DPP-4-remmers bij ouderen met DM2

Beoordeeld: 16-12-2021

Uitgangsvraag

Wat is de plaats van dipeptidyl-peptidase 4 (DPP-4)-remmers in de behandeling van de oudere patiënt met diabetes?

Aanbeveling

Overweeg behandeling met een DPP-4-remmer in individuele gevallen

als monotherapie bij intolerantie voor metformine en contra-indicatie of hypoglykemieën bij sulfonylureumderivaat;
als monotherapie indien de nierfunctie gestoord is en gebruik van (hogere doseringen) metformine en sulfonylureumderivaat gecontra-indiceerd is.
als toevoeging aan metformine, indien herhaaldelijk hypoglykemie optreedt bij gebruik van een sulfonylureumderivaat of bij een sterk verhoogd risico op hypoglykemieën;

Start geen DPP-4 remmer, indien de HbA1c-streefwaarde ver af ligt van het huidige HbA1c (slechte tot zeer slechte glucoseregulatie), omdat het glucoseverlagende effect van een DPP-4-remmer (te) beperkt is.

Controleer voorafgaand aan de start van een DPP-4-remmer de nierfunctie en pas zo nodig de dosering aan, afhankelijk van de gekozen DPP-4-remmer.

Schrijf geen DPP-4-remmers voor aan oudere diabetespatiënten met hartfalen of pancreatitis in de voorgeschiedenis.

Informeer patiënten over het verhoogde risico op gewrichtsklachten en pancreatitis, adviseer hen bij klachten die hierbij passen zich te melden. Overweeg in deze situatie op basis van de individuele gegevens de DPP-4-remmer te staken.

Overwegingen

DPP-4-remmers zijn in het afgelopen decennium toegevoegd aan het arsenaal glucoseverlagende therapieën voor diabetes mellitus type 2.

DPP-4-remmers behoren tot de incretine-gebaseerde therapieën. DPP-4 is een enzym dat incretinehormonen afbreekt tot onwerkzame producten. Door remming van DPP-4 wordt de concentratie van actieve incretinehormonen verhoogd. Incretinehormonen zoals glucagon-like-peptide-1 (GLP-1) en glucosedependent insulinotropic polypeptide (GIP) worden gedurende de dag door de darmen afgegeven. Na een maaltijd stijgt de concentratie. Incretinehormonen verhogen de vorming en afgifte van insuline uit de bètacellen in de pancreas. GLP-1 verlaagt daarnaast de uitscheiding van glucagon uit de alfacellen in de pancreas als de glucoseconcentraties normaal of verhoogd zijn. Lagere glucagonconcentraties en hogere insulineconcentraties, leiden tot een verminderde productie van glucose in de lever, waardoor het bloedglucosegehalte daalt (https://www.medicijngebruik.nl/, oktober 2016).

In de NHG-standaard Diabetes Mellitus type 2 staan DPP-4-remmers niet in het stappenplan glucoseverlagende medicatie, vanwege het ontbreken van direct bewijs voor effectiviteit op (diabetesgerelateerde) mortaliteit en morbiditeit (NHG, 2013). Metformine is de eerste stap in de behandeling, de volgende stap is het toevoegen van een sulfonylureumderivaat, waarbij de voorkeur uitgaat naar gliclazide. Ook de Verenso-richtlijn voor diabeteszorg bij kwetsbare ouderen uit 2011 beveelt het gebruik van DPP-4-remmers niet aan, vanwege onvoldoende voordelen ten opzichte van bestaande middelen en onvoldoende gegevens over effectiviteit en veiligheid op lange termijn (Verenso, 2011). Hier moet worden genoemd dat er in de afgelopen jaren veel onderzoeken zijn gepubliceerd over deze middelen die zullen worden meegenomen in de ontwikkeling zijnde nieuwe diabetesrichtlijnen van o.a. de NHG.

In het position statement van de ADA/EASD (Inzucchi, 2012, 2015) over de behandeling van diabetes mellitus type 2, is het toevoegen van een DPP-4-remmer aan metformine een van de behandelopties, en staat gelijk aan de andere opties (het toevoegen van een SU-derivaat, thiazolidinedion, een SGLT2-remmer, GLP-1-agonist of insuline). De medicatiekeuze wordt in het position statement gebaseerd op het behandeldoel en de karakteristieken van de individuele patiënt.

Bij de plaatsbepaling van DPP-4-remmers bij ouderen moeten we kijken naar de balans van gewenste en ongewenste effecten. De weging van verschillende eigenschapen van medicatie, zoals effectiviteit, bijwerkingen en kosten, ligt bij ouderen soms anders dan bij jongeren. Bij glucoseverlagende medicatie krijgt het risico op hypoglykemieën en bijwerkingen een hoge weging bij ouderen, het effect op gewicht krijgt een relatief lagere weging.

Effectiviteit

De effectiviteit van DPP-4-remmers bij ouderen is vergelijkbaar met jongere patiënten, met een gemiddelde HbA1c-daling van 0,7% (Schwartz, 2010). Dit is een geringere HbA1c-daling dan met SU-derivaten en met metformine (Karagiannis, 2012; Chatterjee, 2012) wordt bereikt.

Indien de HbA1c-streefwaarde ver af ligt van het huidige HbA1c (slechte tot zeer slechte glucoseregulatie) zal het glucoseverlagende effect van een DPP-4-remmer (te) beperkt zijn. Het is van belang hier op te merken dat de (individuele) streefwaarde afhangt van onder meer de leeftijd, levensverwachting en comorbiditeit van de patiënt. Bij oudere patiënten bij wie slechts een beperkte verbetering van het HbA1c wordt nagestreefd, kan toevoeging van een DPP-4-remmer worden overwogen, zeker als een (hoger) risico op hypoglykemieën zeer ongewenst is.

Veiligheid

Bij de medicatiekeuze voor de oudere patiënt weegt het risico op hypoglykemieën en andere bijwerkingen zwaar. DPP-4-remmers hebben een gunstig bijwerkingenprofiel, en dit wordt ook gezien in de studies bij ouderen.

Hypoglykemieën

Het risico op hypoglykemieën bij monotherapie DPP-4-remmer of in combinatie met metformine is vergelijkbaar met placebo en lager dan bij SU-derivaten en metformine. Gezien het belang van voorkomen van hypoglykemieën bij ouderen, is dit een aantrekkelijk aspect van DPP-4-remmers.

Hier moet worden genoemd, dat vergelijkende studies met gliclazide, het middel van voorkeur, uit de groep SU-derivaten, ontbreken. Gliclazide veroorzaakt minder hypoglykemieën dan andere SU-derivaten (Schopman 2014).

Toevoeging van een DPP-4-remmer aan een SU-derivaat geeft een 50% hoger risico op een hypoglykemie, laat een recente meta-analyse zien (Salvo, 2016). Slechts 1 van de 10 RCT’s in deze meta-analyse includeerde oudere patiënten (Barnett, 2013), echter het is aannemelijk dat een vergelijkbaar effect optreedt bij ouderen. Het effect van dosisreductie van SU-derivaten om dit probleem te voorkomen moet verder worden onderzocht.

Gewicht

DPP-4-remmers zijn gewichtsneutraal. Met name bij oudere patiënten met overgewicht waarbij verdere gewichtstoename onwenselijk is, kan dit van belang zijn.

Cardiovasculaire eindpunten

De cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit is hoog bij ouderen met diabetes, de cardiovasculaire veiligheid van medicatie is daarom bij hen van groot belang. Er zijn drie langetermijnstudies gepubliceerd die de cardiovasculaire veiligheid van DPP-4-remmers hebben onderzocht: de SAVOR-TIMI-53-studie naar saxagliptine (Scirica, 2013), de EXAMINE-studie naar alogliptine (White, 2013) en de TECOS-studie naar sitagliptine (Green, 2015). De incidentie van majeure cardiovasculaire events was vergelijkbaar met placebo, dit gold ook bij subgroepanalyse van de oudere patiënten. Echter, slechts een minderheid van de studiepopulatie was >75 jaar en de follow-up duur van deze studies was maximaal 3 jaar. De lange termijn (cardiovasculaire) veiligheid, zeker voor de oudste ouderen, is dus onbekend voor deze middelen. De terughoudendheid ten aanzien van het gebruik van DPP-4-remmers in de genoemde Nederlandse richtlijnen (Rutten, 2013; Verenso, 2011) is met name gebaseerd op het ontbreken van voldoende gegevens over deze effectiviteit op diabetesgerelateerde mortaliteit en morbiditeit en de lange termijn veiligheid.

Een mogelijk verhoogde incidentie van hartfalen is een punt van zorg. Uit de EXAMINE-studie naar alogliptine en de SAVOR TIMI-53-studie naar saxagliptine bleek dat de gebruikers van de DPP-4-remmer een grotere kans hadden op ziekenhuisopname voor hartfalen dan gebruikers van placebo. Bij saxagliptine trad ziekenhuisopname voor hartfalen bij 3,5% van de patiënten op (vergeleken met 2,8% bij placebo), bij alogliptine bij 3,9% (versus 3,3% bij placebo). Risicofactoren voor ziekenhuisopname waren een voorgeschiedenis van hartfalen of nierfunctiestoornissen. Het is nog onduidelijk of dit een klasse-effect betreft. Totdat hier meer zekerheid over is, lijkt het raadzaam deze middelen niet voor te schrijven bij patiënten met hartfalen.

Pancreatitis en pancreascarcinoom

In de afgelopen jaren hebben de EMA en de FDA diverse postmarketing meldingen ontvangen over het optreden van pancreatitis en pancreascarcinoom bij gebruik van DPP-4-remmers. In de drie afzonderlijke grote cardiovasculaire veiligheidsstudies van alogliptine, saxagliptine en sitagliptine (White 2013, Scirica 2013, Green 2015) was het absoluut aantal gevallen van pancreatitis verhoogd in de groepen met DPP-4-remmers, maar er was geen sprake van een statistisch significant verschil ten opzichte van de controlegroep. Bij combinatie van de resultaten in een meta-analyse was er wel sprake van significantie (medicijnbalans.nl). Het absolute risico op acute pancreatitis was bij DPP-4-remmers met 0,13% verhoogd, met een Odds ratio (OR) van 1,79 (95% betrouwbaarheidsinterval(BI)=1,13 tot 2,82; p=0,013) (Tkac 2016). De FDA en EMA trekken nog geen definitieve conclusie en blijven dit veiligheidsrisico bewaken. Terughoudendheid bij het voorschrijven van deze middelen bij patiënten met pancreatitis in de voorgeschiedenis is wellicht op zijn plaats, al ontbreken studies hierover. In de drie eerdere cardiovasculaire veiligheidsstudies van alogliptine, saxagliptine en sitagliptine (White 2013, Scirica 2013, Green 2015) werd geen verhoogde incidentie van pancreascarcinoom gezien.

Gewrichtsklachten

Een recente veiligheidswaarschuwing van de FDA betreft meldingen over ernstige gewrichtspijnen optredend na een dag tot na jarenlang gebruik van een DPP-remmer, herstellend na staken van de DPP-4-remmer. Informatie over de incidentie van deze mogelijke bijwerking, specifiek bij ouderen, ontbreekt.

Patienten met nierfunctiestoornissen

Diabetes is een van de belangrijke oorzaken van nierfalen. Een Vlaamse studie liet zien dat ongeveer een kwart van de patiënten met diabetes type 2 chronisch nierfalen (MDRD <60 ml/min/1,73 m²) heeft. Dit percentage neemt toe met de leeftĳd, vanaf de leeftĳd van 80 jaar loopt dit op tot meer dan de helft (Truyers, 2013). Bij elke patiënt met nierfunctiestoornissen moet beoordeeld worden of dosisaanpassing of wijzigen van het glucoseverlagende geneesmiddel noodzakelijk is. Nierfunctiestoornissen spelen een belangrijke rol bij de keuze van glykemische behandeling bij de oudere patiënt met diabetes.

Voor de verschillende DPP-4-remmers bestaan verschillende adviezen met betrekking tot het gebruik bij nierfunctiestoornissen. Bij patiënten met nierinsufficiëntie hoeft de dosering van linagliptine niet te worden aangepast. De dosering van saxagliptine, sitagliptine en vildagliptine moet worden verlaagd bij nierfunctiestoornissen. Het gebruik van saxagliptine bij patiënten met end-stage nierfalen (ESRD), waarbij nierdialyse is vereist, wordt afgeraden (referenties: College ter Beoordeling van Geneesmiddelen (CBG), Summary of Product Characteristics (SmPC) linagliptine; CBG, SmPC saxagliptine; CBG, SmPC sitagliptine; CBG, SmPC vildagliptine).

Voor de kwetsbare populatie van ouderen met diabetes en chronisch nierfalen zijn de behandelopties van glucoseverlagende medicatie beperkt. De veiligheid van DPP-4-remmers bij nierfunctiestoornissen is een belangrijk voordeel, voor het gebruik bij de oudere patiënt met diabetes.

Kosten

DPP-4-remmers zijn dure middelen. Zij kosten circa €120-140 per 3 maanden (www.Medicijnbalans.nl, 2016). Ter vergelijking: metformine kost € 2,60 tot € 7,39 per 3 maanden, en sulfonylureumderivaten kosten € 1,75 tot € 11,77 per 3 maanden. Inzet van deze middelen bij de grote groep ouderen met diabetes zal leiden tot een grote toename van de medicijnkosten. Maar goede kosten-effectiviteitsstudies op basis van lange termijn data ontbreken. Dit moet meewegen in de verdere plaatsbepaling van deze medicijnen.

Onderbouwing

Conclusies

Alogliptine

Laag

GRADE

Er lijkt geen verschil in HbA1c-verlagende werking tussen alogliptine en glipizide binnen 52 weken bij oudere patiënten (65-90 jaar) met type 2 diabetes mellitus.

Wel lijken er minder episodes van hypoglykemie voor te komen, meer gewichtsverlies en een verbetering van de plasmatriglyceriden bij het gebruik van alogliptine ten opzichte van glipizide. Het aantal ernstige bijwerkingen is vergelijkbaar.

Bronnen (Rosenstock, 2013)

Linagliptine

Matig GRADE

De HbA1c-verlagende werking na 24 weken van linagliptine lijkt groter dan die van placebo. Ook lijkt het aantal patiënten dat een HbA1c <7% bereikt groter bij linagliptine dan bij placebo.

Bijwerkingen en complicaties lijken niet verschillend.

Bronnen (Barnett, 2013)

Saxagliptine

Matig GRADE

De HbA1c-verlagende werking na 52 weken van saxagliptine lijkt kleiner dan die van glimepiride.

Het aantal eposodes van hypoglykemie is lager bij het gebruik van saxagliptine dan bij glimepiride, tevens is het gewichtsverlies gunstiger.

Bijwerkingen lijken niet verschillend.

Bronnen (Schernthaner, 2015)

Sitagliptine

Laag

GRADE

De HbA1c-verlagende werking van sitagliptine lijkt na 24 weken groter dan die van placebo of geen behandeling en vergelijkbaar met die van glimepiride.

Er lijkt na 24 weken geen verschil tussen sitagliptine en placebo in het aantal doorgemaakte eposodes van hypoglykemie, gewichtsverandering en bijwerkingen.

Vergeleken met glimepiride lijkt sitaglipine minder gewichtstoename te geven; de bijwerkingen en het aantal doorgemaakte eposodes van hypoglykemie lijken vergelijkbaar na 30 weken.

Bronnen (Chien, 2011; Barzilai, 2011; Hartley, 2015)

Vildagliptine

Laag GRADE

Vildagliptine lijkt een gunstiger effect te hebben op de HbA1c-daling dan placebo.

Er lijkt geen verschil in hypoglykemie en andere bijwerkingen tussen vildagliptine en placebo, de aard van de bijwerkingen lijkt iets ernstiger bij patiënten die vildagliptine gebruiken.

Bronnen (Strain, 2013; Garber, 2008; Schweizer, 2013)

Er lijkt geen verschil in HbA1c-daling tussen vildagliptine en metformine.

Het nuchtere bloedglucose lijkt bij vildagliptinegebruik gunstiger dan bij metformine.

Het aantal hypoglykemie incidenten lijkt minder bij vildagliptinegebruik dan bij metformine. Voor andere bijwerkingen is geen verschil aangetroffen.

Bronnen (Schweizer, 2009)

Samenvatting literatuur

Beschrijving studies

Er waren geen systematische reviews die voldeden aan de inclusiecriteria. Er werden negen gerandomiseerde gecontroleerde studies (RCT’s) geïncludeerd en één post-hoc analyse van een RCT. Vanwege de heterogeniteit in de onderzochte middelen was het niet mogelijk een meta-analyse uit te voeren.

Alogliptine

Er was één RCT die voldeed aan de inclusiecriteria.

Alogliptine vs. glipizide

In de RCT van Rosenstock (2013) werden oudere patiënten (65-90 jaar) met type 2 diabetes mellitus gerandomiseerd tussen alogliptine 25 mg/d (n=222) of glipizide 5-10mg/d (n=219).

De studieduur was 52 weken, de studiegroepen waren vergelijkbaar bij de start van de studie.

De gemiddelde HbA1c-verandering ten opzichte van baseline (HbA1c 7,5%) was niet significant verschillend tussen patiënten behandeld met alogliptine (-0,14%) en patiënten behandeld met glipizide (-0,09%: eenzijdig 97,5% BI: - ∞; 0,13%, p= 0,293).

De incidentie van hypoglykemie was lager in de alogliptinegroep (31 keer bij 5,5% van de patiënten) dan in de glipizidegroep (323 keer bij 26,0% van de patiënten). Er was significant meer gewichtsverlies in week 52 ten opzichte van baseline in de alogliptinegroep (-0,62 kg vs. +0,60 kg: p<0,001).

