Uitgangsvraag

Wat is de plaats van natriumglucose-cotransporter 2 (SGLT-2)-remmers  in de behandeling van de oudere patiënt met diabetes?

Aanbeveling

Schrijf SGLT2-remmers niet als standaardbehandeling voor bij ouderen met diabetes mellitus type 2.

 

Schrijf geen SGLT2-remmers voor bij ouderen met

  • een eGFR van <60 ml/min/1,73 m2;
  • een duidelijk verhoogd risico op volumedepletie en daaraan gerelateerde bijwerkingen, zoals bij gebruik van lisdiuretica, of bij andere risicofactoren voor intravasculaire ondervulling;
  • bekende orthostatische klachten, een verhoogd valrisico;
  • recidiverende genitale schimmelinfecties in de voorgeschiedenis.

 

Indien bij individuele ouderen wordt gekozen voor een SGLT-2-remmer:

  • Informeer de patiënt over het verhoogde risico op ketoacidose en geef instructies om het risico hierop te minimaliseren;
  • Informeer de patiënt over het verhoogde risico op genitale schimmelinfecties en mogelijk ook urineweginfecties;
  • Controleer de nierfunctie voorafgaand aan behandeling en daarna ten minste jaarlijks, bij verminderde nierfunctie ten minste 2–4× per jaar;
  • Kies bij voorkeur voor empagliflozine of dapagliflozine, gezien het mogelijk verhoogde fractuurrisico en risico op amputaties van de onderste extremiteit bij canagliflozine.

Conclusies

Canagliflozine

Laag

GRADE

Canagliflozine als toevoeging aan orale glucoseverlagende medicatie of insuline lijkt een grotere HbA1c-verlagende werking te hebben na 26 weken dan placebo bij patiënten van 55-80 jaar met diabetes type 2. Dit effect is kleiner bij patiënten >25 jaar met chronisch nierfalen (eGFR≥30 en <50ml/min/1,73m2).

 

Canagliflozine lijkt een gunstiger effect te hebben op het lichaamsgewicht na 26 weken dan placebo bij patiënten van 55-80 jaar en bij patiënten met chronisch nierfalen.

 

Er lijkt geen verschil te zijn in ernstige bijwerkingen tussen canaglifozine en placebo.

 

Bronnen (Bode, 2013; Yale, 2013)

 

Dapagliflozine

Laag

GRADE

Dapagliflozine als add-on therapie lijkt een grotere HbA1c-verlagende werking te hebben na 24 weken dan placebo bij patiënten >65 jaar met diabetes type 2 en met bevestigde hart- en vaatziekten.

 

Dapagliflozine als add-on therapie lijkt een gunstiger effect te hebben op het bereiken van een gecombineerd eindpunt (HbA1c afname van ≥0,5%, gewichtsreductie van ≥3% en systolische bloeddrukdaling van ≥3mmHg) dan placebo bij patiënten >65 jaar met diabetes type 2 en met bevestigde hart- en vaatziekten.

 

Dapagliflozine als add-on therapie lijkt tot een grotere gewichtsreductie te leiden na 24 weken dan placebo bij patiënten >65 jaar met diabetes type 2 en met bevestigde hart- en vaatziekten.

 

Bronnen (Leiter, 2014)

 

Empagliflozine

Matig

GRADE

Bij patiënten ≥ 65 jaar met diabetes type 2 die naast hun bestaande behandeling worden behandeld met empagliflozine lijken zowel overlijden door cardiovasculaire oorzaak als een niet-fataal myocardinfarct of een niet-fataal CVA minder vaak voor te komen dan bij patiënten behandeld met placebo.

 

Empagliflozine als add-on therapie lijkt na 12 weken en na 2 jaar een grotere HbA1c-verlagende werking te hebben dan placebo bij patiënten >18 jaar met diabetes type 2.

 

Behalve een verhoogde incidentie van genitale infectie lijkt er bij patiënten >18 jaar met diabetes type 2 geen verschil in bijwerkingen te zijn tussen empagliflozine en placebo.

 

Bronnen (Zinman, 2015)

Samenvatting literatuur

Beschrijving studies

Er waren één systematische review en twee RCT’s die voldeden aan de inclusiecriteria. Uit de systematische review zijn twee individuele RCT’s geïncludeerd.

 

Canagliflozine

Er was één review die voldeed aan de inclusiecriteria (Elmore, 2104). In deze review zijn naast twee gepubliceerde RCT’s ook posters en niet-gepubliceerde studies opgenomen. Daarom heeft de werkgroep ervoor gekozen alleen de twee gepubliceerde RCT’s (Bode, 2013; Yale, 2013) in de analyse op te nemen.

 

Canagliflozine vs placebo

Bode (2013) randomiseerde 714 patiënten van 55-80 jaar met diabetes type 2 tussen canagliflozine 300 mg, canagliflozine 100 mg en placebo na een placebo run-in periode van twee weken. Ongeveer 75% van de patiënten gebruikte reeds twee of meer glucoseverlagende medicamenten, ongeveer 1/3 van de patiënten gebuikte insuline. Primaire uitkomst was verandering in HbA1c na 26 weken. In de patiëntengroep die 300 mg canagliflozine kreeg was het HbA1c gemiddeld met 0,73% gedaald, in de groep die 100 mg kreeg met 0,60%, en in de placebogroep met 0,03% (canagliflozine vs placebo p<0,001).  In de canagliflozine 300 mg groep bereikte 58,5% een HbA1c van <7%, in de 100 mg groep 47,7% en in de placebogroep 28,0% (canagliflozine vs placebo p<0,001). Er was geen verschil tussen de drie groepen in het voorkomen van hypoglykemieën, bij patiënten zonder insuline of SU-derivaat. Bij patiënten met insuline of een SU-derivaat was de frequentie van hypoglykemieën hoger (47,4% bij canagliflozine 300 mg en 43,1% bij canagliflozine 100 mg, versus 37,7% bij placebo.  Patiënten die canagliflozine 300 mg kregen waren gemiddeld 2,8 kg afgevallen, de groep die 100 mg kreeg viel gemiddeld 2,2 kilo af, en de placebogroep 0,1 kg (canagliflozine vs placebo p<0,001).

In een subgroepanalyse bleek de reductie van HbA1c iets groter in de leeftijdsgroep <65 jaar vergeleken met de groep ≥65 jaar (-0,65% vs -0,45% bij 100 mg; 0,82% versus -0,5% bij 300 mg). Er was geen verschil in ernstige bijwerkingen tussen de groepen. De overall incidentie van bijwerkingen was iets hoger in de canagliflozine 300 mg groep, vergeleken met 100 mg en placebo (78% versus 72,2% resp. 73,4%). Bij beide doseringen canagliflozine was er een hogere incidentie van genitale schimmelinfecties, urineweginfecties en osmotische diurese gerelateerde bijwerkingen, vergeleken met placebo.

De studie is gesponsord door Janssen Research and Development, waar twee van de auteurs werken.

 

Yale (2013) voerde een gerandomiseerde dubbelblinde placebogecontroleerde fase 3-trial uit bij 269 patiënten van 25 jaar en ouder (gemiddelde leeftijd 68,5 jaar) met type 2 diabetes (HbA1c ≥7,0 en ≤10,5%) en stadium 3 chronisch nierfalen (eGFR≥30 en <50ml/min/1,73m2). Patiënten hadden geen bloedsuikerverlagende medicatie, of medicatie die tenminste 8 weken stabiel was (monotherapie of combinatietherapie met de volgende middelen was toegestaan: metformine, sulphonylureum­derivaten, dipeptidylpeptidase-4(DPP-4)-remmer, α-glucosidase remmer, GLP-1-analoog, pioglitazon of insuline). 98% van de patiënten gebruikte deze medicatie (vooral insuline (74%) en sulfonylureumderivaten (31%)).

Patiënten werden gerandomiseerd tussen 1dd canagliflozine 100 of 300 mg of placebo. Primair eindpunt was de HbA1c-verandering vanaf de start van de studie tot week 26. Secundaire eindpunten waren de proportie patiënten die een HbA1c van <7% bereikte, % verandering in FPG (fasting plasma glucose), verandering in bloeddruk, lichaamsgewicht en nuchtere plasmalipiden.

De verandering in HbA1c vanaf de start van de studie was significant groter in de twee canagliflozinegroepen dan in de placebogroep (cana 100 mg verschil -0,3% t.o.v. placebo (p<0,05), cana 300 mg -0,4% (p<0,001). Het percentage patiënten dat een HbA1c van <7% bereikte was 17,2% in de placebogroep, 27,3% in de groep met cana 100 mg en 32,6% in de groep met cana 300 mg.  De verandering in FPG (start -  week 26) ten opzichte van placebo was -0,85 (95% BI -1,6 tot -0,1) mmol/l voor cana 100 mg, en -0,67 (95% BI -1,4 tot 0,1) mmol/l voor cana 300 mg. Het verschil van canagliflozine 300 mg versus placebo in verandering in FPG was niet statistisch significant.

Bij de groepen die canagliflozine kregen daalde het lichaamsgewicht, terwijl de placebogroep iets in gewicht aankwam. Het verschil t.o.v. placebo was -1,4 kg (-1,6% (95% BI -2,3 tot -0,8%)) in de cana 100 mg groep en -1,6 kg (-1,8% (95% BI -2,6 tot -1,0) in de cana 300 mg groep. Ook daalde de (vnl systolische) bloeddruk in de canagliflozinegroepen meer dan in de placebogroep. Verschillen in plasmalipiden waren niet significant.

Het totale aantal adverse events en serious adverse events verschilde niet tussen de drie groepen. Wel kwamen er iets meer geneesmiddelgerelateerde adverse events voor in de canagliflozinegroepen. Genitale schimmelinfecties kwamen voor bij vier patiënten die canagliflozine kregen en kwamen niet voor in de placebogroep. In de groep die 300 mg canagliflozine kreeg kwamen iets meer urineweginfecties voor (7 vs 5 in beide andere groepen) en iets meer pollakisurie en houdingsafhankelijke duizeligheid (hoewel het steeds maar enkele patiënten betreft).

Hypoglykemie kwam alleen voor bij patiënten die al insuline of sulfonylureumderivaten gebruikten (dat was 96% van de patiënten). Binnen deze groep kwam hypoglykemie voor bij 36,4% in de placebogroep en bij 52,9% en 51,2% van de patiënten die canagliflozine 100 resp 300 mg kregen. Ernstige hypoglykemie kwam voor bij 4 patiënten in de 100 mg groep, 1 patiënt in de 300 mg groep en 1 patiënt in de placebogroep.

 

Bewijskracht van de literatuur

De bewijskracht voor de HbA1c-daling, complicaties en bijwerkingen is met twee niveaus verlaagd wegens indirectheid (patiëntenpopulatie) en heterogeniteit.

 

Dapagliflozine

Er was één RCT die voldeed aan de inclusiecriteria.

 

Dapagliflozine vs placebo

Leiter (2014) voerde een multicenter RCT uit bij 964 patiënten met diabetes type 2 in 173 centra in 10 landen. Patiënten met een HbA1c tussen de 7 en 10% en met bevestigde hart- en vaatziekten werden geïncludeerd. Patiënten werden gestratificeerd naar leeftijd (< of >65 jaar), insulinegebruik (ja of nee) en tijd sinds laatste cardiovasculaire event (< of > 1 jaar). Naast hun gebruikelijke medicatie ontvingen de patiënten 1 dd 10 mg dapagliflozine of placebo. Primaire uitkomst was verandering in HbA1c vanaf de start van de studie, en het aantal patiënten dat een gecombineerd eindpunt bereikte (HbA1c-afname van ≥0,5%, gewichtsreductie van ≥3% en daling van de systolische bloeddruk van ≥3mmHg).

In de groep >65 jaar daalde het HbA1c na 24 weken met 0,3% (95% BI -0,4 tot -0,2) in de dapagliflozinegroep en met 0,1% (95% BI -0,1 tot 0,2) in de controlegroep (p<0,001). Het gecombineerde eindpunt werd in de dapagliflozinegroep door 9,1% (95% BI 5,3 tot 12,9%) van de oudere deelnemers bereikt en in de placebogroep door 2,3% (95% BI 0,3 tot 4,2) (p<0,01). Het lichaamsgewicht nam ook significant meer af in de dapagliflozinegroep (2,6 kg vs 0,7 kg).

Vier van de zes auteurs werkten voor Astra Zeneca en droegen bij aan studie design, analyse en interpretatie van de data, en aan het schrijven en de revisie van het manuscript.

 

Bewijskracht van de literatuur

De bewijskracht voor de HbA1c-daling en gewichtsdaling is met twee niveaus verlaagd wegens indirectheid (patiëntenpopulatie) en kleine aantallen eindpunten.

 

Empagliflozine

Er was één RCT die voldeed aan de inclusiecriteria.

 

Empagliflozine vs. placebo

De studie van Zinman (2015) onderzocht in een RCT het effect van empagliflozine, als aanvullende behandeling op de reeds gestarte glucoseverlagende behandeling, op cardiovasculaire bijwerkingen en mortaliteit bij patiënten met type 2 diabetes mellitus en hart- en vaatziekten. Er werden 7020 patiënten (gemiddelde leeftijd 63 jaar, inclusiecriterium ≥18 jaar) gerandomiseerd over drie groepen: empagliflozine 1 dd 10 mg (n=2.345), empagliflozine 1 dd 25 mg (n=2.342), en placebo (n=2.333), voor de statistische analyse werden de twee empagliflozine-groepen gepoold.

Ongeveer 20 procent gebruikte geen bloedglucoseverlagende middelen bij aanvang van de studie en de helft van de patiënten gebruikte twee of meer middelen. Meest gebruikte middelen waren metformine (74 procent) en insuline (48 procent).

De primaire uitkomstmaat was dood door cardiovasculaire oorzaak, niet-fataal myocardinfarct of niet-fataal CVA en kwam significant minder vaak voor bij patiënten die behandeld werden met empagliflozine (gepoold) dan bij de placebogroep (490 vs. 282, HR 0,86; 95% BI  0,74 tot 0,99; p<0,001 voor de hypothese dat empagliflozine niet inferieur is aan placebo en p=0,04 voor de hypothese van superioriteit van het middel). Voor de afzonderlijke empagliflozine-groepen werd geen significant verschil ten opzichte van placebo gevonden.  Het gepoolde effect was eigenlijk geheel toe te schrijven aan de oudere leeftijdsgroep (patiënten ≥65 jaar: HR 0,71; 95% BI 0,59 tot 0,87; patiënten <65 jaar: HR 1,04 (95% BI 0,84 tot 1,29). 

Vergeleken met placebo gaf empagliflozine (gepoold) een significant lager risico op overlijden door cardiovasculaire oorzaken (HR 0,62; 95% BI 0,49 tot 0,77; p<0,001), overlijden door iedere oorzaak (HR 0,68; 95% BI 0,57 tot 0,82; p<0,001) en ziekenhuisopname door hartfalen (HR 0,65; 95% BI 0,50 tot 0,85; p=0,002). Ook hier was het effect in de groep ≥65 jaar groter (HR 0,54 (95% BI 0,40 tot 0,73) dan in de jongere groep (HR 0,72 (95% BI 0,52 tot 1,01).

Voor alle andere gerapporteerde uitkomstmaten werd geen significant verschil gevonden, en worden geen aparte resultaten vermeld voor ≥65 jaar.

Na de eerste 12 weken was het verschil in HbA1c met de placebogroep (adjusted mean difference) in de empagliflozine 1 dd 10mg groep 0,54% (95% BI −0,58 tot −0,49) en in de groep die 1 dd 25 mg ontving 0,60% (95% BI −0,64 tot −0,55). Na 206 weken was het verschil in HbA1c met de placebogroep 0,24% (95% BI −0,40 tot −0,08) in de 10 mg groep en 0,36% (95% BI −0,51 tot −0,20) in de 25 mg groep.

In de drie de studiegroepen was het aantal bevestigde incidenten van hypoglykemie gelijk (empagliflozine 10 mg: 656 (28,0%), empagliflozine 20 mg: 647 (27,6%), placebo: 650 (27,9%), p>0,05.

Er was een verhoogde incidentie van genitale infectie bij patiënten behandeld met empagliflozine (placebo 1,8%, empagliflozine 10 mg 6,5%, empagliflozine 25 mg 6,3%), verder was het aantal patiënten met bijwerkingen in de onderzoeks- en controlegroep gelijk. De studie werd gesponsord door Boehringer Ingelheim en Eli Lilly.

 

Bewijskracht van de literatuur

De bewijskracht voor HbA1c-daling, cardiovasculaire bijwerkingen en mortaliteit is met een niveau verlaagd wegens indirectheid (patiëntenpopulatie).

