Risicofactoren ernstige hypoglykemie

Laatst beoordeeld: 20-02-2014

Uitgangsvraag

  • Wat zijn risicofactoren voor ernstige hypoglykemieën bij volwassen patiënten met DM1 of DM2?

  • Wat zijn risicofactoren voor hypoglykemie unawareness bij volwassenen met DM1 of DM2?

Aanbeveling

Evalueer de volgende zaken bij het optreden van een ernstige hypoglykemie:

  • De mate van hypoglykemie awareness;

  • De cognitieve functie;

  • De aanwezigheid van (autonome) neuropathie;

  • Langdurig gebruik (>drie jaar) van antidepressiva (en stop deze zo mogelijk);

  • Roken (en adviseer te stoppen).

 

Evalueer of onderzoek de volgende zaken in geval van hypoglykemie unawareness:

  • De aanwezigheid van (autonome) neuropathie;

  • De aanwezigheid van unawareness-in stand houdende afwijkende cognities ten aanzien van hypoglykemieën.

 

Bij het optreden van een ernstige hypoglykemie of hypoglykemie unawareness wordt afgeraden:

  • Het serum ACE of ACE-genotype te bepalen;

  • Het genotype van de beta-2-adrenerge receptor te bepalen;

  • Selectieve bètablokkers, ACE-remmers of angiotensinereceptorblokkers te vervangen;

  • Onderzoek te doen naar microvasculaire complicaties (behoudens neuropathie) in geval van hypoglykemie unawareness.

 

Vervang zo nodig insuline injecties door een insulinepomp (CSII) in geval van hypoglykemie unawareness of ernstige hypoglykemieën. 

Overwegingen

Een ernstige hypoglykemie is voor veel patiënten met diabetes en hun naaste omgeving een traumatische gebeurtenis. Hoewel de kans op ernstige directe schade in het algemeen beperkt is, wordt dit wel gevreesd en leidt het verlies van controle tot onzekerheid, vaak leidend tot defensief eet- en spuitgedrag. De incidentie van ernstige hypoglykemieën is scheef verdeeld. Ongeveer 30% van de patiënten met DM1 heeft tenminste één maal per jaar een ernstige hypoglykemie, een kleiner percentage heeft dit zelfs veel vaker, maar het merendeel heeft hier zelden of nooit mee te maken. De voornaamste risicofactor voor ernstige hypoglykemieën betreft verminderde hypoglykemie awareness of hypoglykemie unawareness, waarbij de glucosespiegel ongehinderd kan dalen tot de insuline is uitgewerkt, alsmede condities die leiden tot verminderde of afwezige awareness. De condities die het risico op verminderde hypoglykemie awareness verhogen en daarmee het risico op ernstige hypoglykemieën hangen op hun beurt grotendeels samen met de a priori kans op herhaalde hypoglykemieën. Immers, verminderde awareness wordt in de meeste gevallen veroorzaakt door gewenning aan herhaalde voorafgaande (milde) hypoglykemieën. Naast zelfgemeten hypoglykemieën gaat het dan om een laag HbA1c (‘goede’ glykemische controle), duur van diabetes en afwezigheid van

C-peptide. Bij DM2 speelt de duur van insulinegebruik waarschijnlijk ook een rol, al komt dat er in het beperkt voorradige onderzoek niet uit. Een zo precies mogelijke afstemming van insulinetoediening op insulinebehoefte is, buiten diabetesgenezende behandelingen als eilandjes- of pancreastransplantatie, de enige manier om (ernstige) hypoglykemieën te voorkómen en hypoglykemie unawareness te verminderen. Dit kan waarschijnlijk beter met een insulinepomp dan met injectietherapie.

De leeftijd is onder de 65 jaar, bij DM1, geen onafhankelijke risicofactor voor ernstige hypoglykemieën of hypoglykemie unawareness. Boven de 65 jaar is een dergelijke invloed (met name bij DM2) niet uitgesloten. Autonome neuropathie is een relatief zeldzame, maar niet-reversibele, oorzaak van verminderde awareness en een verhoogd risico op ernstige hypoglykemieën. In geval van bijkomende gestoorde maaglediging speelt mogelijk ook onvoorspelbare koolhydraatopname een rol bij het risico op ernstige hypoglykemieën. De klinische relevantie van andere risicofactoren, zoals roken, gebruik van antidepressiva, serum ACE-spiegel en genetische factoren als ACE- of beta-2-receptorpolymorfisme, is twijfelachtig. Het advies niet te roken staat natuurlijk buiten kijf, maar het is niet te verwachten dat dit veel effect zal hebben op het risico op ernstige hypoglykemieën. Van antidepressiva is een dempend effect op hypoglykemieverschijnselen voorstelbaar, maar het is niet bekend of dit een risicofactor is die onafhankelijk is van (autonome) neuropathie. Dit is belangrijk, aangezien bepaalde antidepressiva vaak worden voorgeschreven bij neuropathie. Het wordt niet aangeraden om bij patiënten de serum ACE-spiegel te bepalen of om af te zien van RAAS-middelen, temeer daar onduidelijk is of de ACE-spiegel wel een universele risicofactor is en een pathofysiologisch substraat ontbreekt. Er zijn geen aanwijzingen dat gebruik van bètablokkers het risico op ernstige hypoglykemieën verhoogt. Van met name selectieve bètablokkers is dat, anders dan vaak wordt verondersteld, ook niet te verwachten, omdat noch symptoomperceptie noch de glucoseverhogende effecten van adrenaline via de bèta-1 receptor verloopt.

Sociaal demografische factoren zijn niet gerelateerd aan het risico op ernstige hypoglykemieën of hypoglykemie unawareness. In hoeverre psychosociale factoren hierbij een rol spelen is nog niet duidelijk. Psychologische testen laten geen specifieke risicoverhogende factoren zien. Wel toont recent kleinschalig onderzoek dat er afwijkende cognities kunnen bestaan ten aanzien van hypoglykemieën en hypoglykemie unawareness, waardoor interventies om unawareness en het risico op ernstige hypoglykemieën te verminderen waarschijnlijk niet of minder effectief zullen zijn. Een opvallende recente bevinding is dat (sterk) verminderd cognitief functioneren met name bij (oudere) patiënten met DM2 is geassocieerd met een later risico op een ernstige hypoglykemie. Dit zou verband kunnen houden met de complexiteit van glucoseregulatie en de, in geval van insulinebehandeling, noodzaak voor zelfcontrole en zelfregulatie. Bij deze patiënten kan dus beter niet worden gestreefd naar te scherpe glucoseregulatie en dient aan vermijden van hypoglykemieën een groter gewicht worden gehangen.

Inleiding

Hypoglykemieën zijn de meest voorkomende, acute bijwerking van glucoseverlagende behandeling met insuline, en in mindere mate van behandeling met sulfonylureumderivaten. Hypoglykemieën vormen de voornaamste beperking voor optimale glucoseregulatie bij patiënten met DM1 of DM2 die met intensieve insulinetherapie worden behandeld.

Bij mensen zonder diabetes verloopt de respons van het lichaam op een hypoglykemie volgens een vast, hiërarchisch patroon, waarbij bij een plasmaglucose van 4,2 mmol/l de endogene insulineproductie stopt, bij een plasmaglucose van 3,8 mmol/l de hormonale tegenregulatie op gang komt, bij 3,4 mmol/l adrenerge symptomen worden ervaren, er bij 3,0 mmol/l neuroglycopene symptomen komen, bij 2,4 mmol/l cognitieve functiestoornissen en bij een plasmaglucose van 1,8 mmol/l er bewustzijnsverlies optreedt. Dit patroon kan bij patiënten met diabetes verstoord worden. Enerzijds kunnen alle genoemde drempelwaarden lager worden door een adaptatiemechanisme dat al kan plaatsvinden bij één enkele (nachtelijke) hypoglykemie. Anderzijds kan (autonome) neuropathie dit hiërarchische patroon eveneens verstoren. In beide gevallen dalen de drempelwaarden voor het optreden van symptomen sneller dan die van cognitieve functiestoornissen en bewustzijnsverlies, waardoor de tijdsduur om adequaat te reageren vermindert (‘verminderde hypoglykemie awareness’) of zelfs verdwijnt als de cognitieve functiestoornissen eerder optreden dan de symptomen (‘hypoglykemie unawareness’). Het gedurende enkele weken vermijden van hypoglykemieën kan het adaptatiemechanisme omkeren en zo de tegenregulatie verbeteren of zelfs herstellen. De (autonome) neuropathie is niet omkeerbaar.

Ongeveer 25-30% van de patiënten met DM1 en 8-10% van de patiënten met insulinebehandelde DM2 kampt met sterk verminderde hypoglykemie awareness of hypoglykemie unawareness. Deze patiënten lopen vanzelfsprekend het grootste risico op met name ernstige hypoglykemieën. Een ernstige hypoglykemie wordt gedefinieerd als een hypoglykemie waarbij hulp van anderen nodig is om deze te bestrijden. Meestal is er dan sprake van bewustzijnsverlies of convulsies. Soms wordt er onderscheid gemaakt tussen hulp van omstanders en medisch professionele hulp. Kennis van de risicofactoren van hypoglykemie unawareness kan behulpzaam zijn om het risico op (ernstige) hypoglykemieën bij (individuele) patiënten met diabetes in te schatten. Met deze kennis kunnen maatregelen worden getroffen het risico op deze hypoglykemieën te verminderen, geassocieerde schade te voorkomen en de mate waarin gestreefd dient te worden naar scherpe glucoseregulatie aan te passen.

Conclusies

HOOG

Het is aannemelijk dat hypoglykemie unawareness een risicofactor is voor het optreden van ernstige hypoglykemie.

 

A2 Donnelly et al., 2004; Faerch et al., 2011

B Akram et al., 2006; Pedersen-Bjergaard et al., 2004; ter Braak et al., 2000

 

HOOG

Het is aannemelijk dat de scherpte van de diabetesregulatie (HbA1c) geen grote risicofactor is voor het optreden van ernstige hypoglykemie.