Er was een significante verbetering van de plasmatriglyceriden in de alogliptinegroep (-8,0%) ten opzichte van baseline, in vergelijking met de glipizidegroep (+1,2%; p=0,046). Er was geen significant verschil in cholesterolwaarden (TC, HDL, LDL).

Er was geen significant verschil in het aantal ernstige ongewenste voorvallen (serious adverse events, SAE’s) tussen behandeling met alogliptine (16 patiënten; 7,2%) en behandeling met glipizide (13 patiënten; 5,9%). Ook was er geen verschil in geneesmiddelgerelateerde SAE’s tussen alogliptine (4 patiënten; 1,8%) en glipizide (1 patiënt; 0,5%). De vier geneesmiddelgerelateerde SAE’s in de alogliptinegroep betroffen angina pectoris, twee keer hartfalen, en uretersteen; in de glipizidegroep betrof het ischemische cardiomyopathie. Er waren geen patiënten overleden tijdens de studie.

De studie is gesponsord door de fabrikant van alogliptine (Takeda). Twee van de drie auteurs waren werkzaam bij Takeda, en hebben bijgedragen aan studiedesign, analyse en interpretatie van de data en hebben commentaar gegeven op het manuscript.

Bewijskracht van de literatuur

De bewijskracht voor de HbA1c daling, complicaties en bijwerkingen is met twee niveaus verlaagd wegens beperkt aantal in studiepopulatie (imprecisie) en studieopzet (niet weergeven van de randomisatiemethode, onduidelijkheid over het toewijzen van de patiënten).

Linagliptine

Er was één RCT die voldeed aan de inclusiecriteria.

Linagliptine vs. placebo

In de RCT van Barnett (2013) werden patiënten van 70 jaar of ouder met type 2 diabetes gerandomiseerd (n=241, verhouding 2:1) tussen behandeling met linagliptine (5 mg) en placebo. Reeds bestaande hypoglykemische behandeling met metformine, insuline of SU-derivaten werd gecontinueerd de eerste 12 weken, en daarna zo nodig aangepast.

Er werden 238 patiënten geanalyseerd (linagliptine n=160, placebo n=78), 3 waren lost-to-follow-up. Het verschil in gemiddelde verandering van HbA1c na 24 weken ten opzichte van baseline was -0,64% (95% BI -0,81 tot –0,48; p<0,0001) in het voordeel van linagliptine.

In de linagliptinegroep bereikte 38,9% van de patiënten na 24 weken een HbA1c van ≤7,0% tegenover 8,3% van de placebogroep (OR: 8,32; 95% BI 3,32-20,84; p<0,0001).

De incidentie van hypoglykemie was hoger (niet significant) in de linagliptinegroep (24,1% vs. 16,5%), waarschijnlijk vanwege het grotere aantal patiënten met achtergrondbehandeling met SU-derivaten in de linagliptinegroep (30,5% vs. 16,3%). De incidentie van hypoglykemieën was gelijk bij de patienten zonder SU-derivaten (14,9% linagliptinegroep, 16,7% placebogroep).

Het aantal bijwerkingen was gelijk voor beide groepen (linagliptine 123 (75,9%) placebo 79 (75,9%) RR: 1,01; 95% BI 0,87 tot 1,18; p=0,87).

Ernstige bijwerkingen (linagliptine 5,6%, placebo 3,8%) werden niet in verband gebracht met de studiemedicatie. In beide groepen was een gelijke gewichtsafname, deze werd niet klinisch relevant geacht (linagliptine -0,2 kg ± 2,3; placebo -0,6 kg ± 2,2 between group difference 0,40; 95% BI -0,2 tot 1,00; p=0,19).

In de interventiegroep traden bij 2 patiënten (1,2%) cardiovasculaire bijwerkingen op (ischemisch CVA, instabiele angina pectoris).

De studie is tot stand gekomen met subsidie van de industrie en ook vijf van de zes auteurs van het artikel waren werkzaam bij deze industrie die linagliptine vervaardigt (Boehringer Ingelheim) en hebben bijgedragen aan studiedesign, interpretatie van de data en hebben commentaar gegeven op het manuscript.

Bewijskracht van de literatuur

De bewijskracht voor de HbA1c daling, complicaties en bijwerkingen is met één niveau verlaagd wegens beperkt aantal in studiepopulatie (imprecisie).

Saxagliptine

Er was één RCT die voldeed aan de inclusiecriteria.

Saxagliptine vs. glimepiride

Schernthaner (2015) vergeleek in een RCT saxagliptine (5 mg/d) met glimepiride (≤ 6 mg/d), beide in combinatie met metformine. Beide groepen bestonden uit 360 patiënten ≥ 65 jaar. De karakteristieken van beide groepen bij de start van de studie waren vergelijkbaar.

De studieduur was 52 weken. In de saxagliptinegroep bereikte 37,9% van de patiënten een HbA1C ≤7,0% zonder bevestigde en/of ernstige doorgemaakte hypoglykemie, tegenover 38,2% van de patiënten in de glimepiridegroep (OR 0,99; 95% BI 0,73 tot 1,34; p=0,94). Een subanalyse naar leeftijd liet zien dat in de groep <75 jaar meer patiënten met saxagliptine een HbA1c <7,0% (39,2% vs 33,3%) bereikten, maar dat in de groep ≥75 jaar meer patiënten in de glimepiridegroep een HbA1c van <7% bereikten (45,5 vs 35,9 in de saxagliptinegroep) maar de verschillen zijn niet significant.

De incidentie van tenminste één episode van bevestigde en/of ernstige hypoglykemie gedurende de studieperiode was significant lager voor patiënten die behandeld waren met saxagliptine dan voor glimepiride (1,1% vs. 15,3%; p<0,0001). Dit verschil was groter in de groep <75 jaar dan in de groep ≥ 75 jaar.

Het aantal patiënten dat na 52 weken een Hba1c <7,0% bereikt had (ongeacht doorgemaakte hypoglykemie) was significant lager in de saxagliptinegroep dan in de glimepiridegroep: 159 (44,7%) vs. 193 (54,7%); OR=0,67; 95% BI 0,50 tot 0,90; p<0,0077. Dit verschil was groter in de leeftijdsgroep ≥75 jaar: saxagliptine 60 (42,3%) vs. glimepiride 83 (59,7%), OR= 0,49; 95% BI 0,31 tot 0,79.

Na 52 weken was het gemiddelde gewicht in de saxagliptinegroep afgenomen met 0,8 kg (95% BI -1,2 tot -0,4) en bij de glimepiridegroep toegenomen met 1,0 kg (95% BI 0,6 tot 11,3) ten opzichte van de start van de studie.

In beide groepen was het aantal ernstige bijwerkingen gelijk (saxagliptine 11,4%, glimepiride 8,9%; p=0,328). Getalsmatig waren er meer maligniteiten ontstaan in de saxagliptine groep (n=10) dan in de glimepiride groep (n=3), dit is echter geen significant verschil. Er zijn twee patiënten overleden waarbij de dood niet was gerelateerd aan het onderzoek.

De studie is gesponsord door Astra-Zeneca en Bristol Meyers Squibb. Twee van de acht auteurs waren werkzaam bij Astra Zeneca en waren verantwoordelijk voor analyse en interpretatie van de data en het opstellen van het manuscript.

Bewijskracht van de literatuur

De bewijskracht voor de HbA1c-daling, complicaties en bijwerkingen is met één niveau verlaagd wegens beperkt aantal in studiepopulatie (imprecisie).

Sitagliptine

Er waren 3 RCTs die voldeden aan de inclusiecriteria.

Sitagliptine vs geen behandeling

Chien (2011) vergeleek patiënten ≥65 jaar die reeds glucoseverlagende medicatie gebruikten (sulfonylureum, metformine en alphaglucosidaseremmers) met patiënten met deze medicatie met daaraan toegevoegd sitagliptine (100 mg). De sitagliptinegroep bestond uit 49 patiënten en de controlegroep uit 48 patiënten met een gemiddelde leeftijd van ≥72 jaar. De baseline karakteristieken van beide groepen waren vergelijkbaar. De manier van randomisatie staat niet beschreven. Na 24 weken was het verschil in HbA1c tussen baseline en einde studieperiode in de sitagliptinegroep groter (LS- Mean change from baseline HbA1c, sitagliptinegroep: -1,3 (95% BI -1,6 tot -0,9) vs. controlegroep: 0,1 (95% BI -0,3 tot 0,5)). Tevens werd alleen in de sitagliptinegroep een HbA1c <7% behaald (n=13; 26,5%).

Er was geen verschil in BMI tussen beide groepen na 24 weken (gemiddelde sitagliptinegroep: 26,2 kg/m² (95% BI 25,8 tot 26,6; controlegroep: 26,0 kg/m² (95% BI: 25,6 tot 26,5)). Het aantal patiënten met bijwerkingen in de sitagliptinegroep was 5 (bovenste luchtweginfectie, urineweginfectie, nasopharyngitis, lage rugpijn en hypoglykemie) ten opzichte van 3 in de controlegroep (bovenste luchtweginfectie, sinusitis, diarrhee).

Barzilai (2011) onderzocht sitagliptine (eenmaal daags 50 of 100 mg, afhankelijk van de nierfunctie) met placebo bij patiënten ≥65 jaar met diabetes type 2 die onvoldoende reageerden op dieet en lichaamsbeweging. Randomisatie werd uitgevoerd d.m.v. een computergegenereerd schema gestratificeerd voor leeftijd (< of ≥75 jaar) en nierfunctie (geschatte creatinineklaring < of ≥50ml/min). De sitagliptinegroep bestond uit 102 patiënten en de placebogroep uit 104 patiënten met een gemiddelde leeftijd van respectievelijk 71,6 (SD 6,1) jaar en 72,1 (SD 6,0) jaar. Het gemiddelde HbA1c was in beide groepen 7,8%. De karakteristieken van beide groepen bij de start van de studie waren vergelijkbaar.

De studieduur was 24 weken. In de sitagliptinegroep bereikte 35% van de patiënten een HbA1c ≤7,0% zonder doorgemaakte hypoglykemie, tegenover 15% van de patiënten uit de placebogroep (p<0,001). Het verschil in HbA1c tussen beide groepen was -0,7% (95% BI -0,9 tot -0,5; p<0,001).

Na 24 weken was het gemiddelde gewicht in de sitagliptinegroep afgenomen met 1,1 kg en in de placebogroep met 1,7 kg (p=0,299) ten opzichte van de start van de studie.

In beide groepen was het aantal adverse events vergelijkbaar (sitagliptine: 46,1%, placebo: 52,9%; drug related adverse events 10,8% vs. 8,7% en serious adverse events 6,9% vs. 13,5%).

De studie is gesponsord door de fabrikant van sitagliptine (Merck). Tien van de elf auteurs zijn (voormalig) werknemers van Merck, en hebben bijgedragen aan analyse en interpretatie van de data en aan het tot stand komen van het manuscript.

Sitagliptine vs. glimepiride

Hartley (2015) vergeleek in een multinationale gerandomiseerde, parallel-groep dubbelblinde, non-inferioriteitsstudie sitagliptine (50 of 100 mg per dag, afhankelijk van de nierfunctie) met glimepiride (startdosering 1 mg, verhoogd indien nodig naar maximale dosis van 6 mg per dag in week 18). In totaal werden 480 patiënten gerandomiseerd tussen de sitagliptinegroep (n=241) en de glimepiridegroep (n=239). De gemiddelde leeftijd in de sitagliptinegroep was 70,6 jaar (n=197), en in de glimepiridegroep (n=191) was dat 70,8 jaar; de gemiddelde BMI en HbA1c was in beide groepen gelijk (respectievelijk 29,7 kg/m² en 7,8%).

De onderzoekers hadden het afkappunt van de non-inferioriteit op 0,4 vastgesteld; met andere woorden de non-inferioriteit van sitagliptine ten opzichte van glimepiride is aangetoond als de bovengrens van het tweezijdige betrouwbaarheidsinterval voor het verschil in gemiddelde HbA1c (sitagliptine min glimepiride) minder dan 0,4 was. Na 30 weken was het verschil in HbA1c 0,19% (95% BI: 0,03 tot 0,34), waarmee de non-inferioriteit is aangetoond in de per protocol analyse. Na 30 weken had 33,5% van de sitagliptinegroep een HbA1c <7% behaald, in de glimepiridegroep was dat 46,6%.

Het gemiddelde gewicht in de sitagliptinegroep was na 30 weken toegenomen met 0,4 kg en bij de glimepiridegroep met 1,1 kg (between group difference: -0,7kg (p=0,011) ten opzichte van de start van de studie.

Het totale aantal bijwerkingen was in beide groepen vergelijkbaar, echter de proportie patiënten die na 30 weken een episode van hypoglykemie hadden doorgemaakt was in de glimepiridegroep hoger dan in de sitagliptinegroep (glimepiride 6,4%; sitagliptine 1,2%).

De studie is gesponsord door de fabrikant van sitagliptine (Merck). Zes van de zeven auteurs zijn werknemers van Merck, en hebben bijgedragen aan analyse en/of interpretatie van de data en/of aan het tot stand komen van het manuscript.

Bewijskracht van de literatuur

De bewijskracht voor de HbA1c daling, complicaties en bijwerkingen is met twee niveaus verlaagd wegens beperking in studieopzet (randomisatie is niet altijd beschreven, net als de blindering, veel uitval) en imprecisie (kleine aantallen).

Vildagliptine

Er waren 3 RCTs en één post hoc analyse uit een RCT die voldeden aan de inclusiecriteria.

Vildagliptine vs. placebo

Er waren 2 RCTs en een post hoc analyse die vildagliptine vergeleken met placebo; wegens heterogeniteit waren deze studies niet te poolen.

Schweizer (2013) is een post-hoc analyse van patiënten ≥75 jaar uit de studie van Lukashevich (2014) (RCT, vildagliptine 1 dd 50 mg vs. placebo naast huidige glucoseverlagende behandeling bij 515 patiënten met matige of ernstige nierinsufficiëntie).

Er werden 105 patiënten geanalyseerd waarvan 50 patiënten met vildagliptine behandeld werden en 55 met placebo, in beide gevallen naast de huidige glucoseverlagende behandeling van de patiënt. Naast matige of ernstige nierinsufficiëntie was 96,2% van de patiënten bekend met hypertensie en 68,6% met dyslipidemie.

De afname van HbA1C ten opzichte van de start van de studie was significant groter voor patiënten behandeld met vildagliptine (-1,0% ± 0,2%) dan placebo (-0,2% ± 0,2%; p<0,001). Er was geen verschil in de afname van FPG ten opzichte van de start van de studie tussen beide groepen. Er overleden drie patiënten in de placebogroep en geen in de vildagliptinegroep.

De incidentie van hypoglykemie was gelijk tussen beide groepen (vildagliptine 0,49 events per patiëntjaar, placebo 0,96 events per patiëntjaar; p=0,970). Het aantal bijwerkingen was in beide groepen gelijk (vildagliptine 29 vs. 40 voor placebo, p=0,12), het aantal cardiovasculaire bijwerkingen was significant lager in de vildagliptinegroep (2 vs. 10; p=0,04). De meest voorkomende bijwerkingen waren oedeem, nasofaryngitis en duizeligheid.

Er was geen verslechtering van de nierfunctie na 24 weken voor vildagliptine vergeleken met placebo (-1,0 vs. -2,0ml/mmol/1,73m²).

Beide auteurs van de studie zijn in dienst van Novartis, de fabrikant van vildagliptine, en bezitten aandelen.

Garber (2008) vergeleek in een RCT in drie groepen vildagliptine 1 dd 50 mg met vildagliptine 2 dd 50 mg en met placebo, naast een achtergrondbehandeling van glimepiride 4 mg (1 dd) in alle drie de groepen. Van de totale studiepopulatie (n=408) werden 114 patiënten die ≥65 jaar waren apart geanalyseerd. De gemiddelde verandering in HbA1c in deze groep oudere patiënten was -0,7 ± 0,1% voor patiënten behandeld met vildagliptine 1dd 50 mg tegenover -0,8 ± 0,2% bij patiënten die vildagliptine 2 dd 50 mg kregen. De data van de placebogroep werden niet beschreven, maar lieten in de figuur een lichte stijging zien ten opzichte van de start van de studie.

Andere uitkomsten alsmede bijwerkingen werden niet apart geanalyseerd voor de oudere patiëntenpopulatie.

De incidentie van bijwerkingen in totale studiepopulatie was gelijk tussen de drie groepen (vildagliptine 1 dd 50 mg 67,1%, vildagliptine 2 dd 50 mg 66,3%, placebo 64,2% en de bijwerkingen waren vergelijkbaar van aard. De incidentie van hypoglykemie was niet significant verschillend tussen de groepen.

De studie is gefinancierd door Novartis, waar beide auteurs werkzaam zijn en aandelen bezitten.

Strain (2013) vergeleek in een RCT vildagliptine met placebo; patiënten die sulfonylureumderivaat als monotherapie gebruikten kregen vildagliptine (50 mg) eenmaal per dag; patiënten die geen of andere glucoseverlagende medicatie (OAD) gebruikten kregen vildagliptine (50 mg) tweemaal daags; voor de placebogroep gold hetzelfde (één of tweemaal daags afhankelijk van achtergrondmedicatie).

Beide groepen bevatten 139 patiënten, met een gemiddelde leeftijd van 75,1 (SD 4,3) jaar in de vildagliptinegroep en 74,4 (SD 4,0) jaar in de placebogroep; de HbA1c was in beide groepen 7,9% bij de start. De karakteristieken van beide groepen bij de start van de studie waren vergelijkbaar.

De studieduur was 24 weken en in beide groepen was een gelijk aantal uitvallers (n=8).