Zoeken en selecteren

Om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden is er een systematische literatuuranalyse verricht naar de volgende zoekvraag (vragen):

Wat is de effectiviteit van dipeptidyl-peptidase 4 (DPP4)-remmers, glucagon like peptide 1 (GLP1)-receptoragonisten en natriumglucose-cotransporter 2 (SGLT2)-remmers bij de oudere patiënt met diabetes, en wat zijn specifieke bijwerkingen?

 

P: Ouderen > 70 jaar met diabetes mellitus

I: Dipeptidyl-peptidase 4-remmers (DPP4-remmers), glucagon-like peptide 1-receptoragonisten (GLP1-receptoragonist), natriumglucose-cotransporter 2 remmers (SGLT2-remmer).

C: Placebo of andere glucoseverlagende behandeling

O: HbA1c-daling, micro- en macrovasculaire morbiditeit, mortaliteit, plasma fasting glucose (FPG), totaal cholesterol (TC), low-density-lipoproteïnen (LDL), high-density-lipoproteïnen (HDL), triglyceriden (TG), bijwerkingen.

 

Relevante uitkomstmaten

De werkgroep achtte HbA1c-daling, effect op micro- en macrovasculaire morbiditeit, mortaliteit en bijwerkingen (specifiek hypoglykemie, gewichtsdaling of -stijging) belangrijke uitkomstmaten voor de besluitvorming.

De werkgroep definieerde niet a priori de genoemde uitkomstmaten, maar hanteerde de in de studies gebruikte definities.

 

Zoeken en selecteren (Methode)

In de databases Medline (OVID), Embase en de Cochrane Library is met relevante zoektermen gezocht naar RCT’s en systematische reviews die de verschillende nieuwe glucoseverlagende medicatie met elkaar vergeleek. De zoekverantwoording is weergegeven onder het tabblad Verantwoording.

 

In eerste instantie is gezocht op de groepsnamen van de drie geneesmiddelgroepen. Deze literatuurzoekactie leverde 378 treffers op. Op basis van titel en abstract werden in eerste instantie 60 studies voorgeselecteerd. Na raadpleging van de volledige tekst, werden vervolgens 55 studies geëxcludeerd (zie exclusietabel onder het tabblad Verantwoording) en vijf studies definitief geselecteerd (Elmore, 2014; Schweizer, 2013; Barnett, 2013; Schweizer, 2009; Garber, 2008). Eén hiervan (Elmore, 2014) was een systematische review, waaruit uiteindelijk twee RCT’s afzonderlijk zijn geanalyseerd (Bode, 2013; Yale, 2013). Eén artikel dat werd gepubliceerd na de laatste searchdatum werd op verzoek van de werkgroep op een later tijdstip nog beoordeeld (Zinman, 2015).

 

Omdat in de resultaten studies ontbraken zijn aanvullende searches gedaan op namen van de individuele geneesmiddelen. Dit leverde de volgende resultaten op: voor alogliptine 39 hits waarvan één studie is geïncludeerd (Rosenstock, 2013), voor dulaglutide en empagliflozine 9 hits waarvan geen geïncludeerd, voor de overige middelen 166 hits waarvan 38 voorgeselecteerd en 6 uiteindelijk geïncludeerd (Pawaskar, 2012; Schernthaner, 2015; Hartley, 2015; Chien, 2011; Barzilai, 2011; Strain, 2013). Eén studie naar dapaglifozine (Leiter, 2014) werd niet gevonden in de search (betrof niet specifiek ouderen) en is later toegevoegd omdat de leeftijdsgroep >65 jaar wel apart is geanalyseerd.

 

Studies werden geselecteerd op grond van de volgende selectiecriteria:

  • Relevant voor beantwoording van de uitgangsvraag.
  • Betreft primair (origineel) onderzoek of systematische review.
  • Studiepopulatie komt overeen met patiëntengroep waarvoor richtlijn bedoeld is.           
  • Uitkomstmaten komen overeen met gekozen uitkomstmaten.

 

Vijftien onderzoeken zijn opgenomen in de literatuuranalyse. De belangrijkste studiekarakteristieken en resultaten zijn opgenomen in de evidencetabellen. De beoordeling van de individuele studieopzet (risk of bias) is opgenomen in de risk of bias tabellen.

Referenties

  1. Abdelhafiz AH, Rodríguez-Mañas L, Morley JE, Sinclair AJ. Hypoglycemia in older people - a less well recognized risk factor for frailty. Aging Dis 2015 Mar10;6(2):156-67. PMID: 25821643 PMCID: PMC4365959 DOI: 10.14336/AD.2014.0330.
  2. Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group. Gerstein HC, Miller ME, Byington RP, et al. Effects of intensive glucose lowering in type 2 diabetes. N Engl J Med 2008;358(24):2545–59. PMID: 18539917 PMCID: PMC4551392 DOI: 10.1056/NEJMoa0802743.
  3. ADVANCE Collaborative Group. Patel A, MacMahon S, Chalmers J, et al. Intensive blood glucose control and vascular outcomes in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med. 2008;358(24):2560–72. PMID: 18539916 DOI: 10.1056/NEJMoa0802987.
  4. Alagiakrishnan K, Mereu L. Approach to managing hypoglycemia in elderly patients with diabetes. Postgrad Med. 2010; 122(3):129-37. PMID: 20463422 DOI: 10.3810/pgm.2010.05.2150.Bode B, Stenlöf K, Sullivan D, et al. Efficacy and safety of canagliflozin treatment in older subjects with type 2 diabetes mellitus: a randomized trial. Hosp Pract (1995). 2013 Apr;41(2):72-84. doi: 10.3810/hp.2013.04.1020. PMID: 23680739.
  5. Bolinder J, Ljunggren Ö, Johansson L, et al. Dapagliflozin maintains glycaemic control while reducing weight and body fat mass over 2 years in patients with type 2 diabetes mellitus inadequately controlled on metformin. Diabetes Obes Metab. 2014 Feb;16(2):159-69. doi: 10.1111/dom.12189. PMID: 23906445.
  6. Duckworth W, Abraira C, Moritz T, et al.; VADT Investigators. Glucose control and vascular complications in veterans with type 2 diabetes. N Engl J Med. 2009 Jan 8;360(2):129-39. PMID: 19092145 DOI: 10.1056/NEJMoa0808431.
  7. Elmore LK, Baggett S, Kyle JA et al. A review of the efficacy and safety of canagliflozin in elderly patients with type 2 diabetes. Consult Pharm. 2014;29(5):335-46. doi: 10.4140/TCP.n.2014.335. PMID: 24849690.
  8. EMA. EMA confirms recommendations to minimise ketoacidosis risk with SGLT2 inhibitors for diabetes. 26 februari 2016.
  9. EMA, Summary of product characteristics, information canagliflozine, http://www.ema.europa.eu/ema/, oktober 2016.
  10. EMA, Summary of product characteristics empagliflozine, http://www.ema.europa.eu/ema/, oktober 2016.
  11. EMA, Summary of product characteristics dapagliflozine, http://www.ema.europa.eu/ema/, oktober 2016.
  12. Farmacotherapeutisch kompas. www.farmacotherapeutischkompas.nl, oktober 2016.
  13. FDA. FDA Drug Safety Communication: FDA revises label of diabetes drug canagliflozin (Invokana, Invokamet) to include updates on bone fracture risk and new information on decreased bone mineral density. 10 september 2015.
  14. FDA Prescribing information (03/2016): INVOKANA® (canagliflozin) tablets, for oral use. [cited 2016 Apr 8]. Available from: http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2016/204042s011lbl.pdf.
  15. FDA Prescribing information (12/2015): FARXIGA® (dapagliflozin) tablets, for oral use. [cited 2016 Apr 8]. Available from: http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2015/202293s008lbl.pdf.
  16. FDA Prescribing information (03/2016): JARDIANCE® (empagliflozin) tablets, for oral use. [cited 2016 Apr 8]. Available from: http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2016/204629s005lbl.pdf.
  17. Heerspink HJ, Perkins BA, Fitchett DH, et al. Sodium glucose cotransporter 2 inhibitors in the treatment of diabetes mellitus: cardiovascular and kidney effects, potential mechanisms, and clinical applications. Circulation. 2016 Sep 6;134(10):752-72. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.116.021887. Review. PMID: 27470878.
  18. Gupta V, Lipsitz LA. Orthostatic hypotension in the elderly: diagnosis and treatment. Am J Med. 2007 Oct;120(10):841-7. DOI: 10.1016/j.amjmed.2007.02.023. PMID: 17904451.
  19. Instituut voor Verantwoord Medicijngebruik. www.medicijnkosten.nl, oktober 2016.
  20. Inzucchi SE, Bergenstal RM, Buse JB, et al. Management of hyperglycemia in type 2 diabetes: a patient-centered approach. Position statement of the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetes Care. 2012 Jun;35(6):1364-79. doi: 10.2337/dc12-0413. Erratum in: Diabetes Care. 2013 Feb;36(2):490. PMID: 22517736.
  21. Inzucchi SE, Bergenstal RM, Buse JB, et al. Management of hyperglycemia in type 2 diabetes, 2015: a patient-centered approach: update to a position statement of the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes. Diabetes Care. 2015;38(1):140-9. PMID: 25538310 DOI: 10.2337/dc14-2441.
  22. Kohler S, Salsali A, Hantel S, et al. Safety and tolerability of empagliflozin in patients with type 2 diabetes. Clin Ther. 2016 Jun;38(6):1299-313. doi: 10.1016/j.clinthera.2016.03.031. Epub 2016 Apr 13. PMID: 27085585.
  23. Leiter LA, Cefalu WT, de Bruin TW, et al. Dapagliflozin added to usual care in individuals with type 2 diabetes mellitus with preexisting cardiovascular disease: a 24-week, multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled study with a 28-week extension. J Am Geriatr Soc. 2014 Jul;62(7):1252-62. doi: 10.1111/jgs.12881. PMID: 24890683.
  24. Liakos A, Karagiannis T, Athanasiadou E, et al. Efficacy and safety of empagliflozin for type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis. Diabetes Obes Metab. 2014 Oct;16(10):984-93. doi: 10.1111/dom.12307. Review. PMID: 24766495.
  25. Ljunggren Ö, Bolinder J, Johansson L, et al. Dapagliflozin has no effect on markers of bone formation and resorption or bone mineral density in patients with inadequately controlled type 2 diabetes mellitus on metformin. Diabetes Obes Metab. 2012 Nov;14(11):990-9. doi: 10.1111/j.1463-1326.2012.01630.x. PMID: 22651373.
  26. Mikhail N. Use of sodium-glucose cotransporter type 2 inhibitors in older adults with type 2 diabetes mellitus. South Med J. 2015 Feb;108(2):91-6. doi: 10.14423/SMJ.0000000000000235. Review. PMID: 25688893.
  27. Neal B, Perkovic V, de Zeeuw D, et al. Rationale, design, and baseline characteristics of the CANagliflozin cardioVascular Assessment Study (CANVAS)—a randomized placebo-controlled trial. Am Heart J. 2013 Aug;166(2):217-223.e11. doi: 10.1016/j.ahj.2013.05.007. PMID: 23895803.
  28. Neal B, Perkovic V, Mahaffey KW, et al. CANVAS Program Collaborative Group. Canagliflozin and Cardiovascular and Renal Events in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2017;377(7):644-657. PMID: 28605608 DOI: 10.1056/NEJMoa1611925.
  29. Nyirjesy P, Sobel JD, Fung A, et al. Genital mycotic infections with canagliflozin, a sodium glucose co-transporter 2 inhibitor, in patients with type 2 diabetes mellitus: a pooled analysis of clinical studies. Curr Med Res Opin. 2014 Jun;30(6):1109-19. doi: 10.1185/03007995.2014.890925. Epub 2014 Feb 21. PMID: 24517339.
  30. Rutten GEHM, De Grauw WJC, Nijpels G, et al. NHG-Standaard Diabetes mellitus type 2 (derde herziening). Huisarts Wet 2013;56(10):512-25.
  31. Sinclair AJ, Bode B, Harris S, et al. Efficacy and safety of canagliflozin in individuals aged 75 and older with type 2 diabetes mellitus: a pooled analysis. J Am Geriatr Soc. 2016 Mar;64(3):543-52. doi: 10.1111/jgs.14028. PMID: 27000327.
  32. Skyler JS, Bergenstal R, Bonow RO, et al. Intensive glycemic control and the prevention of cardiovascular events: implications of the ACCORD, ADVANCE, and VA diabetes trials: a position statement of the American Diabetes Association and a scientific statement of the American College of Cardiology Foundation and the American Heart Association. Diabetes Care. 2009;32:187–192. Erratum in Diabetes Care. 2009 Apr;32(4):754. PMID: 19092168 PMCID: PMC2606812 DOI: 10.2337/dc08-9026
  33. Verenso. Multidisciplinaire Richtlijn Diabetes, Verantwoorde Diabeteszorg bij kwetsbare ouderen thuis en in verzorgings- of verpleeghuizen. Utrecht: Verenso 2011.
  34. Watts NB, Bilezikian JP, Usiskin K, et al. Effects of canagliflozin on fracture risk in patients with type2 diabetes mellitus. J Clin Endocrinol Metab. 2016 Jan;101(1):157-66. doi: 10.1210/jc.2015-3167. PMID: 26580237.
  35. Yale JF, Bakris G, Cariou B, et al. Efficacy and safety of canagliflozin in subjects with type 2 diabetes and chronic kidney disease. Diabetes Obes Metab. 2013 May;15(5):463-73. doi: 10.1111/dom.12090. PMID: 23464594.
  36. Yang XP, Lai D, Zhong XY, et al. Efficacy and safety of canagliflozin in subjects with type 2 diabetes: systematic review and meta-analysis. Eur J Clin Pharmacol. 2014 Oct;70(10):1149-58. doi: 10.1007/s00228-014-1730-x. Epub 2014 Aug 16. PMID: 25124541.
  37. Zhang M, Zhang L, Wu B, et al. Dapagliflozin treatment for type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Diabetes Metab Res Rev. 2014 Mar;30(3):204-21. doi: 10.1002/dmrr.2479. PMID: 24115369.
  38. Zinman B, Wanner C, Lachin JM, et al. Empagliflozin, cardiovascular outcomes, and mortality in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2015 Nov 26;373(22):2117-28. doi: 10.1056/NEJMoa1504720. PMID: 26378978.

Evidence tabellen

Exclusietabel eerste search

Nr

Auteur en jaartal

Redenen van exclusie

Mogelijke systematische reviews

1

Scheen 2015

Expert opinie

2

Brietzke 2015

Achtergrondartikel

3

Tella 2014

Niet verkrijgbaar

6

Russel 2013

Review, niet systematisch

9

Schernthaner 2012

Gepoolde analyse niet systematisch

10

Olokoba 2012

Narrative review

13

Cornell 2012

Review, niet systematisch

14

Germino 2011

Systematische review slechte kwaliteit

16

Schweizer 2010

Gepoolde analyse, niet systematisch.

17

Schwartz 2010

Systematische review matige kwaliteit

18

Keating 2010

Review, niet-systematisch

19

Neumiller 2009

Review, niet systematisch

21

Bode 2009

Niet full tekst beschikbaar

Mogelijke RCT’s

1

Mikhail 2015

Review, niet-systematisch.

2

Haak 2015

Review, niet systematisch.

3

Shankar 2015

Gepoolde analyse, niet systematisch

6

Toderika 2014

Review, niet systematisch

7

Seino 2014

Expert opinion

8

Schernthaner 2014

Gepoolde analyse, niet systematisch

9

Scheen 2014

Narrative review, artikel in Frans

10

Scheen 2014

Expert opinion.

15

Mikhail 2014

Review, niet systematisch, niet ouderen.

16

McKeage 2014

Review, niet systematisch, niet ouderen.

17

Keating 2014

Review, niet systematisch, niet ouderen.

19

Groop 2014

Gepoolde analyse, niet systematisch

23

Websky 2013

Review, niet systematisch.

26

Schweizer 2013

Dubbelpublicatie met geïncludeerde studie

35

Scheen 2012

Narrative review

36

Rendell 2012

Expert opinion

37

Penfornis 2012

Real life cohortonderzoek

40

He 2012

Farmacokinetiek en –dynamiek

48

Bourdel-Marchasson 2011

Review, niet systematisch

49

Bode 2011

Gepoolde analyse, niet systematisch

52

Scott 2010

Review, niet systematisch

62

Halimi 2010

Review, niet systematisch

66

Pratley 2009

Gepoolde analyse, niet systematisch

73

Abbatecola 2008

Review, niet systematisch

Diverse designs

7

Gejl 2015

Nested case control, cardiovasculaire eindpunten

9

Avogaro 2015

Review, niet systematisch.

16

Thomsen 2014

Case control study. 

18

Stein 2014

Expert opinion.

46

Marino 2014

Review, niet systematisch.