 

A2 Allen et al., 2001; Donnelly et al., 2004; Faerch et al., 2011; Punthakee et al., 2012

B Akram et al., 2006; Hirai et al., 2007; Pedersen-Bjergaard et al., 2004; ter Braak et al., 2000

 

HOOG

Het is waarschijnlijk dat er geen relatie is tussen leeftijd en het optreden van ernstige hypoglykemie.

 

A2 Allen et al., 2001; Donnelly et al., 2004; Punthakee et al., 2012

B Akram et al., 2006; Bulsara et al., 2007; Hirai et al, 2007; Pedersen-Bjergaard et al., 2004

 

HOOG

Het is aannemelijk dat er geen relatie is tussen socio-demografische factoren en het optreden van ernstige hypoglykemie.

 

A2 Donnelly et al., 2004; Punthakee et al., 2012

B Akram et al., 2006; Pedersen-Bjergaard et al., 2004; ter Braak et al., 2000

 

MATIG

Het is aannemelijk dat het hebben van microvasculaire complicaties een risicofactor is voor het optreden van ernstige hypoglykemie.

 

A2 Punthakee et al., 2012

B Akram et al., 2006; Hirai et al., 2007; Pedersen-Bjergaard et al., 2004

 

MATIG

Het is mogelijk dat slechte cognitieve functie een risicofactor is voor het optreden van ernstige hypoglykemie.

 

A2 Punthakee et al., 2012

 

LAAG

Onder de 65 jaar is het aannemelijk dat leeftijd geen risicofactor is voor hypoglykemie unawareness. Daarboven is de invloed van leeftijd niet uitgesloten.

 

B Murata et al., 2004

C Holstein et al., 2005; Schouwenburg et al., 2008

D Bremer et al., 2009; Broers et al., 2002

 

LAAG

Het is aannemelijk dat neuropathie een risicofactor is voor hypoglykemie unawareness.

 

B Murata et al., 2004

C Holstein et al., 2005

D Broers et al., 2002

 

LAAG

Het is aannemelijk dat Gly23Lys polymorfisme van het KCNJ11 gen (coderend voor het KATP-kanaal van de glucosesensor in de hypothalamus) geen risicofactor is voor hypoglykemie unawareness.

 

C Holstein et al., 2005

 

LAAG

Het is mogelijk dat homozygotie van de Gly16 variant van het ß2 adrenerge receptor gen een risicofactor is voor hypoglykemie unawareness.

 

C Schouwenberg et al., 2008

 

MATIG

Er zijn aanwijzingen dat het ACE-genotype en de hoogte van de ACE-spiegel gecorreleerd zijn met het risico op ernstige hypoglykemie, maar niet met hypoglykemie unawareness.

 

A2 Faerch et al., 2011

B Bulsare et al., 2007

 

LAAG

Er zijn aanwijzingen dat roken een risicofactor is voor het optreden van ernstige hypoglykemie.

 

B Pedersen-Bjergaard et al., 2004; Hirai et al., 2007

 

LAAG

Er zijn aanwijzingen dat diabetesduur een geringe risicofactor is voor hypoglykemie unawareness.

 

B Murata et al., 2004

C Holstein et al., 2005; Schouwenburg et al., 2008

D Broers et al., 2002

 

LAAG

Er zijn aanwijzingen dat hypoglykemie unawareness minder vaak optreedt bij CSII dan bij insuline injecties.

 

D Broers et al., 2002

 

LAAG

Het is onwaarschijnlijk dat psychosociale factoren significante invloed hebben op ontstaan van hypoglykemie unawareness; wel zijn er waarschijnlijk bepaalde afwijkende cognities die unawareness in stand houden.

 

B Murata et al., 2004

D Broers et al., 2002; Rogers et al., 2001

Samenvatting literatuur

1. Risicofactoren ernstige hypoglykemie

Allen et al. (2001) verrichten een prospectief onderzoek onder 415 patiënten met DM1 in cohort uit de algemene bevolking. Zij vonden dat hypoglykemieën frequent voorkwamen, en dat ze bij ongeveer 35% van de patiënten twee-vier keer per week voorkwamen. Ernstige hypoglykemie kwam veel minder vaak voor. Ernstige hypoglykemieën waren geassocieerd met een lager HbA1c (odds ratio 1,5 per 2% lager HbA1c) en met hogere leeftijd.

Akram et al. (2006) verrichtten een retrospectieve enquête onder 401 opeenvolgende patiënten met DM2 over het optreden van hypoglykemie in het verleden, hypoglykemie awareness en sociaal-demografische factoren. Ernstige hypoglykemieën traden op bij 16,5% met een incidentie van 0,44 episodes per persoon jaar. Risicofactor bleek het bestaan van perifere neuropathie, terwijl het gebruik van ace-remmers of AT-2 antagonisten juist beschermden, en het HbA1c niet geassocieerd was met het risico op een ernstige hypoglykemie.

In de studie van Ter Braak et al. (2000) was de incidentie van ernstige hypoglykemie hoog met 150 episodes per 100 patiëntjaren. Negentien procent had een ernstige hypoglykemie die gecompliceerd werd door coma, een insult of behandeling met glucagon of intraveneus glucose.

Een prospectieve cohortstudie van Donnelly et al (2004) onder 267 willekeurig gekozen patiënten met DM1 of met insulinebehandelde DM2 onderzocht de risicofactoren voor ernstige hypoglykemie gedurende één maand. Naast demografische parameters en het HbA1c werd gekeken naar sociale deprevatie met de Carstairs score en naar hypoglykemie awareness met behulp van de Hypoglycaemia Awareness Assessment vragenlijst. Bij DM1 waren eerdere ernstige hypoglykemieën in de maand tevoren (odds ratio 4,6; p=0,006) en co-medicatie (odds ratio 3,5; p=0,048) geassocieerd met het optreden van ernstige hypoglykemie. Er was geen relatie met hypoglykemie awareness, HbA1c, intensieve insulinetherapie of de duur van het insulinegebruik. Bij DM2 bleek ook eerdere ernstige hypoglykemie in de maand tevoren (odds ratio 12,1; p<0,0001) en de duur van het insulinegebruik (odds ratio 1,1; p=0,01) een risicofactor voor ernstige hypoglykemie. Dit gold niet voor de overige parameters, waaronder hypoglykemie awareness en sociale deprevatie.

In Denemarken en het Verenigd Koninkrijk is een grote, vrij goed uitgevoerde, maar retrospectieve studie verricht door Pedersen-Bjergaard et al. (2004) bij 1183 poliklinische patiënten met DM1 naar het optreden van ernstige hypoglykemie in het jaar tevoren. In deze studie bleek dat een klein aantal patiënten (5%) verantwoordelijk was voor een groot deel van de ernstige hypoglykemieën (54%). Risicofactoren waren een gestoorde hypoglykemie awareness (OR 6,2; p<0,0001) of hypoglykemie unawareness (OR 10; p<0,0001). Daarnaast bleek ook roken een risicofactor, zij het met een zwakke voorspellende waarde (OR 1,47; p=0,0038). Alle overige factoren, waaronder leeftijd, duur van diabetes, behandeling met RAAS-remmers, overige diabetische complicaties, opleiding en sociale omstandigheden hadden geen significante correlatie.

Een cross-sectionele analyse van 537 patiënten met DM1 van een cohortstudie uit de algemene populatie van Wisconsin, Verenigde Staten (Hirai et al., 2007), vond ook een relatie tussen roken en het risico op ernstige hypoglykemie (OR 2,65; p<0,05). Daarnaast was er een beschermend effect van waist-to-hip-ratio (OR 0,60; p<0,05); er was geen relatie met onder andere HbA1c, intensieve insulinetherapie, complicaties en ernstige hypoglykemie in het verleden.

Naar serum ACE-activiteit als risicofactor voor ernstige hypoglykemie is een aantal onderzoeken verricht, allen bij patiënten met DM1. In verschillende Deense onderzoeken is een relatie gevonden tussen de hoogte van de serum ACE-spiegel en de incidentie van ernstige hypoglykemieën, met een relatief risico van 1,34 (p=0,0003) voor iedere 10 E/l hogere spiegel (onder andere Faerch et al., 2011). Bij volwassenen met DM1 die geen ACE-remmer gebruikten was het relatief risico in het hoogste kwartiel van ACE-activiteit 3,2 ten opzichte van de overige patiënten. Één van de onderzoeken laat ook een verhoogd relatief risico op hypoglykemie unawareness zien (3,9; p=0,002) (Faerch et al., 2011), maar andere niet (Pedersen-Bjergaard et al., 2001). Ook het DD genotype dat codeert voor hoge ACE-activiteit is in Deens onderzoek gerelateerd aan risico op ernstige hypoglykemieën (RR versus II genotype 3,2; p=0,05) (Pedersen-Bjergaard et al., 2001). In een onderzoek onder Deense kinderen <15 jaar met DM1 bleek het serum ACE hoger bij kinderen die in 10 jaar één of meer ernstige hypoglykemieën hadden doorgemaakt (59,5 vs 57,8 E/l; p=0,0497). Verder was de diabetesduur langer (5,9 vs 4,8 jaar; p<0,0001) en de insulinedosering hoger (0,99 vs 0,94 E/kg, niet significant bij jongens, wel bij meisjes (p=0,03)). In een Schots onderzoek (Zammitt et al., 2007) onder 300 mensen met DM1 werd een hele zwakke relatie gevonden tussen ACE-activiteit en ernstige hypoglykemieën (R=0,115, p=0,047). Bulsara et al. (2007) vonden bij 585 Australische kinderen <18 jaar geen relatie tussen ACE genotype en risico op hypoglykemieën. Wel waren de duur van diabetes (OR 1,11; p<0,0001) en het HbA1c (OR 0,78; p<0,0001) geassocieerd met ernstige hypoglykemieën. Ook bij patiënten met DM2 werd geen relatie gevonden tussen ACE genotype en risico op ernstige hypoglykemieën (Freathy et al., 2006). Opvallend is dat er geen goede mechanistische verklaring is voor de associatie tussen ACE en ernstige hypoglykemieën. De relatie is alleen onderzocht bij patiënten die geen ACE-remmer gebruikten; of behandeling met een ACE-remmer dit risico veranderd is niet bekend.