De onderzoekers hadden twee belangrijke uitkomstmaten: geïndividualiseerd behandelingsdoel en verschil in HbA1c; de onderzoekers hebben besloten het 5% significantielevel onder te verdelen onder deze twee uitkomstmaten, respectievelijk 3,8% en 1,2%. De gemiddelde geïndividualiseerde HbA1c-doelstellingen die door de onderzoekers waren vastgesteld waren ca. 7,0% voor beide behandelgroepen, dat is 0,9% (range -4,4 tot -0,1) lager dan de gemiddelde baseline-HbA1c van 7,9% in elke behandelingsgroep. In de placebogroep bereikten 37 van de 137 patiënten (27%) hun individuele doel als gevolg van het onderwijs en interacties met het onderzoeksteam alleen; in de vildagliptinegroep was dit aantal bijna het dubbele (72 van de 137 patiënten (52,6%)). De gecorrigeerde OR voor het bereiken van de geïndividualiseerde doelen was 3,16 (96,2% BI: 1,81 tot 5,52; p<0,0001). De risk ratio voor het aantal patiënten dat de geïndividualiseerde HbA1c doelstellingen bereikte na 24 weken was 1,92 (96,2% BI: 1,29 tot 2,86; p=0,0013) in de intention-to-treat analyse en 1,91 (96,2% BI 1,27 tot 2,86; p=0,0017) in de analyse per-protocol.

Het aantal patiënten met bijwerkingen was vergelijkbaar is beide groepen (vildagliptine 47,5%; placebo 45,3%). Het aantal ernstige bijwerkingen was 8 (5,8%) in de vildagliptinegroep en 5 (3,6%) in de placebogroep. Het aantal patiënten dat uitviel vanwege bijwerkingen was 6 (4,3%) in de vildagliptinegroep en 3 (2,2%) in de placebogroep.

De studie is tot stand gekomen met subsidie van de industrie en ook de auteurs van het artikel waren werkzaam bij deze industrie (Novartis).

Vildagliptine vs. metformine

Schweizer (2009) vergeleek bij 332 oudere patiënten (≥65 jaar) met type 2 diabetes mellitus vildagliptine (100 mg per dag) met metformine (1500 mg per dag). De gemiddelde verandering van het HbA1c ten opzichte van de start van de studie was gelijk voor vildagliptine en metformine, respectievelijk -0,64 ± 0,07% tegenover -0,75 ± 0,07%; between group difference: 0,11 (95% BI -0,08 tot 0,29; p=0,258).

De gemiddelde afname van het FPG (fasting plasma glucose) ten opzichte van de start van de studie was -0,78 ± 0,12 mmol/L (p<0,0001 vs. baseline) voor vildagliptine en -1,27 ± 0,12 mmol/L (p<0,0001 vs. baseline) voor metformine; between group difference -0,94; p=0,006.

Het gewicht nam meer af in de metforminegroep dan in de vildagliptinegroep (-1,25 ± 0,19 kg tegenover -0,45 ± 0,20 kg, p=0,004).

Het aantal bijwerkingen was gelijk in beide groepen (vildagliptine 74 (44,3%), metformine 83 (50,3%), RR 0,88 (95% BI 0,70 tot 1,11; p=0,28). Gastro-intestinale bijwerkingen kwamen significant vaker voor in de metforminegroep, met name diarree en misselijkheid.

Er waren geen incidenten van hypoglykemie in de vildagliptinegroep en twee in de metforminegroep.

De studie is gefinancierd door Novartis, waar ook twee van de drie auteurs werkzaam waren.

Bewijskracht van de literatuur

Zoeken en selecteren

Om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden is er een systematische literatuuranalyse verricht naar de volgende zoekvraag (vragen):

Wat is de effectiviteit van dipeptidyl-peptidase 4 (DPP4)-remmers, glucagon like peptide 1 (GLP1)-receptoragonisten en natriumglucose-cotransporter 2 (SGLT2)-remmers bij de oudere patiënt met diabetes, en wat zijn specifieke bijwerkingen?

P: Ouderen > 70 jaar met diabetes mellitus

I: Dipeptidyl-peptidase 4-remmers (DPP4-remmers), glucagon-like peptide 1-receptoragonisten (GLP1-receptoragonist), natriumglucose-cotransporter 2 remmers (SGLT2-remmer).

C: Placebo of andere glucoseverlagende behandeling

O: HbA1c-daling, micro- en macrovasculaire morbiditeit, mortaliteit, plasma fasting glucose (FPG), totaal cholesterol (TC), low-density-lipoproteïnen (LDL), high-density-lipoproteïnen (HDL), triglyceriden (TG), bijwerkingen.

Relevante uitkomstmaten

De werkgroep achtte HbA1c-daling, effect op micro- en macrovasculaire morbiditeit, mortaliteit en bijwerkingen (specifiek hypoglykemie, gewichtsdaling of -stijging) belangrijke uitkomstmaten voor de besluitvorming.

De werkgroep definieerde niet a priori de genoemde uitkomstmaten, maar hanteerde de in de studies gebruikte definities.

Zoeken en selecteren (Methode)

In de databases Medline (OVID), Embase en de Cochrane Library is met relevante zoektermen gezocht naar RCT’s en systematische reviews die de verschillende nieuwe glucoseverlagende medicatie met elkaar vergeleek. De zoekverantwoording is weergegeven onder het tabblad Verantwoording.

In eerste instantie is gezocht op de groepsnamen van de drie geneesmiddelgroepen. Deze literatuurzoekactie leverde 378 treffers op. Op basis van titel en abstract werden in eerste instantie 60 studies voorgeselecteerd. Na raadpleging van de volledige tekst, werden vervolgens 55 studies geëxcludeerd (zie exclusietabel onder het tabblad Verantwoording) en vijf studies definitief geselecteerd (Elmore, 2014; Schweizer, 2013; Barnett, 2013; Schweizer, 2009; Garber, 2008). Eén hiervan (Elmore, 2014) was een systematische review, waaruit uiteindelijk twee RCT’s afzonderlijk zijn geanalyseerd (Bode, 2013; Yale, 2013). Eén artikel dat werd gepubliceerd na de laatste searchdatum werd op verzoek van de werkgroep op een later tijdstip nog beoordeeld (Zinman, 2015).

Omdat in de resultaten studies ontbraken zijn aanvullende searches gedaan op namen van de individuele geneesmiddelen. Dit leverde de volgende resultaten op: voor alogliptine 39 hits waarvan één studie is geïncludeerd (Rosenstock, 2013), voor dulaglutide en empagliflozine 9 hits waarvan geen geïncludeerd, voor de overige middelen 166 hits waarvan 38 voorgeselecteerd en 6 uiteindelijk geïncludeerd (Pawaskar, 2012; Schernthaner, 2015; Hartley, 2015; Chien, 2011; Barzilai, 2011; Strain, 2013). Eén studie naar dapaglifozine (Leiter, 2014) werd niet gevonden in de search (betrof niet specifiek ouderen) en is later toegevoegd omdat de leeftijdsgroep >65 jaar wel apart is geanalyseerd.

Studies werden geselecteerd op grond van de volgende selectiecriteria:

Relevant voor beantwoording van de uitgangsvraag.
Betreft primair (origineel) onderzoek of systematische review.
Studiepopulatie komt overeen met patiëntengroep waarvoor richtlijn bedoeld is.
Uitkomstmaten komen overeen met gekozen uitkomstmaten.

Vijftien onderzoeken zijn opgenomen in de literatuuranalyse. De belangrijkste studiekarakteristieken en resultaten zijn opgenomen in de evidencetabellen. De beoordeling van de individuele studieopzet (risk of bias) is opgenomen in de risk of bias tabellen.

Referenties

Abdelhafiz AH, Rodríguez-Mañas L, Morley JE, Sinclair AJ. Hypoglycemia in older people - a less well recognized risk factor for frailty. Aging Dis 2015 Mar10;6(2):156-67. PMID: 25821643 PMCID: PMC4365959 DOI: 10.14336/AD.2014.0330.
Alagiakrishnan K, Mereu L. Approach to managing hypoglycemia in elderly patients with diabetes. Postgrad Med. 2010; 122(3):129-37. PMID: 20463422 DOI: 10.3810/pgm.2010.05.2150.
Barnett AH, Huisman H, Jones R, et al. Linagliptin for patients aged 70 years or older with type 2 diabetes inadequately controlled with common antidiabetes treatments: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet. 2013 Oct 26;382(9902):1413-23. doi: 10.1016/S0140-6736(13)61500-7. PMID: 23948125.
Barzilai N, Guo H, Mahoney EM, et al. Efficacy and tolerability of sitagliptin monotherapy in elderly patients with type 2 diabetes: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Curr Med Res Opin. 2011 May;27(5):1049-58. doi: 10.1185/03007995.2011.568059. Epub 2011 Mar 23. PMID: 21428727.
Bode B, Stenlöf K, Sullivan D, et al. Efficacy and safety of canagliflozin treatment in older subjects with type 2 diabetes mellitus: a randomized trial. Hosp Pract (1995). 2013 Apr;41(2):72-84. doi: 10.3810/hp.2013.04.1020. PMID: 23680739.
Centers for disease control and prevention. National chronic kidney disease fact sheet 2014. Http://www.cdc.gov/diabetes/pubs/pdf/kidney_Factsheet.pdf.
Chatterjee S. ACP Journal Club. Review: DPP-4 inhibitors are less effective than metformin for reducing HbA(1c) in type 2 diabetes. Ann Intern Med. 2012 Jul 17;157(2):JC2-13. doi: 10.7326/0003-4819-157-2-201207170-02013. PMID: 22801704
Chien MN, Lee, CC, Chen WC, et al. Effect of sitagliptin as add-on therapy in elderly type 2 diabetes patients with inadequate glycemic control in Taiwan. Int J Gerontol. 2011;5:103-106. Doi:01.1016/j.ijge.2011.04.015.
College ter Beoordeling van Geneesmiddelen (CBG), Summary of Product Characteristics (SmPC) linagliptine, februari 2017
College ter Beoordeling van Geneesmiddelen (CBG), Summary of Product Characteristics (SmPC) saxagliptine, februari 2017
College ter Beoordeling van Geneesmiddelen (CBG), Summary of Product Characteristics (SmPC) sitagliptine, februari 2017
College ter Beoordeling van Geneesmiddelen (CBG), Summary of Product Characteristics (SmPC) vildagliptine, februari 2017
Control Group, Turnbull FM, Abraira C, Anderson RJ, et al. Intensive glucose control and macrovascular outcomes in type 2 diabetes. Diabetologia. 2009 Nov;52(11):2288-98. Erratum in Diabetologia. 2009 Nov;52(1):2470. PMID: 19655124 DOI: 10.1007/s00125-009-1470-0.
Duckworth W, Abraira C, Moritz T, et al.; VADT Investigators. Glucose control and vascular complications in veterans with type 2 diabetes. N Engl J Med. 2009 Jan 8;360(2):129-39. PMID: 19092145 DOI: 10.1056/NEJMoa0808431.
Elmore LK, Baggett S, Kyle JA, et al. A review of the efficacy and safety of canagliflozin in elderly patients with type 2 diabetes. Consult Pharm. 2014;29(5):335-46. doi: 10.4140/TCP.n.2014.335. PMID: 24849690.
Farmacotherapeutisch Kompas. www. Farmacotherapeutischkompas.nl, 2016.
Garber AJ, Foley JE, Banerji MA, et al. Effects of vildagliptin on glucose control in patients with type 2 diabetes inadequately controlled with a sulphonylurea. Diabetes Obes Metab. 2008 Nov;10(11):1047-56. doi: 10.1111/j.1463-1326.2008.00859.x. PMID: 18284434.
Goff DC Jr, Gerstein HC, Ginsberg HN, et al. Prevention of cardiovascular disease in persons with type 2 diabetes mellitus: current knowledge and rationale for the Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD) trial. Am J Cardiol 2007;99:4i-20i. PMID: 17599424 DOI: 10.1016/j.amjcard.2007.03.002.
Green JB, Bethel MA, Armstrong PW, et al. TECOS Study Group. Effect of Sitagliptin on Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2015 Jul 16;373(3):232-42. doi: 10.1056/NEJMoa1501352. Erratum in: N Engl J Med. 2015 Aug 6;373(6):586. PMID: 26052984.
Hartley P, Shentu Y, Betz-Schiff P, et al. Efficacy and Tolerability of Sitagliptin Compared with Glimepiride in Elderly Patients with Type 2 Diabetes Mellitus and Inadequate Glycemic Control: A Randomized, Double-Blind, Non-Inferiority Trial. Drugs Aging. 2015 Jun;32(6):469-76. doi: 10.1007/s40266-015-0271-z. PMID: 26041585.
Holman RR, Paul SK, Bethel MA, et al. 10-year follow-up of intensive glucose control in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2008 Oct 9;359(15):1577-89. PMID: 18784090 DOI: 10.1056/NEJMoa0806470.
Instituut voor Verantwoord Medicijngebruik. www.medicijnbalans.nl/medicijngroepen/dpp-4-remmers, 2016.
Inzucchi SE, Bergenstal RM, Buse JB, et al. Management of hyperglycemia in type 2 diabetes: a patient-centered approach. Position statement of the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetes Care. 2012 Jun;35(6):1364-79. doi: 10.2337/dc12-0413. Erratum in: Diabetes Care. 2013 Feb;36(2):490. PMID: 22517736.
Inzucchi SE, Bergenstal RM, Buse JB, et al. Management of hyperglycemia in type 2 diabetes, 2015: a patient-centered approach: update to a position statement of the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes. Diabetes Care. 2015;38(1):140-9. PMID: 25538310 DOI: 10.2337/dc14-2441.
Karagiannis T, Paschos P, Paletas K, et al. Dipeptidyl peptidase 4 inhibitors for treatment of type 2 diabetes mellitus in the clinical setting ; systematic review and meta-analysis. BMJ. 2012 Mar 12;344:e1369. doi: 10.1136/bmj.e1369. PMID: 22411919.
Kirkman MS, Briscoe VJ, Clark N et al. Diabetes in older adults: a consensus report. J Am Geriatr Soc. 2012 Dec;60(12):2342-56. doi: 10.1111/jgs.12035. PMID: 23106132
Leiter LA, Cefalu WT, de Bruin TW, et al. Dapagliflozin added to usual care in individuals with type 2 diabetes mellitus with preexisting cardiovascular disease: a 24-week, multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled study with a 28-week extension. J Am Geriatr Soc. 2014 Jul;62(7):1252-62. doi: 10.1111/jgs.12881. Epub 2014 Jun 2. PMID: 24890683.
Nathan DM, Cleary PA, Backlund JY, et al. Diabetes Control and Complications Trial/Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications (DCCT/EDIC) Study Research Group. Intensive diabetes treatment and cardiovascular disease in patients with type 1 diabetes. N Engl J Med. 2005 Dec 22;353(25):2643-53. PMID: 16371630 PMCID: PMC2637991 DOI: 10.1056/NEJMoa052187.
Rutten GEHM, De Grauw WJC, Nijpels G, et al. NHG-Standaard Diabetes mellitus type 2 (derde herziening). Huisarts Wet 2013;56(10):512-25.
Pawaskar M, Li Q, Hoogwerf BJ, et al. Metabolic outcomes of matched patient populations initiating exenatide BID vs. insulin glargine in an ambulatory care setting. Diabetes Obes Metab. 2012 Jul;14(7):626-33. doi: 10.1111/j.1463-1326.2012.01581.x. PMID: 22321776.
Rosenstock J, Wilson C, Fleck P. Alogliptin versus glipizide monotherapy in elderly type 2 diabetes mellitus patients with mild hyperglycaemia: a prospective, double-blind, randomized, 1-year study. Diabetes Obes Metab. 2013 Oct;15(10):906-14. doi: 10.1111/dom.12102. Epub 2013 Apr 18. PMID: 23531118.
Salvo F, Moore N, Arnaud M, et al. Addition of dipeptidyl peptidase-4 inhibitors to sulphonylureas and risk of hypoglycemia; systematic review and meta-analysis. BMJ. 2016 May 3;353:i2231. doi: 10.1136/bmj.i2231. Review. PMID: 27142267.
Schernthaner G, Durán-Garcia S, Hanefeld M, et al. Efficacy and tolerability of saxagliptin compared with glimepiride in elderly patients with type 2 diabetes: a randomized, controlled study (GENERATION). Diabetes Obes Metab. 2015 Jul;17(7):630-8. doi: 10.1111/dom.12461. PMID: 25761977.
Schopman JE, Simon AC, Hoefnagel SJ, Hoekstra JB, Scholten RJ, Holleman F. The incidence of mild and severe hypoglycaemia in patients with type 2 diabetes mellitus treated with sulfonylureas: a systematic review and meta-analysis. Diabetes Metab Res Rev. 2014
Schwartz SL. Treatment of elderly patients with type 2 diabetes mellitus ; a systematic review of the benefits and risks of dipeptidyl peptidase-4 inhibitors. Am J Geriatr Pharmacother. 2010 Oct;8(5):405-18. doi: 10.1016/j.amjopharm.2010.10.003. Review. PMID: 21335294
Schweizer A, Dejager S, Bosi E. Comparison of vildagliptin and metformin monotherapy in elderly patients with type 2 diabetes: a 24-week, double-blind, randomized trial. Diabetes Obes Metab. 2009 Aug;11(8):804-12. doi: 10.1111/j.1463-1326.2009.01051.x. Epub 2009 May 19. PMID: 19476473.
Schweizer A, Dejager S. Experience with vildagliptin in patients =75 years with type 2 diabetes and moderate or severe renal impairment. Diabetes Ther. 2013 Dec;4(2):257-67. doi: 10.1007/s13300-013-0027-x. PMID: 23821355.
Scirica BM, Bhatt DL, Braunwald E, et al. SAVOR-TIMI 53 Steering Committee and Investigators. Saxagliptin and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus. N Engl J Med. 2013 Oct 3;369(14):1317-26. doi: 10.1056/NEJMoa1307684. PMID: 23992601.
Stettler C, Allemann S, Jüni P, et al. Glycemic control and macrovascular disease in types 1 and 2 diabetes mellitus: Meta-analysis of randomized trials. Am Heart J. 2006 Jul;152(1):27-38. PMID: 16824829 DOI: 10.1016/j.ahj.2005.09.015.
Strain WD, Lukashevich V, Kothny W, et al. Individualised treatment targets for elderly patients with type 2 diabetes using vildagliptin add-on or lone therapy (INTERVAL): a 24 week, randomised, double-blind, placebo-controlled study. Lancet. 2013 Aug 3;382(9890):409-16. doi: 10.1016/S0140-6736(13)60995-2. Epub 2013 May 23. PMID: 23706759.
Tkác I, Raz I. Combined analysis of three large interventional trials with gliptins indicates increased incidence of acute pancreatitis in patients with type 2 diabetes. Diabetes Care 2017;40(2):284-286. PMID: 27659407 DOI: 10.2337/dc15-1707.
Truyers C, Bartholomeeusen S, Van Pottelbergh G, et al. Prevalentie van chronische nierfalen b? mensen met diabetes type 2. Intego in de prakt?k. Huisarts Nu 2013;42:77-8.
UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). Lancet 1998;352:837-853[Erratum, Lancet 1999;354:602]. PMID: 9742976.
Verenso. Multidisciplinaire Richtlijn Diabetes, Verantwoorde Diabeteszorg bij kwetsbare ouderen thuis en in verzorgings- of verpleeghuizen. Utrecht: Verenso 2011.
White WB, Cannon CP, Heller SR, et al. EXAMINE Investigators. Alogliptin after acute coronary syndrome in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med. 2013 Oct 3;369(14):1327-35. doi: 10.1056/NEJMoa1305889. PMID: 23992602.
Yale JF, Bakris G, Cariou B, et al. Efficacy and safety of canagliflozin in subjects with type 2 diabetes and chronic kidney disease. Diabetes Obes Metab. 2013 May;15(5):463-73. doi: 10.1111/dom.12090. Epub 2013 Mar 28. PMID: 23464594.
Zinman B, Wanner C, Lachin JM, et al. EMPA-REG OUTCOME Investigators. Empagliflozin, cardiovascular outcomes, and mortality in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2015 Nov 26;373(22):2117-28. doi: 10.1056/NEJMoa1504720. PMID: 26378978.