48

Kurioka 2014

Geen RCT

52

Kim 2014

Geen RCT

81

Valeron 2013

Review, niet systematisch

113

Lamos 2013

Review, niet systematisch

120

Ionica 2013

Geen RCT (cohort)

142

Zanchi 2012

Expert opinion

144

Von Eynatten 2012

Gepoolde analyse 2 RCT’s

200

Rendell 2011

Niet gevonden, waarschijnlijk abstract

205

Patel 2011

Abstract

211

Mistry 2011

Geen RCT, retrospectieve studie

230

Best 2011

Geen RCT. Retrospectieve analyse database

253

Pratley 2009

Abstract? Gepoolde analyse niet systematisch

261

Barzilai 2009

Andere uitkomstmaat

 

Exclusietabel aanvullende search

Nr

Auteur en jaartal

Redenen van exclusie

Mogelijke systematische reviews

2

Saeed 2014

Review, niet systematisch

3

Davis 2014

Review, niet systematisch

4

Schernthaner 2012

Gepoolde analyse, niet systematisch

6

Schweizer 2010

Gepoolde analyse, niet systematisch

7

Schwartz 2010

Systematische review maar search en beoordeling niet goed beschreven

Mogelijke RCT’s

 

 

 

1

Shankar 2015

Gepoolde analyse drie studies, niet systematisch

3

Scheen 2015

Review, niet systematisch

4

Scheen 2015

Review, niet systematisch

5

Ludemann 2015

Andere primaire uitkomst, kleine aantallen

7

Leiter 2015

Niet de juiste onderzoekspopulatie (ouderen met HVZ of meerdere risicofactoren), uitkomst cardiovasculair).

8

Inzucchi 2015

Gepoolde analyse van 2 RCT's, niet systematisch. Eén RCT is geïncludeerd (Barnett)

15

Ayvaz 2015

Observationeel cohort, zonder controlegroep.

17

Schernthaner 2014

Gepoolde analyse, niet systematisch

19

Round 2014

Gepoolde analyse, niet systematisch

23

Mikhail 2014

Review, niet systematisch

24

Mikhail 2014

Review, niet systematisch

25

McKeage 2014

Review, niet systematisch

26

Hsieh 2014

Observationeel cohort, zonder controlegroep.

27

von Websky 2013

Review, niet systematisch.

31

Capuano 2013

Review, niet systematisch.

39

Schweizer 2011

Gepoolde analyse, niet systematisch

43

Bourdel-Marchasson 2011

Review, niet systematisch

48

Halimi 2010

Review, niet systematisch

54

Pratley 2007

Gepoolde analyse, niet systematisch

Diverse designs

31

Sicras-Mainar 2014

Observationele retrospectieve studie

 

Exclusietabel full-tekst Alogliptine

Diverse designs

7

Avogaro 2015

Narrative review

9

Pratley 2014

Review, niet systematisch

23

Moghissi 2013

Narrative review

 

Evidence tabellen DPP-4-remmers

Alogliptine

Study reference

Study characteristics

Patient characteristics 2

Intervention (I)

Comparison / control (C) 3

Follow-up

Outcome measures and effect size 4

Comments

Rosenstock 2013

Type of study:

RCT

 

Setting:

Multinational

 

Country:

USA

 

Source of funding:

Takeda Pharmaceuticals North America, Inc.

Inclusion criteria:

Age ≥ 65 years

Patients on diet and exercise alone during 2 months before screening and with HbA1C 6,5-9,0%

Patients on oral anti-diabetic monotherapy with HbA1C 6,5-8,0%

 

Exclusion criteria:

Not reported

 

N total at baseline:

Intervention: 222

Control: 219

 

Important prognostic factors2:

Age ± SD:

I: 70,11 ± 4,42

C:69,8 ± 4,07

 

Sex:

I: 45,9% M

C: 43,8% M

 

Baseline HbA1C % ± SD:

I: 7,50 % ± 0,703

C: 7,45% ± 0,634

 

Duration of t2DM

Groups comparable at baseline?

Yes

 

Treatment:

Alogliptin 25 mg/d

 

Test:

Blood glucose levels, measured by patients using a blood glucose meter with automatic storage of the results.

 

Treatment:

Glipizide 5 – 10 mg/d

 

Test:

Blood glucose levels, measured by patients using a blood glucose meter with automatic storage of the results.

Length of follow-up:

52 weeks

 

Incomplete outcome data:

Intervention: 89 (41,1%)

Reasons

Hyperglycaemic rescue: 55 (24,8%)

Adverse event: 16 (7,2%)

Lost to follow up: 0

major protocol deviation: 4 (1,8%)

Voluntary withdrawal: 12 (5,4%)

Other: 2 (0,9%)

 

Control: 94 (43%)

Reasons

Hyperglycaemic rescue: 47 (21,5%)

Adverse event: 20 (9,1%)

Lost to follow up: 4 (1,8%)

major protocol deviation: 7 (3,2%)

Voluntary withdrawal: 16 (7,3%)

Other: 0

 

 

 

 

Outcome measures and effect size (include 95%CI and p-value if available):

 

Primary endpoint:

HbA1C mean changes from baseline (7,5%) at week 52: LS mean (s.e.)

I: - 0,14% (0,06)

C: -0,09% (0,07)

One-sided 97,5% CI: - ∞, 0.13%

 

Secondary endpoints:

Hypoglycaemia:

I: 31 episodes in 5,5% of patients

C: 323 episodes in 26,0% of patients

 

Severe hypoglycaemia:

I: 0 patients

C: 3 patients

 

Weight and lipids:  kg (s.d.)

I: -0,62 (0,227) kg

C: +0,60 (0,233) kg (P<0,001)

 

Triglycerides:

I: -8,0%

C: +1,2% (P=0,046)

 

No significant differences for  TC; HDL; LDL

 

Safety:

SAE’s:

I: 16 (7.2%)

C: 13 (5.9%)

 

Drug related SAE’s (per investigator)

I: 4 (1.8%)

C: 1 (0.5%)

Primary outcomes were conducted using the Per Protocol Set, which included patients  from the Full Analysis Set who had no major protocol violations.

 

Secondary outcomes were assessed with the FAS, defined as all patients who had at least one dose of study drugs and at least one post-baseline assessment for the particular variable being analysed.

 

Safety outcomes were assessed by the safety set, and included all patients who had taken one dose of the study drugs.

 

Hypoglycaemic events were mostly mild to moderate in both groups.

 

Common AE’s (>5%)

Urinary tract infection, dizziness, headache, diarrhoea, nasopharyngitis, arthralgia, hypertension, back pain, upper respiratory tract infection.  

 

 

 

 

Risk of bias table alogliptine

Study reference

 

 

 

(first author, publication year)

Describe method of randomisation1

Bias due to inadequate  concealment of allocation?2

 

 

(unlikely / likely / unclear)

Bias due to inadequate blinding of participants to treatment allocation?3

 

 

(unlikely / likely / unclear)

Bias due to inadequate blinding of care providers to treatment allocation?3

 

(unlikely / likely / unclear)

Bias due to inadequate blinding of outcome assessors to treatment allocation?3

 

 

(unlikely / likely / unclear)

Bias due to selective outcome reporting on basis of the results?4

 

 

(unlikely / likely / unclear)

Bias due to loss to follow-up?5

 

 

 

 

(unlikely / likely / unclear)

Bias due to violation of

intention to treat analysis?6

 

 

(unlikely / likely / unclear)

Rosenstock 2013

Randomized, exact method not reported.

Unclear

Unlikely

  1. (Glucose levels were measured with an electronic device and stored automatically)

Unlikely

  1. (After 52 weeks all glucose meters collected and measurements were collected by study personnel)

Unlikely

  1. (After 52 weeks all glucose meters collected and measurements were collected by study personnel)

Unlikely

Unlikely

Unlikely

 

Linagliptine

Study reference

Study characteristics

Patient characteristics 2

Intervention (I)

Comparison / control (C) 3

 

Follow-up

Outcome measures and effect size 4

Comments

Barnett 2013

 

Type of study:

RCT

 

Setting:

Multinational

 

Country:

Australia, Canada, Denmark,

the Netherlands, Sweden

 

Source of funding:

Sponsoring by Boeringer Ingelheim

 

Authors participated in

design of the study, interpretation of data, and drafting and revision of the manuscript. RJ participated in design of the study, performed the

statistical analysis, and participated in interpretation of data and drafting and revision of the manuscript were employees of Boehringer Ingelheim.

Inclusion criteria:

T2DM, Age ≥70 yr

Receiving stable dosis of metformin, SU, basal insulin for ≥ 8 weeks.

 

Exclusion criteria:

fasting plasma glucose  ≥ 13.3 mmol/L, impaired hepatic function, myocardial infarction, stroke or TIA within 3 months before study, previous bariatric surgery, current treatment with rapid-acting or premixed insulin, or systemic steroids.

Treatment within the previous 3 months with thiazolidinedione, αglucosidase inhibitor, meglitinide, GLP1 analogue, DPP4 inhibitor or anti-obesity drug.

 

N total at baseline:

I: 162

C: 79

 

N Full analysis set

I: 160

C: 78

 

Important prognostic factors:

age ± SD:

I: 74,9 (4,4)

C: 74,9 (4,2)

 

Sex:

I: 71,6% male

C:  62,0% male

 

Baseline HbA1C:

I: 7,8% (0,8)

C: 7,7% (0,7)

 

BMI:

I: 29,6 kg/m2 (4,7)

C: 29,8 kg/m2 (4,5)

 

Groups comparable at baseline?

Yes 

Treatment:

Linagliptin 5 mg/day in addition to existing glucose lowering treatment

 

Test:

Every 6 weeks blood sampling of HbA1c, fasting glucose, examination of vital signs, and documentation of any adverse events and use of concomitant therapies. 

 

Bodyweight and 12 lead ECG at randomisation and week 24

 

Urine and blood samples for laboratory safety assessments at randomisation, week 12 and week 24.

Treatment:

Placebo in addition to existing glucose lowering treatment

 

Test:

Every 6 weeks blood sampling of HbA1c, fasting glucose, examination of vital signs, and documentation of any adverse events and use of concomitant therapies. 

 

Bodyweight and 12 lead ECG at randomisation and week 24

 

Urine and blood samples for laboratory safety assessments at randomisation, week 12 and week 24.

Length of follow-up:

24 weeks

 

Loss-to-follow-up:

Intervention: n= 16/162

Reasons:

8 adverse event

7 protocol violation

1 refused to continue

 

Control: n= 5/79

Reasons:

1 adverse event

3 protocol violation

1 refused to continue

 

 

 

Outcome measures and effect size (include 95%CI and p-value if available):

 

Primary outcome:

Mean change in HbA1C from baseline (s.e.)

I: -0,61% (0,06)

C: 0,04% (0,07)

Difference linagliptin - placebo: -0,64% (0,08)

95% CI -0,81 to –0,48; P<0,0001)

 

Secondary outcome:

Proportion of patients achieving HbA1C ≤7,0%

I: 38,9%

C: 8,3%

OR: 8,32; 95% CI 3,32-20,84; P<0,0001

 

Others:

Proportion of patients with ≥ 0,5% change in baseline

I: 54,4%

C: 12,8%

 

Placebo adjusted mean reduction in FPG in linagliptin: -1,15 mmol/L (95% CI -1,68 to -0,62, P<0,0001)

 

Safety:

 

Proportion patients reporting an  AE. N (%)

I: 123  (75,9%)

C:60 (75,9%)

RR: 1,01; 95%CI 0,87 to 1,18; p=0,87

 

Proportion of patients reporting a SAE n (%):

I: 9 (5,9%)

C: 3 (3,8%)

 

Deaths:  None

 

Withdrawals due to AE’s: n (%)

I: 8  (4,9%)

C: 1 (1,3%)

 

Hypoglycaemia6 n (%)

I: 37, (22,8%)

C: 13, (16,5%)

 

cardiovascular events n (%)

I: 2 (1,2%)

C: 0

 

Mean change from baseline in bodyweight (sd)

I: -0,2 kg (2,3)

C:-0,6 kg (2,2)

between group difference 0,40; 95%CI -0,2 to 1,00; p=0,19

 

Doses and background treatment maintained in first 12 weeks, after that changes (defined as ≥ 20%) were allowed.

 

Placebo adjusted mean changes in HbA1c were similar between subgroups of age, duration of diabetes, renal function, and concomitant therapy.

 

SAE’s were deemed not related to study group.

 

Higher incidence (not significant) in patients using  linagliptin patients is likely due to the increased incidence of concomitant treatment with SU (30,5% in linagliptin group vs 16,3% in placebo group).

 

 

 

 

Risk of bias table Linagliptine

Study reference

 

(first author, publication year)

Describe method of randomisation1

Bias due to inadequate  concealment of allocation?2

 

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to inadequate blinding of participants to treatment allocation?3

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to inadequate blinding of care providers to treatment allocation?3

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to inadequate blinding of outcome assessors to treatment allocation?3

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to selective outcome reporting on basis of the results?4

 

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to loss to follow-up?5

 

 

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to violation of

intention to treat analysis?6

 

 

(unlikely/likely/unclear)

Barnett 2013

Randomized 2:1 (intervention vs control)

Stratified by HbA1C level (<8,5% vs. ≥8,5%) and insulin use (yes vs. no) with a block size of four.

Computer-generated randomisation lists produced by sponsor.

Unlikely

Unlikely

  1. (Linagliptin and placebo tablets were identical in appearance)

Unlikely

Unlikely

5.         Unclear

6.         

Unlikely

 

Unlikely

(primary efficacy analysis was done with the full analysis set

(all randomised patients who received at least one dose of

study medication, and who had a baseline and at least one on-treatment HbA1c measurement)

 

 

Saxagliptine

Study reference

Study characteristics

Patient characteristics 2

Intervention (I)

Comparison / control (C)

Follow-up

Outcome measures and effect size 4

Comments

Schernthaner

2015

 

 

Type of study:

RCT

 

Setting:

Multinational

 

Country:

Austria, Spain, Germany, Norway, Finland, Sweden, Turkey, USA.

 

Source of funding:

AstraZeneca, BristolMeyers Squibb

Inclusion criteria:

  • T2DM
  • aged≥65 years
  • stable metformin monotherapy at any dose for ≥ 8weeks before enrolment
  • HbA1c concentration of 7.0–9.0%

 

Exclusion criteria:

  • T1DM
  • Other antihyperglycaemic therapy than metformin monotherapy;
  • treatment with systemic glucocorticoids (except for replacement therapy) or cytochrome P450 3A4 inducers
  • history of ketoacidosis or hyperosmolar non-ketonic coma
  • history of haemoglobinopathies
  • renal impairment
  • cognitive impairment;
  • alcohol or illegal drug abuse;
  • hypersensitivity or contraindication to the study drugs.
  • AST or ALT levels >3 times the upper limit of normal
  • total bilirubin>34 μmol/l
  • creatine kinase >10 times the upper limit of normal.

 

N total at baseline: 720

Intervention: 360

Control: 360

 

Important prognostic factors2:

age ± SD:

I: 72.5 (5.7)

C: 72.7 (5.4)

 

Sex:

I: 60.3% M

C: 63.3 % M

 

Mean HbA1C % (sd)

I: 7.58 (0.67)

C: 7.62 (0.65)

 

Groups comparable at baseline?