Derijks et al. (2008) onderzochten in een database van 1 miljoen patiënten het gebruik van antidepressiva bij 549 patiënten die orale glucoseverlagende middelen of insuline gebruikten (niet gedifferentieerd naar DM1 of DM2) en opgenomen waren in het ziekenhuis vanwege een hypoglykemie, in vergelijking met 1897 controles. Als antidepressiva >drie jaar gebruikt werden dan was er een significante odds ratio van 2,75; korter, recent of eerder gebruik van antidepressiva was niet geassocieerd met een verhoogd hypoglykemierisico (OR 1,36, 1,08 en 1,13; allen niet significant). Het ging hier alleen om hypoglykemieën waarvoor ziekenhuisopname noodzakelijk was. Mogelijke vertekening door een achtergrond van depressie bij de antidepressivagebruikers is niet uitgesloten. Bovendien is er niet gecorrigeerd voor autonome neuropathie, een risicofactor voor hypoglykemie unawareness en daardoor voor ernstige hypoglykemieën, waarvoor het antidepressivum amitriptyline vaak wordt voorgeschreven.

In een post-hoc analyse van de ADVANCE studie (de Galan et al., 2009) werd onder ruim 11000 patiënten met DM2 gevonden dat een verminderde cognitieve functie, gemeten met de minimal mental state examination (MMSE), predisponeerde voor een verhoogd risico op ernstige hypoglykemieën. Punthakee et al. (2012) vonden bij 2977 oudere patiënten (55-79 jaar) met DM2 ook dat een verminderde cognitieve functie de kans op een ernstige hypoglykemie, al dan niet medische zorg vereisend, verhoogde. Per vijf punten afname van de Digital Symbol Substitution Test (DSST) nam de kans op een ernstige hypoglykemie met 13% (zonder medische zorg) respectievelijk 10% (met medische zorg) toe. Voor meerdere hypoglykemische episodes was dat respectievelijk 18% en 13%. Deze resultaten zijn bekeken in meerdere modellen met vergelijkbare uitkomsten.

 

Bewijskracht van de literatuur

In de meeste onderzoeken is hypoglykemie unawareness een risicofactor voor ernstige hypoglykemieën. Bij nadere beschouwing is in het onderzoek waar de sterkste relatie werd gevonden de mate van hypoglykemie awareness vastgesteld aan de hand van één enkele vraag (voel je hypoglykemieën goed, matig of niet) (Pedersen-Bjergaard et al., 2004). Deze vraag geeft over het algemeen een overschatting van de prevalentie van hypoglykemie unawareness en correleert matig met gevalideerde vragenlijsten van Gold et al. (1994) en Clarke et al. (1995) om hypoglykemie awareness te classiferen (Geddes et al., 2007). Onderzoeken die gebruik maakten van de methode volgens Gold (Donnelly et al., 2004) of Clarke (Ter Braak et al., 2000) vonden een veel minder sterke of geen significante relatie tussen ernstige hypoglykemieën en verminderde hypoglykemie awareness. Wel rapporteert Ter Braak et al. (2000) een verhoogd risico op ernstige hypoglykemieën indien hypoglykemische symptomen pas bij een bloedglucose <3,0 mmol/l worden opgemerkt, ook een vorm van verminderde awareness. De relatie tussen unawareness en ernstige hypoglykemieën is biologisch zeer plausibel, maar de wetenschappelijke bewijskracht voor met name de grootte van het effect is slechts matig tot redelijk.

De bewijskracht voor de scherpte van diabetesregulatie (HbA1c) als onafhankelijke risicofactor voor ernstige hypoglykemieën is beperkt. In het onderzoek van Allen et al. (2001) bleek een odds ratio van 1,5 per 2% lager HbA1c. In het onderzoek van Faerch et al. (2011) was een lager HbA1c alleen een risicofactor in univariate, maar niet in multivariate analyse. Geen van de andere onderzoeken vond een relatie tussen het HbA1c en de kans op een ernstige hypoglykemie.

De bewijskracht voor een relatie tussen de duur van diabetes of de leeftijd en ernstige hypoglykemie is eveneens matig. Slechts een deel van de onderzoeken vindt een significante relatie met diabetesduur, maar geen van de onderzoeken rapporteert een significante relatie met de leeftijd. Bij mensen met DM2 is er een relatie gevonden tussen de duur van insulinegebruik en ernstige hypoglykemieën (Donnelly et al., 2004). Er zijn geen aanwijzingen dat socio-demografische factoren het risico op ernstige hypoglykemie beïnvloeden.

Bij de meeste, zij het niet alle, onderzoeken waarin complicaties werden onderzocht als risicofactor voor ernstige hypoglykemie werd alleen voor perifere neuropathie een significant verband gevonden. De bewijskracht hiervoor is vrij groot.

Derijks et al. (2008) vonden in een goed uitgevoerde studie bij een vrij groot cohort over een langere periode een verband tussen gebruik van antidepressiva en ernstige hypoglykemieën, maar alleen bij gebruik langer dan drie jaar. In een ander onderzoek werd geen verband gevonden (Akram et al., 2006). Bovendien is niet gecorrigeerd voor autonome neuropathie. De bewijskracht is derhalve matig.

Naar het verband tussen roken en ernstige hypoglykemie zijn een grote en een relatief kleine studie verricht, die beide een verband tonen (odds ratio respectievelijk 2,65 en 1,47). Deze studies zijn goed uitgevoerd en de uitkomsten zijn consistent. Echter, omdat een duidelijke biologische verklaring ontbreekt en niet gecorrigeerd is voor levensstijl en geassocieerde risicofactoren, is de bewijskracht voor een rechtstreeks causaal verband matig.

De bewijskracht voor ACE-genotype en serum ACE-activiteit als risicofactor voor ernstige hypoglykemieën is matig tot gering. Er zijn twee onderzoeken verricht bij kinderen en één (kleiner) onderzoek bij volwassenen met DM1, die geen ACE-remmers gebruikten. Het optreden van ernstige hypoglykemie werd onderzocht middels een retrospectieve enquête. De relatie is eigenlijk alleen gevonden in Scandinavië (met name Denemarken), terwijl in Schotland het verband zwak was en in een Australisch cohort afwezig. Uit nog ongepubliceerde Nederlandse data wordt evenmin een relatie tussen ACE-genotype en ernstige hypoglykemieën of hypoglykemie unawareness bij DM1 gevonden. Een goed verklarend mechanisme is niet bekend.

De bewijskracht dat verminderde cognitieve functie een risicofactor is voor een ernstige hypoglykemie bij oudere patiënten (>55 jaar) met DM2 is redelijk. Het verband is onderzocht in twee grote, goed uitgevoerde prospectieve studies met een follow-up van ongeveer vijf jaar en er zijn verschillende methoden toegepast voor het meten van cognitieve functie. De resultaten zijn biologisch plausibel.

 

2. Risicofactoren hypoglykemie unawareness

In het onderzoek van Pedersen-Bjergaard et al. (2001) werd bij 207 patiënten met DM1 het verband onderzocht tussen ernstige hypoglykemieën en de serum ACE-spiegel en het ACE-genotype dat een hoge ACE-spiegel veroorzaakt. Tevens werd bij alle patiënten een inschatting gemaakt van de mate van hypoglykemie awareness. Hypoglykemie unawareness was bij iets minder dan de helft van de patiënten aanwezig en bleek sterk geassocieerd met incidentie van ernstige hypoglykemieën (RR 5,2), maar niet met een bepaald ACE-genotype.

Holstein et al. (2005) verrichtten een cohortstudie bij 217 patiënten met DM1 (of LADA) naar de rol van het Glu23Lys polymorfisme in het KCNJ11-gen, hetgeen codeert voor een subunit van het KATP kanaal, dat weer van belang is voor de centrale glucosesensor in de hypothalamus. Hypoglykemie awareness werd vastgesteld volgens de methodes van Clarke en Gold, en er werd tevens gekeken naar diverse factoren, waaronder eerdere ernstige hypoglykemieën, huidige gezondheidstoestand, co-medicatie, voorgeschiedenis, microvasculaire complicaties, dieet, alcoholgebruik, roken, lichamelijke inspanning en de psychosociale toestand. Er werd geen verschil gevonden in het Glu23Lys polymorfisme (p=0,57). Wel werden in multivariate analyse andere determinanten van hypoglykemie unawareness gevonden: gemeten aan het relatief risico bedroeg dit voor HbA1c 0,61 (p=0,002), oftewel 1,6 voor elke 1% lager HbA1c, diabetesduur 2,94 (p=0,025) en afwezigheid van C-peptide 5,56 (p=0,004). De overige factoren waren niet significant gerelateerd aan hypoglykemie unawareness.

In het onderzoek van Broers et al. (2002) werd bij 98 mensen met DM1 een verband gevonden tussen hypoglykemie unawareness, gemeten aan de hand van een gestandaardiseerde vragenlijst en percentage van correct herkende hypoglykemieën gedurende vier-zes weken, en duur van de diabetes, voorafgaande hypoglykemieën, leeftijd en geslacht (mannen meer dan vrouwen). Daarnaast bleek het hebben van een gevarieerd leven, gebruik van een insulinepomp en een juiste inschatting van (individuele) symptomen die duiden op hypoglykemieën (‘symptom beliefs’) geassocieerd met betere awareness. In multivariate analyse, die slechts 60 patiënten met volledige datasets betrof, bleken alleen diabetesduur, insulinepompgebruik en ‘symptom beliefs’ nog geassocieerd met mate van symptoomherkenning. Echter, deze variabelen konden slechts 17% van de variatie in hypoglykemie awareness verklaren.