Evidence tabellen

Exclusietabel eerste search

Nr	Auteur en jaartal	Redenen van exclusie
Mogelijke systematische reviews
1	Scheen 2015	Expert opinie
2	Brietzke 2015	Achtergrondartikel
3	Tella 2014	Niet verkrijgbaar
6	Russel 2013	Review, niet systematisch
9	Schernthaner 2012	Gepoolde analyse niet systematisch
10	Olokoba 2012	Narrative review
13	Cornell 2012	Review, niet systematisch
14	Germino 2011	Systematische review slechte kwaliteit
16	Schweizer 2010	Gepoolde analyse, niet systematisch.
17	Schwartz 2010	Systematische review matige kwaliteit
18	Keating 2010	Review, niet-systematisch
19	Neumiller 2009	Review, niet systematisch
21	Bode 2009	Niet full tekst beschikbaar
Mogelijke RCT’s
1	Mikhail 2015	Review, niet-systematisch.
2	Haak 2015	Review, niet systematisch.
3	Shankar 2015	Gepoolde analyse, niet systematisch
6	Toderika 2014	Review, niet systematisch
7	Seino 2014	Expert opinion
8	Schernthaner 2014	Gepoolde analyse, niet systematisch
9	Scheen 2014	Narrative review, artikel in Frans
10	Scheen 2014	Expert opinion.
15	Mikhail 2014	Review, niet systematisch, niet ouderen.
16	McKeage 2014	Review, niet systematisch, niet ouderen.
17	Keating 2014	Review, niet systematisch, niet ouderen.
19	Groop 2014	Gepoolde analyse, niet systematisch
23	Websky 2013	Review, niet systematisch.
26	Schweizer 2013	Dubbelpublicatie met geïncludeerde studie
35	Scheen 2012	Narrative review
36	Rendell 2012	Expert opinion
37	Penfornis 2012	Real life cohortonderzoek
40	He 2012	Farmacokinetiek en –dynamiek
48	Bourdel-Marchasson 2011	Review, niet systematisch
49	Bode 2011	Gepoolde analyse, niet systematisch
52	Scott 2010	Review, niet systematisch
62	Halimi 2010	Review, niet systematisch
66	Pratley 2009	Gepoolde analyse, niet systematisch
73	Abbatecola 2008	Review, niet systematisch
Diverse designs
7	Gejl 2015	Nested case control, cardiovasculaire eindpunten
9	Avogaro 2015	Review, niet systematisch.
16	Thomsen 2014	Case control study.
18	Stein 2014	Expert opinion.
46	Marino 2014	Review, niet systematisch.
48	Kurioka 2014	Geen RCT
52	Kim 2014	Geen RCT
81	Valeron 2013	Review, niet systematisch
113	Lamos 2013	Review, niet systematisch
120	Ionica 2013	Geen RCT (cohort)
142	Zanchi 2012	Expert opinion
144	Von Eynatten 2012	Gepoolde analyse 2 RCT’s
200	Rendell 2011	Niet gevonden, waarschijnlijk abstract
205	Patel 2011	Abstract
211	Mistry 2011	Geen RCT, retrospectieve studie
230	Best 2011	Geen RCT. Retrospectieve analyse database
253	Pratley 2009	Abstract? Gepoolde analyse niet systematisch
261	Barzilai 2009	Andere uitkomstmaat

Exclusietabel aanvullende search

Nr	Auteur en jaartal	Redenen van exclusie
Mogelijke systematische reviews
2	Saeed 2014	Review, niet systematisch
3	Davis 2014	Review, niet systematisch
4	Schernthaner 2012	Gepoolde analyse, niet systematisch
6	Schweizer 2010	Gepoolde analyse, niet systematisch
7	Schwartz 2010	Systematische review maar search en beoordeling niet goed beschreven
Mogelijke RCT’s

1	Shankar 2015	Gepoolde analyse drie studies, niet systematisch
3	Scheen 2015	Review, niet systematisch
4	Scheen 2015	Review, niet systematisch
5	Ludemann 2015	Andere primaire uitkomst, kleine aantallen
7	Leiter 2015	Niet de juiste onderzoekspopulatie (ouderen met HVZ of meerdere risicofactoren), uitkomst cardiovasculair).
8	Inzucchi 2015	Gepoolde analyse van 2 RCT's, niet systematisch. Eén RCT is geïncludeerd (Barnett)
15	Ayvaz 2015	Observationeel cohort, zonder controlegroep.
17	Schernthaner 2014	Gepoolde analyse, niet systematisch
19	Round 2014	Gepoolde analyse, niet systematisch
23	Mikhail 2014	Review, niet systematisch
24	Mikhail 2014	Review, niet systematisch
25	McKeage 2014	Review, niet systematisch
26	Hsieh 2014	Observationeel cohort, zonder controlegroep.
27	von Websky 2013	Review, niet systematisch.
31	Capuano 2013	Review, niet systematisch.
39	Schweizer 2011	Gepoolde analyse, niet systematisch
43	Bourdel-Marchasson 2011	Review, niet systematisch
48	Halimi 2010	Review, niet systematisch
54	Pratley 2007	Gepoolde analyse, niet systematisch
Diverse designs
31	Sicras-Mainar 2014	Observationele retrospectieve studie

Exclusietabel full-tekst Alogliptine

Diverse designs
7	Avogaro 2015	Narrative review
9	Pratley 2014	Review, niet systematisch
23	Moghissi 2013	Narrative review

Evidence tabellen DPP-4-remmers

Alogliptine

Study reference

Study characteristics

Patient characteristics ²

Intervention (I)

Comparison / control (C) ³

Follow-up

Outcome measures and effect size ⁴

Comments

Rosenstock 2013

Type of study:

RCT

Setting:

Multinational

Country:

USA

Source of funding:

Takeda Pharmaceuticals North America, Inc.

Inclusion criteria:

Age ≥ 65 years

Patients on diet and exercise alone during 2 months before screening and with HbA1C 6,5-9,0%

Patients on oral anti-diabetic monotherapy with HbA1C 6,5-8,0%

Exclusion criteria:

Not reported

N total at baseline:

Intervention: 222

Control: 219

Important prognostic factors²:

Age ± SD:

I: 70,11 ± 4,42

C:69,8 ± 4,07

Sex:

I: 45,9% M

C: 43,8% M

Baseline HbA1C % ± SD:

I: 7,50 % ± 0,703

C: 7,45% ± 0,634

Duration of t2DM

Groups comparable at baseline?

Yes

Treatment:

Alogliptin 25 mg/d

Test:

Blood glucose levels, measured by patients using a blood glucose meter with automatic storage of the results.

Treatment:

Glipizide 5 – 10 mg/d

Test:

Blood glucose levels, measured by patients using a blood glucose meter with automatic storage of the results.

Length of follow-up:

52 weeks

Incomplete outcome data:

Intervention: 89 (41,1%)

Reasons

Hyperglycaemic rescue: 55 (24,8%)

Adverse event: 16 (7,2%)

Lost to follow up: 0

major protocol deviation: 4 (1,8%)

Voluntary withdrawal: 12 (5,4%)

Other: 2 (0,9%)

Control: 94 (43%)

Reasons

Hyperglycaemic rescue: 47 (21,5%)

Adverse event: 20 (9,1%)

Lost to follow up: 4 (1,8%)

major protocol deviation: 7 (3,2%)

Voluntary withdrawal: 16 (7,3%)

Other: 0

Outcome measures and effect size (include 95%CI and p-value if available):

Primary endpoint:

HbA1C mean changes from baseline (7,5%) at week 52: LS mean (s.e.)

I: - 0,14% (0,06)

C: -0,09% (0,07)

One-sided 97,5% CI: - ∞, 0.13%

Secondary endpoints:

Hypoglycaemia:

I: 31 episodes in 5,5% of patients

C: 323 episodes in 26,0% of patients

Severe hypoglycaemia:

I: 0 patients

C: 3 patients

Weight and lipids: kg (s.d.)

I: -0,62 (0,227) kg

C: +0,60 (0,233) kg (P<0,001)

Triglycerides:

I: -8,0%

C: +1,2% (P=0,046)

No significant differences for TC; HDL; LDL

Safety:

SAE’s:

I: 16 (7.2%)

C: 13 (5.9%)

Drug related SAE’s (per investigator)

I: 4 (1.8%)

C: 1 (0.5%)

Primary outcomes were conducted using the Per Protocol Set, which included patients from the Full Analysis Set who had no major protocol violations.

Secondary outcomes were assessed with the FAS, defined as all patients who had at least one dose of study drugs and at least one post-baseline assessment for the particular variable being analysed.

Safety outcomes were assessed by the safety set, and included all patients who had taken one dose of the study drugs.

Hypoglycaemic events were mostly mild to moderate in both groups.

Common AE’s (>5%)

Urinary tract infection, dizziness, headache, diarrhoea, nasopharyngitis, arthralgia, hypertension, back pain, upper respiratory tract infection.

Risk of bias table alogliptine

Study reference

(first author, publication year)

Describe method of randomisation¹

Bias due to inadequate concealment of allocation?²

(unlikely / likely / unclear)

Bias due to inadequate blinding of participants to treatment allocation?³

(unlikely / likely / unclear)

Bias due to inadequate blinding of care providers to treatment allocation?³

(unlikely / likely / unclear)

Bias due to inadequate blinding of outcome assessors to treatment allocation?³

(unlikely / likely / unclear)

Bias due to selective outcome reporting on basis of the results?⁴

(unlikely / likely / unclear)

Bias due to loss to follow-up?⁵

(unlikely / likely / unclear)

Bias due to violation of

intention to treat analysis?⁶

(unlikely / likely / unclear)

Rosenstock 2013

Randomized, exact method not reported.

Unclear

Unlikely

(Glucose levels were measured with an electronic device and stored automatically)

Unlikely

(After 52 weeks all glucose meters collected and measurements were collected by study personnel)

Unlikely

(After 52 weeks all glucose meters collected and measurements were collected by study personnel)

Unlikely

Linagliptine

Study reference

Study characteristics

Patient characteristics ²

Intervention (I)

Comparison / control (C) ³

Follow-up

Outcome measures and effect size ⁴

Comments

Barnett 2013

Type of study:

RCT

Setting:

Multinational

Country:

Australia, Canada, Denmark,

the Netherlands, Sweden

Source of funding:

Sponsoring by Boeringer Ingelheim

Authors participated in

design of the study, interpretation of data, and drafting and revision of the manuscript. RJ participated in design of the study, performed the

statistical analysis, and participated in interpretation of data and drafting and revision of the manuscript were employees of Boehringer Ingelheim.

Inclusion criteria:

T2DM, Age ≥70 yr

Receiving stable dosis of metformin, SU, basal insulin for ≥ 8 weeks.

Exclusion criteria:

fasting plasma glucose ≥ 13.3 mmol/L, impaired hepatic function, myocardial infarction, stroke or TIA within 3 months before study, previous bariatric surgery, current treatment with rapid-acting or premixed insulin, or systemic steroids.

Treatment within the previous 3 months with thiazolidinedione, αglucosidase inhibitor, meglitinide, GLP1 analogue, DPP4 inhibitor or anti-obesity drug.

N total at baseline:

I: 162

C: 79

N Full analysis set

I: 160

C: 78

Important prognostic factors:

age ± SD:

I: 74,9 (4,4)

C: 74,9 (4,2)

Sex:

I: 71,6% male

C: 62,0% male

Baseline HbA1C:

I: 7,8% (0,8)

C: 7,7% (0,7)

BMI:

I: 29,6 kg/m² (4,7)

C: 29,8 kg/m² (4,5)

Groups comparable at baseline?

Yes

Treatment:

Linagliptin 5 mg/day in addition to existing glucose lowering treatment

Test:

Every 6 weeks blood sampling of HbA1c, fasting glucose, examination of vital signs, and documentation of any adverse events and use of concomitant therapies.

Bodyweight and 12 lead ECG at randomisation and week 24

Urine and blood samples for laboratory safety assessments at randomisation, week 12 and week 24.

Treatment:

Placebo in addition to existing glucose lowering treatment

Test:

Every 6 weeks blood sampling of HbA1c, fasting glucose, examination of vital signs, and documentation of any adverse events and use of concomitant therapies.

Bodyweight and 12 lead ECG at randomisation and week 24

Urine and blood samples for laboratory safety assessments at randomisation, week 12 and week 24.

Length of follow-up:

24 weeks

Loss-to-follow-up:

Intervention: n= 16/162

Reasons:

8 adverse event

7 protocol violation

1 refused to continue

Control: n= 5/79

Reasons:

1 adverse event

3 protocol violation

1 refused to continue

Outcome measures and effect size (include 95%CI and p-value if available):

Primary outcome:

Mean change in HbA1C from baseline (s.e.)

I: -0,61% (0,06)

C: 0,04% (0,07)

Difference linagliptin - placebo: -0,64% (0,08)

95% CI -0,81 to –0,48; P<0,0001)

Secondary outcome:

Proportion of patients achieving HbA1C ≤7,0%

I: 38,9%

C: 8,3%

OR: 8,32; 95% CI 3,32-20,84; P<0,0001

Others:

Proportion of patients with ≥ 0,5% change in baseline

I: 54,4%

C: 12,8%

Placebo adjusted mean reduction in FPG in linagliptin: -1,15 mmol/L (95% CI -1,68 to -0,62, P<0,0001)

Safety:

Proportion patients reporting an AE. N (%)

I: 123 (75,9%)

C:60 (75,9%)

RR: 1,01; 95%CI 0,87 to 1,18; p=0,87

Proportion of patients reporting a SAE n (%):

I: 9 (5,9%)

C: 3 (3,8%)

Deaths: None

Withdrawals due to AE’s: n (%)

I: 8 (4,9%)

C: 1 (1,3%)

Hypoglycaemia⁶ n (%)

I: 37, (22,8%)

C: 13, (16,5%)

cardiovascular events n (%)

I: 2 (1,2%)

C: 0

Mean change from baseline in bodyweight (sd)

I: -0,2 kg (2,3)

C:-0,6 kg (2,2)

between group difference 0,40; 95%CI -0,2 to 1,00; p=0,19

Doses and background treatment maintained in first 12 weeks, after that changes (defined as ≥ 20%) were allowed.

Placebo adjusted mean changes in HbA1c were similar between subgroups of age, duration of diabetes, renal function, and concomitant therapy.

SAE’s were deemed not related to study group.

Higher incidence (not significant) in patients using linagliptin patients is likely due to the increased incidence of concomitant treatment with SU (30,5% in linagliptin group vs 16,3% in placebo group).

Risk of bias table Linagliptine

Study reference

(first author, publication year)

Describe method of randomisation¹

Bias due to inadequate concealment of allocation?²

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to inadequate blinding of participants to treatment allocation?³

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to inadequate blinding of care providers to treatment allocation?³

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to inadequate blinding of outcome assessors to treatment allocation?³

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to selective outcome reporting on basis of the results?⁴

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to loss to follow-up?⁵

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to violation of

intention to treat analysis?⁶

(unlikely/likely/unclear)

Barnett 2013

Randomized 2:1 (intervention vs control)

Stratified by HbA1C level (<8,5% vs. ≥8,5%) and insulin use (yes vs. no) with a block size of four.

Computer-generated randomisation lists produced by sponsor.

Unlikely

(Linagliptin and placebo tablets were identical in appearance)

Unlikely

5. Unclear

Unlikely

(primary efficacy analysis was done with the full analysis set

(all randomised patients who received at least one dose of

study medication, and who had a baseline and at least one on-treatment HbA1c measurement)

Saxagliptine

Study reference

Study characteristics

Patient characteristics ²

Intervention (I)

Comparison / control (C)

Follow-up

Outcome measures and effect size ⁴

Comments

Schernthaner

2015

Type of study:

RCT

Setting:

Multinational

Country:

Austria, Spain, Germany, Norway, Finland, Sweden, Turkey, USA.