Yes

saxagliptin

5mg/day and placebo

 

Added to metformin

 

2-week screening period, a 2-week

enrolment period, a 2-week single-blinded (to patients only)

placebo lead-in period, and a 52-week double-blinded treatment

period, which in turn comprised a 12-week titration

period and a 40-week maintenance period

glimepiride 1mg/day and placebo

 

Added to metformin

 

2-week screening period, a 2-week

enrolment period, a 2-week single-blinded (to patients only)

placebo lead-in period, and a 52-week double-blinded treatment

period, which in turn comprised a 12-week titration

period and a 40-week maintenance period

Length of follow-up:

52 weeks

 

Incomplete outcome data:

Intervention: n =71 (19.7%)

Reasons:

Voluntary discontinuation (n = 17)

Safety reasons (n = 1)

Protocol non-compliance (n = 1)

Incorrect enrolment (n = 0)

Lost to follow-up (n = 0)

Study-specific criteria (n = 33)

AE (n = 15)

Death (n = 1)

Other (n = 3)

 

Control: n = 75 (20.8%)

Reasons

Voluntary discontinuation (n = 19)

Safety reasons (n = 1)

Protocol non-compliance (n = 3)

Incorrect enrolment (n = 2)

Lost to follow-up (n = 1)

Study-specific criteria (n = 34)

AE (n = 7)

Death (n = 1)

Other (n = 7)

Outcome measures and effect size (include 95%CI and p-value if available):

 

The primary efficacy endpoint % patients achieving an HbA1c level of<7.0% at week 52 without confirmed/severe hypoglycaemia:

I: 136 (37.9%)

C: 137 (38.2%)

OR saxagliptine vs glimepiride  0.99 (0.73, 1.34); =0.9415

 

 

% of patients with ≥ 1 confirmed/severe hypoglycaemic event:

I: 4 (1.1%)

C: 55 (15.3%)

OR saxagliptine vs glimepiride : 0.06 (0.02, 0.17); p<0.0001

 

% patients achieving HbA1c <7.0 at week 52

I: 159 (44.7%)

C: 193 (54.7%)

OR saxagliptine vs glimepiride 0.67 (0.50, 0.90); p=0.0077

 

Adjusted mean change from baseline to week 52 in mean HbA1c % (95% CI)

I: −0.44 (−0.51, −0.37)

C: −0.64 (−0.71, −0.57)

OR saxagliptine vs glimepiride 0.20 (0.10, 0.30); p<0.0001

 

Adverse events, excluding hypoglycaemia n (%)

I: 213 (59.3)

C: 213 (59.3)

 

≥ 1 serious adverse events

I: 41 (11.4)

C: 32 (8.9)

RR 1.28 (0.83, 1.99) P=0.27

 

Mean reduction in bodyweight (week 52)

I: -0,8 kg (95% CI -1,2 to 0,4)

C: + 1,0 kg (95% CI 0,6 to 1,3)

 

 

Saxagliptin was equally effective as glimepiride regarding the primary efficicay outcome: % patients achieving an HbA1c level of<7.0% at week 52 without confirmed/severe hypoglycaemia.

 

There were significant less events of conferemed/severe hypoglycaemia in patients treated with saxagliptin.

 

More patients treated with glimepiride achieve a Hba1c < 7.0 at week 52.  

 

 

Risk of bias table Saxagliptine

Study reference

(first author, publication year)

Describe method of randomisation1

Bias due to inadequate  concealment of allocation?2

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to inadequate blinding of participants to treatment allocation?3

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to inadequate blinding of care providers to treatment allocation?3

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to inadequate blinding of outcome assessors to treatment allocation?3

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to selective outcome reporting on basis of the results?4

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to loss to follow-up?5

 

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to violation of

intention to treat analysis?6

 

(unlikely/likely/unclear)

Schernthaner 2015

Interactive web response system, stratified by age to include ~ 60% of patients aged < 75 yr and 40% ≥75 yr.

Unlikely

  1. (Adequate randomisation using a interactive web response system)

unlikely

Unlikely

unlikely

Unlikely

Unlikely

  1. (Loss to follow-up is adequately described and equal for placebo and intervention group)

Unlikely

 

Sitagliptine

Study reference

Study characteristics

Patient characteristics

Intervention (I)

Comparison / control (C)

Follow-up

Outcome measures and effect size

Comments

Chien et al. 2011

24-week, randomized, open-labeled, parallel-group study

 

Setting:

 

Country: Taiwan

 

Source of funding: not reported

 

Inclusion criteria:

- either gender

- older than 65 years;

- T2DM

-taking OAD combinations (sulfonylurea, metformin, and alphaglucosidase inhibitors) but had inadequate response as determined by HbA1c ≥7%

 

Exclusion criteria:

- any significant disease thet were likely to affect the outcome and compliance of this study à

- cardiovascular disease

-Active liver disease

-renal insufficiency (creatinine level of 1,5 mg/dl or higher

- use of insulin pump

- patients who had to receive any educational program for diabetes management  form elsewhere

 

N total at randomized: Intervention: 49

Control: 48

 

Characteristics randomized population: 

Intervention (SD or %)

Mean age:

 I: 73.5 (5.9) years

C: 72.65(5.2) years

Female (%)

I: 63.3

C: 52.1

BMI:

I: 26.2 (2.2) kg/m2

C: 26.0 (2.3) kg/m2

Mean HbA1c:

I: 9.5 (1.3) %

C: 10.0 (1.6)%

 

Groups were generally well-balanced with respect to baseline demographics and disease characteristics

Continue existing OAD combinations add-on with Sitaglipin (100 mg daily)

Continue existing OAD combinations (sulfonylurea, metformin, and alphaglucosidase inhibitors)

24 weeks of treatment

 

Discontinued:

Intervention:

N = 5

Reasons (n)

URI (1)

UTI (1)

Nasopharungitis (1)

Sinusitis (0)

Low back pain (1)

Hypolycemia (1)

Diarrhea (0)

 

Control:

N = 3

Reasons (n)

URI (1)

UTI (0)

Nasopharungitis (0)

Sinusitis (1)

Low back pain (0)

Hypolycemia (0)

Diarrhea (1)

 

HbA1c  LS- Mean change from baseline (%)

Baseline vs. week 12

I: -1.0 (-1.3, -0.8)

C:-0.0 (-0.2, 0.3)

Baseline vs. week 24

I: -1.3 (-1.6, -0.9)

C: 0.1 (-0.3, 0.5)

Achievement of treatment goal <7% HbA1c (%)

Baseline

I: 0 (0.0)

C: 0 (0.0)

Week 24

I: 13 (26.5)

C: 0 (0.0)

 

BMI (kg/m2)

Baseline (mean (95% CI))

I: 26.3 (25.7, 27.0)

C: 26.1  (25.4, 26.7)

Week 12 (mean (95% CI))

I: 26.1 (25.6, 26.6)

C: 26.1 (25.6, 26.6)

Week 24 (mean (95% CI))

I: 26.2 (25.8, 26.6)

C: 26.0 (25.6, 26.5)

NS

 

Clinical AE reported

Intervention: N= 5

Control: n= 3

Number serious AEs

 Intervention: N= 0

Control: n= 0

 

110 patients screened à 13 patients were not randomized because of failure to meet glycemic inclusion criteria at baseline

Barzilai et al. 2011

Randomized, double-blind, placebo-controlled trail

 

Setting: community- dwelling

 

Country: USA

 

Source of funding: sponsored by MercK & CO., Inc. USAà

 

Inclusion criteria:

-either gender

- community- dwelling

-at least 65 years of age

-type 2 diabetes that was inadequately controlled by diet and exercise alone (HbA1c 7.0-10.0%)

-patients on AHA monotherapy or low-dose combination AHA* therapy at time of screening

 

Exclusion criteria:

-previous treated with insulin or exenatide within 8 weeks prior to screening

- T1DM

-Active liver disease

-recent change in cardiovascular status

- an eCrCl <35 mL/min

 

N total at randomized: 206

Intervention: 102

Control: 104

Completed after discontinued:

Intervention: 70

Control: 57

Population analysed for treatment effect on HbA1c:

Intervention: 101

Control: 91

Population analysed for safety and tolerability:

Intervention:102

Control:104

 

Characteristics randomized population: 

Intervention (n= 102 (± SD))

Mean age : 71.6 (6.1) years

BMI: 30.8 (5.9) kg/m2

Mean HbA1c: 7.8 (0.6)%

Control (n= 104 (± SD))

Mean age : 72.1 (6.0) years

BMI: 31.1 (7.2) kg/m2

Mean HbA1c: 7.8 (0.7)%

 

Baseline demographic, anthropometric, and disease characteristics were similar between the treatment groups.

 

 

 

Sitaglipin 100mg q.d. or 50 mg q.d.

Placebo

24 weeks of treatment

 

Discontinued:

Intervention:

N = 32

Reasons (n)

Patients withdrawal consent (12)

Lack of Efficacy (11)

Clinical AE (5)

Protocol deviolation (2)

Other (2)

 

Control:

N = 47

Reasons (n)

Patients withdrawal consent (21)

Lack of Efficacy (18)

Clinical AE (4)

Protocol deviolation (3)

Other (1)

 

Glycaemic endpoints at week 24 HbA1c, % 

Baseline (mean ±SD)

I: 7.8±0.7

C: 7.7±0.8

Change from baseline (LS-mean (95%CI))

I: -0.5 (-0.7—0.2)

C: 0.2 (0.0-0.5)

Between group difference (95%): -0.7% (-0.9--0.5)

P<0.001

HbA1c, %, subgroup with baseline HbA1c <8.0% 

Baseline (mean ±SD)

I: 7.4±0.4

C: 7.4±0.3

Change from baseline (LS-mean (95%CI))

I: -0.4 (-0.6 - -0.1)

C: 0.2 (-0.1-0.4)

Between group difference (95%): -0.5% (-0.8—0.3)

P= 0.043

HbA1c, %, subgroup with baseline HbA1c ≥8.0% to <9.0% 

Baseline (mean ±SD)

I: 8.4±0.2

C: 8.4±0.3

Change from baseline (LS-mean (95%CI))

I: -0.6 (-1.0 - -0.1)

C: 0.4 (0.0-0.7)

Between group difference (95%): -0.9% (-1.4--0.4)

P= 0.043

HbA1c, %, subgroup with baseline HbA1c ≥9.0% 

Baseline (mean ±SD)

I: 9.4±0.3

C: 9.1±0.3

Change from baseline (LS-mean (95%CI))

I: -0.8 (-1.3 - -0.4)

C: 0.8 (0.1- 1.5)

Between group difference (95%): -1.6% (-1.4--0.4)

P= 0.043

 

At week 24 proportion of patients (%) <7.5% HbA1c

I: 35/110 (35)

C: 14/91 (15) p<0.001

 

Clinical adverse events proportion of patients (%)

I: 46.1

C: 52.9

Drug-related clinical adverse events proportion of patients (%)

I: 10.8

C: 8.7

Serious adverse events proportion of patients (%)

I: 6.9

C: 13.5

 

No AEs of hypogycemia

 

Body weight (LS-mean change from baseline)

I: -1.1 kg

C: -1.7kg p=0.299

 

*AHA therapy = antihyperglycemic agent

Hartley et al. 2015

Multinational Randomized, parallel-group double-blind, non-inferiority study

 

Setting: community- dwelling

 

Country: USA

 

Source of funding: provided by MercK & CO., Inc.

Inclusion criteria:

-≥65 and ≤85 years of age

- T2DM that was inadequately controlled with diet and exercise alone (HbA1C ≥ 7.0% and ≤ 9.0%)

 

Exclusion criteria:

-previous treated with a DPP-4 inhibitor, insulin od GLP-1 mimetics within 8 weeks prior to screening or

-treated with PPAR-ƴ agonists within 16 weeks prior screening

-T1DM

-Active liver disease

-recent history of cardiovascular disease

-inadequately controlled hypertension

-severe peripheral vascular disease, triglycerides >600 mg/dL,

-History of infection with HIV,

-hirtory of malignancy or clinically important hematologic disorder

-an eGFR <35 mL/min/1.73m2

 

N total randomized: 480

Intervention: 241

Control: 239

Completed after discontinued:

Intervention: 204

Control: 200

 

Characteristics per-protocol:

Intervention (n=197 (± SD))

Mean age: 70.6 (4.8) years

BMI: 29.7 (4.0) kg/m2

Mean HbA1c: 7.8 (0.7) %

Control (n=191 (± SD))

Mean age: 70.8 (4.9) years

BMI: 29.7 (5.1) kg/m2

Mean HbA1c: 7.8 (0.7) %

 

Groups were well-balanced for baseline demographics and efficacy variables

Sitagliptin 100mg q.d. or 50 mg q.d.

Glimepiride (starting dose 1mg, up-titrate as needed up to max. dose of 6 mg q.d. through week 18

30 weeks of treatment

 

Incomplete outcome data:

Intervention:

N 37 (15.4%)

Reasons (n)

Adverse events (3)

Lack of Efficacy (7)

Lost to follow-up (1)

Protocol Violation (1)

Withdrawal by Subject (15)

Non-compliance (0)

Physician Decision (5)

Hyperglycemia Discontiniation Criteria (5)

 

Control:

N 39 (16.3%)

Reasons (n)

Adverse events (4)

Lack of Efficacy (2)

Lost to follow-up (7)

Protocol Violation (5)

Withdrawal by Subject (11)

Non-compliance (1)

Physician Decision (4)

Hyperglycemia Discontiniation Criteria (5)

 

PP population

HbA1C

Least squares mean change form baseline ta week 30:

I: - 0.32%

C: - 0.51%

Between group difference (95%): 0.19% (0.03-0.34)*

 

At week 30; proportion of patients (%) <7.5% HbA1c

I: 61.9

C: 64.9

<7% HbA1c

I: 33.5

C: 46.6

<6.5% HbA1c

I: 9.1

C: 20.9%

 

Body weight

Least squares mean change form baseline ta week 30:

I: 0.4kg

C: 1.1kg

Between group difference (95%): -0.7kg (p = 0.011)

 

 

Randomized population

Intervention (n=241)

Control (n=236)

Once or more clinical AEs

I: 118 (49.0%)

C: 115 (48.7%)

Drug-related clinical AEs

I: 9 (3.7%)

C: 9 (3.8%)

Serious clinical AEs

I: 7 (2.9%)

C: 6 (2.5%)

Serious drug-related clinical AEs

I: 0 (0%)

C: 0 (0%)

Hypoglycaemia AEs

Symptomatic or asymptomatic

I: 3 (1.2%)

C: 15 (6.4%)

Symptomatic

I: 2 (0.8%)

C: 11 (4.7%)

Severe

I: 1 (0.4%)

C: 3 (1.3%)

 

*Non-inferiority of sitaglipin to glimepiride was to be declared if the upper boundary of the two-sided confidence interval for difference in means (intervention - control) for HbA1c was less than the non-inferiority margin, ᵷ = 0.4 for the analysis in the PP population.

Risk of bias table Sitagliptine

Study reference

 

(first author, publication year)

Describe method of randomisation1

Bias due to inadequate  concealment of allocation?2

 

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to inadequate blinding of participants to treatment allocation?3

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to inadequate blinding of care providers to treatment allocation?3

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to inadequate blinding of outcome assessors to treatment allocation?3

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to selective outcome reporting on basis of the results?4

 

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to loss to follow-up?5

 

 

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to violation of

intention to treat analysis?6

 

 

(unlikely/likely/unclear)

Chien et al. 2011

Randomization not described

Unclear

Unclear (open-labeled study, endpoints of this study were determines through laboratory tests)

Unclear (open-labeled study, endpoints of this study were determines through laboratory tests)

Unclear (open-labeled study, endpoints of this study were determines through laboratory tests)

Unlikely

Unlikely

Unlikely

Barzilai et al. 2011

Using a computer-generated schedule.

Randomization was stratified by age and  eCrCl

Unlikely

Unlikely (patients, study personnel, and Merck personnel remain blinded to individual treatment allocations until data collection was complete and the final database locked.)

Unlikely (patients, study personnel, and Merck personnel remain blinded to individual treatment allocations until data collection was complete and the final database locked.)

Unlikely (patients, study personnel, and Merck personnel remain blinded to individual treatment allocations until data collection was complete and the final database locked.)

Unlikely

Likely

Unlikely

Hartley et al. 2015

Using a computer-generated allocation schedule and an Interactive Voice Response System (IVRS)

Unlikely

Unlikely

(Single-blind placebo run-in)

Unclear

Unclear

Likely (Randomized n=480; I: n=241; C: n=239 à Characteristics of the per protocol patient population I: n=197; C: n=191)

Unlikely

Unlikely

 

Vildagliptine

Study reference

Study characteristics

Patient characteristics 

Intervention (I)

Comparison / control (C)

 

Follow-up

Outcome measures and effect size

Comments

Schweizer 2009

Type of study:

RCT

 

Setting:

Multinational

 

Country:

14 countries in Europe, the america’s, Asia, not further specified

 

Source of funding:

Novartis pharmaceutical corporation

Inclusion criteria:

T2DM

Aged ≥ 65 years

At screening

HbA1C: 7,0-9,0%

FGP < 15 mmol/l

BMI 22-40 kg/m2

No oral glucose lowering agents at least 12 weeks before screening or for more than 3 consecutive months in the past.

 

Exclusion criteria:

T1DM

acute metabolic diabetic complications within last 6 months

congestive heart failure requiring pharmacological treatment or myocardial infarction, unstable angina, stroke, coronary artery bypass surgery within past 6 months. Liver disease, renal disease .

 

N total at baseline: 332

Intervention: 167

Control: 165

 

Important prognostic factors2:

age ± SD:

I: 71,6 ± 5,2

C:70,2 ± 5,1

 

Sex:

I: 44,4 % M

C: 53,0 % M

 

HbA1C at baseline ± SD

I: 7,8 ± 0,6

C: 7,7 ± 0,6

 

BMI (kg/m2) ± SD

I: 29,8 ± 4,4

C: 29,4 ± 0,6

 

Groups comparable at baseline?

Yes

Vildagliptin 100 mg/ day

 

 

 

HbA1C, FPG and bodyweight measured at weeks 0, 4, 12, 16, 24

Physical examination, vital signs, ECG at week 0 and 24.