Schouwenberg et al. (2008) deed onderzoek naar de aanwezigheid van een polymorfisme van de beta-2-adrenerge receptor bij 85 patiënten met DM1. Homozygotie voor de glycine-16 (Gly16) variant is geassocieerd met verminderde gevoeligheid van de deze receptor na herhaalde expositie aan catecholaminen. Gly16 homozygotie van deze receptor bleek in vergelijking met homozygotie van arginine of heterozygotie op deze positie onafhankelijk verband te houden met aanwezigheid van unawareness, geclassificeerd aan de hand van de Clarke vragenlijst (odds ratio 3,4, p=0,014). In een nog niet gepubliceerde, maar wel in abstractvorm aanwezige, analyse van 485 patiënten met DM1 blijkt dit verband echter minder sterk (odds ratio 1,4, p=0,04) en verdwijnt het verband in multivariate analyse. In dit laatste onderzoek zijn diabetesduur, lager HbA1c, neuropathie en gebruik van antidepressiva wel onafhankelijk geassocieerd met unawareness (A’Campo et al., 2010).

Rogers et al. (2011) verrichtten een onderzoek onder 17 patiënten met op klinische gronden vastgestelde hypoglykemie unawareness. In semi-gestructureerde interviews werd gevraagd naar de ervaringen, zorgen, kennis en cognities rondom hypoglykemie unawareness. Er konden twee groepen patiënten worden geïdentificeerd: zij die zich veel zorgen maakten over hypoglykemie unawareness en zij die zich hierover weinig of geen zorgen maakten. De tweede groep viel uiteen in vier categorieën: A. patiënten die de aanwezigheid van hypoglykemie unawareness zagen als normaal onderdeel van diabetes; B. patiënten die de gevaren van hypoglykemieën onderschatten; C. patiënten die de ‘ziekterol’ wilden vermijden en daarom asymptomatische hypoglykemieën niet behandelden; en D. patiënten die de effecten van hyperglykemie overschatten. Alleen de patiënten in de eerste groep waren gemotiveerd om van hypoglykemie unawareness af te komen. Ook met behulp van een (achteraf afgeleide) verkorte vragenlijst konden de patiënten ingedeeld worden in de juiste categorie. Deze vragenlijst kan wellicht in de dagelijkse praktijk worden toegepast.

In een prospectief observationeel onderzoek van Murata et al. (2004) werd aan 344 Amerikaanse patiënten met DM2 gevraagd aantal hypoglykemieën en de mate waarin deze gepaard gingen met symptomen gedurende 52 weken te noteren. Hypoglykemieën, gedefinieerd als een glucosespiegel ≤3.3 mmol/l, werden geclassificeerd aan de hand van een symptoomscore: “0” bij afwezigheid van symptomen, “1” bij typische symptomen en “2” indien er sprake was van verminderd bewustzijn of er hulp van buitenaf nodig was. De hoogte van de score was gerelateerd aan de ernst van de hypoglykemie. Hoger HbA1c, aanwezigheid van microvasculaire complicaties en betere diabeteskennis (gemeten aan de hand van een zogenaamde diabeteskennistest) waren geassocieerd met hogere symptoomscores, een hogere leeftijd was geassocieerd met een lagere score.

Bremer et al. (2009) vergeleken de reactie op een experimentele hypoglykemie met behulp van een hyperinsulinemische glucose clamp tussen 13 oudere patiënten met DM2 en 13 patiënten van middelbare leeftijd. Ongeveer de helft van de patiënten gebruikten insuline. De hormonale reacties van ondermeer glucagon en adrenaline tijdens de hypoglykemie verschilden niet tussen de twee groepen, maar oudere patiënten bleken duidelijk minder en minder sterke symptomen te ontwikkelen dan patiënten van middelbare leeftijd. Ook bleek maar één van de oudere patiënten door te hebben dat er sprake was van hypoglykemie tegen zeven van de middelbare patiënten (p=0.011).

 

Bewijskracht van de literatuur

De meeste onderzoeken op het terrein van hypoglykemie unawareness zijn betrekkelijk klein of experimenteel van opzet. Dit heeft onmiskenbaar gevolgen voor de zeggingskracht van bepaalde associaties en met name het ontbreken daarvan.

In de kwantitatief grootste onderzoeken is diabetesduur bij DM1 een onafhankelijke risicofactor voor hypoglykemie unawareness (Boers et al., 2002; Holstein et al., 2005; A’Campo et al., 2010), terwijl dit in kleinere studies (Schouwenberg et al., 2008) niet het geval is. Bij DM2 vonden Murata et al. (2004) evenmin een verband tussen diabetesduur en hypoglykemie unawareness. Dit kan samenhangen met het feit dat hypoglykemieën en dus hypoglykemie unawareness bij DM2 veel minder vaak voorkomen, maar heeft ook te maken met de atypische wijze waarop de ernst van unawareness werd ingeschat. Immers, het asymptomatisch verlopen van een hypoglykemie kan duiden op unawareness, maar werd in dit onderzoek met 0 punten op een schaal van 2 niet als zodanig gescoord. Derhalve kan sterk getwijfeld worden aan de validiteit van deze studie. De bewijskracht voor diabetesduur als risicofactor voor hypoglykemie unawareness is voor DM1 redelijk en voor DM2 onvoldoende onderzocht; de mate van het effect is onduidelijk.

Leeftijd bleek, in vrijwel alle onderzoeken waarin naar deze factor is gekeken, bij DM1 geen onafhankelijke risicofactor voor hypoglykemie unawareness (Broers et al., 2002; Holstein et al., 2005; Murata et al., 2004; Schouwenburg et al., 2008). De patiënten in deze studies waren echter gemiddeld 40-50 jaar en zelden ouder dan 60 jaar. Het in omvang beperkte onderzoek van Bremer et al. (2009) suggereert wel verminderde awareness bij patiënten ≥65 jaar met DM2. Echter, aangezien deze patiënten langer diabetes hadden dan de controlegroep, is niet aangetoond dat dit effect onafhankelijk is van de diabetesduur. Het onderzoek van Murata et al. (2004) kan om methodologische tekortkomingen (zie boven) op dit punt niet worden beoordeeld. De bewijskracht van de literatuur dat er geen verband is tussen leeftijd en hypoglykemie unawareness is dus vrij groot voor DM1 onder de 65 jaar. Bij oudere patiënten (met DM2) is een verband niet uitgesloten, noch aangetoond.

Verschillende onderzoeken hebben naar het verband gekeken tussen microvasculaire complicaties en hypoglykemie unawareness (Broers et al., 2002; Holstein et al., 2005; Murata et al., 2004; A’Campo et al., 2010). In het nog niet gepubliceerde onderzoek van A’ Campo et al. (2010) was autonome neuropathie onafhankelijk geassocieerd met unawareness, gemeten met een gestandaardiseerde vragenlijst. Gezien de rol van het autonome zenuwstelsel bij het ontstaan van bepaalde hypoglykemiesymptomen lijkt dit plausibel. Toch vonden twee andere studies niet dat hypoglykemie unawareness gerelateerd was aan neuropathie (Broers et al., 2002) of aan microvasculaire complicaties in het algemeen (Holstein et al., 2005). Dit kan liggen aan het geringe patiëntenaantal en de lage prevalentie van neuropathie (Broers et al., 2002) of aan het samenvoegen van alle complicaties, waardoor een mogelijke relatie met één daarvan wordt gemaskeerd (Holstein et al., 2005). Het onderzoek van Murata et al. (2004) kan om methodologische tekortkomingen (zie boven) op dit punt niet worden beoordeeld. De bewijskracht van de literatuur voor een verband tussen neuropathie en hypoglykemie unawareness is daarom matig.

Broers et al. (2002) vonden bij patiënten met DM1 een onafhankelijk verband tussen insulinepomptherapie en betere hypoglykemie awareness in vergelijking met injecties. Het verband was gebaseerd op slechts acht (van de 98) patiënten en zou ook verklaard kunnen worden door confounding by indication (bijvoorbeeld door meer zelfcontrole en bewuster omgaan met diabetes). Murata et al. (2004) vonden geen verband tussen insulinetherapie versus orale glucoseverlagende middelen met hypoglykemie unawareness bij DM2, maar de validiteit van deze studie is al in twijfel getrokken.

Twee onderzoeken hebben zich gericht op psychosociale factoren in relatie tot hypoglykemie unawareness. Broers et al. (2002) vonden uit een hele reeks aan psychologische factoren dat alleen de mate waarin hypoglykemieverschijnselen werden vertrouwd zwak gerelateerd was met betere awareness. Het onderzoek van Rogers et al. (2012) laat zien dat er bij patiënten verschillende cognities kunnen bestaan die hypoglykemie unawareness in stand houden. De prevalentie van deze factoren en de grootte van het effect zijn onbekend. Al met al is de bewijskracht dat psychosociale factoren invloed hebben op hypoglykemie unawareness matig tot zwak te noemen.

Omdat klinische en psychologische factoren slechts een deel van hypoglykemie unawareness bij DM1 verklaren, zouden er genetische invloeden kunnen zijn. Hier is slechts beperkt onderzoek naar gedaan. Het onderzoek van Pedersen-Bjergaard et al. (2001) vond geen verband tussen hypoglykemie unawareness en het ACE-genotype, terwijl er wel een verband was tussen deze factoren met incidentie van ernstige hypoglykemieën. Het onderzoek van Holstein et al. (2005) toonde ook geen verband tussen hypoglykemie unawareness en het Glu23Lys polymorfisme in een gen dat codeert voor het KATP-kanaal. Het onderzoek van Schouwenberg et al. (2008) vond wel een relatie met homozygotie voor de Gly16 variant van de beta-2-adrenerge receptor (OR 3,4), maar een later onderzoek in een ander, groter, cohort vond een veel minder sterk verband. De bewijskracht voor een bijdrage van dit polymorfisme van de beta-2-adrenerge receptor aan hypoglykemie unawareness is dus matig.