Source of funding:

AstraZeneca, BristolMeyers Squibb

Inclusion criteria:

T2DM
aged≥65 years
stable metformin monotherapy at any dose for ≥ 8weeks before enrolment
HbA1c concentration of 7.0–9.0%

Exclusion criteria:

T1DM
Other antihyperglycaemic therapy than metformin monotherapy;
treatment with systemic glucocorticoids (except for replacement therapy) or cytochrome P450 3A4 inducers
history of ketoacidosis or hyperosmolar non-ketonic coma
history of haemoglobinopathies
renal impairment
cognitive impairment;
alcohol or illegal drug abuse;
hypersensitivity or contraindication to the study drugs.
AST or ALT levels >3 times the upper limit of normal
total bilirubin>34 μmol/l
creatine kinase >10 times the upper limit of normal.

N total at baseline: 720

Intervention: 360

Control: 360

Important prognostic factors²:

age ± SD:

I: 72.5 (5.7)

C: 72.7 (5.4)

Sex:

I: 60.3% M

C: 63.3 % M

Mean HbA1C % (sd)

I: 7.58 (0.67)

C: 7.62 (0.65)

Groups comparable at baseline?

Yes

saxagliptin

5mg/day and placebo

Added to metformin

2-week screening period, a 2-week

enrolment period, a 2-week single-blinded (to patients only)

placebo lead-in period, and a 52-week double-blinded treatment

period, which in turn comprised a 12-week titration

period and a 40-week maintenance period

glimepiride 1mg/day and placebo

Added to metformin

2-week screening period, a 2-week

enrolment period, a 2-week single-blinded (to patients only)

placebo lead-in period, and a 52-week double-blinded treatment

period, which in turn comprised a 12-week titration

period and a 40-week maintenance period

Length of follow-up:

52 weeks

Incomplete outcome data:

Intervention: n =71 (19.7%)

Reasons:

Voluntary discontinuation (n = 17)

Safety reasons (n = 1)

Protocol non-compliance (n = 1)

Incorrect enrolment (n = 0)

Lost to follow-up (n = 0)

Study-specific criteria (n = 33)

AE (n = 15)

Death (n = 1)

Other (n = 3)

Control: n = 75 (20.8%)

Reasons

Voluntary discontinuation (n = 19)

Safety reasons (n = 1)

Protocol non-compliance (n = 3)

Incorrect enrolment (n = 2)

Lost to follow-up (n = 1)

Study-specific criteria (n = 34)

AE (n = 7)

Death (n = 1)

Other (n = 7)

Outcome measures and effect size (include 95%CI and p-value if available):

The primary efficacy endpoint % patients achieving an HbA1c level of<7.0% at week 52 without confirmed/severe hypoglycaemia:

I: 136 (37.9%)

C: 137 (38.2%)

OR saxagliptine vs glimepiride 0.99 (0.73, 1.34); =0.9415

% of patients with ≥ 1 confirmed/severe hypoglycaemic event:

I: 4 (1.1%)

C: 55 (15.3%)

OR saxagliptine vs glimepiride : 0.06 (0.02, 0.17); p<0.0001

% patients achieving HbA1c <7.0 at week 52

I: 159 (44.7%)

C: 193 (54.7%)

OR saxagliptine vs glimepiride 0.67 (0.50, 0.90); p=0.0077

Adjusted mean change from baseline to week 52 in mean HbA1c % (95% CI)

I: −0.44 (−0.51, −0.37)

C: −0.64 (−0.71, −0.57)

OR saxagliptine vs glimepiride 0.20 (0.10, 0.30); p<0.0001

Adverse events, excluding hypoglycaemia n (%)

I: 213 (59.3)

C: 213 (59.3)

≥ 1 serious adverse events

I: 41 (11.4)

C: 32 (8.9)

RR 1.28 (0.83, 1.99) P=0.27

Mean reduction in bodyweight (week 52)

I: -0,8 kg (95% CI -1,2 to 0,4)

C: + 1,0 kg (95% CI 0,6 to 1,3)

Saxagliptin was equally effective as glimepiride regarding the primary efficicay outcome: % patients achieving an HbA1c level of<7.0% at week 52 without confirmed/severe hypoglycaemia.

There were significant less events of conferemed/severe hypoglycaemia in patients treated with saxagliptin.

More patients treated with glimepiride achieve a Hba1c < 7.0 at week 52.

Risk of bias table Saxagliptine

Study reference

(first author, publication year)

Describe method of randomisation¹

Bias due to inadequate concealment of allocation?²

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to inadequate blinding of participants to treatment allocation?³

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to inadequate blinding of care providers to treatment allocation?³

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to inadequate blinding of outcome assessors to treatment allocation?³

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to selective outcome reporting on basis of the results?⁴

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to loss to follow-up?⁵

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to violation of

intention to treat analysis?⁶

(unlikely/likely/unclear)

Schernthaner 2015

Interactive web response system, stratified by age to include ~ 60% of patients aged < 75 yr and 40% ≥75 yr.

Unlikely

(Adequate randomisation using a interactive web response system)

unlikely

Unlikely

unlikely

Unlikely

(Loss to follow-up is adequately described and equal for placebo and intervention group)

Unlikely

Sitagliptine

Study reference	Study characteristics	Patient characteristics	Intervention (I)	Comparison / control (C)	Follow-up	Outcome measures and effect size	Comments
Chien et al. 2011	24-week, randomized, open-labeled, parallel-group study Setting: Country: Taiwan Source of funding: not reported	Inclusion criteria: - either gender - older than 65 years; - T2DM -taking OAD combinations (sulfonylurea, metformin, and alphaglucosidase inhibitors) but had inadequate response as determined by HbA1c ≥7% Exclusion criteria: - any significant disease thet were likely to affect the outcome and compliance of this study à - cardiovascular disease -Active liver disease -renal insufficiency (creatinine level of 1,5 mg/dl or higher - use of insulin pump - patients who had to receive any educational program for diabetes management form elsewhere N total at randomized: Intervention: 49 Control: 48 Characteristics randomized population: Intervention (SD or %) Mean age: I: 73.5 (5.9) years C: 72.65(5.2) years Female (%) I: 63.3 C: 52.1 BMI: I: 26.2 (2.2) kg/m² C: 26.0 (2.3) kg/m² Mean HbA1c: I: 9.5 (1.3) % C: 10.0 (1.6)% Groups were generally well-balanced with respect to baseline demographics and disease characteristics	Continue existing OAD combinations add-on with Sitaglipin (100 mg daily)	Continue existing OAD combinations (sulfonylurea, metformin, and alphaglucosidase inhibitors)	24 weeks of treatment Discontinued: Intervention: N = 5 Reasons (n) URI (1) UTI (1) Nasopharungitis (1) Sinusitis (0) Low back pain (1) Hypolycemia (1) Diarrhea (0) Control: N = 3 Reasons (n) URI (1) UTI (0) Nasopharungitis (0) Sinusitis (1) Low back pain (0) Hypolycemia (0) Diarrhea (1)	HbA1c LS- Mean change from baseline (%) Baseline vs. week 12 I: -1.0 (-1.3, -0.8) C:-0.0 (-0.2, 0.3) Baseline vs. week 24 I: -1.3 (-1.6, -0.9) C: 0.1 (-0.3, 0.5) Achievement of treatment goal <7% HbA1c (%) Baseline I: 0 (0.0) C: 0 (0.0) Week 24 I: 13 (26.5) C: 0 (0.0) BMI (kg/m²) Baseline (mean (95% CI)) I: 26.3 (25.7, 27.0) C: 26.1 (25.4, 26.7) Week 12 (mean (95% CI)) I: 26.1 (25.6, 26.6) C: 26.1 (25.6, 26.6) Week 24 (mean (95% CI)) I: 26.2 (25.8, 26.6) C: 26.0 (25.6, 26.5) NS Clinical AE reported Intervention: N= 5 Control: n= 3 Number serious AEs Intervention: N= 0 Control: n= 0	110 patients screened à 13 patients were not randomized because of failure to meet glycemic inclusion criteria at baseline
Barzilai et al. 2011	Randomized, double-blind, placebo-controlled trail Setting: community- dwelling Country: USA Source of funding: sponsored by MercK & CO., Inc. USAà	Inclusion criteria: -either gender - community- dwelling -at least 65 years of age -type 2 diabetes that was inadequately controlled by diet and exercise alone (HbA1c 7.0-10.0%) -patients on AHA monotherapy or low-dose combination AHA* therapy at time of screening Exclusion criteria: -previous treated with insulin or exenatide within 8 weeks prior to screening - T1DM -Active liver disease -recent change in cardiovascular status - an eCrCl <35 mL/min N total at randomized: 206 Intervention: 102 Control: 104 Completed after discontinued: Intervention: 70 Control: 57 Population analysed for treatment effect on HbA1c: Intervention: 101 Control: 91 Population analysed for safety and tolerability: Intervention:102 Control:104 Characteristics randomized population: Intervention (n= 102 (± SD)) Mean age : 71.6 (6.1) years BMI: 30.8 (5.9) kg/m² Mean HbA1c: 7.8 (0.6)% Control (n= 104 (± SD)) Mean age : 72.1 (6.0) years BMI: 31.1 (7.2) kg/m² Mean HbA1c: 7.8 (0.7)% Baseline demographic, anthropometric, and disease characteristics were similar between the treatment groups.	Sitaglipin 100mg q.d. or 50 mg q.d.	Placebo	24 weeks of treatment Discontinued: Intervention: N = 32 Reasons (n) Patients withdrawal consent (12) Lack of Efficacy (11) Clinical AE (5) Protocol deviolation (2) Other (2) Control: N = 47 Reasons (n) Patients withdrawal consent (21) Lack of Efficacy (18) Clinical AE (4) Protocol deviolation (3) Other (1)	Glycaemic endpoints at week 24 HbA1c, % Baseline (mean ±SD) I: 7.8±0.7 C: 7.7±0.8 Change from baseline (LS-mean (95%CI)) I: -0.5 (-0.7—0.2) C: 0.2 (0.0-0.5) Between group difference (95%): -0.7% (-0.9--0.5) P<0.001 HbA1c, %, subgroup with baseline HbA1c <8.0% Baseline (mean ±SD) I: 7.4±0.4 C: 7.4±0.3 Change from baseline (LS-mean (95%CI)) I: -0.4 (-0.6 - -0.1) C: 0.2 (-0.1-0.4) Between group difference (95%): -0.5% (-0.8—0.3) P= 0.043 HbA1c, %, subgroup with baseline HbA1c ≥8.0% to <9.0% Baseline (mean ±SD) I: 8.4±0.2 C: 8.4±0.3 Change from baseline (LS-mean (95%CI)) I: -0.6 (-1.0 - -0.1) C: 0.4 (0.0-0.7) Between group difference (95%): -0.9% (-1.4--0.4) P= 0.043 HbA1c, %, subgroup with baseline HbA1c ≥9.0% Baseline (mean ±SD) I: 9.4±0.3 C: 9.1±0.3 Change from baseline (LS-mean (95%CI)) I: -0.8 (-1.3 - -0.4) C: 0.8 (0.1- 1.5) Between group difference (95%): -1.6% (-1.4--0.4) P= 0.043 At week 24 proportion of patients (%) <7.5% HbA1c I: 35/110 (35) C: 14/91 (15) p<0.001 Clinical adverse events proportion of patients (%) I: 46.1 C: 52.9 Drug-related clinical adverse events proportion of patients (%) I: 10.8 C: 8.7 Serious adverse events proportion of patients (%) I: 6.9 C: 13.5 No AEs of hypogycemia Body weight (LS-mean change from baseline) I: -1.1 kg C: -1.7kg p=0.299	*AHA therapy = antihyperglycemic agent
Hartley et al. 2015	Multinational Randomized, parallel-group double-blind, non-inferiority study Setting: community- dwelling Country: USA Source of funding: provided by MercK & CO., Inc.	Inclusion criteria: -≥65 and ≤85 years of age - T2DM that was inadequately controlled with diet and exercise alone (HbA1C ≥ 7.0% and ≤ 9.0%) Exclusion criteria: -previous treated with a DPP-4 inhibitor, insulin od GLP-1 mimetics within 8 weeks prior to screening or -treated with PPAR-ƴ agonists within 16 weeks prior screening -T1DM -Active liver disease -recent history of cardiovascular disease -inadequately controlled hypertension -severe peripheral vascular disease, triglycerides >600 mg/dL, -History of infection with HIV, -hirtory of malignancy or clinically important hematologic disorder -an eGFR <35 mL/min/1.73m² N total randomized: 480 Intervention: 241 Control: 239 Completed after discontinued: Intervention: 204 Control: 200 Characteristics per-protocol: Intervention (n=197 (± SD)) Mean age: 70.6 (4.8) years BMI: 29.7 (4.0) kg/m² Mean HbA1c: 7.8 (0.7) % Control (n=191 (± SD)) Mean age: 70.8 (4.9) years BMI: 29.7 (5.1) kg/m² Mean HbA1c: 7.8 (0.7) % Groups were well-balanced for baseline demographics and efficacy variables	Sitagliptin 100mg q.d. or 50 mg q.d.	Glimepiride (starting dose 1mg, up-titrate as needed up to max. dose of 6 mg q.d. through week 18	30 weeks of treatment Incomplete outcome data: Intervention: N 37 (15.4%) Reasons (n) Adverse events (3) Lack of Efficacy (7) Lost to follow-up (1) Protocol Violation (1) Withdrawal by Subject (15) Non-compliance (0) Physician Decision (5) Hyperglycemia Discontiniation Criteria (5) Control: N 39 (16.3%) Reasons (n) Adverse events (4) Lack of Efficacy (2) Lost to follow-up (7) Protocol Violation (5) Withdrawal by Subject (11) Non-compliance (1) Physician Decision (4) Hyperglycemia Discontiniation Criteria (5)	PP population HbA1C Least squares mean change form baseline ta week 30: I: - 0.32% C: - 0.51% Between group difference (95%): 0.19% (0.03-0.34)* At week 30; proportion of patients (%) <7.5% HbA1c I: 61.9 C: 64.9 <7% HbA1c I: 33.5 C: 46.6 <6.5% HbA1c I: 9.1 C: 20.9% Body weight Least squares mean change form baseline ta week 30: I: 0.4kg C: 1.1kg Between group difference (95%): -0.7kg (p = 0.011) Randomized population Intervention (n=241) Control (n=236) Once or more clinical AEs I: 118 (49.0%) C: 115 (48.7%) Drug-related clinical AEs I: 9 (3.7%) C: 9 (3.8%) Serious clinical AEs I: 7 (2.9%) C: 6 (2.5%) Serious drug-related clinical AEs I: 0 (0%) C: 0 (0%) Hypoglycaemia AEs Symptomatic or asymptomatic I: 3 (1.2%) C: 15 (6.4%) Symptomatic I: 2 (0.8%) C: 11 (4.7%) Severe I: 1 (0.4%) C: 3 (1.3%)	*Non-inferiority of sitaglipin to glimepiride was to be declared if the upper boundary of the two-sided confidence interval for difference in means (intervention - control) for HbA1c was less than the non-inferiority margin, ᵷ = 0.4 for the analysis in the PP population.

Risk of bias table Sitagliptine

Study reference (first author, publication year)	Describe method of randomisation¹	Bias due to inadequate concealment of allocation?² (unlikely/likely/unclear)	Bias due to inadequate blinding of participants to treatment allocation?³ (unlikely/likely/unclear)	Bias due to inadequate blinding of care providers to treatment allocation?³ (unlikely/likely/unclear)	Bias due to inadequate blinding of outcome assessors to treatment allocation?³ (unlikely/likely/unclear)	Bias due to selective outcome reporting on basis of the results?⁴ (unlikely/likely/unclear)	Bias due to loss to follow-up?⁵ (unlikely/likely/unclear)	Bias due to violation of intention to treat analysis?⁶ (unlikely/likely/unclear)
Chien et al. 2011	Randomization not described	Unclear	Unclear (open-labeled study, endpoints of this study were determines through laboratory tests)	Unclear (open-labeled study, endpoints of this study were determines through laboratory tests)	Unclear (open-labeled study, endpoints of this study were determines through laboratory tests)	Unlikely	Unlikely	Unlikely
Barzilai et al. 2011	Using a computer-generated schedule. Randomization was stratified by age and eCrCl	Unlikely	Unlikely (patients, study personnel, and Merck personnel remain blinded to individual treatment allocations until data collection was complete and the final database locked.)	Unlikely (patients, study personnel, and Merck personnel remain blinded to individual treatment allocations until data collection was complete and the final database locked.)	Unlikely (patients, study personnel, and Merck personnel remain blinded to individual treatment allocations until data collection was complete and the final database locked.)	Unlikely	Likely	Unlikely
Hartley et al. 2015	Using a computer-generated allocation schedule and an Interactive Voice Response System (IVRS)	Unlikely	Unlikely (Single-blind placebo run-in)	Unclear	Unclear	Likely (Randomized n=480; I: n=241; C: n=239 à Characteristics of the per protocol patient population I: n=197; C: n=191)	Unlikely	Unlikely

Vildagliptine

Study reference

Study characteristics

Patient characteristics

Intervention (I)

Comparison / control (C)

Follow-up

Outcome measures and effect size

Comments

Schweizer 2009

Type of study:

RCT

Setting:

Multinational

Country:

14 countries in Europe, the america’s, Asia, not further specified

Source of funding:

Novartis pharmaceutical corporation

Inclusion criteria:

T2DM

Aged ≥ 65 years

At screening

HbA1C: 7,0-9,0%

FGP < 15 mmol/l

BMI 22-40 kg/m²

No oral glucose lowering agents at least 12 weeks before screening or for more than 3 consecutive months in the past.

