV), Diabetes Vereniging Nederland (DVN), Eerste Associatie Van Diabetesverpleegkundigen (EADV), Inspectie voor de Gezondheidszorg, Koninklijke Nederlandse Organisatie van Verloskundigen (KNOV), Menzis, Nefarma, Nederlandse Federatie van Universitair Medische Centra (NFU), Nederlands Huisartsen Genootschap (NHG), Nederlands Oogheelkundig Gezelschap (NOG), Nederlandse Vereniging voor Anesthesiologie (NVA), Nederlandse Vereniging van Diëtisten (NVD), Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde (NVK), Nederlandse Vereniging voor Klinische Geriatrie (NVKG), Nederlandse Vereniging voor Neurologie (NVN), Nederlandse Vereniging voor Obstetrie & Gynaecologie (NVOG), Nederlandse Vereniging van Diabetes Podotherapeuten (NVvDP), Optometristen Vereniging Nederland (OVN), Provoet (Brancheorganisatie voor de Pedicure), Verpleegkundigen & Verzorgenden Nederland (V&VN), Verenso, WCS Kenniscentrum Wondzorg, Zorgverzekeraars Nederland (ZN), en Zorginstituut Nederland (ZIN). Een verslag van de invitational conference is opgenomen onder aanverwante producten.

 

Uitgangsvragen en uitkomstmaten

Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de voorzitter en de adviseur concept-uitgangsvragen opgesteld. Deze zijn met de werkgroep besproken waarna de werkgroep de definitieve uitgangsvragen heeft vastgesteld. Vervolgens inventariseerde de werkgroep per uitgangsvraag welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als kritiek, belangrijk (maar niet kritiek) en onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroep tenminste voor de kritieke uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch (patiënt) relevant vonden.

 

Strategie voor zoeken en selecteren van literatuur

Voor deze richtlijn is geen overkoepelende oriënterende zoekactie uitgevoerd. Voor de afzonderlijke uitgangsvragen is aan de hand van specifieke zoektermen gezocht naar gepubliceerde wetenschappelijke studies in (verschillende) elektronische databases. Tevens werd aanvullend gezocht naar studies aan de hand van de literatuurlijsten van de geselecteerde artikelen. In eerste instantie werd gezocht naar studies met de hoogste mate van bewijs. De werkgroepleden selecteerden de via de zoekactie gevonden artikelen op basis van vooraf opgestelde selectiecriteria. De geselecteerde artikelen werden gebruikt om de uitgangsvraag te beantwoorden. De databases waarin is gezocht, de zoekstrategie en de gehanteerde selectiecriteria zijn te vinden in de module van desbetreffende uitgangsvraag.

 

Kwaliteitsbeoordeling individuele studies

Individuele studies werden systematisch beoordeeld, op basis van op voorhand opgestelde methodologische kwaliteitscriteria, om zo het risico op vertekende studieresultaten (risk of bias) te kunnen inschatten. Deze beoordelingen kunt u vinden in de Risk of bias (ROB) tabellen.

 

Samenvatten van de literatuur

De relevante onderzoeksgegevens van alle geselecteerde artikelen werden overzichtelijk weergegeven in evidencetabellen. De belangrijkste bevindingen uit de literatuur werden beschreven in de samenvatting van de literatuur. Bij een voldoende aantal studies en overeenkomstigheid (homogeniteit) tussen de studies werden de gegevens ook kwantitatief samengevat (meta-analyse) met behulp van Review Manager 5 software.

 

Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs

A) Voor interventievragen (vragen over therapie of screening)

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org/).

 

GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, matig, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie (Schünemann, 2013).

GRADE

Definitie

Hoog

  • er is hoge zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • het is zeer onwaarschijnlijk dat de literatuurconclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Matig/ Redelijk

  • er is matige/ redelijke zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • het is mogelijk dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Laag

  • er is lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • er is een reële kans dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Zeer laag

  • er is zeer lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • de literatuurconclusie is zeer onzeker.

 

B) Voor vragen over diagnostische tests, schade of bijwerkingen, etiologie en prognose

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd eveneens bepaald volgens de GRADE-methode: GRADE-diagnostiek voor diagnostische vragen (Schünemann, 2008), en een generieke GRADE-methode voor vragen over schade of bijwerkingen, etiologie en prognose. In de gehanteerde generieke GRADE-methode werden de basisprincipes van de GRADE methodiek toegepast: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat, en een beoordeling van bewijskracht op basis van de vijf GRADE criteria (startpunt hoog; downgraden voor risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, en publicatiebias).