 

No dose adjustments were allowed

Metformin 1500 mg/day

1000mg morning + 500 mg evening

 

HbA1C, FPG and bodyweight measured at weeks 0, 4, 12, 16, 24

Physical examination, vital signs, ECG at week 0 and 24.

 

No dose adjustments were allowed

Length of follow-up:

24 weeks

 

Incomplete outcome data:

Intervention:

N = 27 (16,0%)

Reasons (describe)

AE’s (n=6, 3,6%)

Withdrew consent (n=13, 7,7%)

Death (n=1, 0,6%)

Abnormal laboratory values (n=2, 1,2%)

Lost to follow-up (N=3, 1,8%)

Unsatisfactory therapeutic effect (N=1, 0,6%)

Protocol violation (n=1, 0,6%)

 

Control:

N = 26 (15,7%)

Reasons (describe)

AE’s (n=13, 7,8%)

Withdrew consent (n=8, 4,8%)

Lost to follow-up (N=3, 1,8%)

Unsatisfactory therapeutic effect (N=2, 1,8%)

 

 

Outcome measures and effect size (include 95%CI and p-value if available):

 

Primary outcome:

Mean change in HbA1c from baseline (s.e.)

I: -0,64% (0,07)

C: -0,75% (0,07)

Between group difference: 0,11 (95% CI: -0,08 to 0,29; p=0,258)

Conclusion: Non-ineriority of vildagliptin to metformin

 

Other outcomes:

mean reduction in FPG:

I: -0,78 ± 0,12 mmol/L (p<0,0001 vs baseline)

C: - 1,27 ±0,12 mmol/L (p<0,0001 vs baseline).

Vildagliptin vs metformin P = 0,006

 

Mean change to baseline  in weight (sd)

I: -0,45 kg (0.2)

C:-1,25 kg (0,19)

P=  0,004

 

Safety:

Adverse events n(%)

I: 74 (44,3%)

C: 83 (50,3%)

RR 0.88 (0.70, 1.11) P=0.28

 

Serious adverse events n(%):

I: 5 (3,0%)

C: 6 (3,6%)

RR 0.82 (0.26, 2.65) p=0.74

 

Deaths:  None

 

Withdrawals due to AE’s: n (%)

I: 8  (4,9%)

C: 1 (1,3%)

RR 7.90 [1.00, 62.50] P=0.05

 

Hypoglycaemia n (%)

I: 0, (0%)

C: 2 (1,2%)

RR 0.20 (0.01, 4.09) P=0.29

ITT analysis is unclear.

Randomization procedure and allocation concealment not described.

 

Effect of vildagliptin not inferior to metformin, probably better tolerable.

Schweizer 2013

Type of study:

Post hoc sub- analysis of a RCT

 

Setting:

Multi-centre

 

Country:

USA, Switzerland, Finland and others

 

Source of funding:

Not reported

 

Inclusion criteria for this sub analysis:

  •  Patients ≥ 75 yr

 

Inclusion criteria original article:

  • T2DM
  • moderate (eGFR ≥30 to<50 ml/min/1.73 m2) and or severe (eGFR <30 ml/min/1.73 m2) Renal Impairement
  • age 18–85 years
  • BMI: 18–42 kg/m2
  • HbA1c:  6.5–10%  T2DM either untreated or treated with a sulfonylurea (SU), alpha-glucosidase inhibitor (AGI), thiazolidinedione (TZD), insulin, meglitinide or a combination of agents provided that doses were stable for at least 4 weeks before the first study visit.

 

Exclusion criteria original article:

  • FPG ≥15 mmol/l,
  • history of renal transplant
  • significant cardiovascular history within 6 months
  • active liver disease
  • abnormal liver tests(ALT, AST or bilirubin 2× upper limit of normal

 

N total at baseline: 105

Intervention: 50

Control: 55

 

Important prognostic factors:

age ± SD:

I: 78.0 ± 2.5

C: 78.3 ± 2.7

Sex:

I: 52.0 % M

C: 54.5 % M

HbA1C at baseline ± SD

I: 7.8 ± 1.0

C: 7.9 ± 0.8

FPG mmol/L ± SD

I: 8.8 ± 3.2

C: 8.2 ± 3.1

BMI (kg/m2) ± SD

I: 31.0 ± 4.5

C: 30.0 ± 4.4

 

Groups comparable at baseline?

Yes

 

Describe intervention (treatment/procedure/test):

 

2-week single-blind, placebo

run-in period

 

Vildagliptin 50 mg qd

 

Patients also had to

continue their current diet/exercise regimen

and background therapy unchanged

throughout the duration of the study.

Describe  control (treatment/procedure/test):

 

2-week single-blind, placebo

run-in period

 

Placebo

 

Patients also had to

continue their current diet/exercise regimen

and background therapy unchanged

throughout the duration of the study.

Length of follow-up:

24 weeks

 

Loss-to-follow-up:

not described

 

Outcome measures and effect size (include 95%CI and p-value if available):

 

Change in mean HbA1c from baseline:

I: -1.0% ± 0.2%

C: -0.2% ± 0.2%

Between group difference

-0.8 ± 0.2 (P<0.001).

 

Mean change in FPG

I: -1.1 ± 0.6 mmol/L

C: not reported

Between group difference

-0.9 ± 0.5 mmol/L (P=0.088)

 

Hypoglycaemia:

I: 11 events in 5 patients

0.49 events per patient-year

C: 23 events in 4 patients

0.96 events per patient-year

P = 0.970.

 

Severe hypoglycaemia;

I: 1 event

C: 0 events

RR 3.29 [0.14, 79.06] P = 0.46

 

AE: n (%)

I: 29 (58.0%)

C: 40 (72.7%)

RR 0.80 [0.60, 1.06] P=0.12

 

SAE’s n (%)

I: 7 (14%)

C 9 (16.4%)

RR 0.86 [0.34, 2.13] P=0.74

 

Withdrawal due to AE’s, n (%):

I: 2 (4.0%)

C: 5 (9.1%)

RR 0.44 [0.09, 2.17] P = 0.2854

 

Cardiovascular disorders

I: 2 (4.0%)

C: 10 (18.2)

RR  0.19 [0.04, 0.90] P= 0.04

 

 

Comorbidities: hypertension (96.2%) dyslipidemia (68.6%) of study population.

 

 

Garber 2008

Type of study:

RCT

 

Setting:

Multinational

 

Country:

USA, Finland, Sweden, Finland, Argentina, Lithuania

 

Source of funding:

Novartis

Inclusion criteria:

  • T2DM
  • Inadequately controlled on SU monotherapy
  • Baseline HbA1c of 7.5–11%.
  • Previously treated with an SU for ≥ 3 months with a stable dose for ≥ 4 weeks before the screening visit.
  • 18–80 years of age
  • BMI of 22–45 kg/m2 and
  • FPG < 15 mmol/l

 

Exclusion criteria:

  • history of type 1 or secondary forms of diabetes,  myocardial infarction, unstable angina or coronary artery bypass surgery within the previous 6 months.
  • Congestive heart failure (NYHA class III or IV)
  • liver disease
  • use of any oral antidiabetic drug other than an SU within the past 2 months
  • ALAT or ASAT  > 3 times the ULN
  • direct bilirubin >1.3 times the ULN
  • serum creatinine levels >220 mmol/l
  • TSH outside the normal range
  • Fasting triglycerides (TGs) >7.9 mmol/l.

 

N total at baseline: 515

primary ITT: 408

 

N total ≥ 65 years: 114

I: V 50 mg: 41

I: V 100 mg: 35

C: 38

 

Groups comparable at baseline?

Unclear

Vildagliptin 1 dd 50 mg

Or

Vildagliptin 2 dd 50 mg

 

 

Added to glimepiride 1 dd  4 mg ( could be reduced by protocol to 2 mg in case of hypoglycaemia)

 

 

 

Placebo

 

 

 

 

Added to glimepiride 1 dd 4 mg ( could be reduced by protocol to 2 mg in case of hypoglycaemia)

Length of follow-up:

24 weeks

 

Loss-to-follow-up:

 

Not described for patients ≥ 65 years.

 

For total study population:

Intervention:

V 50 mg: 19 (14.4%)

Adverse event (n = 4, 3.0%)

Abnormal test result (n = 0)

Unsatisfactory therapeutic

effect (n =6, 4.5%)

Protocol violation (n = 2, 1.5%)

Withdrew consent (n = 4, 3.0%)

Lost to follow-up (n = 2, 1.5%)

Administrative (n = 1, 0.8%)

 

V100mg:  21 (15.9%)

Adverse event (n = 4, 3.0%

Abnormal test result (n = 1, 0.8%)

Unsatisfactory therapeutic

effect (n = 5, 3.8%)

Protocol violation (n = 0)

Withdrew consent (n = 4, 3.0%)

Lost to follow-up (n = 6, 4.5%)

Administrative (n = 1, 0.8%)

Reasons (describe)

 

Control: 36 (25.0%)

Adverse event (n = 2, 1.4%)

Abnormal test result (n = 0)

Unsatisfactory therapeutic effect (n=16, 11.1%)

Protocol violation (n=2, 1.4%)

Withdrew consent (n=12, 8.3%)

Lost to follow-up (n=4, 2.8%)

Administrative (n=0)

 

Incomplete outcome data: not reported

Outcome measures and effect size (include 95%CI and p-value if available):

 

Adjusted mean change in HbA1C  in patients ≥ 65 years:

I: V 50mg: -0.7 ± 0.1 %

I: V 100 mg: -0,8 ± 0.2% 

C: small increase of HbA1c level shown in figure, no data reported.

 

Adjusted mean change in HbA1c total study population:

I: V 50mg: -0.58 ± 0.1 %

I: V 100 mg: -0.63 ± 0.09%

C: + 0.07 ± 0.09%

 

Data for patients <65 years not reported.

 

Adverse events for patients ≥ 65 years not reported.

 

Adverse events for total study population

I V50 mg: 114 (67.1%)

I V100 mg: 112 (66,3%)

C: 113 (64,2%)

 

Hypoglycemia

I V50 mg: 2 (1.2 %)

I V100 mg: 6 (3.6%)

C: 1 (0,6%)

No sign difference in any comparison

 

 

Decrease of HbA1C in patients ≥ 65 years of unknown significance.

 

 

 

Strain 2013

24 week, multicentre, randomised, double-blind,

placebo-controlled study

 

 

Setting: outpatient centres in seven European countries

(Belgium, Bulgaria, Germany, Finland, Slovakia, Spain,

and UK)

 

Source of funding: Novartis Pharma AG.

 

 

Inclusion criteria:

-aged 70 years or older

-type 2 diabetes who were drug-naïve or inadequately controlled,

- HbA1c levels of ≥7,0% and ≤ 10,0%,

-fasting plasma glucose (FPG) <15 mmol/L

(270 mg/dL),

BMI: 19-45 kg/m2 at

screening (visit 1)

 

Exclusion criteria:

-use of insulin treatment (>7 consecutive days)

-incretin-based therapies in the preceding 12 weeks, - use of corticosteroids within 8 weeks,

-use of growth hormone

within 6 months of the screening visit

-Patients with acute metabolic diabetic disorders, myocardial infarction, coronary artery bypass surgery, or stroke within 6 months;

-unstable angina within 3 months;

-congestive heart failure

(NYHA III or IV);

-malignancy within 5 years;

-liver disease

-Substantial laboratory abnormalities including liver function tests, renal dysfunction

 

Assessed for eligibility n=434

assigned randomly n= 278

Allocated to vildagliptin n=139

Allocated to placebo: 139

 

Analysis populations

Intervention:

137 intention to treat

128 per protocol

139 safety

Control:

137 intention to treat

130 per protocol

139 safety

 

Age (years (SD))

Intervention: 75,1 (4,3) Control: 74,4 (4,0)

HbA1c (% (SD))

Intervention: 7,9 (0,8):

Control: 7,9 (0,7)

Body-mass index (kg/m2) Intervention: 29,1 (3,8)

Control: 30,5 (4,8)

Frailty status

Intervention:

Yes: 12 (8,6%)

No: 126 (90,6%)

Missing: 1 (0,7%)

Control:

Yes: 14 (10,1%)

No: 123 (88,5%)

Missing: 2 (1,4%)

 

Both groups were similar for all patient demographic

and background characteristics at baseline.

 

Vildagliptin

 

Patients in the drug-naive and other background OAD

Groups: vildagliptin (50 mg) twice daily

 

patients in the sulphonylurea monotherapy

group: vildagliptin (50 mg) once daily

 

Metformin and sulphony lureas were the most frequently

used OADs; of the randomly assigned patients, nearly

half were taking metformin, whereas a third were using

sulphonylureas.

Placebo

 

Patients in the drug-naive and other background OAD

Groups: placebo twice daily

 

patients in the sulphonylurea monotherapy

group: placebo (50 mg) once daily

 

Metformin and sulphony lureas were the most frequently

used OADs; of the randomly assigned patients, nearly

half were taking metformin, whereas a third were using

sulphonylureas.

Length of follow-up:

24 weeks

 

8 discontinued intervention:

5 adverse event(s)

0 unsatisfactory therapeutic effect

0 withdrew consent

1 lost to follow-up

1 administrative problems

1 death

 

8 discontinued control:

2 adverse event(s)

2 unsatisfactory therapeutic effect

3 withdrew consent

0 lost to follow-up

0 administrative problems

1 death

mean individualised HbA1c

targets set by the investigators: around 7,0% for both

treatment groups,

 0,9% (range –4,4 to –0,1) lower than the mean baseline HbA1c of 7,9% in each treatment group.

 

Intervention:

72/137 (52,6%) patients achieved their individualised targets as a result of education and interactions with the study team alone;

Placebo:

37/137 (27%) patients

 

The adjusted OR of achieving the individualised target was 3,16 (96,2%^ CI 1,81–5,52; p<0·0001).

 

Proportion of patients achieving individualised HbA1c targets, according to baseline characteristics

Age (years)

Intervention:

<75 years: 33/67 (49,3%)

≥75 years: 39/70 (55,7%)

Controle

<75 years: 22/86 (25,6%)

≥75 years: 15/51 (29,4%)

HbA1c levels

Intervention:

≤8%: 46/83 (55,4%)

>8%: 26/54 (48,1%)

≤9%: 65/125 (52,0%)

>9% :7/12 (58,3%)

Control:

≤8%: 27/86 (31,4%)

>8%: 10/51 (19,6%)

≤9% 34/128 (26,6%)

>9% 3/9 (33,3%)

 

Frailty status

Intervention:

Frail: 5/12 (41,7%)

Non-frail: 67/124 (54,0%)

Control: Frail: 6/14 (42,9%)

Non-frail: 30/121 (24,8%)

 

The risk ratios for the number of patients who reached the investigator-defined HbA1c target at study endpoint

1,92 (96,2% CI 1,29–2,86; p=0,0013) in the intention-to-treat analysis

1,91 (1,27–2,86; p=0,0017) in the per-protocol analysis.

 

AEs

Overall

I:66 (47,5%) C: 63 (45,3%)

Serious AEs

I: 8 (5,8%) C: 5 (3,6%)

Discontinuations due to AEs

I: 6 (4,3%) C: 3 (2,2%)

Deaths

I: 1 (0,7%) C: 1 (0,7%)

 

The incidence of hypoglycaemic events

I: 3/139 (2,2%) of 139 patients C: 1/139 (0,7%)

All hypoglycaemic

events occurred in patients using concomitant

sulphonylureas.

No severe hypoglycaemic# events were reported in either group.

 

Mean body weight (n=138 in each group)

I: 79,9 kg at baseline à 79·8 kg at study endpoint

C: 80,7 kg at baseline and 79,7 kg at study endpoint

 

 

 

Risk of bias table Vildagliptine

Study reference

 

(first author, publication year)

Describe method of randomisation1

Bias due to inadequate  concealment of allocation?2

 

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to inadequate blinding of participants to treatment allocation?3

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to inadequate blinding of care providers to treatment allocation?3

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to inadequate blinding of outcome assessors to treatment allocation?3

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to selective outcome reporting on basis of the results?4

 

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to loss to follow-up?5

 

 

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to violation of

intention to treat analysis?6

 

 

(unlikely/likely/unclear)

Schweizer 2009

Not reported.

Unclear

Likely

  1. (Linagliptin is taken once daily, metformin twice daily)

Unlikely

Unlikely

Unlikely

Unlikely

Unlikely

Schweizer 2013

Not reported

Unclear

Unclear

Unclear

Unlikely

  1. (Outcomes are independent of the assessor)

Unclear

Unclear

Unclear

Garber 2008

Automatically by randomization system

Unlikely

Unclear

Unclear

Unclear

Unlikely

Likely

(High loss to follow up)

Unlikely

Strain 2013

The randomisation list was produced by an interactive response technology provider.