Exclusion criteria:

T1DM

acute metabolic diabetic complications within last 6 months

congestive heart failure requiring pharmacological treatment or myocardial infarction, unstable angina, stroke, coronary artery bypass surgery within past 6 months. Liver disease, renal disease .

N total at baseline: 332

Intervention: 167

Control: 165

Important prognostic factors²:

age ± SD:

I: 71,6 ± 5,2

C:70,2 ± 5,1

Sex:

I: 44,4 % M

C: 53,0 % M

HbA1C at baseline ± SD

I: 7,8 ± 0,6

C: 7,7 ± 0,6

BMI (kg/m²) ± SD

I: 29,8 ± 4,4

C: 29,4 ± 0,6

Groups comparable at baseline?

Yes

Vildagliptin 100 mg/ day

HbA1C, FPG and bodyweight measured at weeks 0, 4, 12, 16, 24

Physical examination, vital signs, ECG at week 0 and 24.

No dose adjustments were allowed

Metformin 1500 mg/day

1000mg morning + 500 mg evening

HbA1C, FPG and bodyweight measured at weeks 0, 4, 12, 16, 24

Physical examination, vital signs, ECG at week 0 and 24.

No dose adjustments were allowed

Length of follow-up:

24 weeks

Incomplete outcome data:

Intervention:

N = 27 (16,0%)

Reasons (describe)

AE’s (n=6, 3,6%)

Withdrew consent (n=13, 7,7%)

Death (n=1, 0,6%)

Abnormal laboratory values (n=2, 1,2%)

Lost to follow-up (N=3, 1,8%)

Unsatisfactory therapeutic effect (N=1, 0,6%)

Protocol violation (n=1, 0,6%)

Control:

N = 26 (15,7%)

Reasons (describe)

AE’s (n=13, 7,8%)

Withdrew consent (n=8, 4,8%)

Lost to follow-up (N=3, 1,8%)

Unsatisfactory therapeutic effect (N=2, 1,8%)

Outcome measures and effect size (include 95%CI and p-value if available):

Primary outcome:

Mean change in HbA1c from baseline (s.e.)

I: -0,64% (0,07)

C: -0,75% (0,07)

Between group difference: 0,11 (95% CI: -0,08 to 0,29; p=0,258)

Conclusion: Non-ineriority of vildagliptin to metformin

Other outcomes:

mean reduction in FPG:

I: -0,78 ± 0,12 mmol/L (p<0,0001 vs baseline)

C: - 1,27 ±0,12 mmol/L (p<0,0001 vs baseline).

Vildagliptin vs metformin P = 0,006

Mean change to baseline in weight (sd)

I: -0,45 kg (0.2)

C:-1,25 kg (0,19)

P= 0,004

Safety:

Adverse events n(%)

I: 74 (44,3%)

C: 83 (50,3%)

RR 0.88 (0.70, 1.11) P=0.28

Serious adverse events n(%):

I: 5 (3,0%)

C: 6 (3,6%)

RR 0.82 (0.26, 2.65) p=0.74

Deaths: None

Withdrawals due to AE’s: n (%)

I: 8 (4,9%)

C: 1 (1,3%)

RR 7.90 [1.00, 62.50] P=0.05

Hypoglycaemia n (%)

I: 0, (0%)

C: 2 (1,2%)

RR 0.20 (0.01, 4.09) P=0.29

ITT analysis is unclear.

Randomization procedure and allocation concealment not described.

Effect of vildagliptin not inferior to metformin, probably better tolerable.

Schweizer 2013

Type of study:

Post hoc sub- analysis of a RCT

Setting:

Multi-centre

Country:

USA, Switzerland, Finland and others

Source of funding:

Not reported

Inclusion criteria for this sub analysis:

Patients ≥ 75 yr

Inclusion criteria original article:

T2DM
moderate (eGFR ≥30 to<50 ml/min/1.73 m²) and or severe (eGFR <30 ml/min/1.73 m²) Renal Impairement
age 18–85 years
BMI: 18–42 kg/m2
HbA1c: 6.5–10% T2DM either untreated or treated with a sulfonylurea (SU), alpha-glucosidase inhibitor (AGI), thiazolidinedione (TZD), insulin, meglitinide or a combination of agents provided that doses were stable for at least 4 weeks before the first study visit.

Exclusion criteria original article:

FPG ≥15 mmol/l,
history of renal transplant
significant cardiovascular history within 6 months
active liver disease
abnormal liver tests(ALT, AST or bilirubin 2× upper limit of normal

N total at baseline: 105

Intervention: 50

Control: 55

Important prognostic factors:

age ± SD:

I: 78.0 ± 2.5

C: 78.3 ± 2.7

Sex:

I: 52.0 % M

C: 54.5 % M

HbA1C at baseline ± SD

I: 7.8 ± 1.0

C: 7.9 ± 0.8

FPG mmol/L ± SD

I: 8.8 ± 3.2

C: 8.2 ± 3.1

BMI (kg/m2) ± SD

I: 31.0 ± 4.5

C: 30.0 ± 4.4

Groups comparable at baseline?

Yes

Describe intervention (treatment/procedure/test):

2-week single-blind, placebo

run-in period

Vildagliptin 50 mg qd

Patients also had to

continue their current diet/exercise regimen

and background therapy unchanged

throughout the duration of the study.

Describe control (treatment/procedure/test):

2-week single-blind, placebo

run-in period

Placebo

Patients also had to

continue their current diet/exercise regimen

and background therapy unchanged

throughout the duration of the study.

Length of follow-up:

24 weeks

Loss-to-follow-up:

not described

Outcome measures and effect size (include 95%CI and p-value if available):

Change in mean HbA1c from baseline:

I: -1.0% ± 0.2%

C: -0.2% ± 0.2%

Between group difference

-0.8 ± 0.2 (P<0.001).

Mean change in FPG

I: -1.1 ± 0.6 mmol/L

C: not reported

Between group difference

-0.9 ± 0.5 mmol/L (P=0.088)

Hypoglycaemia:

I: 11 events in 5 patients

0.49 events per patient-year

C: 23 events in 4 patients

0.96 events per patient-year

P = 0.970.

Severe hypoglycaemia;

I: 1 event

C: 0 events

RR 3.29 [0.14, 79.06] P = 0.46

AE: n (%)

I: 29 (58.0%)

C: 40 (72.7%)

RR 0.80 [0.60, 1.06] P=0.12

SAE’s n (%)

I: 7 (14%)

C 9 (16.4%)

RR 0.86 [0.34, 2.13] P=0.74

Withdrawal due to AE’s, n (%):

I: 2 (4.0%)

C: 5 (9.1%)

RR 0.44 [0.09, 2.17] P = 0.2854

Cardiovascular disorders

I: 2 (4.0%)

C: 10 (18.2)

RR 0.19 [0.04, 0.90] P= 0.04

Comorbidities: hypertension (96.2%) dyslipidemia (68.6%) of study population.

Garber 2008

Type of study:

RCT

Setting:

Multinational

Country:

USA, Finland, Sweden, Finland, Argentina, Lithuania

Source of funding:

Novartis

Inclusion criteria:

T2DM
Inadequately controlled on SU monotherapy
Baseline HbA1c of 7.5–11%.
Previously treated with an SU for ≥ 3 months with a stable dose for ≥ 4 weeks before the screening visit.
18–80 years of age
BMI of 22–45 kg/m2 and
FPG < 15 mmol/l

Exclusion criteria:

history of type 1 or secondary forms of diabetes, myocardial infarction, unstable angina or coronary artery bypass surgery within the previous 6 months.
Congestive heart failure (NYHA class III or IV)
liver disease
use of any oral antidiabetic drug other than an SU within the past 2 months
ALAT or ASAT > 3 times the ULN
direct bilirubin >1.3 times the ULN
serum creatinine levels >220 mmol/l
TSH outside the normal range
Fasting triglycerides (TGs) >7.9 mmol/l.

N total at baseline: 515

primary ITT: 408

N total ≥ 65 years: 114

I: V 50 mg: 41

I: V 100 mg: 35

C: 38

Groups comparable at baseline?

Unclear

Vildagliptin 1 dd 50 mg

Vildagliptin 2 dd 50 mg

Added to glimepiride 1 dd 4 mg ( could be reduced by protocol to 2 mg in case of hypoglycaemia)

Placebo

Added to glimepiride 1 dd 4 mg ( could be reduced by protocol to 2 mg in case of hypoglycaemia)

Length of follow-up:

24 weeks

Loss-to-follow-up:

Not described for patients ≥ 65 years.

For total study population:

Intervention:

V 50 mg: 19 (14.4%)

Adverse event (n = 4, 3.0%)

Abnormal test result (n = 0)

Unsatisfactory therapeutic

effect (n =6, 4.5%)

Protocol violation (n = 2, 1.5%)

Withdrew consent (n = 4, 3.0%)

Lost to follow-up (n = 2, 1.5%)

Administrative (n = 1, 0.8%)

V100mg: 21 (15.9%)

Adverse event (n = 4, 3.0%

Abnormal test result (n = 1, 0.8%)

Unsatisfactory therapeutic

effect (n = 5, 3.8%)

Protocol violation (n = 0)

Withdrew consent (n = 4, 3.0%)

Lost to follow-up (n = 6, 4.5%)

Administrative (n = 1, 0.8%)

Reasons (describe)

Control: 36 (25.0%)

Adverse event (n = 2, 1.4%)

Abnormal test result (n = 0)

Unsatisfactory therapeutic effect (n=16, 11.1%)

Protocol violation (n=2, 1.4%)

Withdrew consent (n=12, 8.3%)

Lost to follow-up (n=4, 2.8%)

Administrative (n=0)

Incomplete outcome data: not reported

Outcome measures and effect size (include 95%CI and p-value if available):

Adjusted mean change in HbA1C in patients ≥ 65 years:

I: V 50mg: -0.7 ± 0.1 %

I: V 100 mg: -0,8 ± 0.2%

C: small increase of HbA1c level shown in figure, no data reported.

Adjusted mean change in HbA1c total study population:

I: V 50mg: -0.58 ± 0.1 %

I: V 100 mg: -0.63 ± 0.09%

C: + 0.07 ± 0.09%

Data for patients <65 years not reported.

Adverse events for patients ≥ 65 years not reported.

Adverse events for total study population

I V50 mg: 114 (67.1%)

I V100 mg: 112 (66,3%)

C: 113 (64,2%)

Hypoglycemia

I V50 mg: 2 (1.2 %)

I V100 mg: 6 (3.6%)

C: 1 (0,6%)

No sign difference in any comparison

Decrease of HbA1C in patients ≥ 65 years of unknown significance.

Strain 2013

24 week, multicentre, randomised, double-blind,

placebo-controlled study

Setting: outpatient centres in seven European countries

(Belgium, Bulgaria, Germany, Finland, Slovakia, Spain,

and UK)

Source of funding: Novartis Pharma AG.

Inclusion criteria:

-aged 70 years or older

-type 2 diabetes who were drug-naïve or inadequately controlled,

- HbA1c levels of ≥7,0% and ≤ 10,0%,

-fasting plasma glucose (FPG) <15 mmol/L

(270 mg/dL),

BMI: 19-45 kg/m2 at

screening (visit 1)

Exclusion criteria:

-use of insulin treatment (>7 consecutive days)

-incretin-based therapies in the preceding 12 weeks, - use of corticosteroids within 8 weeks,

-use of growth hormone

within 6 months of the screening visit

-Patients with acute metabolic diabetic disorders, myocardial infarction, coronary artery bypass surgery, or stroke within 6 months;

-unstable angina within 3 months;

-congestive heart failure

(NYHA III or IV);

-malignancy within 5 years;

-liver disease

-Substantial laboratory abnormalities including liver function tests, renal dysfunction

Assessed for eligibility n=434

assigned randomly n= 278

Allocated to vildagliptin n=139

Allocated to placebo: 139

Analysis populations

Intervention:

137 intention to treat

128 per protocol

139 safety

Control:

137 intention to treat

130 per protocol

139 safety

Age (years (SD))

Intervention: 75,1 (4,3) Control: 74,4 (4,0)

HbA1c (% (SD))

Intervention: 7,9 (0,8):

Control: 7,9 (0,7)

Body-mass index (kg/m2) Intervention: 29,1 (3,8)

Control: 30,5 (4,8)

Frailty status

Intervention:

Yes: 12 (8,6%)

No: 126 (90,6%)

Missing: 1 (0,7%)

Control:

Yes: 14 (10,1%)

No: 123 (88,5%)

Missing: 2 (1,4%)

Both groups were similar for all patient demographic

and background characteristics at baseline.

Vildagliptin

Patients in the drug-naive and other background OAD

Groups: vildagliptin (50 mg) twice daily

patients in the sulphonylurea monotherapy

group: vildagliptin (50 mg) once daily

Metformin and sulphony lureas were the most frequently

used OADs; of the randomly assigned patients, nearly

half were taking metformin, whereas a third were using

sulphonylureas.

Placebo

Patients in the drug-naive and other background OAD

Groups: placebo twice daily

patients in the sulphonylurea monotherapy

group: placebo (50 mg) once daily

Metformin and sulphony lureas were the most frequently

used OADs; of the randomly assigned patients, nearly

half were taking metformin, whereas a third were using

sulphonylureas.

Length of follow-up:

24 weeks

8 discontinued intervention:

5 adverse event(s)

0 unsatisfactory therapeutic effect

0 withdrew consent

1 lost to follow-up

1 administrative problems

1 death

8 discontinued control:

2 adverse event(s)

2 unsatisfactory therapeutic effect

3 withdrew consent

0 lost to follow-up

0 administrative problems

1 death

mean individualised HbA1c

targets set by the investigators: around 7,0% for both

treatment groups,

0,9% (range –4,4 to –0,1) lower than the mean baseline HbA1c of 7,9% in each treatment group.

Intervention:

72/137 (52,6%) patients achieved their individualised targets as a result of education and interactions with the study team alone;

Placebo:

37/137 (27%) patients

The adjusted OR of achieving the individualised target was 3,16 (96,2%^ CI 1,81–5,52; p<0·0001).

Proportion of patients achieving individualised HbA1c targets, according to baseline characteristics

Age (years)

Intervention:

<75 years: 33/67 (49,3%)

≥75 years: 39/70 (55,7%)

Controle

<75 years: 22/86 (25,6%)

≥75 years: 15/51 (29,4%)

HbA1c levels

Intervention:

≤8%: 46/83 (55,4%)

>8%: 26/54 (48,1%)

≤9%: 65/125 (52,0%)

>9% :7/12 (58,3%)

Control:

≤8%: 27/86 (31,4%)

>8%: 10/51 (19,6%)

≤9% 34/128 (26,6%)

>9% 3/9 (33,3%)

Frailty status

Intervention:

Frail: 5/12 (41,7%)

Non-frail: 67/124 (54,0%)

Control: Frail: 6/14 (42,9%)

Non-frail: 30/121 (24,8%)

The risk ratios for the number of patients who reached the investigator-defined HbA1c target at study endpoint

1,92 (96,2% CI 1,29–2,86; p=0,0013) in the intention-to-treat analysis

1,91 (1,27–2,86; p=0,0017) in the per-protocol analysis.

AEs

Overall

I:66 (47,5%) C: 63 (45,3%)

Serious AEs

I: 8 (5,8%) C: 5 (3,6%)

Discontinuations due to AEs

I: 6 (4,3%) C: 3 (2,2%)

Deaths

I: 1 (0,7%) C: 1 (0,7%)

The incidence of hypoglycaemic events

I: 3/139 (2,2%) of 139 patients C: 1/139 (0,7%)

All hypoglycaemic

events occurred in patients using concomitant

sulphonylureas.

No severe hypoglycaemic^# events were reported in either group.

Mean body weight (n=138 in each group)

I: 79,9 kg at baseline à 79·8 kg at study endpoint

C: 80,7 kg at baseline and 79,7 kg at study endpoint

Risk of bias table Vildagliptine

Study reference (first author, publication year)	Describe method of randomisation¹	Bias due to inadequate concealment of allocation?² (unlikely/likely/unclear)	Bias due to inadequate blinding of participants to treatment allocation?³ (unlikely/likely/unclear)	Bias due to inadequate blinding of care providers to treatment allocation?³ (unlikely/likely/unclear)	Bias due to inadequate blinding of outcome assessors to treatment allocation?³ (unlikely/likely/unclear)	Bias due to selective outcome reporting on basis of the results?⁴ (unlikely/likely/unclear)	Bias due to loss to follow-up?⁵ (unlikely/likely/unclear)	Bias due to violation of intention to treat analysis?⁶ (unlikely/likely/unclear)
Schweizer 2009	Not reported.	Unclear	Likely (Linagliptin is taken once daily, metformin twice daily)	Unlikely	Unlikely	Unlikely	Unlikely	Unlikely
Schweizer 2013	Not reported	Unclear	Unclear	Unclear	Unlikely (Outcomes are independent of the assessor)	Unclear	Unclear	Unclear
Garber 2008	Automatically by randomization system	Unlikely	Unclear	Unclear	Unclear	Unlikely	Likely (High loss to follow up)	Unlikely
Strain 2013	The randomisation list was produced by an interactive response technology provider.	Unlikely	Unlikely (Patients, investigators, people doing the asses-sments, and data analysts were masked to the treatments from randomisation to database lock).	Unlikely (Patients, investigators, people doing the asses-sments, and data analysts were masked to the treatments from randomisation to database lock).	Unlikely (Patients, investigators, people doing the asses-sments, and data analysts were masked to the treatments from randomisation to database lock).	Unlikely	Unlikely	Unlikely

Evidence tabellen GLP-1-receptoragonisten

Exenatide

Study reference

Study characteristics

Patient characteristics

Intervention (I)

Comparison / control (C)

Follow-up

Outcome measures and effect size

Comments

Pawaskar et al. 2012

Type of study:

Retrospective observational study

Setting:

Ambulatory care setting

Country:

USA

Source of funding:

Eli Lilly and Company and Amylin Pharmaceuticals, Inc.