Referenties

  1. A’Campo, T., Schouwenberg, B., Veldman, B., Tack, C.J., & de Galan, B.E. (2010). Prevalence and risk factors of hypoglycaemia unawareness and severe hypoglycaemia in patients with type 1 diabetes. Diabetologia, 53(1), S239.
  2. Akram, K., Pedersen-Bjergaard, U., Carstensen, B., Borch-Johnsen, K., & Thorsteinsson, B. (2006). Frequency and risk factors of severe hypoglycaemia in insulin-treated Type 2 diabetes: a cross-sectional survey. Diabetes.Med., 23, 750-6.
  3. Allen, C., LeCaire, T., Palta, M., Daniels, K., Meredith, M., D'Alessio, D.J., & Wisconsin Diabetes Registry Project. (2001). Risk factors for frequent and severe hypoglycemia in type 1 diabetes. Diabetes Care, 24, 1878-81.
  4. ter Braak, E.W., Appelman, A.M., Van de Laak, M.F., Stolk, R.P., van Haeften, T.W., & Erkelens, D.W. (2000). Clinical characteristics of type 1 diabetic patients without without severe hypoglycemia. Diabetes Care, 23(10), 1467-71.
  5. Bremer, J.P., Jauch-Chara, K., Hallschmid, M., Schmid, S., & Schultes, B. (2009). Hypoglycemia unawareness in older compared with middle-aged patients with type 2 diabetes. Diabetes Care, 32, 1513-7.
  6. Broers, S., Van Vliet, K.P., Everaerd, W., Le Cessie, S., & Radder, J.K. (2002). Modest contribution of psychosocial variables to hypoglycaemic awareness in Type 1 diabetes. J Psychosom Res., 52, 97-106.
  7. Bulsara, M.K., Holman, C.D., Van Bockxmeer, F.M. Davis, E.A., Gallego, P.H., Beilby, J.P., Palmer, L.J., Choong, C,… (2007). The relationship between ACE genotype and risk of severe hypoglycaemia in a large population-based cohort of children and adolescents with type 1 diabetes. Diabetologia, 50, 965-71.
  8. Clarke WL, Cox DJ, Gonder-Frederick LA, Julian D, Schlundt D, Polonsky W. (1995) Reduced awareness of hypoglycemia in adults with IDDM. A prospective study of hypoglycemic frequency and associated symptoms. Diabetes Care. 18(4):517-22.
  9. Derijks HJ, Heerdink ER, De Koning FH, Janknegt R, Klungel OH, Egberts AC. (2008) The association between antidepressant use and hypoglycaemia in diabetic patients: a nested case-control study. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 17(4):336-44.
  10. Donnelly, L.A., Morris, A.D., Frier, B.M., Ellis, J.D., Donnan, P.T., Durrant, R., Band, M.M., Reekie, G.,…. (2004). Freqency and predictors of hypoglycaemia in Type 1 and insulin-treated Type 2 diabetes: a population-based study. Diabet. Med., 22, 749-55.
  11. Gold AE, MacLeod KM, Frier BM. (1994) Frequency of severe hypoglycemia in patients with type I diabetes with impaired awareness of hypoglycemia. Diabetes Care 17(7):697-703.
  12. Faerch, L., Pedersen-Bjergaard, U., & Thorensteinsson, B. (2011). High serum ACE activity predicts severe hypoglycaemia over time in patients with type 1 diabetes. J Clin Lab Invest., 71, 620-4.
  13. Freathy RM, Lonnen KF, Steele AM, Minton JA, Frayling TM, Hattersley AT, Macleod KM. (2006) The impact of the angiotensin-converting enzyme insertion/deletion polymorphism on severe hypoglycemia in Type 2 diabetes. Rev Diabet Stud. 3(2):76-81.
  14. de Galan, B.E., Zoungas, S., Chalmers, J., Anderson, C., Dufouil, C., Pillai, A.,. Cooper, M., Grobbee, D.E.,…(2009). Cognitive function and risks of cardiovascular disease and hypoglycaemia in patients with type 2 diabetes: the Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron Modified Release Controlled Evaluation (ADVANCE) trial. Diabetologia, 52, 2328-36.
  15. Geddes, J., Wright, R.J., Zammitt, N.N., Deary, I.J., & Frier, B.M. (2007). An evaluation of methods of assessing impaired awareness of hypoglycemia in type 1 diabetes. Diabetes Care, 30, 1868-9.
  16. Hirai, F.E., Moss, S.E., Klein, B.E., & Klein, R. (2007). Severe hypoglycemia and smoking in a long-term type 1 diabetic population. Diabetes Care, 30, 1437-41.
  17. Holstein, A., Plaschke, A., Stumvoll, M., & Kovacs, P. (2005). The Glu23Lys polymorphism in KCNJ11 and impaired hypoglycaemia awareness in patients with type 1 diabetes. J Hum Genet., 50, 530-3.
  18. Murata, G.H., Duckworth, W.C., Shah, J.H., Wendel, C.S., Hoffman, R.M., & Diabetes Outcomes in Veterans Study. (2004). Factors affecting hypoglycemia awareness in insulin-treated type 2 diabetes. The Diabetes Outcomes in Veterans Study (DOVES). Diabetes Res Clin Pract., 65, 61-7.
  19. Pedersen-Bjergaard, U., Agerholm-Larsen, B., Pramming, S., Hougaard, P., & Thorsteinsson, B. (2001). Activity of angiotensin-converting enzyme and risk of severe hypoglycaemia in type 1 diabetes mellitus. Lancet, 357, 1248-53.
  20. Pedersen-Bjergaard, U., Pramming, S., Heller, S.R., Wallace, T.M., Rasmussen, A.K., Jørgensen, H.V., Matthews, D.R., Hougaard, P.,… (2004). Severe hypoglycaemia in 1076 adult patients with type 1 diabetes: influence of risk markers and selection. Diabetes Metab Res Rev., 20, 479-86.
  21. Punthakee, Z., Miller, M.E., Launer, L.J., Williamson, J.D., Lazar, R.M., Cukierman-Yaffee, T., Seaquist, E.R., Ismail-Beigi, F.,…. (2012). Poor cognitive function and risk of severe hypoglycemia in type 2 diabetes. Diabetes Care, 35, 787-93.
  22. Rogers, H.A., De Zoysa, N., & Amiel, S.A. (2012). Patient experience of hypoglycaemia unawareness in Type 1 diabetes: are patients appropriately concerned? Diabet Med., 29, 321-7.
  23. Schouwenberg, B.J., Veldman, B.A., Spiering, W., Coenen, M.J., Franke, B., Tack, C.J., de Galan, B.E., & Smits, P. (2008). The Arg16Gly variant of the ß2-adrenergic receptor predisposes to hypoglycemia unawareness in type 1 diabetes mellitus. Pharmacogenet Genomics., 18, 369-72.
  24. Zammitt NN, Geddes J, Warren RE, Marioni R, Ashby JP, Frier BM. (2007) Serum angiotensin-converting enzyme and frequency of severe hypoglycaemia in Type 1 diabetes: does a relationship exist? Diabet Med. 24(12):1449-54.

Evidence tabellen

Evidence table for prognostic studies

 

Uitgangsvraag 4a: Wat zijn risicofactoren voor hypoglycaemie bij volwassen patiënten met type 1 diabetes en type 2 diabetes?

 

Research question:

Study reference

Study characteristics

Patient characteristics

Prognostic factor(s)

Follow-up

 

Outcome measures and effect size

Comments

Allen, 2001.

Prospective survey

Patients identified when hospitalized at diagnosis of type 1 diabetes.

Wisconsin, USA.

National Institutes of Health Research Grant

Incident cohort of individuals hospitalized at diagnosis of type 1 diabetes.

Missing HbA1c and other values.

N=415.

10.6(6.6)

Male 51,3%

Severe hypoglycaemia (loss of consciousness during an insulin reaction). Frequent hypoglycaemia (>2-4 times/week).

Age. HbA1c. Insulin treatment.

N=65.

Missing HbA1c or other variables.

33 and 35% of participants reported frequent hypoglycaemia at 4 and 6,5 years, respectively. Severe hypoglycaemia was reported by 7 and 4%, respectively.

OR of frequent hypoglycaemia 1,3(1,1-1,5) per 2% better HbA1c; Intensive insulin therapy at 25 years 3,2(1,8-5,7); Self measurement of blood glucose 1,5(1,3-1,7) per blood glucose check; Age NS; Sex NS; Race NS; Health insurance NS; Mother’s education NS; Occupation NS.

OR of severe hypoglycaemia 1,5(1,2-2,0) per 2% HbA1c; age 25 years 6,0 (1,4-26,0); intensive insulin therapy NS; Self measurement of blood glucose NS; Age NS; Sex NS; Race NS; Health insurance NS; Mother’s education NS; Occupation NS.

 

Severe hypoglycaemia defined as loss of consciousness, not outside help. Frequent hypoglycaemia was not defined exactly (>2-4 times/week). Study largely in children, not adults, only type 1 diabetes. Hypoglycaemia awareness not measured.

Akram, 2006.

Cross-sectional survey

Consecutive patients at a specialised diabetes centre.

Denmark

Grant from the Danish Medical Research Council and grant from Novo Nordisk, Denmark.

Consecutive patients with Type 2 diabetes at the outpatient clinic of a specialised diabetes centre.

Treatment <1 year, use of sulfonylureas, dialysis, concomitant malignant disease, pregnancy or inability to complete the questionnaire.

N=671.

66(39-89)

Male 58%

Hypoglycaemia, severe hypoglycaemia (need for assistance from another person), hypoglycaemia in the past, hypoglycaemia awareness (single question, validated), retinopathy, nephropathy, peripheral neuropathy, autonomic neuropathy, microvascular complications, HbA1c, age,  hypertension, anti-hypertensive treatment, smoking, exercise, alcohol consumption, lipid-lowering treatment, use of tranquilisers, marital status.

N=270

16 excluded because of incomplete information, for others reasons not stated.  Non-participants were older, more frequently female, had more frequent insulin injections and more diabetic complications.

Incidence of severe hypoglycaemia 0,44 episodes/person year. 16,5% had one or more severe hypoglycaemias.

OR of severe hypoglycaemia with impaired hypoglycaemia awareness 3; with longer duration of diabetes 2 (per 10 years); with being married 2; other parameters NS.

OR of repeated severe hypoglycaemia with peripheral neuropathy 3; with longer duration of diabetes 3 (per 10 years); with RAAS-blocker 0,5; other parameters NS.