Unlikely

Unlikely

(Patients, investigators, people doing the asses-sments, and data

analysts were masked to the treatments from randomisation to database lock).

 

Unlikely

(Patients, investigators, people doing the asses-sments, and data

analysts were masked to the treatments from randomisation to database lock).

 

Unlikely

(Patients, investigators, people doing the asses-sments, and data

analysts were masked to the treatments from randomisation to database lock).

 

Unlikely

 

 

Unlikely

 

Unlikely

 


Evidence tabellen GLP-1-receptoragonisten

Exenatide

Study reference

Study characteristics

Patient characteristics

Intervention (I)

Comparison / control (C)

 

Follow-up

Outcome measures and effect size

Comments

Pawaskar et al. 2012

Type of study:

Retrospective observational study

 

Setting:

Ambulatory care setting 

 

Country:

USA

 

Source of funding:

Eli Lilly and Company and Amylin Pharmaceuticals, Inc.

Inclusion criteria:

-Age ≥ 65 years

-Received prescription orders for exenatide or glargine between November 1, 2006 and April 30, 2009

-Patients needed to have T2DM before prescription medication.

-At least one of the criteria satisfied following the algorithm in Brixner et al. 2009

 

Exclusion criteria:

- prescription of GLP-1, or insulin in any form in the pre-index period.

-If they had a diagnose for T1DM, gestational diabetes or were pregnant

 

N total at baseline:

Intervention: 1023

Control: 2238

After matching:

Intervention: 804

Control: 804

 

Important baseline characteristics (after matching):

age ± SD:

I: 71 ± 4,7

C:71 ± 4,8

 

Sex:

I: 44,9% M

C: 45,2% M

 

Baseline HbA1C % ± SD:

I: 7,6 % ± 1,3

C: 7,6 % ± 1,3

 

Weight ± SD:

I: 98,0 ± 18,9 kg

C: 98,6 ± 21,1 kg

 

BMI ± SD:

I: 35,2 ± 6,3 kg/m2

C: 34,9 ± 6,6 kg/m2

 

SBP ± SD:

I: 130,9 ± 16,3 mmHg

C: 131,3 ± 17,3 mmHg

 

DBP± SD:

I: 72,7 ± 9,7 mmHg

C: 72,9 ± 9,9 mmHg

 

Groups comparable at baseline?

Yes

 

Exenatide

 

Dose: not reported

Insulin glargine

 

Dose: not reported

Length of follow-up:

12 month 

 

Incomplete outcome data:

Because A1C was the primary outcome in this study, the study only included patients who had both baseline and follow-up A1C.

 

 

 

Primary endpoint:

HbA1C mean changes from baseline to follow-up

I: - 0,5% 

C: -0,2

P< 0,05

Mean HbA1C at follow-up:

I: 7,1% 

C: 7,3%

P< 0,05

 

Secondary endpoints:

Mean body weight changes from baseline to follow-up

I: - 2,8 kg 

C: -0,2 kg

P< 0,05

Mean weight at follow-up:

I: 95,2 kg 

C: 98,4 kg

P< 0,05

 

BMI changes from baseline to follow-up

I: - 1,0 kg/m2

C: -0,1 kg/m2

P< 0,05

 

SBP changes from baseline to follow-up

I: - 2,2 mmHg

C: - 1,0 mmHg

P< 0,05

 

No significant differences for  DBP

Proportion patients reached the HbA1C goal <7%

I: 53%

C: 43%

P< 0,01

Proportion patients reached the MBI goal <30 kg/m2

I: 26,7%

C: 21,1%

P= 0,02

Proportion patients reached the SBP goal <130 mmHg

I: 52,1%

C: 45,8%

 

 

 

 

 

 

Retrospective observational studies have missing values for some clinical outcomes, which leads to excluding matched patients without paired data from the study.

 

Cohorts were not randomized, however, propensity-score matching was used to control for selection bias among the observed variables. This does not control for unmeasured confounding bias

 

Risk of bias table Exenatide

Study reference

 

 

Risk of Bias due to confounding

 

 

Risk of Bias in selection of participants into the study

Risk of Bias in measurement of exposure

Risk of Bias due to departures from intended exposure(s)

Risk of Bias due to missing data

Risk of Bias in measurement of outcomes

Risk of Bias in selection of the reported result

Pawaskar et al. 2012

Moderate

 

Cohorts were not randomized, however, propensity-score matching was used to control for selection bias among the observed variables. This does not control for unmeasured confounding bias

Low

 

Cohorts were not randomized, however, propensity-score matching was used to control for selection bias among the observed variables.

 

Moderate

 

Patients were included in the analysis if they received prescription orders for exenatide or glargine between November 1, 2006 and April 30, 2009

 

Moderate

 

Propensity-score matching was used to control for selection bias among the observed variables. This does not control for unmeasured confounding bias

Moderate

 

Because A1C was the primary outcome in this study, the study only included patients who had both baseline and follow-up A1C.

no information

 

 

serious

 

only positive result was reported


Evidence tabellen SGLT-2-remmers

Canagliflozine

Study reference

Study characteristics

Patient characteristics

Intervention (I)

Comparison / control (C)

 

Follow-up

Outcome measures and effect size

Comments

Bode, 2013

Type of study:

Randomized double-blind placebo controlled phase 3 study

 

Setting:

 

Country:

17 countries

 

Source of funding:

Study was sponsored by Janssen Research and Development LLC.

 

Inclusion criteria:

Age 55-80 y

HbA1c 7.0-10.0%

BMI 20-40 kg/m2

Fasting plasma glucose <15.0 mmol/l

Fasting blood glucose 6.1 – 15.0 mmol/l

 

Exclusion criteria:

History of T1DM

Repeated FPG >= 15 mmol/l

History of myocardial infarction, unstable angina, revascularization procedure or CVA <3 months, history of cardiac disease, uncontrolled hypertension, eGFR <50ml/min/1.73m2.

 

 

N total at baseline:

Cana 300: 236

Cana 100: 241

Placebo: 237

 

Important baseline characteristics:

age ± SD:

Cana 300 63.4 ± 6.0

Cana 100: 64.3 ± 6.5

Placebo: 63.2 ± 6.2

 

Sex:

Cana 300: 54.7% M

Cana 100: 51.5% M

Placebo: 60.3% M

 

Baseline HbA1C % ± SD:

Cana 300: 7.7 % ± 0.8

Cana 100: 7.8 ± 0.8

Placebo: 7.8 % ± 0.8

 

Subjects on blood glucose lowering agents:

Cana 300: 233 (98.7%)

Cana 100: 231 (95.9%)

Placebo: 232 (97.9%)

 

Groups comparable at baseline?

Yes

 

2-week placebo run-in period

 

Canaglifozin 100 mg

Or

Canaglifozin 300 mg

add-on

2-week placebo run-in period

 

Placebo

Length of follow-up:

26 weeks

 

Incomplete outcome data:

82 subjects (11.2%) discontinued before 26 wk

Cana 300: 27

Cana 100: 15

Placebo: 40

 

Rescue therapy:

Cana 300: 1/236 (0.4%)

Cana 100: 5/241 (2.1%)

Placebo: 26/239 (10.9%)

 

 

 

 

Primary endpoint:

HbA1C mean changes from baseline to week 26

Cana 300: -0.73% (p<0.001)

Cana 100: -0.60% (p<0.001)

Placebo: -0.03%

(p: vs placebo)

 

Secondary endpoints:

FPG change from baseline

Cana 300: -1.1 mmol/l (p<0.001)

Cana 100: -1.0 mmol/l (p<0.001)

Placebo: +0.4 mmol/l

(p: vs placebo)

 

SBP changes from baseline

Cana 300: -6.8 ± 1.1 mmHg (p<0.001)

Cana 100: -3.5 ± 1.0 mmHg

(p<0.001)

Placebo: +1.1 ± 1.0 mmHg

(p: vs placebo)

 

Mean body weight changes from baseline

Cana 300: -2.8 kg (p<0.001) 

Cana 100: -2.2 kg (p<0.001)

Placebo: -0.1 kg

(p: vs placebo)

 

Fasting HDL-C mean % change from baseline (mmol/l)

Cana 300: 6.2 ± 1.2% (p<0.001)

Cana 100: 6.8 ± 1.2% (p<0.001)

Placebo: 1.5 ± 1.2%

(p: vs placebo)

 

Proportion patients reached the HbA1C goal <7%

Cana 300: 58.5% (p<0.001)

Cana 100: 47.7% (p<0.001)

Placebo: 28.0%

(p: vs placebo)

 

Fasting triglyceride

Mean % change from baseline (mmol/l)

Cana 300: 8.4 ± 3.4% (ns)

Cana 100: 2.8 ± 3.3% (ns)

Placebo: 7.6 ± 3.4%

(ns: vs placebo)

 

Additional endpoints:

DBP changes from baseline

Cana 300: -3.2 ± 0.6 mmHg

Cana 100: -1.6 ± 0.6 mmHg

Placebo: +0.1 ± 0.6 mmHg

(not tested for significance)

 

Hypoglycemia in pt not on BGLA associated with hypo’s:

Cana 300: 3/63 (4.8%)

Cana 100: 4/60 (6.7%)

Placebo: 2/62 (3.2%)

 

Hypoglycemia in pt on BGLA associated with hypo’s:

Cana 300: 82/173 (47.4%)

Cana 100: 78/181 (43.1%)

Placebo: 66/175 (37.7%)

Efficacy analyses:  Modified ITT-analysis: all randomized subjects who took >=1 dose of double blind study drug.

Missing values: last observation carried forward.

 

Safety analyses: according to treatment of longest duration.

 

Prespecified subgroup analyses:

Baseline HbA1c <8, 8-9, >=9

Age <65, >=65

 

Canaglifozin 100 and 300 mg provided modestly greater reductions in HbA1c-levels from baseline to week 26 in subjects aged <65 years compared with subjects aged >=65 years

 

Yale, 2013

Type of study:

Randomized double-blind placebo controlled phase 3 study

 

Setting: 89 centres

 

Country:

19 countries

 

Source of funding:

Study was sponsored by Janssen Research and Development LLC.

Inclusion criteria:

age ≥25 years

T2DM

HbA1c ≥7.0 and ≤10.5%

stage 3 chronic kidney disease (eGFR ≥30 and <50

ml/min/1.73 m2),

not on AHA therapy or on stable AHA regimen

stable renal function

 

Exclusion criteria

repeated fasting

plasma glucose (FPG) >15.0 mmol/l (270 mg/dl) during

pretreatment phase;

history of T1DM;

renal disease that required immunosuppressive therapy, dialysis or transplant;

nephrotic syndrome or inflammatory renal disease; cardiovascular disease; cardiovascular event <3 months prior

to screening; Hb <100 g/l (10 g/dl) at screening.

 

N total at baseline:

Cana 300: 89

Cana 100: 90

Placebo: 90

 

Important baseline characteristics:

age ± SD:

Cana 300 67.9 ± 8.2

Cana 100: 69.5 ± 8.2

Placebo: 68.2 ± 8.4

 

Sex:

Cana 300: 53.9% M

Cana 100: 64.4% M

Placebo: 63.3% M

 

Baseline HbA1C % ± SD:

Cana 300: 8.0% ± 0.8

Cana 100: 7.9% ± 0.9

Placebo: 8.0% ± 0.9

 

Groups comparable at baseline?

Yes

 

AHA adjustment period,

2-week, single blind,

placebo run-in period;

26-week, double-blind, core treatment period;  26-week, double-blind, extension period (data to be reported in a separate publication

 

Core treatment:

Canaglifozin 100 mg  or

Canaglifozin 300 mg

add-on

AHA adjustment period,

2-week, single blind,

placebo run-in period;

26-week, double-blind, core treatment period;  26-week, double-blind, extension period (data to be reported in a separate publication

 

Core treatment:

Placebo

Length of follow-up:

26 weeks

 

Incomplete outcome data:

35 subjects (12.9%) discontinued before 26 wk

Cana 300: 7

Cana 100: 15

Placebo: 13

 

Rescue therapy:

Cana 300: 3.3%

Cana 100: 4.4%

Placebo: 14.3%

 

Primary endpoint

HbA1C: LS mean changes from baseline to week 26 relative to placebo

Cana 300: -0.4% (p<0.001)

Cana 100: -0.3% (p<0.05)

Secondary efficacy endpoints

% of subjects reaching HbA1c <7.0% at week 26

Cana 300: 32.6%

Cana 100: 27.3%

Placebo: 17.2%

 

FPG: Change from baseline: differences in LS mean changes (95% CI) from placebo

Cana 300: –0.67 (–1.4, 0.1)  Cana 100:  –0.85 (–1.6, –0.1)

(mmol/l)

 

Other efficacy endpoints

Blood pressure

change from baseline:

differences in LS mean changes (95% CI) from placebo

Systolic

Cana 300: –6.1 (–10.0, –2.3)

Cana 100:  –5.7 (–9.5, -1.9) 

Diastolic

Cana 300: –2.1 (–4.3, 0.2)

Cana 100: –1.2 (–3.4, 1.0)

 

Fasting plasma lipids

LS mean percent changes

HDL-C

Cana 300: 3.0%

Cana 100: 4.0%

Placebo: 1.5%

Triglycerides

Cana 300: 11.9%

Cana 100: 6.2%

Placebo: 7.9%

LDL-C

Cana 300: -1.0%

Cana 100: 6.4%

Placebo: 6.3%

 

Body weight

Differences in LS mean percent changes (95% CI) relative to placebo

Cana 300: –1.8% (–2.6, –1.0)

Cana 100: –1.6% (–2.3, –0.8)

 

Adverse events

Any:

Cana 300: 66 (74.2%)

Cana 100: 71 (78.9%)

Placebo: 67 (74.4%)

Drug related:

Cana 300: 29 (32.6%)

Cana 100: 23 (25.6%)

Placebo: 20 (22.2%)

SAE

Cana 300: 10 (11.2%)

Cana 100: 10 (11.2%)

Placebo: 16 (17.8%)

Urinary tract infection

Cana 300: 7 (7.9%)

Cana 100: 5 (5.6%)

Placebo: 5 (5.6%)

Genital mycotic infection

Cana 300: 2 (2.2%)

Cana 100: 2 (2.2%)

Placebo: 0

Severe hypoglycaemia

Cana 300: 1 (1.2%)

Cana 100: 4 (4.7%)

Placebo: 1 (1.1%)

 

 

Risk of bias table Canagliflozine 

Study reference

 

Describe method of randomisation

Bias due to inadequate  concealment of allocation?

Bias due to inadequate blinding of participants to treatment allocation

Bias due to inadequate blinding of care providers to treatment allocation?

Bias due to inadequate blinding of outcome assessors to treatment allocation?

Bias due to selective outcome reporting on basis of the results?

Bias due to loss to follow-up?

 

Bias due to violation of

intention to treat analysis?

Bode 2013

Randomization was performed using an interactive voice response system / interactive web response system with a computer generated randomization schedule prepared by the sponsor before the study.

Unlikely

  1.  

Unlikely

 

Subjects were to remain blinded to treatment assignment until the final database lock.

Unlikely

 

 

unlikely

 

Investigators were to remain blinded to treatment assignment until the final database lock.

Unlikely

Unlikely

  1. (Loss to follow-up is adequately described and more in placebo than in intervention groups)

Unlikely

Yale 2013

Subjects were randomized using an Interactive Voice Response System/ Interactive Web Response System. Randomization was balanced by using

permuted blocks of six subjects per block and stratified based on (i) the presence or absence of atherosclerotic cardiovascular

disease and (ii) whether a subject required an AHA

adjustment period prior to randomization.

Unlikely

 

Endpoints were objective parameters: HbA1c, FPG,

Unlikely

 

 

After randomization, HbA1c and FPG

values were masked to the study centres

After randomization, HbA1c and FPG

values were masked to the study centres

Unlikely

Unlikely

(Loss to follow-up is adequately described and more in placebo than in intervention groups)

Unlikely


Dapagliflozine

Study reference

Study characteristics

Patient characteristics

Intervention (I)

Comparison / control (C)

Follow-up

Outcome measures and effect size

Comments

Leiter 2014

 

 

Multicenter randomized, double-blind, age-stratified (<65 and ≥65), 24-week clinical trial with a 28-week extension

 

173 centres in 10 countries

 

 

Inclusion: T2DM, glycosylated hemoglobin (HbA1c) of 7.0% to 10.0%, and documented CVD.

 

Exclusion:

Type 1 diabetes mellitus; use of rosiglitazone or three or more oral antihyperglycemic drugs; symptoms of poorly controlled diabetes; cardiovascular events within 2 months of enrollment; congestive heart failure; systolic BP ≥160 mmHg and/or diastolic BP ≥100 mmHg at randomization; renal failure.