Inclusion criteria:

-Age ≥ 65 years

-Received prescription orders for exenatide or glargine between November 1, 2006 and April 30, 2009

-Patients needed to have T2DM before prescription medication.

-At least one of the criteria satisfied following the algorithm in Brixner et al. 2009

Exclusion criteria:

- prescription of GLP-1, or insulin in any form in the pre-index period.

-If they had a diagnose for T1DM, gestational diabetes or were pregnant

N total at baseline:

Intervention: 1023

Control: 2238

After matching:

Intervention: 804

Control: 804

Important baseline characteristics (after matching):

age ± SD:

I: 71 ± 4,7

C:71 ± 4,8

Sex:

I: 44,9% M

C: 45,2% M

Baseline HbA1C % ± SD:

I: 7,6 % ± 1,3

C: 7,6 % ± 1,3

Weight ± SD:

I: 98,0 ± 18,9 kg

C: 98,6 ± 21,1 kg

BMI ± SD:

I: 35,2 ± 6,3 kg/m²

C: 34,9 ± 6,6 kg/m²

SBP ± SD:

I: 130,9 ± 16,3 mmHg

C: 131,3 ± 17,3 mmHg

DBP± SD:

I: 72,7 ± 9,7 mmHg

C: 72,9 ± 9,9 mmHg

Groups comparable at baseline?

Yes

Exenatide

Dose: not reported

Insulin glargine

Dose: not reported

Length of follow-up:

12 month

Incomplete outcome data:

Because A1C was the primary outcome in this study, the study only included patients who had both baseline and follow-up A1C.

Primary endpoint:

HbA1C mean changes from baseline to follow-up

I: - 0,5%

C: -0,2

P< 0,05

Mean HbA1C at follow-up:

I: 7,1%

C: 7,3%

P< 0,05

Secondary endpoints:

Mean body weight changes from baseline to follow-up

I: - 2,8 kg

C: -0,2 kg

P< 0,05

Mean weight at follow-up:

I: 95,2 kg

C: 98,4 kg

P< 0,05

BMI changes from baseline to follow-up

I: - 1,0 kg/m²

C: -0,1 kg/m²

P< 0,05

SBP changes from baseline to follow-up

I: - 2,2 mmHg

C: - 1,0 mmHg

P< 0,05

No significant differences for DBP

Proportion patients reached the HbA1C goal <7%

I: 53%

C: 43%

P< 0,01

Proportion patients reached the MBI goal <30 kg/m²

I: 26,7%

C: 21,1%

P= 0,02

Proportion patients reached the SBP goal <130 mmHg

I: 52,1%

C: 45,8%

Retrospective observational studies have missing values for some clinical outcomes, which leads to excluding matched patients without paired data from the study.

Cohorts were not randomized, however, propensity-score matching was used to control for selection bias among the observed variables. This does not control for unmeasured confounding bias

Risk of bias table Exenatide

Study reference

Risk of Bias due to confounding

Risk of Bias in selection of participants into the study

Risk of Bias in measurement of exposure

Risk of Bias due to departures from intended exposure(s)

Risk of Bias due to missing data

Risk of Bias in measurement of outcomes

Risk of Bias in selection of the reported result

Pawaskar et al. 2012

Moderate

Cohorts were not randomized, however, propensity-score matching was used to control for selection bias among the observed variables. This does not control for unmeasured confounding bias

Low

Cohorts were not randomized, however, propensity-score matching was used to control for selection bias among the observed variables.

Moderate

Patients were included in the analysis if they received prescription orders for exenatide or glargine between November 1, 2006 and April 30, 2009

Moderate

Propensity-score matching was used to control for selection bias among the observed variables. This does not control for unmeasured confounding bias

Moderate

Because A1C was the primary outcome in this study, the study only included patients who had both baseline and follow-up A1C.

no information

serious

only positive result was reported

Evidence tabellen SGLT-2-remmers

Canagliflozine

Study reference

Study characteristics

Patient characteristics

Intervention (I)

Comparison / control (C)

Follow-up

Outcome measures and effect size

Comments

Bode, 2013

Type of study:

Randomized double-blind placebo controlled phase 3 study

Setting:

Country:

17 countries

Source of funding:

Study was sponsored by Janssen Research and Development LLC.

Inclusion criteria:

Age 55-80 y

HbA1c 7.0-10.0%

BMI 20-40 kg/m2

Fasting plasma glucose <15.0 mmol/l

Fasting blood glucose 6.1 – 15.0 mmol/l

Exclusion criteria:

History of T1DM

Repeated FPG >= 15 mmol/l

History of myocardial infarction, unstable angina, revascularization procedure or CVA <3 months, history of cardiac disease, uncontrolled hypertension, eGFR <50ml/min/1.73m2.

N total at baseline:

Cana 300: 236

Cana 100: 241

Placebo: 237

Important baseline characteristics:

age ± SD:

Cana 300 63.4 ± 6.0

Cana 100: 64.3 ± 6.5

Placebo: 63.2 ± 6.2

Sex:

Cana 300: 54.7% M

Cana 100: 51.5% M

Placebo: 60.3% M

Baseline HbA1C % ± SD:

Cana 300: 7.7 % ± 0.8

Cana 100: 7.8 ± 0.8

Placebo: 7.8 % ± 0.8

Subjects on blood glucose lowering agents:

Cana 300: 233 (98.7%)

Cana 100: 231 (95.9%)

Placebo: 232 (97.9%)

Groups comparable at baseline?

Yes

2-week placebo run-in period

Canaglifozin 100 mg

Canaglifozin 300 mg

add-on

2-week placebo run-in period

Placebo

Length of follow-up:

26 weeks

Incomplete outcome data:

82 subjects (11.2%) discontinued before 26 wk

Cana 300: 27

Cana 100: 15

Placebo: 40

Rescue therapy:

Cana 300: 1/236 (0.4%)

Cana 100: 5/241 (2.1%)

Placebo: 26/239 (10.9%)

Primary endpoint:

HbA1C mean changes from baseline to week 26

Cana 300: -0.73% (p<0.001)

Cana 100: -0.60% (p<0.001)

Placebo: -0.03%

(p: vs placebo)

Secondary endpoints:

FPG change from baseline

Cana 300: -1.1 mmol/l (p<0.001)

Cana 100: -1.0 mmol/l (p<0.001)

Placebo: +0.4 mmol/l

(p: vs placebo)

SBP changes from baseline

Cana 300: -6.8 ± 1.1 mmHg (p<0.001)

Cana 100: -3.5 ± 1.0 mmHg

(p<0.001)

Placebo: +1.1 ± 1.0 mmHg

(p: vs placebo)

Mean body weight changes from baseline

Cana 300: -2.8 kg (p<0.001)

Cana 100: -2.2 kg (p<0.001)

Placebo: -0.1 kg

(p: vs placebo)

Fasting HDL-C mean % change from baseline (mmol/l)

Cana 300: 6.2 ± 1.2% (p<0.001)

Cana 100: 6.8 ± 1.2% (p<0.001)

Placebo: 1.5 ± 1.2%

(p: vs placebo)

Proportion patients reached the HbA1C goal <7%

Cana 300: 58.5% (p<0.001)

Cana 100: 47.7% (p<0.001)

Placebo: 28.0%

(p: vs placebo)

Fasting triglyceride

Mean % change from baseline (mmol/l)

Cana 300: 8.4 ± 3.4% (ns)

Cana 100: 2.8 ± 3.3% (ns)

Placebo: 7.6 ± 3.4%

(ns: vs placebo)

Additional endpoints:

DBP changes from baseline

Cana 300: -3.2 ± 0.6 mmHg

Cana 100: -1.6 ± 0.6 mmHg

Placebo: +0.1 ± 0.6 mmHg

(not tested for significance)

Hypoglycemia in pt not on BGLA associated with hypo’s:

Cana 300: 3/63 (4.8%)

Cana 100: 4/60 (6.7%)

Placebo: 2/62 (3.2%)

Hypoglycemia in pt on BGLA associated with hypo’s:

Cana 300: 82/173 (47.4%)

Cana 100: 78/181 (43.1%)

Placebo: 66/175 (37.7%)

Efficacy analyses: Modified ITT-analysis: all randomized subjects who took >=1 dose of double blind study drug.

Missing values: last observation carried forward.

Safety analyses: according to treatment of longest duration.

Prespecified subgroup analyses:

Baseline HbA1c <8, 8-9, >=9

Age <65, >=65

Canaglifozin 100 and 300 mg provided modestly greater reductions in HbA1c-levels from baseline to week 26 in subjects aged <65 years compared with subjects aged >=65 years

Yale, 2013

Type of study:

Randomized double-blind placebo controlled phase 3 study

Setting: 89 centres

Country:

19 countries

Source of funding:

Study was sponsored by Janssen Research and Development LLC.

Inclusion criteria:

age ≥25 years

T2DM

HbA1c ≥7.0 and ≤10.5%

stage 3 chronic kidney disease (eGFR ≥30 and <50

ml/min/1.73 m2),

not on AHA therapy or on stable AHA regimen

stable renal function

Exclusion criteria

repeated fasting

plasma glucose (FPG) >15.0 mmol/l (270 mg/dl) during

pretreatment phase;

history of T1DM;

renal disease that required immunosuppressive therapy, dialysis or transplant;

nephrotic syndrome or inflammatory renal disease; cardiovascular disease; cardiovascular event <3 months prior

to screening; Hb <100 g/l (10 g/dl) at screening.

N total at baseline:

Cana 300: 89

Cana 100: 90

Placebo: 90

Important baseline characteristics:

age ± SD:

Cana 300 67.9 ± 8.2

Cana 100: 69.5 ± 8.2

Placebo: 68.2 ± 8.4

Sex:

Cana 300: 53.9% M

Cana 100: 64.4% M

Placebo: 63.3% M

Baseline HbA1C % ± SD:

Cana 300: 8.0% ± 0.8

Cana 100: 7.9% ± 0.9

Placebo: 8.0% ± 0.9

Groups comparable at baseline?

Yes

AHA adjustment period,

2-week, single blind,

placebo run-in period;

26-week, double-blind, core treatment period; 26-week, double-blind, extension period (data to be reported in a separate publication

Core treatment:

Canaglifozin 100 mg or

Canaglifozin 300 mg

add-on

AHA adjustment period,

2-week, single blind,

placebo run-in period;

26-week, double-blind, core treatment period; 26-week, double-blind, extension period (data to be reported in a separate publication

Core treatment:

Placebo

Length of follow-up:

26 weeks

Incomplete outcome data:

35 subjects (12.9%) discontinued before 26 wk

Cana 300: 7

Cana 100: 15

Placebo: 13

Rescue therapy:

Cana 300: 3.3%

Cana 100: 4.4%

Placebo: 14.3%

Primary endpoint

HbA1C: LS mean changes from baseline to week 26 relative to placebo

Cana 300: -0.4% (p<0.001)

Cana 100: -0.3% (p<0.05)

Secondary efficacy endpoints

% of subjects reaching HbA1c <7.0% at week 26

Cana 300: 32.6%

Cana 100: 27.3%

Placebo: 17.2%

FPG: Change from baseline: differences in LS mean changes (95% CI) from placebo

Cana 300: –0.67 (–1.4, 0.1) Cana 100: –0.85 (–1.6, –0.1)

(mmol/l)

Other efficacy endpoints

Blood pressure

change from baseline:

differences in LS mean changes (95% CI) from placebo

Systolic

Cana 300: –6.1 (–10.0, –2.3)

Cana 100: –5.7 (–9.5, -1.9)

Diastolic

Cana 300: –2.1 (–4.3, 0.2)

Cana 100: –1.2 (–3.4, 1.0)

Fasting plasma lipids

LS mean percent changes

HDL-C

Cana 300: 3.0%

Cana 100: 4.0%

Placebo: 1.5%

Triglycerides

Cana 300: 11.9%

Cana 100: 6.2%

Placebo: 7.9%

LDL-C

Cana 300: -1.0%

Cana 100: 6.4%

Placebo: 6.3%

Body weight

Differences in LS mean percent changes (95% CI) relative to placebo

Cana 300: –1.8% (–2.6, –1.0)

Cana 100: –1.6% (–2.3, –0.8)

Adverse events

Any:

Cana 300: 66 (74.2%)

Cana 100: 71 (78.9%)

Placebo: 67 (74.4%)

Drug related:

Cana 300: 29 (32.6%)

Cana 100: 23 (25.6%)

Placebo: 20 (22.2%)

SAE

Cana 300: 10 (11.2%)

Cana 100: 10 (11.2%)

Placebo: 16 (17.8%)

Urinary tract infection

Cana 300: 7 (7.9%)

Cana 100: 5 (5.6%)

Placebo: 5 (5.6%)

Genital mycotic infection

Cana 300: 2 (2.2%)

Cana 100: 2 (2.2%)

Placebo: 0

Severe hypoglycaemia

Cana 300: 1 (1.2%)

Cana 100: 4 (4.7%)

Placebo: 1 (1.1%)

Risk of bias table Canagliflozine

Study reference

Describe method of randomisation

Bias due to inadequate concealment of allocation?

Bias due to inadequate blinding of participants to treatment allocation

Bias due to inadequate blinding of care providers to treatment allocation?

Bias due to inadequate blinding of outcome assessors to treatment allocation?

Bias due to selective outcome reporting on basis of the results?

Bias due to loss to follow-up?

Bias due to violation of

intention to treat analysis?

Bode 2013

Randomization was performed using an interactive voice response system / interactive web response system with a computer generated randomization schedule prepared by the sponsor before the study.

Unlikely

Subjects were to remain blinded to treatment assignment until the final database lock.

Unlikely

unlikely

Investigators were to remain blinded to treatment assignment until the final database lock.

Unlikely

(Loss to follow-up is adequately described and more in placebo than in intervention groups)

Unlikely

Yale 2013

Subjects were randomized using an Interactive Voice Response System/ Interactive Web Response System. Randomization was balanced by using

permuted blocks of six subjects per block and stratified based on (i) the presence or absence of atherosclerotic cardiovascular

disease and (ii) whether a subject required an AHA

adjustment period prior to randomization.

Unlikely

Endpoints were objective parameters: HbA1c, FPG,

Unlikely

After randomization, HbA1c and FPG

values were masked to the study centres

After randomization, HbA1c and FPG

values were masked to the study centres

Unlikely

(Loss to follow-up is adequately described and more in placebo than in intervention groups)

Unlikely

Dapagliflozine

Study reference

Study characteristics

Patient characteristics

Intervention (I)

Comparison / control (C)

Follow-up

Outcome measures and effect size

Comments

Leiter 2014

Multicenter randomized, double-blind, age-stratified (<65 and ≥65), 24-week clinical trial with a 28-week extension

173 centres in 10 countries

Inclusion: T2DM, glycosylated hemoglobin (HbA1c) of 7.0% to 10.0%, and documented CVD.

Exclusion:

Type 1 diabetes mellitus; use of rosiglitazone or three or more oral antihyperglycemic drugs; symptoms of poorly controlled diabetes; cardiovascular events within 2 months of enrollment; congestive heart failure; systolic BP ≥160 mmHg and/or diastolic BP ≥100 mmHg at randomization; renal failure.

1489 pts were enrolled,

964 qualified after enrollment and lead-in-period and were randomized.

Participants were stratified according to age at enrollment (<65, ≥65), insulin use at randomization (no, yes), and time from most recent qualifying cardiovascular event (>1, ≤1 year).

Demographic and baseline characteristics were well balanced between treatments and age strata

Dapagliflozine 1 dd 10 mg in addition to background treatment

N=480

Placebo in addition to background treatment

N=482

Primary: 24 weeks, extension period to 52 weeks

Primary outcome (24 weeks):

Mean change in HbA1c from baseline

placebo-adjusted mean change:

total population:

I: -0.3 (-0.4 to -0.3) n=474

C: 0.1 (0.0 to 0.2) n=471, P<0.001

>65 years:

I: -0.3 (-0.4 to -0.2) n=225

C: 0.1 (-0.1 to 0.2) n=224, P<0.001

proportion of participants achieving a three item outcome measure of combined clinical benefit: simultaneous HbA1c decrease of 0.5% or greater, total BW reduction of 3% or greater, and systolic BP (SBP) reduction of 3 mmHg or more from baseline

total population

I: 47/468 = 1.9% (0.7 to 3.2)

C: 9/469 = 10.0% (7.3 to 12.8), P<0.001

>65 years:

I: 20/220 = 9.1% (5.3 to 12.9)

C: 5/220 = 2.3% (0.3 to 4.2), P<0.01

Secondary endpoints

Body weight

Adjusted mean change from baseline

total population

I: -2.5 (-2.9 to -2.2) n=480

C: -0.6 (-1.0 to -0.3) n=481, P<0.001

>65 years:

I: -2.6 (-3.1 to -2.1) n=227

C: -0.7 (-1.2 to -0.2) n=224, P<0.001

Post hoc analyses were conducted in participants aged 75 and older for the efficacy variables of HbA1c, SBP, and BW and for safety measures

4 authors were employees of Astra Zeneca and contributed to study conception and design, analysis and interpretation of data, writing and revision of manuscript.

Two of these contributed to study supervision, data acquisition.

“Sponsor’s Role: The sponsors had no part in the study and design.”

Risk of bias table Dapagliflozine

Study reference

Describe method of randomisation¹

Bias due to inadequate concealment of allocation?

Bias due to inadequate blinding of participants to treatment allocation?

Bias due to inadequate blinding of care providers to treatment allocation?

Bias due to inadequate blinding of outcome assessors to treatment allocation?

Bias due to selective outcome reporting on basis of the results?

Bias due to loss to follow-up?

Bias due to violation of

intention to treat analysis?