Non-selective cohort (non-participants were different from participants), with recall-based questionnaire. Detailed information obtained. For multi-variate analysis zero-inflated negative binominal model was used, for with OR’s were not given.

Donnelly, 2004.

Prospective cohortstudy.

Validated community-based diabetes registry.

Scotland

Unattributed educational grant Aventis

Random selection from validated community-based diabetes registry, type 1 diabetes or insulin-treated type 2 diabetes, positive answer on invitation letter.

Indication by GP that patient should not be invited (e.g. serious illness; 31 of 691).

N=267.

Mean 40 (16-74) years.

Male 49%.

Type 1 94 patients, type 2 173 patients, duration diabetes 18.1 (0.6-58.8) and 13.3 (2.5-49.6) years resp.

Sex, age, diabetes duration, HbA1c, insulin type, social deprevation (Carstairs score), hypoglycaemia awareness (Hypoglycaemia Awareness Assessment)

One month of every-day life.

267 of 301 (88.7%).

Did not appear at second visit.

 

Type 1

Events previous month OR 4,6(1,5-13,7) p=0,006

Co-prescribing OR 3,5(1,0-12,4) p=0,048

Hypoglycaemia awareness score OR 1,2(0,9-1,6) p=0,19

HbA1c OR 1,8(0,6-1,1) p=0,25

Insulin/day OR 1,1(1,1-1,2) p=0,35

Insulin duration OR 1,0(0,95-1,1) p=0,69

Sex OR 1,2(0,4-3,5) p=0,71

Age OR 0,99(0,9-1,1) p=0,79

 

Type 2

Events previous month OR 12,1(5,2-27,8) p<0,0001

Insulin duration OR 1,1(1,0-1,1) p=0,01

Sex OR 0,5(0,2-1,1) p=0,099

HbA1c OR 0,8(0,6-1,0) p=0,099

Hypoglycaemia awareness score OR 1,2(0,9-1,5) p=0,15

Total daily insulin OR 1,0(1,0-1,0) p=0,57 p=0,57

Co-prescribing OR 1,2(0,5-3,1) p=0,73

Social deprivation OR 1,0(0,9-1,1) p=0,85

Age OR 1,0(0,97-1,0) p=0,866

Mainly unselected cohort. Many factors taken into account, including hypoglycaemia unawareness (measured with a validated survey, but not with a clamp). Objectively assessed hypoglycaemia (SMBG). Sufficient, non-deviant frequency of hypoglycaemia.

Patients with hypoglycaemia unawareness naturally report lower frequencies of hypoglycaemia.

There was no identification of the co-prescribed drugs that may cause higher incidence of hypoglycaemia.

History of hypoglycaemia may have a recall-bias.

Faerch, 2011.

Follow-up study.

Single hospital.

Denmark.

EFSD/JDRF/Novo Nordisk Programme for Research in Type 1 Diabetes, several other independent foundations and a hospital research grand.

Type 1 diabetic outpatients at Hilerød hospital, participated in earlier paper.

Death (1) and use of ACE-inhibitor.

N=171.

48(12)

Male 56%

Did not use ACE-inhibitors in previous year.

ACE activity; gender, C-peptide status, hypoglycaemia awareness (validated questionnaire), HbA1c, duration of diabetes.

N=128

Death (1), use of ACE-inhibitor (11), did not complete questionnaire (31).

RR 3,2 in highest quartile of ACE-activity, exponential increase.

Multivariate analysis RR 1,34(1,1-2,9) per 10 U/l ACE-activity (p=0.0003)

Multivariate analysis impaired hypoglycaemia awareness RR 2,5(1,2-5,4) p=0.002

Multivariate analysis hypoglycaemia unawareness RR 3,9(1,6-9,4) p=0.002

Univariate analysis HbA1c associated with severe hypoglycaemia (p=0,037)

Clear study in relatively small sample. Severe hypoglycaemia assessed by recall. Other risk factors and incidence of hypoglycaemia similar to other studies. Stable over time.

However: only type 1 diabetes; mechanism unknown; maybe difference between men and women; only validated when no ACE-inhibitor is used. Role of ACE-inhibitor is not known.

Bulsara, 2007.

Prospective cohortstudy.

Single referral center.

Australia.

The Juvenile Diabetes Research Foundation, National Health and Medical Research Council and the School of Pediatrics Telethon Grant, University of Western Australia.

 

Type 1 diabetic children <18 years attending referral clinic.

N=585

11.9(4) years.

>90% white of European descent.

ACE-genotype, sex, age, duration of diabetes.

585 patients.

99% of cases in region was patient at referral center. Drop out <4%, reasons not stated.

Outcome measure severe hypoglycaemia, leading to coma or seizure.

No significant differences in genotype between patients without or with 1 or more episodes of severe hypoglycaemia.

In multivariate analysis, corrected for age, sex, and duration of diabetes, no significant differences RR age 0,96(0,91-1,01) p=0,21; male sex 1,28(0,93-1,77; duration of diabetes 1,11(1,06-1,17) p<0,0001;  HbA1c 0,78(0,71-0,86) p<0,0001;  ACE II 1,0; ACE ID 1,11(0,77-1,60) p=0,57; ACE DD 0,97(0,61-1,55) p=0,91; ACE II vs ID+DD 1,07 (0,76-1,50) p=0,72; ACE DDvsID+II 1,10(0,73-1,65) p=0,65.

Analogous results with proportional hazard model for first episode over severe hypoglycaemia.

Well performed study in children with almost all children in the region included, and long follow-up.

However, no serum ACE-activity was measured, there was no information of hypoglycaemia awareness, and severe hypoglycaemia was defined as causing coma of seizure. Unclear if this has influenced results.

Hirai, 2007

Cross-sectional analysis of population-based cohortstudy.

Ongoing prospective population-based cohort.

11 Counties in Wisconsin, United States.

Research Grant from the National Insitutes of Health and postdoctoral fellowship award from ADA.

Participants of Wisconsin Epidemiologic Study of Diabetic Retnopathy with type 1 diabetes.

Incomplete data.

N=652.

45.3(9.9)

Male 50,1%

 

20.5% Used CSII, 44.8 took insulin >2 times/day. 57.7 Were never smokers, 27.0% were past smokers, 15.3% were current smokers.

Smoking status, age, sex, HbA1c, alcohol consumption, waist-to-hip ratio, orthostatic hypotension, intensive insulin treatment, history of severe hypoglycaemia.

 

N=537.

Incomplete date for 115 patients. Patients with incomplete data had lower HbA1c, lower waist-to-hip-ratio and tested bloodglucose more frequently.

Most common reason of exclusion: death.

Outcome measure severe hypoglycaemia, leading to coma or hospitalization.

In multivariate analysis, corrected for age, sex, HbA1c, alcohol consumption, waist-to-hip ratio, orthostatic hypotension, intensive insulin treatment, history of severe hypoglycaemia, current vs never smoker OR 2,65(1,20-5,82) for model including nephropathy. Similar results in models including neuropathy en retinopathy.  Past vs. never smoker 1,02(0,50-2,41). OR Sex 1,64(0,75-3,58) NS; age 1,01(0,97-1,04) NS; HbA1c 0,86(0,62-1,20) NS;  waist-to-hip- ratio 0,60(0,40-0,90) p<0,05; orthostatic hypotension 0,80(0,32-199) NS; alcohol consumption 0,99(0,71-1,41) NS; intensive insulin treatment 1,21(0,60-2,43) NS; past severe hypoglycaemia 2,76(0,87-8,74) NS; nephropathy 1,86(0,91-3,79) NS; neuropathy 1,88(0,98-3,60) NS; proliferative retinopathy 0,99 (0,44-2,25) NS; moderate to severe retinopathy 0,70(0,25-1,99) NS.

Relatively large study, with slightly altered characteristics of study population to basic entrance due to death between enrolment and study period; therefore effect size may have been underestimated. Severe hypoglycaemia defined as causing coma or hospitalization. History of severe hypoglycaemia only of recall of hospitalization.

Pedersen-Bjergaard, 2004.

Retrospective cross-sectional survey.

Danish general hospital, one Danish university hospital, two British teaching hospitals.

Denmark and United Kingdom.

Grants from The Foundation of Harald Jensen and wife, The Foundation of Olga Bryde Nielsen, The Foundation of Region 3. One author was supported by a grant from Novo Nordisk.

Consecutive outpatients, >18 years, type 1 diabetes >2 years.

End-stage renal disease (haemodialysis), concomitant malignant disease, pregnancy or an inability to complete the questionnaire.

N=1183.

40(18-81)

Male 55,5%

Age, duration of diabetes, age at onset, female sex, HbA1c, Insulin regimen, weight adjusted insulin dose, anti-hypertensive treatment ACE-inhibitor, anti-hypertensive treatment ATIIr-antagonist alone, anti-hypertensive treatment Ace-inhibitor of ATIIr-antagonist in combination with other class, anti-hypertensive treatment other class alone, retinopathy background, retinopathy laser treated, nephropathy microalbuminuria, nephropathy overt, nephropathy elevated serum creatinine, peripheral neuropathy asymptomatic, peripheral neuropathy clinical, autonomic neuropathy asymptomatic, autonomic neuropathy clinical, myocardial infarction, impaired awareness, unawareness, rate of mild hypoglycaemia, high school education, university education, single status, divorced status, widowed status, exercise 1-2 times per week, exercise 3 or more times per week, alcohol consumption, smoking.

N=107 (9%)

No reasons stated.

Outcome measure severe hypoglycaemic events, defined as episodes where assistance from others was needed.