 

1489 pts were enrolled,

964 qualified after enrollment and lead-in-period and were randomized.

 

Participants were stratified according to age at enrollment (<65, ≥65), insulin use at randomization (no, yes), and time from most recent qualifying cardiovascular event (>1, ≤1 year).

 

Demographic and baseline characteristics were well balanced between treatments and age strata

Dapagliflozine 1 dd 10 mg in addition to background treatment

 

N=480

Placebo in addition to background treatment

 

N=482

Primary: 24 weeks, extension period to 52 weeks

Primary outcome (24 weeks):

 

Mean change in HbA1c from baseline

placebo-adjusted mean change:

total population:

I: -0.3 (-0.4 to -0.3) n=474

C: 0.1 (0.0 to 0.2) n=471, P<0.001

>65 years:

I: -0.3 (-0.4 to -0.2) n=225

C: 0.1 (-0.1 to 0.2) n=224, P<0.001

 

proportion of participants achieving a three item outcome measure of combined clinical benefit: simultaneous HbA1c decrease of 0.5% or greater, total BW reduction of 3% or greater, and systolic BP (SBP) reduction of 3 mmHg or more from baseline

total population

I: 47/468 = 1.9% (0.7 to 3.2)

C: 9/469 = 10.0% (7.3 to 12.8), P<0.001

>65 years:

I: 20/220 = 9.1% (5.3 to 12.9)

C: 5/220 = 2.3% (0.3 to 4.2), P<0.01

 

Secondary endpoints

Body weight

Adjusted mean change from baseline

total population

I: -2.5 (-2.9 to -2.2) n=480

C: -0.6 (-1.0 to -0.3) n=481, P<0.001

>65 years:

I: -2.6 (-3.1 to -2.1) n=227

C: -0.7 (-1.2 to -0.2) n=224, P<0.001

 

Post hoc analyses were conducted in participants aged 75 and older for the efficacy variables of HbA1c, SBP, and BW and for safety measures

 

4 authors were employees of Astra Zeneca and contributed to study conception and design, analysis and interpretation of data, writing and revision of manuscript.

Two of these contributed to study supervision, data acquisition.

“Sponsor’s Role: The sponsors had no part in the study and design.”

 

Risk of bias table Dapagliflozine

Study reference

 

 

Describe method of randomisation1

Bias due to inadequate  concealment of allocation?

Bias due to inadequate blinding of participants to treatment allocation?

Bias due to inadequate blinding of care providers to treatment allocation?

Bias due to inadequate blinding of outcome assessors to treatment allocation?

Bias due to selective outcome reporting on basis of the results?

Bias due to loss to follow-up?

Bias due to violation of

intention to treat analysis?

Leiter 2014

 

 

Patients were assigned a unique enrolment number at visit1.

Patients were randomized using randomly permuted blocks with a block size of four. Patients were stratified into one of the eight age-by-insulin use-by-time from most recent qualifying cardiovascular event strata according to age group, use of insulin, and time from most recent qualifying cardiovascular event.

Unlikely

 

Unlikely

(Patients were given medication with the bottle number allocated by the IWRS/IVRS.)

Unclear (not described)

Unclear (not described)

Unlikely

  1. Unlikely
  2.  

Unlikely


Empagliflozine

Study reference

Study characteristics

Patient characteristics

Intervention (I)

Comparison / control (C)

Follow-up

Outcome measures and effect size

Comments

Zinman, 2015

Randomized double-blind, placebo-controlled trial

 

Source of funding:

Study was sponsored by Boehringer Ingelheim (steering committee) and Eli Lilly (cofounding).

Inclusion criteria

type 2 diabetes

≥18 years of age

body-mass index <45

eGFR ≥30 ml/min/1.73 m2

established cardiovascular disease

no glucose-lowering agents for ≥12 weeks and HbA1c ≥7.0% and ≤ 9.0%, or

stable glucose-lowering therapy for ≥12 weeks and HbA1c ≥7.0% and ≤ 10.0%.

 

7028 patients were randomized

7020 were treated and included

in the primary analysis

 

 

2-week, open-label,

placebo run-in period

 

empagliflozin 10 or 25 mg

(pooled analysis)

2-week, open-label,

placebo run-in period

 

placebo

Median duration of

treatment was 2.6 years, and the median observation

time was 3.1 years.

 

97.0% completed the study.

25.4% of  patients prematurely discontinued a study drug.

Final vital status was available

for 99.2% of patients.

 

 

primary outcome (up to 48 months)

composite of death from cardiovascular causes, nonfatal myocardial infarction (excluding silent myocardial infarction), or nonfatal stroke.

I: 490/4687 (10.5%)

C: 282/2333 (12.1%)

HR 0.86 (95% CI 0.74 to 0.99)

 

key secondary outcome (up to 48 months)

composite of the primary outcome plus hospitalization for unstable angina.

I: 599/4687 (12.8%)

C: 333/2333 (14.3%)

HR 0.89 (95% CI 0.78-1.01)

 

Other cardiovascular outcomes:

Empagliflozin:

lower risk of death from cardiovascular causes (HR 0.62; 95% CI 0.49 to 0.77; P<0.001),

lower risk of death from any cause

(HR 0.68; 95% CI, 0.57 to 0.82, P<0.001),

Lower risk of hospitalization for heart failure

(HR 0.65; 95% CI, 0.50 to 0.85; P = 0.002)

Myocardial infarction or stroke: no difference

 

Adverse events

No difference in (serious) adverse events, and adverse events leading to the discontinuation of a study drug.

Genital infection: higher % in empagliflozin group: 6.4% vs 1.8%.

Hypoglycaemia, UTI, volume depletion, acute renal failure, bone fracture, diabetic ketoacidosis, and thromboembolic events: no difference

 

 

Risk of bias table Empagliflozine

Study reference

 

 

Describe method of randomisation1

Bias due to inadequate  concealment of allocation?

Bias due to inadequate blinding of participants to treatment allocation?

Bias due to inadequate blinding of care providers to treatment allocation?

Bias due to inadequate blinding of outcome assessors to treatment allocation?

Bias due to selective outcome reporting on basis of the results?

Bias due to loss to follow-up?

Bias due to violation of

intention to treat analysis?

Zinman, 2015

computer-generated random-sequence and

interactive voice- and web-response system,

stratified according to HbA1c, BMI, renal function, geographic region.

Unlikely

Unlikely

Unlikely

Unlikely

Unlikely

  1. Unclear.
  2. 25.4% discontinued a study drug. Adverse events leading to discontinuation of study drug was higher in placebo than in empagliflozin group.

Unlikely

Modified ITT

Overwegingen

Sodium glucose co transporter inhibitors– ofwel natrium glucose cotransporter (SGLT-2-remmers) vormen een nieuwe groep orale bloedsuikerverlagende middelen die reversibel en selectief het natriumglucose-cotransporter-2-eiwit in de nier remmen. Dit leidt tot verminderde (terug)resorptie van glucose naar het bloed, waardoor er meer glucose-excretie met de urine plaatsvindt en de bloedglucosespiegel daalt.

SGLT-2-remmers zijn geregistreerd voor de behandeling van diabetes mellitus type 2 bij volwassenen als monotherapie en voor de combinatie met andere bloedglucoseverlagende geneesmiddelen, inclusief insuline (www.medicijnbalans.nl).

In de NHG-standaard Diabetes mellitus type 2 (NHG, 2013) worden de SGLT-2-remmers vooralsnog niet aanbevolen. In het position statement van de ADA/EASD (Inzucchi, 2012), is het toevoegen van een SGLT2-remmer, bij onvoldoende glykemische regulatie met monotherapie metformine, wel een van de behandelopties. Zoals eerder genoemd, wordt de medicatiekeuze daarbij gebaseerd op het behandeldoel en de karakteristieken van de individuele patiënt.

De Verenso-richtlijn Verantwoorde diabeteszorg bij kwetsbare ouderen in thuissituatie, verzorgings- en verpleeghuizen (Verenso, 2011) doet geen uitspraak over het gebruik van SLGT-2-remmers bij ouderen, aangezien de richtlijn is verschenen vóór de registratie van de SGLT-2-remmers.

In Nederland zijn drie SGLT-2-remmers op de markt; canagliflozine, dapagliflozine en empagliflozine. Het aantal studies over het gebruik van deze middelen bij ouderen >70 jaar is beperkt.

 

Effectiviteit

SGLT-2-remmers laten gemiddeld een HbA1c-daling van ongeveer 0,7% ten opzichte van placebo zien (Heerspink, 2016). Bij ouderen moet echter rekening worden gehouden met een meer bescheiden daling van het HbA1c: in de hier beschreven studies varieerde deze tussen de -0,3% en -0,5% (Yale, 2013; Bode, 2013; Zinman, 2015). Aangezien de glucoseverlagende werking van SGLT2-remmers berust op het vergroten van de urine-glucose-excretie, is de verlaagde effectiviteit bij ouderen waarschijnlijk toe te schrijven aan een daling van de renale klaring (eGFR) (Mikhail, 2015; Sinclair, 2016). 

 

Veiligheid

Hypoglykemieën

Het risico op hypoglykemieën is laag bij gebruik van SGLT-2-remmers. Meta-analyses van canagliflozine, dapagliflozine en empagliflozine als monotherapie of in combinatie met metformine laten zien dat het risico op hypoglykemie vergelijkbaar is met placebo (Yang, 2014; Zhang, 2014; Liakos, 2014).  SGLT-2-remmers in combinatie met insuline of SU-derivaten, geven echter wel een verhoogd risico op hypoglykemieën (FDA prescribing information(3x), Yang, 2014; Zhang, 2014; Liakos, 2014). De twee beschreven studies met oudere patiënten laten een vergelijkbaar patroon zien, met uitzondering van empagliflozine dat in combinatie met insuline en SU-derivaten een vergelijkbaar risico had als placebo. In 2016 verscheen een gepoolde analyse van fase 3-studies (Sinclair, 2016) waarin de effectiviteit en veiligheid van canagliflozine bij patiënten <75 jaar en ≥75 jaar werd vergeleken. In beide leeftijdsgroepen was het aantal hypoglykemieën laag en vergelijkbaar met placebo als patiënten geen insuline, SU-derivaat of meglitiniden gebruikten, en als zij canagliflozine 100 mg of 300 mg gebruikten. Patiënten ≥75 jaar hadden echter meer hypoglykemieën dan patiënten <75 jaar als zij reeds insuline, SU-derivaat of meglitinide gebruikten en met name als zij reeds canagliflozine 100 mg gebruikten. Een beperking van deze analyse is het kleine aantal patiënten ouder dan 75 jaar (<75 jaar: N= 9.439, ≥75 jaar: N= 490). Samenvattend maakt het lage risico op hypoglykemieën SGLT-2-remmers potentieel een aantrekkelijke keuze bij ouderen. Dit geldt echter met name als een SGLT-2-remmer als monotherapie wordt gebruikt, of aan metformine wordt toegevoegd.

 

Gewicht

Het gebruik van SGLT2-remmers gaat gepaard met een gewichtsreductie van ongeveer 2 kg (Yang, 2014; Zhang, 2014; Liakos, 2014). Bij ouderen wordt een vergelijkbaar gewichtsverlies gezien (Bode, 2013; Yale, 2013). De belangrijkste oorzaak van dit gewichtsverlies is het nettoverlies van kilocalorieën door de verhoogde glucose-excretie in de urine. Voor obese ouderen is dit wellicht te beschouwen als een gunstig effect, maar voor kwetsbare ouderen kan dit juist een contra-indicatie zijn.

 

Nierfunctie

De werkzaamheid van SGLT2-remmers is afhankelijk van de nierfunctie, en verminderd bij patiënten met nierinsufficiëntie. Geadviseerd wordt de nierfunctie voorafgaand aan de behandeling te controleren en daarna ten minste jaarlijks; bij verminderde nierfunctie ten minste twee tot vier maal per jaar. Deze middelen mogen niet gestart worden bij patiënten met een eGFR van <60 ml/min/1,73 m2 (www.farmacotherapeutischkompas.nl, geraadpleegd okt 2016; EMA product information canagliflozine, dapagliflozine en empagliflozine, geraadpleegd okt 2016). Een aanzienlijk deel van de ouderen met diabetes mellitus type 2 heeft een verminderde nierfunctie waardoor de werkzaamheid en toepasbaarheid van SGLT-2-remmers bij ouderen waarschijnlijk beperkt is.

 

Cardiovasculaire veiligheid

De studie van Zinman (2015) is de eerste uitkomstenstudie die een positief effect liet zien van een nieuw bloedglucoseverlagend middel op cardiovasculaire uitkomsten. Het is onbekend of dit een klasse-effect is.  Een subgroepanalyse liet zien dat het gunstige effect van empagliflozine op de primaire uitkomstmaat (overlijden door cardiovasculaire aandoeningen, en niet-fataal myocardinfarct of beroerte) groter was bij patiënten van ≥65 jaar dan bij de groep <65 jaar. Andere studies naar het effect van SGLT-2-remmers op cardiovasculaire uitkomstmaten zijn nog gaande (CANVAS: Canagliflozine Cardiovascular Assessment study; DECLARE-TIMI58: Dapagliflozin Effect on Cardiovascular Events). Verder is het de vraag of deze gunstige effecten ook aanwezig zullen bij diabetes type 2 patiënten met een minder hoog cardiovasculair risico of met een (veel) hogere leeftijd.

 

Bijwerkingen

Urineweginfecties en genitale schimmelinfecties

Data over het risico op urineweginfecties zijn niet consistent. Bij de beschreven studies met ouderen wordt een licht verhoogde incidentie van urineweginfecties bij canagliflozine gezien (placebo 5% versus canagliflozine 8%) (Bode, 2013; Yale, 2013) bij empagliflozine wordt geen verhoogde incidentie gevonden (Zinman, 2015).

Genitale schimmelinfecties zijn de meest voorkomende bijwerking van SGLT2-remmers, met een stijging van het absoluut risico van 3% (placebo) naar 9-18% bij vrouwen (Neal diabetes care 2015), en van <1% (placebo) naar 6% bij mannen (Bode, 2013; Leiter, 2014). Een vergelijkbare incidentie van deze bijwerking werd gezien in de beschreven studies bij ouderen (Bode, 2013; Zinman, 2015). Hoewel deze schimmelinfecties worden beschouwd als een milde bijwerking, en zij goed reageren op standaard antischimmelbehandeling (Nyirjesy, 2014), maakt deze bijwerking de SGLT-2-remmers minder aantrekkelijk voor ouderen, met name voor diegenen die eerder een genitale schimmelinfectie hebben gehad.

 

Volumegerelateerde bijwerkingen

Het risico op bijwerkingen door volumedepletie ten gevolge van de osmotische diurese bij gebruik van SGLT-2-remmers is hoger bij ouderen, bij gebruik van lisdiuretica, bij nierfunctiestoornissen en bij hogere dosering SGLT-2-remmer (FDA prescribing information canagliflozine, dapagliflozine en empagliflozine). Dit kan leiden tot hypotensie, duizeligheid, orthostase en dehydratie. De twee studies met canagliflozine bij ouderen lieten een licht verhoogde incidentie van deze bijwerkingen zien (Yale, 2013; Bode, 2013). In de Empareg –Outcome trial (Zinman, 2015) met empagliflozine werd dit niet gevonden. Ondanks het geringe vóórkomen van deze bijwerkingen in de studies met ouderen, moet in de praktijk extra terughoudendheid betracht worden in het voorschrijven van deze middelen bij ouderen. De prevalentie van orthostatische hypotensie neemt toe met de leeftijd, en kan bij kwetsbare oudste ouderen oplopen tot 50% (Gupta, 2007). Deze kwetsbare oudste ouderen zijn niet in deze studies geïncludeerd, en hebben wellicht een nog hoger risico op bijwerkingen door volumedepletie. Ook bij ouderen met een reeds verhoogd valrisico acht de werkgroep volumedepletie onwenselijk, het is aannemelijk dat dit hun valrisico verder zal verhogen.

 

Ketoacidose

Zeldzame maar ernstige, soms zelfs levensbedreigende en dodelijke gevallen van diabetische ketoacidose zijn gemeld bij patiënten die behandeld werden met SGLT-2-remmers voor type 2 diabetes. Bij een aantal van deze meldingen presenteerde de aandoening zich atypisch met alleen matig verhoogde bloedglucosewaarden. Deze gegevens zijn afkomstig uit post marketing surveillance van de FDA en EMA. Het EMA heeft een aantal adviezen gepubliceerd om ketoacidose als bijwerking van SGLT-2-remmers tijdig te herkennen en het risico hierop te minimaliseren. Belangrijke risicofactoren zijn onder andere andere een lage β-celfunctiereserve, een plotseling toegenomen insulinebehoefte (bijvoorbeeld door ziekte, operatie of alcoholmisbruik), of aandoeningen die kunnen leiden tot verminderde voedselinname of ernstige dehydratatie (EMA product information). Bij ouderen gaat ziekte regelmatig gepaard met verminderde voedselinname en dehydratie; dit zijn dus situaties waarin SGLT-2-remmers tot een potentieel ernstige ketoacidose kunnen leiden. 