Leiter 2014

Patients were assigned a unique enrolment number at visit1.

Patients were randomized using randomly permuted blocks with a block size of four. Patients were stratified into one of the eight age-by-insulin use-by-time from most recent qualifying cardiovascular event strata according to age group, use of insulin, and time from most recent qualifying cardiovascular event.

Unlikely

(Patients were given medication with the bottle number allocated by the IWRS/IVRS.)

Unclear (not described)

Unlikely

Unlikely

Unlikely

Empagliflozine

Study reference

Study characteristics

Patient characteristics

Intervention (I)

Comparison / control (C)

Follow-up

Outcome measures and effect size

Comments

Zinman, 2015

Randomized double-blind, placebo-controlled trial

Source of funding:

Study was sponsored by Boehringer Ingelheim (steering committee) and Eli Lilly (cofounding).

Inclusion criteria

type 2 diabetes

≥18 years of age

body-mass index <45

eGFR ≥30 ml/min/1.73 m2

established cardiovascular disease

no glucose-lowering agents for ≥12 weeks and HbA1c ≥7.0% and ≤ 9.0%, or

stable glucose-lowering therapy for ≥12 weeks and HbA1c ≥7.0% and ≤ 10.0%.

7028 patients were randomized

7020 were treated and included

in the primary analysis

2-week, open-label,

placebo run-in period

empagliflozin 10 or 25 mg

(pooled analysis)

2-week, open-label,

placebo run-in period

placebo

Median duration of

treatment was 2.6 years, and the median observation

time was 3.1 years.

97.0% completed the study.

25.4% of patients prematurely discontinued a study drug.

Final vital status was available

for 99.2% of patients.

primary outcome (up to 48 months)

composite of death from cardiovascular causes, nonfatal myocardial infarction (excluding silent myocardial infarction), or nonfatal stroke.

I: 490/4687 (10.5%)

C: 282/2333 (12.1%)

HR 0.86 (95% CI 0.74 to 0.99)

key secondary outcome (up to 48 months)

composite of the primary outcome plus hospitalization for unstable angina.

I: 599/4687 (12.8%)

C: 333/2333 (14.3%)

HR 0.89 (95% CI 0.78-1.01)

Other cardiovascular outcomes:

Empagliflozin:

lower risk of death from cardiovascular causes (HR 0.62; 95% CI 0.49 to 0.77; P<0.001),

lower risk of death from any cause

(HR 0.68; 95% CI, 0.57 to 0.82, P<0.001),

Lower risk of hospitalization for heart failure

(HR 0.65; 95% CI, 0.50 to 0.85; P = 0.002)

Myocardial infarction or stroke: no difference

Adverse events

No difference in (serious) adverse events, and adverse events leading to the discontinuation of a study drug.

Genital infection: higher % in empagliflozin group: 6.4% vs 1.8%.

Hypoglycaemia, UTI, volume depletion, acute renal failure, bone fracture, diabetic ketoacidosis, and thromboembolic events: no difference

Risk of bias table Empagliflozine

Study reference

Describe method of randomisation¹

Bias due to inadequate concealment of allocation?

Bias due to inadequate blinding of participants to treatment allocation?

Bias due to inadequate blinding of care providers to treatment allocation?

Bias due to inadequate blinding of outcome assessors to treatment allocation?

Bias due to selective outcome reporting on basis of the results?

Bias due to loss to follow-up?

Bias due to violation of

intention to treat analysis?

Zinman, 2015

computer-generated random-sequence and

interactive voice- and web-response system,

stratified according to HbA1c, BMI, renal function, geographic region.

Unlikely

Unclear.
25.4% discontinued a study drug. Adverse events leading to discontinuation of study drug was higher in placebo than in empagliflozin group.

Unlikely

Modified ITT

Verantwoording

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld : 16-12-2021

Laatst geautoriseerd : 22-02-2018

Geplande herbeoordeling : 01-01-2022

Op modulair niveau is een onderhoudsplan beschreven. Bij het opstellen van de richtlijn heeft de werkgroep per module een inschatting gemaakt over de maximale termijn waarop herbeoordeling moet plaatsvinden en eventuele aandachtspunten geformuleerd die van belang zijn bij een toekomstige herziening (update). De geldigheid van de richtlijn komt eerder te vervallen indien nieuwe ontwikkelingen aanleiding zijn een herzieningstraject te starten.

De NIV is regiehouder van deze richtlijn en eerstverantwoordelijke op het gebied van de actualiteitsbeoordeling van de richtlijn. De andere aan deze richtlijn deelnemende wetenschappelijke verenigingen of gebruikers van de richtlijn delen de verantwoordelijkheid en informeren de regiehouder over relevante ontwikkelingen binnen hun vakgebied.

Initiatief en autorisatie

Initiatief:

Nederlandse Internisten Vereniging

Geautoriseerd door:

Nederlands Huisartsen Genootschap
Nederlandse Internisten Vereniging
Nederlandse Vereniging voor Klinische Geriatrie
Vereniging van Specialisten Ouderengeneeskunde

Algemene gegevens

De richtlijnontwikkeling werd ondersteund door het Kennisinstituut van Medisch Specialisten (www.kennisinstituut.nl) en werd gefinancierd uit de Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS).

Doel en doelgroep

Doel

De richtlijn geeft aanbevelingen over de behandeling en de organisatie van zorg bij oudere patiënten met diabetes mellitus type 2. De richtlijn beoogt hiermee de kwaliteit van de zorgverlening te verbeteren.

Doelgroep

Deze richtlijn is geschreven voor alle leden van de beroepsgroepen die betrokken zijn bij de zorg voor ouderen met diabetes mellitus type 2. Deze beroepsgroepen bestaan onder andere uit internisten, klinisch geriaters, specialisten ouderengeneeskunde, huisartsen, praktijkondersteuners, diëtisten en diabetesverpleegkundigen.

Samenstelling werkgroep

De richtlijn Diabetes mellitus type 2 bij ouderen is onderdeel van de Netwerkrichtlijn diabetes mellitus ontwikkeld onder overkoepelend voorzitterschap van Dr. P.H.L.M. (Nel) Geelhoed, internist-endocrinoloog, Haaglanden Medisch Centrum, Den Haag (Nederlandse Internisten Vereniging).

Voor het ontwikkelen van de richtlijn Diabetes mellitus type 2 bij ouderen is in 2014 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen die betrokken zijn bij de zorg voor ouderen met diabetes.

De leden van de werkgroep zijn door hun beroepsverenigingen gemandateerd voor deelname.

De werkgroep is verantwoordelijk voor de integrale tekst van deze richtlijn.

Dr. A.C.M. Persoon, internist-endocrinoloog-ouderengeneeskunde, Ommelander Ziekenhuis Groningen en Universitair Medisch Centrum Groningen, Nederlandse Internisten Vereniging
Dr. G.J. Izaks, internist-ouderengeneeskunde, Nederlandse Internisten Vereniging
Drs. M.J.M. van Nunen, huisarts, Gezondheidscentrum Hoensbroek, Nederlands Huisartsen Genootschap (tot november 2015).
Drs. J.H. de Jong, specialist ouderengeneeskunde, docent/consultant, Verenso
Drs. J.F.H. Wold, klinisch geriater, Meander Medisch Centrum Amersfoort, Nederlandse Vereniging voor Klinische Geriatrie.

Met ondersteuning van:

Drs. S.B. Muller-Ploeger, adviseur, Kennisinstituut van Medisch Specialisten
Dr. M.A. Pols, senior adviseur, Kennisinstituut van Medisch Specialisten
Drs. A.J.P. Ranke, junior adviseur, Kennisinstituut van Medisch Specialisten (tot januari 2015)
C. Sloof, MSc, medisch informatiespecialist, St. Antonius Ziekenhuis, Nieuwegein
S.K. Josso, secretaresse, Kennisinstituut van Medisch Specialisten
N.F. Bullock, secretaresse, Kennisinstituut van Medisch Specialisten

Belangenverklaringen

De “KNMG-Code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling” is gevolgd. Alle werkgroep leden hebben schriftelijk verklaard of ze in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoek financiering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatie management, kennisvalorisatie) hebben gehad. Een overzicht van de belangen van werkgroep leden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van Medisch Specialisten.

Werkgroeplid	Functie	Nevenfuncties	Persoonlijke financiële belangen	Persoonlijke relaties	Reputatie management	Extern gefinancierd onderzoek	Kennisvalorisatie	Overige belangen	Ondernomen actie
*Wold*	Klinisch geriater	Nvt	Nvt	Nvt	Nvt	Nvt	Nvt	Nvt	Geen
*De Jong*	Consultant gerimedica: ontwikkeling, implementatie en sales van "Ysis" m het in samenwerking met Vumc ontwikkelde EBD voor de chronische zorg, ca 32 uur/week Projectleider cursus "Introductie in de ouderengeneeskunde" voor basisartsen, onder de vlag van SOON (Samenwerkende Opleidingsorganisaties voor de Ouderengeneeskunde)	Freelance docent en trainer voor allerlei opdrachtgevers zoals V&VN, EADV, Health Investment, detacheringsbureau's (Me-Doc, BKV). Alle betaald vanuit bovengenoemd ZZP-schap.	Geen	Geen	Geen	Geen	Geen	Geen	Geen
*Izaks*	Internist-ouderengeneeskunde	Geen	Geen	Geen	Geen	Subsidie Biomet Nederland BV Dordrecht, NL, voor ontwikkeling van zorgpad voor patiënten met een heupfractuur.	Geen	Geen	Geen

Persoon

Internist-endocrinoloog-ouderengeneeskunde, werkzaam op afdeling interne geneeskunde van het OZG en interne geneeskunde - ouderengeneeskunde in het UMCG

Geen

Wetenschappelijk onderzoek: betrokken bij IEMO-trial subklinische hypothyreoïdie bij ouderen (tot 2015)

Geen

Van Nunen

Huisarts 0,8
onderzoeker universiteit Maastricht 0.1

Raad van toezicht van Meander Groep Zuid Limburg; grote thuiszorg organisatie

Geen

Lid van de Raad van toezicht van Meander Groep Zuid Limburg; dit is een grote thuiszorg organisatie, een ambulante tak (wijkverpleging) en intramurale zorg (afd verpleeghuiszorg)

Geen

Inbreng patiëntenperspectief

Er heeft geen patiëntenvertegenwoordiger geparticipeerd in de werkgroep. De patiëntenvereniging (Diabetesvereniging Nederland (DVN) is betrokken geweest bij de knelpuntenanalyse en heeft commentaar gegeven op de conceptrichtlijn.

Methode ontwikkeling

Evidence based

Implementatie

In de verschillende fasen van de richtlijnontwikkeling is rekening gehouden met de implementatie van de richtlijn (module) en de praktische uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. Daarbij is uitdrukkelijk gelet op factoren die de invoering van de richtlijn in de praktijk kunnen bevorderen of belemmeren. De implementatietabel waarin dit is verwerkt is te vinden in de aanverwante producten van de desbetreffende modules.

Werkwijze

AGREE

Deze richtlijn is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010), dat een internationaal breed geaccepteerd instrument is. Voor een stap-voor-stap beschrijving hoe een evidence-based richtlijn tot stand komt wordt verwezen naar het stappenplan Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen van het Kennisinstituut van Medisch Specialisten.

Knelpuntenanalyse

Tijdens de voorbereidende fase inventariseerden de voorzitter van de werkgroep en de adviseur de knelpunten. Tevens zijn er knelpunten aangedragen via een invitational conference (gezamenlijk voor zes richtlijnen die deel uitmaken van de netwerkrichtlijn diabetes, diabetische voet, diabetische retinopathie, diabetische neuropathie, kinderen, ouderen met comorbiditeit, diabetes en zwangerschap) door: de NIV, Diabetesvereniging Nederland (DVN), Eerste Associatie Van Diabetesverpleegkundigen (EADV), Inspectie voor de Gezondheidszorg, Koninklijke Nederlandse Organisatie van Verloskundigen (KNOV), Menzis, Nefarma, Nederlandse Federatie van Universitair Medische Centra (NFU), Nederlands Huisartsen Genootschap (NHG), Nederlands Oogheelkundig Gezelschap (NOG), Nederlandse Vereniging voor Anesthesiologie (NVA), Nederlandse Vereniging van Dietisten (NVD), Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde (NVK), Nederlandse Vereniging voor Klinische Geriatrie (NVKG), Nederlandse Vereniging voor Neurologie (NVN), Nederlandse Vereniging voor Obstetrie & Gynaecologie (NVOG), Nederlandse Vereniging van Diabetes Podotherapeuten (NVvDP), Optometristen Vereniging Nederland (OVN), Provoet (Brancheorganisatie voor de Pedicure), Verpleegkundigen & Verzorgenden Nederland (V&VN), Verenso, WCS Kenniscentrum Wondzorg, Zorgverzekeraars Nederland (ZN), en Zorginstituut Nederland (ZIN). Een verslag van de invitational conference is opgenomen onder aanverwante producten.

Uitgangsvragen en uitkomstmaten

Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de werkgroep de definitieve uitgangsvragen vastgesteld. Vervolgens inventariseerde de werkgroep per uitgangsvraag welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als kritiek, belangrijk (maar niet kritiek) en onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroep tenminste voor de kritieke uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch (patiënt) relevant vonden.

Strategie voor zoeken en selecteren van literatuur

Voor deze richtlijn is geen overkoepelende oriënterende zoekactie uitgevoerd. Voor de uitgangsvragen over behandeldoelen en glykemische behandeling is aan de hand van specifieke zoektermen gezocht naar gepubliceerde wetenschappelijke studies in (verschillende) elektronische databases. Tevens werd aanvullend gezocht naar studies aan de hand van de literatuurlijsten van de geselecteerde artikelen. In eerste instantie werd gezocht naar studies met de hoogste mate van bewijs. De werkgroepleden selecteerden de via de zoekactie gevonden artikelen op basis van vooraf opgestelde selectiecriteria. Voor de uitgangsvragen over cardiovasculair risicomanagement, screening op geriatrische syndromen en organisatie van zorg is gebruik gemaakt van bestaande richtlijnen en expert opinion en is geen systematische literatuuranalyse gedaan.

Kwaliteitsbeoordeling individuele studies

Individuele studies werden systematisch beoordeeld, op basis van op voorhand opgestelde methodologische kwaliteitscriteria, om zo het risico op vertekende studieresultaten (risk of bias) te kunnen inschatten. Deze beoordelingen kunt u vinden in de tabellen in de bijlage.

Samenvatten van de literatuur

De relevante onderzoeksgegevens van alle geselecteerde artikelen werden weergegeven in evidence tabellen. De belangrijkste bevindingen uit de literatuur werden beschreven in de samenvatting van de literatuur.

Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org/).

GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, matig, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie (Schünemann, 2013).

GRADE	Definitie
Hoog	er is hoge zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie; het is zeer onwaarschijnlijk dat de literatuurconclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
Matig	er is matige zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie; het is mogelijk dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
Laag	er is lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie; er is een reële kans dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
Zeer laag	er is zeer lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie; de literatuurconclusie is zeer onzeker.

Formuleren van de conclusies

Voor elke relevante uitkomstmaat werd het wetenschappelijk bewijs samengevat waarbij het niveau van bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methodiek.

Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)

Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals de expertise van de werkgroepleden, specifiek Nederlandse omstandigheden, de waarden en voorkeuren van de patiënt, kosten, beschikbaarheid van voorzieningen en organisatorische zaken. Deze aspecten worden, voor zover geen onderdeel van de literatuursamenvatting, vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje ‘Overwegingen’.

Formuleren van aanbevelingen

De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk. De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen.

Randvoorwaarden (Organisatie van zorg)

In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijn is expliciet rekening gehouden met de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, menskracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van een specifieke uitgangsvraag maken onderdeel uit van de overwegingen bij de bewuste uitgangsvraag. Meer algemene, overkoepelende, of bijkomende aspecten van de organisatie van zorg worden behandeld in de overkoepelende module Algemene tekst bij de netwerkrichtlijn.

Indicatorontwikkeling

Bij de richtlijn zijn geen nieuwe kwaliteitsindicatoren ontwikkeld omdat er voor diabetes al voldoende indicatoren bestaan, onder andere behorend bij de NDF Zorgstandaard Diabetes.

Kennislacunes

Tijdens de ontwikkeling van deze richtlijn is systematisch gezocht naar onderzoek waarvan de resultaten bijdragen aan een antwoord op de uitgangsvragen. Bij elke uitgangsvraag is door de werkgroep nagegaan of er (aanvullend) wetenschappelijk onderzoek gewenst is om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden. Deze kennislacunes zijn opgenomen in de bijlagen bij de modules.

Commentaar- en autorisatiefase

De conceptrichtlijn werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisatie voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijn aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijn werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.

Literatuur

Brouwers MC, Kho ME, Browman GP, et al. AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. CMAJ. 2010;182(18):E839-42. doi: 10.1503/cmaj.090449. Epub 2010. Review. PubMed PMID: 20603348.

Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0. Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. https://richtlijnendatabase.nl/over_deze_site/richtlijnontwikkeling.html. 2012.

Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen: stappenplan. Kennisinstituut van Medisch Specialisten.

Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group. 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.

Zoekverantwoording

Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.

Diabetes mellitus type 2 bij ouderen

Diabetes mellitus type 2 bij ouderen

Uitgangsvraag

Aanbeveling

Overwegingen

Onderbouwing

Conclusies

Samenvatting literatuur

Zoeken en selecteren

Referenties

Evidence tabellen

Verantwoording

Autorisatiedatum en geldigheid

Initiatief en autorisatie

Algemene gegevens

Doel en doelgroep

Samenstelling werkgroep

Belangenverklaringen

Inbreng patiëntenperspectief

Methode ontwikkeling

Implementatie

Werkwijze

Zoekverantwoording

Bijlagen

De Federatie Medisch Specialisten maakt gebruik van cookies