In multivariate analysis, impaired awareness 6,2(4,6-8,4)  p<0,0001; unawareness 10(13-31) p<0,0001; peripheral neuropathy asymptomatic 1,51(1,06-2,2) p=0,023; peripheral neuropathy symptomatic 2,2(1,46-3,3) p<0,0001; smoking 1,47(1,13-1,91) p=0,0038. Age NS, duration of diabetes NS, age at onset NS, female sex NS, HbA1c NS, Insulin regimen NS, weight adjusted insulin dose NS, anti-hypertensive treatment ACE-inhibitor NS, anti-hypertensive treatment ATIIr-antagonist alone NS, anti-hypertensive treatment Ace-inhibitor of ATIIr-antagonist in combination with other class NS, anti-hypertensive treatment other class alone NS, retinopathy background NS, retinopathy laser treated NS, nephropathy microalbuminuria NS, nephropathy overt NS, nephropathy elevated serum creatinine NS, autonomic neuropathy asymptomatic NS, autonomic neuropathy clinical NS, myocardial infarction NS, impaired awareness NS, unawareness NS, rate of mild hypoglycaemia NS, high school education NS, university education NS, single status NS, divorced status NS, widowed status NS, exercise 1-2 times per week NS, exercise 3 or more times per week NS, alcohol consumption NS.

Reasonably well performed study in unselected population. Information on hypoglycaemia collected by memory of past 2 years. Hypoglycaemia defined as outside help needed. Hypoglycaemia awareness assessed with one single question.

Distribution of hypoglycaemia highly skewed with 5% of subjects accounting for 54% of severe hypoglycaemic episodes. Smoking identified as risk factor for severe hypoglycaemia for first time.

Punthakee, 2012

Prospective cohort study.

77 Centres

USA and Canada.

sponsored by the National Heart, Lung, and Blood In- stitute (NHLBI), and ACCORD-MIND was sponsored by NHLBI, the National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases, the National Eye Institute, the National Institute on Aging (NIA) and the Intramural Research Program at NIA, and the Centers for Disease Control and Prevention.

Participants of ACCORD-MIND-study, 55-79 years, type 2 diabetes, HbA1c>7,5, high risk of cardiovascular disease, fluent in English or Spanish.

Frequent or serious hypoglycaemia in previous year, unwilling to perform SMBG.

N=2977.

62,5(5,82)

Male 53,4%

 

Hypoglycaemia requiring medical assistance (HMA) and hypoglycaemia requiring any assistance (HAA). Sex, age, education, langeage of test administration, depression, diabetes duration, prior stroke, baseline HbA1c, ethnicity, BMI, history of peripheral neuropathy, urine albumin-to-creatinine ratio, baseline insulin use.

N=21.

20 Did not complete baseline cognitive assessments, one experienced severe hypoglycaemia between randomisation and baseline cognitive assessment.

Outcome measure severe hypoglycaemia requiring medical assistance (HMA), defined as plasmaglucose <2,8 mmol/l or symptoms that promptly resolved with oral carbohydrates, intravenous glucose of parenteral glucagon, requiring hospitalisation or care in an emergency department or from emergeny personnel; and hypoglycaemia requiring any assistance (HAA), defined as plasmaglucose <2,8 mmol/l or symptoms that promptly resolved with oral carbohydrates, intravenous glucose of parenteral glucagon, requiring any third-party assistance from a medical or nonmedical person.

Time to first and second episodes of HMA and HAA.

 

HR for first episode of HMA per 5-point-worse score on baseline Digital Symbol Substitution Test (DSST) 1,13(1,07-1,20).

HR for recurrent HMA per 5-point-worse score baseline DSST 1,18(1,04-1,33).

HR for first episode of HAA per 5-point-worse score baseline DSST 1,10(1,05-1,16).

HR for recurrent HAA per 5-point-worse score baseline DSST 1,13(1,03-1,24).

Cognitive decline over 20 months increased the risk of subsequent hypoglycemia to a greater extent in those with lower baseline cognitive function (Pinteraction = 0.037).

Large prospective cohort study, with comprehensive cognitive function tests. However, patients all >55 years, HbA1c>7,5.

Similar results in different models. Biologically plausible. Not clear weather cognitive dysfunction provokes severe hypoglycaemia or severe hypoglycaemia provokes cognitive dysfunction. Results different from DCCT, however, those patients with type 1 diabetes were much younger and with lower duration of diabetes.

Ter Braak, 2000.

Retrospective survey

Outpatient diabetes clinic of University Hospital

The Netherlands

Funding not known

Consecutive type 1 diabetic patients of diabetes clinic.

Insulin <18 months, inability to complete the questionnaire.

N=224.

41(14)

Male 45%

Severe hypoglycaemia (help from others was required) and complicated severe hypoglycaemia (complicated by coma, seizure, or treatment with glucagon or intravenous dextrose).

Alcohol use (2 or more beverage/week), hypoglycaemia awareness (according to Clarke; normal and inconclusive or reduced), hypoglycaemia-related fear.

N=29(12,9%)

13(5,8%) excluded, 16(7,1%) did not give consent.

40,5% of patients had at least 1 episode of severe hypoglycaemia (150 episodes/100 patient years). 19% had complicated severe hypoglycaemia (40 episodes/100 patient years).

OR of severe hypoglycaemia in patients with nephropathy 4,8(1,5-15,1); threshold for glycaemic symptoms <3 mmo/l 4,8(1,8-12,0); insulin >0,1U/kg.

OR of complicated severe hypoglycaemia in patients with neuropathy 3,9(1,5-10,4); nonselective beta-blocker 14,9(2,1-107,4); alcohol use 3,5(1,3-9,1).

Increased fear of hypoglycaemia in patients with severe hypoglycaemia ( p=0,04).

Retrospective study in selected cohort (university clinic). Hypoglycaemia assessment based on recall.  Only type 1 diabetic patients. Strikingly high incidence of severe hypoglycaemia, higher than DCCT, and complicated severe hypoglycaemia.

 

Evidence table for prognostic studies

 

Uitgangsvraag 4b: Wat zijn risicofactoren voor hypoglycemia unawareness bij volwassen patiënten met type 1 diabetes en type 2 diabetes?

 

Research question:

Study reference

Study characteristics

Patient characteristics

Prognostic factor(s)

Follow-up

 

Outcome measures and effect size

Comments

Bremer, 2009

Experimental study.

Not known.

Germany

A grant from the Germany Diabetes Society (Deutsche Diabetes- Gesellschaft) to one author.

Type 2 diabetes,

Any form of diabetic complication, episode of severe hypoglycaemia in previous year.

Middle aged patients N=13, older patients N=13.

Middle aged patients: 51(2) years; older patients 70(1) years.

Middle aged patients 87,5% male; older patients 62,5% male.

Matched for HbA1c, BMI and diabetes therapy. Diabetes duration middle aged patients 5(1) years, older patients 12(2) years.

Age, counter regulatory hormones, counter regulatory symptoms, reaction time at baseline, at beginning of 30 minute hypoglycaemic plateau (glucose 2,8 mmol/l), at end of hypoglycaemic plateau and after recovery.

N/a

During euglycaemia and hypoglycaemia no significant differences in epinephrine, norepinephrine, ACTH, cortisol, growth hormone and glucagon.

At baseline, scores of self-rated auto- nomic (3.1(1.1) vs. 1.8 (0.8); P=0.36) and neuroglycopenic (0.8(0.5) vs. 0.7 (0.6); P=0.67) symptoms did not differ. At the beginning of the hypoglycaemic plateau symptoms were comparable (autonomic symptoms, 3.2(1.4) vs. 1.9(0.9); P=0.42;neuroglycopenic symptoms, 2.0(1.2) vs. 1.5(1.0); P=0.61). At the end of the hypoglycemic interval, scores of autonomic and neuroglycopenic symptoms markedly increased in middle-aged patients, whereas symptom scores in the older patients remained almost at baseline level (P=0.009 and P=0.007 for the respective group x hypo interaction terms). Older patients overall tended to show longer reaction time than middle-aged patients (P=0.06 for the group main effect). The prolongation of reaction time induced by hypoglycemia (P <0.001 for the hypo main effect) did not differ between the two patient groups (P=0.26 for the group x hypo interaction term).

Older patients perceived less neuroglycopenic and autonomic hypoglycaemic symptoms (with comparable neuroendocrine counter regulation), even with comparable increase in reaction time. Age seems to be a risk factor for hypoglycaemia unawareness.

Broers, 2002.

Cohort study.

University Medical Centre.

The Netherlands.

Research funding by Dutch Diabetes Foundation.

Patients with type 1 diabetes who attended outpatient clinic of a University Medical Centre.

Attending outpatient clinic between 1994 and 1996., returning questionnaire.

N=123

41,5(10,5) years.

55,1% Male.

HbA1c, antecedent hypoglycaemia (during study period, registrated on hand-held computer), neuropathy (method of assessment not mentioned), bustle of daily life (single question, 5-point answer), variety of daily life (single question, 5-point answer), somatic awareness (SAQ questionnaire), negative affectivity (PANAS-scale), belief of own hypoglycaemic symptoms, disease duration, gender, educational level, hypoglycaemic awareness (% of recognised hypoglycaemic episodes), number of hypoglycaemic events (<3,9 mmol/l on SMBG), senisivity and specificity of symptom beliefs (three-step procedure for every patient).

Performance of up to 70 glucose measurements during 4-6 weeks.

N=98(79,7%).

10 Did not perform measurements on hand-held computer, 11 performed too few measurements, 4 measured <2 hypoglycaemic episodes.

Multivariate analysis: Age (p=0,68), gender (p=0,85), antecedent hypoglycaemia (p=0,51), somatic awareness (p=0,72), variety of daily life (p=0,91), duration of diabetes (p=0,04; increase R2=0,044), CSII vs injections (p=0,04; increase in R2=0,082), sensitivity of symptom beliefs (p=0,07; increase in R2=0,044).

17% of Variance in hypoglycaemic awareness explained.

Very complicated study, large portion of invited patients did not participate, mainly due to time consuming nature. Unconventional (but previously used) method of assessment of hypoglycaemia awareness) used. In medical world unconventional measures and questionnaires used. Meaningful in indicating that psychosocial factors have only limited contribution to hypoglycaemia (un)awareness. Particularly of note is the fact that variety and bustle of daily life and somatic awareness (the latter was significant in univariate analysis) did not contribute to hypoglycaemia awareness.

Holstein, 2005.

Cohort study.

Patients with type 1 diabetes or LADA, treated at a university hospital.