 

Formuleren van de conclusies

Voor elke relevante uitkomstmaat werd het wetenschappelijk bewijs samengevat in een of meerdere literatuurconclusies waarbij het niveau van bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methodiek. De werkgroepleden maakten de balans op van elke interventie (overall conclusie). Bij het opmaken van de balans werden de gunstige en ongunstige effecten voor de patiënt afgewogen. De overall bewijskracht wordt bepaald door de laagste bewijskracht gevonden bij een van de kritieke uitkomstmaten. Bij complexe besluitvorming waarin naast de conclusies uit de systematische literatuuranalyse vele aanvullende argumenten (overwegingen) een rol spelen, werd afgezien van een overall conclusie. In dat geval werden de gunstige en ongunstige effecten van de interventies samen met alle aanvullende argumenten gewogen onder het kopje 'Overwegingen'.

 

Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)

Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals de expertise van de werkgroepleden, de waarden en voorkeuren van de patiënt (patient values and preferences), kosten, beschikbaarheid van voorzieningen en organisatorische zaken. Deze aspecten worden, voor zover geen onderdeel van de literatuursamenvatting, vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje ‘Overwegingen’.

 

Formuleren van aanbevelingen

De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk. De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen.

 

Randvoorwaarden (Organisatie van zorg)

In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijn is expliciet rekening gehouden met de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, menskracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van een specifieke uitgangsvraag maken onderdeel uit van de overwegingen bij de bewuste uitgangsvraag. Meer algemene, overkoepelende, of bijkomende aspecten van de organisatie van zorg worden behandeld in de module Randvoorwaarden.

 

Indicatorontwikkeling

Er zijn geen nieuwe kwaliteitsindicatoren ontwikkeld omdat er voor diabetes al voldoende indicatoren bestaan, onder andere behorend bij de NDF Zorgstandaard Diabetes (NDF 2015).

 

Kennislacunes

Tijdens de ontwikkeling van deze richtlijn is systematisch gezocht naar onderzoek waarvan de resultaten bijdragen aan een antwoord op de uitgangsvragen. Bij elke uitgangsvraag is door de werkgroep nagegaan of er (aanvullend) wetenschappelijk onderzoek gewenst is om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden. Een overzicht van de onderwerpen waarvoor (aanvullend) wetenschappelijk van belang wordt geacht, is als aanbeveling in de bijlage Kennislacunes beschreven (onder aanverwante producten).

 

Commentaar- en autorisatiefase

De conceptrichtlijn werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisatie voorgelegd ter commentaar. Daarnaast werden de volgende verenigingen en organisaties benaderd voor commentaar: Diabetesvereniging Nederland, Nederlandse Federatie van Universitair Medische Centra, beroepsorganisatie voor diabetesverpleegkundigen en praktijkondersteuners (EADV), Verpleegkundigen en Verzorgenden Nederland, Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde, Nederlandse Vereniging voor Klinische Geriatrie, Verenso Zorgverzekeraars Nederland, Zorginstituut Nederland, Inspectie voor de Gezondheidszorg, Nederlandse Diabetes Federatie, Nederlandse Vereniging van Ziekenhuisapothekers, Bijwerkingencentrum Lareb, Koninklijke Nederlandse Maatschappij ter bevordering der Pharmacie, Vereniging Innovatieve Geneesmiddelen (voorheen Nefarma). De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijn aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijn werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.

 

Literatuur

Brouwers MC, Kho ME, Browman GP, Burgers JS, Cluzeau F, Feder G, Fervers B, Graham ID, Grimshaw J, Hanna SE, Littlejohns P, Makarski J, Zitzelsberger L; AGREE Next Steps Consortium. AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. CMAJ. 2010 Dec 14;182(18):E839-42. doi: 10.1503/cmaj.090449. Epub 2010 Jul 5. Review. PubMed PMID: 20603348.

Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwalitieit. Link: https://www.demedischspecialist.nl/richtlijnen

NDF (2015). Zorgstandaard Diabetes. Link: http://www.zorgstandaarddiabetes.nl/ [geraadpleegd op 20 januari 2017].

Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen: stappenplan. Kennisinstituut van Medisch Specialisten. Link

Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, Oxman A, editors. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.

Schünemann HJ, Oxman AD, Brozek J, Glasziou P, Jaeschke R, Vist GE, Williams JW Jr, Kunz R, Craig J, Montori VM, Bossuyt P, Guyatt GH; GRADE Working Group. Grading quality of evidence and strength of recommendations for diagnostic tests and strategies. BMJ. 2008 May 17;336(7653):1106-10. doi: 10.1136/bmj.39500.677199.AE. Erratum in: BMJ. 2008 May 24;336(7654). doi: 10.1136/bmj.a139. PubMed PMID: 18483053.

Zoekverantwoording

Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.