 

Fracturen

Het gebruik van canagliflozine gaat gepaard met een toename van fracturen vergeleken met placebo en deze ontstaan vanaf enkele weken na de start van canagliflozine (Watts, 2016).  Dit blijkt uit een interim-analyse van de CANVAS-studie (Canagliflozine Cardiovascular Assessment study) (Neal, 2013) onder patiënten van gemiddeld 62 jaar oud met een hoog risico op cardiovasculaire ziekte met een gemiddelde leeftijd van 62 jaar. Dapagliflozine (Ljunggren, 2012; Bolinder, 2014) en empagliflozine hebben geen verhoogd fractuurrisico laten zien (Zinman, 2015; Kohler, 2016). Het advies is om voorafgaand aan de eventuele start van canagliflozine de factoren die bijdragen aan het fractuurrisico te inventariseren en patiënten te informeren over het fractuurrisico (FDA, 2015). Bij kwetsbare ouderen zijn er vaak meerdere factoren aan te wijzen die het fractuurrisico verhogen: hun leeftijd, verhoogde incidentie van osteoporose en het verhoogde valrisico. Dit maakt canagliflozine een minder aantrekkelijke keuze bij ouderen. 

 

Amputaties

Voor canagliflozine is er een EMA waarschuwing uitgestuurd over een verhoogd risico op amputaties van onderste ledematen. Er is een tweevoudig verhoogde incidentie van amputaties van de onderste ledematen (hoofdzakelijk van de teen) waargenomen in een klinische studie met canagliflozine (CANVAS, een lopende lange termijn studie naar de cardiovasculaire effecten) (Neal 2017).

 

Kosten

Behandeling met een SGLT2-remmer is kostbaar. De kosten voor het gebruik van de laagste onderhoudsdosering gedurende 3 maanden variëren tussen de 130 en 150 euro (www. Medicijnkosten.nl, augustus 2016). Ter vergelijking, afhankelijk van de dagdosering kost metformine (500 mg tot 3000 mg) € 2,61 tot € 7,39 per 3 maanden, sulfonylureumderivaten (SU-derivaten) kosten € 1,48 tot € 11,77 (Instituut voor Verantwoord Medicijngebruik, www.medicijnkosten.nl, augustus 2016). Inzet van SGLT2-remmers bij de grote groep ouderen met diabetes zal dus waarschijnlijk leiden tot een grote toename van de medicijnkosten. Kosten-effectiviteitsstudies op basis van lange termijn data ontbreken echter nog. Dit moet meewegen in de verdere plaatsbepaling van deze medicijnen.

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld : 22-02-2018

Laatst geautoriseerd : 22-02-2018

Uiterlijk in 2021 bepaalt het bestuur van de Nederlandse Internisten Vereniging (NIV) of deze richtlijnmodules nog actueel zijn. Op modulair niveau is een onderhoudsplan beschreven. Bij het opstellen van de richtlijn heeft de werkgroep per module een inschatting gemaakt over de maximale termijn waarop herbeoordeling moet plaatsvinden en eventuele aandachtspunten geformuleerd die van belang zijn bij een toekomstige herziening (update). De geldigheid van de richtlijn komt eerder te vervallen indien nieuwe ontwikkelingen aanleiding zijn een herzieningstraject te starten.

 

De NIV is regiehouder van deze richtlijn en eerstverantwoordelijke op het gebied van de actualiteitsbeoordeling van de richtlijn. De andere aan deze richtlijn deelnemende wetenschappelijke verenigingen of gebruikers van de richtlijn delen de verantwoordelijkheid en informeren de regiehouder over relevante ontwikkelingen binnen hun vakgebied.

Initiatief en autorisatie

Initiatief : Nederlandse Internisten Vereniging

Geautoriseerd door:
  • Nederlandse Huisartsen Genootschap
  • Nederlandse Internisten Vereniging
  • Nederlandse Vereniging voor Klinische Geriatrie
  • Vereniging voor Specialisten Ouderengeneeskunde en sociaal geriaters

Algemene gegevens

De richtlijnontwikkeling werd ondersteund door het Kennisinstituut van Medisch Specialisten (www.kennisinstituut.nl) en werd gefinancierd uit de Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS).

Doel en doelgroep

Doel

De richtlijn geeft aanbevelingen over de behandeling en de organisatie van zorg bij oudere patiënten met diabetes mellitus type 2. De richtlijn beoogt hiermee de kwaliteit van de zorgverlening te verbeteren.

 

Doelgroep

Deze richtlijn is geschreven voor alle leden van de beroepsgroepen die betrokken zijn bij de zorg voor ouderen met diabetes mellitus type 2. Deze beroepsgroepen bestaan onder andere uit internisten, klinisch geriaters, specialisten ouderengeneeskunde, huisartsen, praktijkondersteuners, diëtisten en diabetesverpleegkundigen.

Samenstelling werkgroep

De richtlijn Diabetes mellitus type 2 bij ouderen is onderdeel van de Netwerkrichtlijn diabetes mellitus ontwikkeld onder overkoepelend voorzitterschap van Dr. P.H.L.M. (Nel) Geelhoed, internist-endocrinoloog, Haaglanden Medisch Centrum, Den Haag (Nederlandse Internisten Vereniging).

 

Voor het ontwikkelen van de richtlijn Diabetes mellitus type 2 bij ouderen is in 2014 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen die betrokken zijn bij de zorg voor ouderen met diabetes.

De leden van de werkgroep zijn door hun beroepsverenigingen gemandateerd voor deelname.

De werkgroep is verantwoordelijk voor de integrale tekst van deze richtlijn.

  • Dr. A.C.M. Persoon, internist-endocrinoloog-ouderengeneeskunde, Ommelander Ziekenhuis Groningen en Universitair Medisch Centrum Groningen, Nederlandse Internisten Vereniging
  • Dr. G.J. Izaks, internist-ouderengeneeskunde, Nederlandse Internisten Vereniging
  • Drs. M.J.M. van Nunen, huisarts, Gezondheidscentrum Hoensbroek, Nederlands Huisartsen Genootschap (tot november 2015).
  • Drs. J.H. de Jong, specialist ouderengeneeskunde, docent/consultant, Verenso
  • Drs. J.F.H. Wold, klinisch geriater, Meander Medisch Centrum Amersfoort, Nederlandse Vereniging voor Klinische Geriatrie.

 

Met ondersteuning van:

  • Drs. S.B. Muller-Ploeger, adviseur, Kennisinstituut van Medisch Specialisten
  • Dr. M.A. Pols, senior adviseur, Kennisinstituut van Medisch Specialisten
  • Drs. A.J.P. Ranke, junior adviseur, Kennisinstituut van Medisch Specialisten (tot januari 2015)
  • C. Sloof, MSc, medisch informatiespecialist, St. Antonius Ziekenhuis, Nieuwegein
  • S.K. Josso, secretaresse, Kennisinstituut van Medisch Specialisten
  • N.F. Bullock, secretaresse, Kennisinstituut van Medisch Specialisten

Belangenverklaringen

De “KNMG-Code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling” is gevolgd. Alle werkgroep leden hebben schriftelijk verklaard of ze in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoek financiering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatie management, kennisvalorisatie) hebben gehad. Een overzicht van de belangen van werkgroep leden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van Medisch Specialisten.

 

Werkgroeplid

Functie

Nevenfuncties

Persoonlijke financiële belangen

Persoonlijke relaties

Reputatie management

Extern gefinancierd onderzoek

Kennisvalorisatie

Overige belangen

Ondernomen actie

Wold

Klinisch geriater

Nvt

Nvt

Nvt

Nvt

Nvt

Nvt

Nvt

Geen

De Jong

Consultant gerimedica: ontwikkeling, implementatie en sales van "Ysis" m het in samenwerking met Vumc ontwikkelde EBD voor de chronische zorg, ca 32 uur/week Projectleider cursus "Introductie in de ouderengeneeskunde"  voor basisartsen, onder de vlag van SOON (Samenwerkende Opleidingsorganisaties voor de Ouderengeneeskunde)

Freelance docent en trainer voor allerlei opdrachtgevers zoals V&VN, EADV, Health Investment, detacheringsbureau's (Me-Doc, BKV). Alle betaald vanuit bovengenoemd ZZP-schap.

Geen

Geen

Geen

Geen

Geen

Geen

Geen

Izaks

Internist-ouderengeneeskunde

Geen

Geen

Geen

Geen

Subsidie Biomet Nederland BV Dordrecht, NL, voor ontwikkeling van zorgpad voor patiënten met een heupfractuur.

Geen

Geen

Geen

 

Persoon

Internist-endocrinoloog-ouderengeneeskunde, werkzaam op afdeling interne geneeskunde van het OZG en interne geneeskunde - ouderengeneeskunde in het UMCG

Geen

Geen

Geen

Geen

Wetenschappelijk onderzoek: betrokken bij IEMO-trial subklinische hypothyreoïdie bij ouderen (tot 2015)

Geen

Geen

Geen

Van Nunen

Huisarts 0,8
onderzoeker universiteit Maastricht 0.1

Raad van toezicht van Meander Groep Zuid Limburg; grote thuiszorg organisatie

Geen

Geen

Lid van de Raad van toezicht van Meander Groep Zuid Limburg; dit is een grote thuiszorg organisatie, een ambulante tak (wijkverpleging) en intramurale zorg (afd verpleeghuiszorg)

Geen

Geen

Geen

Geen

 

Inbreng patiëntenperspectief

Er heeft geen patiëntenvertegenwoordiger geparticipeerd in de werkgroep. De patiëntenvereniging (Diabetesvereniging Nederland (DVN) is betrokken geweest bij de knelpuntenanalyse en heeft commentaar gegeven op de conceptrichtlijn.

Methode ontwikkeling

Evidence based

Implementatie

In de verschillende fasen van de richtlijnontwikkeling is rekening gehouden met de implementatie van de richtlijn (module) en de praktische uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. Daarbij is uitdrukkelijk gelet op factoren die de invoering van de richtlijn in de praktijk kunnen bevorderen of belemmeren. De implementatietabel waarin dit is verwerkt is te vinden in de aanverwante producten van de desbetreffende modules.

Werkwijze

AGREE

Deze richtlijn is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010), dat een internationaal breed geaccepteerd instrument is. Voor een stap-voor-stap beschrijving hoe een evidence-based richtlijn tot stand komt wordt verwezen naar het stappenplan Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen van het Kennisinstituut van Medisch Specialisten.

 

Knelpuntenanalyse

Tijdens de voorbereidende fase inventariseerden de voorzitter van de werkgroep en de adviseur de knelpunten. Tevens zijn er knelpunten aangedragen via een invitational conference (gezamenlijk voor zes richtlijnen die deel uitmaken van de netwerkrichtlijn diabetes, diabetische voet, diabetische retinopathie, diabetische neuropathie, kinderen, ouderen met comorbiditeit, diabetes en zwangerschap) door: de NIV, Diabetesvereniging Nederland (DVN), Eerste Associatie Van Diabetesverpleegkundigen (EADV), Inspectie voor de Gezondheidszorg, Koninklijke Nederlandse Organisatie van Verloskundigen (KNOV), Menzis, Nefarma, Nederlandse Federatie van Universitair Medische Centra (NFU), Nederlands Huisartsen Genootschap (NHG), Nederlands Oogheelkundig Gezelschap (NOG), Nederlandse Vereniging voor Anesthesiologie (NVA), Nederlandse Vereniging van Dietisten (NVD), Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde (NVK), Nederlandse Vereniging voor Klinische Geriatrie (NVKG), Nederlandse Vereniging voor Neurologie (NVN), Nederlandse Vereniging voor Obstetrie & Gynaecologie (NVOG), Nederlandse Vereniging van Diabetes Podotherapeuten (NVvDP), Optometristen Vereniging Nederland (OVN), Provoet (Brancheorganisatie voor de Pedicure), Verpleegkundigen & Verzorgenden Nederland (V&VN), Verenso, WCS Kenniscentrum Wondzorg, Zorgverzekeraars Nederland (ZN), en Zorginstituut Nederland (ZIN). Een verslag van de invitational conference is opgenomen onder aanverwante producten.

 

Uitgangsvragen en uitkomstmaten

Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de werkgroep de definitieve uitgangsvragen vastgesteld. Vervolgens inventariseerde de werkgroep per uitgangsvraag welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als kritiek, belangrijk (maar niet kritiek) en onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroep tenminste voor de kritieke uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch (patiënt) relevant vonden.

 

Strategie voor zoeken en selecteren van literatuur

Voor deze richtlijn is geen overkoepelende oriënterende zoekactie uitgevoerd. Voor de uitgangsvragen over behandeldoelen en glykemische behandeling is aan de hand van specifieke zoektermen gezocht naar gepubliceerde wetenschappelijke studies in (verschillende) elektronische databases. Tevens werd aanvullend gezocht naar studies aan de hand van de literatuurlijsten van de geselecteerde artikelen. In eerste instantie werd gezocht naar studies met de hoogste mate van bewijs. De werkgroepleden selecteerden de via de zoekactie gevonden artikelen op basis van vooraf opgestelde selectiecriteria. Voor de uitgangsvragen over cardiovasculair risicomanagement, screening op geriatrische syndromen en organisatie van zorg is gebruik gemaakt van bestaande richtlijnen en expert opinion en is geen systematische literatuuranalyse gedaan.

 

Kwaliteitsbeoordeling individuele studies

Individuele studies werden systematisch beoordeeld, op basis van op voorhand opgestelde methodologische kwaliteitscriteria, om zo het risico op vertekende studieresultaten (risk of bias) te kunnen inschatten. Deze beoordelingen kunt u vinden in de tabellen in de bijlage.

 

Samenvatten van de literatuur

De relevante onderzoeksgegevens van alle geselecteerde artikelen werden weergegeven in evidence tabellen. De belangrijkste bevindingen uit de literatuur werden beschreven in de samenvatting van de literatuur.

 

Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org/).

 

GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, matig, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie (Schünemann, 2013).

 

GRADE

Definitie

Hoog

  • er is hoge zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • het is zeer onwaarschijnlijk dat de literatuurconclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Matig

  • er is matige zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • het is mogelijk dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Laag

  • er is lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • er is een reële kans dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Zeer laag

  • er is zeer lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • de literatuurconclusie is zeer onzeker.

 

Formuleren van de conclusies

Voor elke relevante uitkomstmaat werd het wetenschappelijk bewijs samengevat waarbij het niveau van bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methodiek.

 

Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)

Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals de expertise van de werkgroepleden, specifiek Nederlandse omstandigheden, de waarden en voorkeuren van de patiënt, kosten, beschikbaarheid van voorzieningen en organisatorische zaken. Deze aspecten worden, voor zover geen onderdeel van de literatuursamenvatting, vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje ‘Overwegingen’.

 

Formuleren van aanbevelingen

De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk. De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen.

 

Randvoorwaarden (Organisatie van zorg)

In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijn is expliciet rekening gehouden met de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, menskracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van een specifieke uitgangsvraag maken onderdeel uit van de overwegingen bij de bewuste uitgangsvraag. Meer algemene, overkoepelende, of bijkomende aspecten van de organisatie van zorg worden behandeld in de overkoepelende module Algemene tekst bij de netwerkrichtlijn.

 

Indicatorontwikkeling

Bij de richtlijn zijn geen nieuwe kwaliteitsindicatoren ontwikkeld omdat er voor diabetes al voldoende indicatoren bestaan, onder andere behorend bij de NDF Zorgstandaard Diabetes.

 

Kennislacunes

Tijdens de ontwikkeling van deze richtlijn is systematisch gezocht naar onderzoek waarvan de resultaten bijdragen aan een antwoord op de uitgangsvragen. Bij elke uitgangsvraag is door de werkgroep nagegaan of er (aanvullend) wetenschappelijk onderzoek gewenst is om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden. Deze kennislacunes zijn opgenomen in de bijlagen bij de modules.

 

Commentaar- en autorisatiefase

De conceptrichtlijn werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisatie voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijn aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijn werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.

 

Literatuur

Brouwers MC, Kho ME, Browman GP, et al. AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. CMAJ. 2010;182(18):E839-42. doi: 10.1503/cmaj.090449. Epub 2010. Review. PubMed PMID: 20603348.

Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0. Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. https://richtlijnendatabase.nl/over_deze_site/richtlijnontwikkeling.html. 2012.

Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen: stappenplan. Kennisinstituut van Medisch Specialisten.

Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group. 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.

Zoekverantwoording

Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.