Germany.

No funding mentioned.

Type 1 diabetes or LADA.

None mentioned.

N=217.

41(17) years.

52,5% Male.

Hypoglycaemia awareness (both according to Clarke and according to Gold), previous severe hypoglycaemia, current health, co-medication, medical history, diabetic complications. Dietary habits, physical activity, smoking, alcohol consumption, psychosocial conditions, Glu23Lys polymorphism in the KCNJ11 gene.

N/a

No difference in Glu23Lys polymorphism (P=0,57).

In multivariate analysis the following factors were determinants of hypoglycaemia awareness: HbA1c relative risk 0,61 (p=0,002); duration of diabetes 2,94(p=0,025); c-petide negativity 5,56 (p=0,004). Other factors NS.

Medium-sized  study, Glu23Lys seems to have no influence on hypoglycaemia awareness, even in multivariate analysis, and in separate analyses of LADA patients and patients who filled out questionnaires in presence of relatives. Some additional evidence of known risk factors.

Murata, 2004.

Prospective observational study.

Veterans with type 2 diabetes in New Mexico or Southern Arizona.

United States of America

Grant from the Health Services Research & Development Service and Veterans Integrated Service Network 18, Department of Veterans Affairs.

Veterans with type 2 diabetes, present in computer pharmacy records.

None mentioned.

N=344.

Not mentioned (66,5(8,7) years in patients with hypoglycaemia).

Not mentioned.

Hypoglycaemia, hypoglycaemic symptoms during hypoglycaemia (none, mild-moderate of diminished consciousness or assistance required). HbA1, diabetes knowledge score, complications, disabilities, dietary habits, lifestyle, number of oral hypoglycaemic preparations, insulin therapy, disease history, psychological factors.

Up to 1 year follow-up

Not mentioned.

176 subjects (51,2%) experienced hypoglycaemia, median 4,5 episodes per subject. Mean symptom score 0,85(0,32), mean glucose 2,81(0,32) mmol/l.

In multivariate analysis, a higher knowledge score, a higher entry HbA1c, and the presence of microvascular complications increased the level of symptoms.

Authors claim to show that less diabetes knowledge, low HbA1c and abcense of micorvascular complications are riskfactors for hypoglycaemia unawareness. However, in the 3-point scale of hypoglycaemic symptoms during hypoglycaemia, both absence of hypoglycaemic symptoms (score 0) and decreased consciousness or outside help required (score 2) are signs of reduced hypoglycaemia awareness. Thus, results do not answer research questions.

Rogers, 2011.

Semi-structured interviewing and  questionnaire.

Secondary and tertiary diabetes centre.

United Kingdom

National Institute of Health Research

Diagnosed with hypoglycaemia unawareness by physician and single question.

None mentioned.

N=17.

53(10) years

41,2% Male.

Response to semi-structured interview about hypoglycaemia unawareness, experiences, concerns, beliefs and knowledge. Subsequently, for 6 subjects, the response to a questionnaire devised from the interview was analysed. Firstly, understanding of hypoglycaemia unawareness and motivation to regain awareness, and secondly agreement with unhelpful health beliefs regarding hypoglycaemia unawareness were assessed

N/a

Two groups of patients were identified: high concern and low concern regarding hypoglycaemia unawareness. Those in the first group described severe hypoglycaemia as aversive and wanted to regain awareness. The second group included three patients in whom unawareness was not associated with severe hypoglycaemia, nevertheless unhelpful attitudes which inhibited hypoglycaemia avoidance were expressed. Responses from this group fell into categories: (1) normalizing the presence of unawareness; (2) underestimating its consequences; (3) wanting to avoiding the ‘sick role’; and (4) overestimating the consequences of hyperglycaemia. A subsequently devised questionnaire identified patients in the same category as the interview, and three patients were identified as needing psychological intervention.

Small study, using validated semi-structured interviewing. Aimed at identifying beliefs, attitudes towards and psychological factors influencing hypoglycaemia awareness and its treatment. Helpful for understanding patients’ view of hypoglycaemia unawareness and directing its treatment. However, all except 2 participants had already received structured awareness training, and diabetic neuropathy, which (besides hypoglycaemia induced unawareness) can also lead to hypoglycaemia unawareness, was not mentioned. The subsequent questionnaire helps assessing factors in individual patient.

Schouwenberg, 2008.

Cohort study.

University Medical Centre and affiliated hospitals.

The Netherlands.

Two authors funded by the Dutch Diabetes Foundation and a Clinical Research Fellowship of the Dutch Diabetes Foundation, respectively.

Onset of diabetes <40 years of age, insulin treatment <1 year after diagnosis, duration of diabetes 5-12 years, age 18-40 years, blood pressure <140/90 mmHg, no anti-hypertensive medication, and absence of micro- or macrovascular complications.

See inclusion criteria.

N=92.

38,8 years.

51,8% Male.

Genotype of the ß2-adrenergic receptor (ADRB2), duration of diabetes, age, HbA1c.

N/a

45 Patients (53%) were homozygous for ADRB2 Gly16, 32 patients (38%) were heterozygous and eight patients (9%) were homozygous for ADRB2 Arg16. Hypoglycemia unawareness was 3.4-fold more common among patients homozygous for Gly16 than among patients with other variants of the Arg16Gly polymorphism (P = 0.014). In multiple regression analysis, Gly 16 homozygosity was independently (and solely) associated with hypoglycaemia unawareness, OR 5,21(1,45-18,64; p=0,011).

Relatively small study, indicating that patients with the heterozygous Gly16 variant of the ADRB2 may be more susceptible for hypoglycaemia awareness, which may guide treatment and treatment goals. Needs confirmation in larger cohorts. Hypoglycaemia awareness assessed according to Clarke.

 

Methodology checklist – prognostic studies 

 

(The criteria used in this checklist are adapted from: Altman DG (2001). Systematic reviews of evaluations of prognostic variables. In: Egger M, Smith GD, Altman DG (eds.). Systematic reviews in health care. London: BMJ Books;  Laupacis A, Wells G, Richardson WS, Tugwell P (1994). Users' guides to the medical literature. How to use an article about prognosis. Evidence-Based Medicine Working Group. JAMA,272:234-7)

 

Research question: 4a en 4b Wat zijn risicofactoren voor hypoglykemie en hypoglycemia unawareness bij volwassen patiënten met type 1 diabetes en type 2 diabetes?

Study reference

 

 

 

 

(first author, year of publication)

Was there a representative and well-defined sample of patients at a similar point in the course of the disease?

 

 

(yes/no/unclear)

Was follow-up sufficiently long and complete?

 

 

 

 

(yes/no/unclear)

Was the outcome of interest defined and adequately measured?

 

 

(yes/no/unclear)

Was the prognostic factor of interest defined and adequately measured?

 

(yes/no/unclear)

Was loss to follow-up / incomplete outcome data  described and acceptable?

 

 

(yes/no/unclear)

Was there statistical adjustment for all  important prognostic factors?

 

 

 (yes/no/unclear)

Level of evidence

 

A1: Meta-analysis of at least 2 independent studies of level A2

A2: Prospective inception cohort (patients enrolled at same point in disease course), adequate study size and follow-up (≥80%), adequate control for confounding and no selective loss to follow-up

B: Retrospective study or untreated controls from a RCT or lesser-quality prospective study

C: Case-control study

D: Case series or cross-sectional study

Akram, 2006

Unclear

Yes

Yes

Yes

Unclear

Yes/unclear

B

Allen, 2001

Yes

Yes

Yes

Unclear

Yes

Yes

A2

Bremer, 2009

Yes

Unclear

Yes

Yes

Unclear

Yes

D

Broers, 2002

Unclear

Yes

Unclear

Unclear

Unclear

Yes

D

Bulsara, 2007

Yes

Yes

Yes

Unclear

Yes

Yes

B

Donnelly, 2004

Yes

Yes

Yes

Yes

Unclear

Yes

A2

Faerch, 2011

Unclear

Yes

Yes

Yes

Yes

Yes

A2

Hirai, 2007

Unclear

Yes

Yes

Unclear

Unclear

Yes

B

Holstein, 2005

Yes

Unclear

Yes

Yes

Unclear

Yes

C

Johannesen, 2011

Yes

Yes

Yes

Yes

Yes

Yes

A2

Murata, 2004

Yes

Unclear

No

No

Unclear

No

B

Pedersen-Biergaard, 2004

Yes

Yes

Yes

Unclear

Unclear

Yes

B

Punthakee, 2012

Yes

Yes

Yes

Yes

Yes

Yes

A2

Rogers, 2011

Unclear

Yes

Yes/unclear

Yes

Yes

Yes

D

Schouwenberg, 2008

Unclear

Yes

Yes

Yes

Yes

Yes

C

Ter Braak, 2000

Yes

Yes

Yes

Yes

Yes

Yes

B

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld : 20-02-2014

Laatst geautoriseerd : 20-02-2014

De werkgroep streeft ernaar jaarlijks de aanbevelingen te updaten.

De Nederlandse Internisten Vereniging is als houder van deze richtlijn de eerstverantwoordelijke voor de actualiteit van deze richtlijn. De andere aan deze richtlijn deelnemende wetenschappelijk verenigingen of gebruikers van de richtlijn delen de verantwoordelijkheid en informeren de eerstverantwoordelijke over relevante ontwikkelingen binnen hun vakgebied.

Initiatief en autorisatie

Initiatief:
  • Nederlandse Internisten Vereniging

Algemene gegevens

IN SAMENWERKING MET

Nederlandse Vereniging voor Neurologie

Nederlandse Vereniging voor Anesthesiologie

 

MET ONDERSTEUNING VAN

Kennisinstituut van Medisch Specialisten

 

FINANCIERING

De richtlijnontwikkeling werd ondersteund door het Kennisinstituut van Medisch Specialisten en werd gefinancierd uit de Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS).

Doel en doelgroep

Het doel is één integrale, modulair opgebouwde NIV richtlijn diabetes te ontwikkelen volgens het concept netwerkrichtlijnen. De richtlijn moet een praktisch handvat bieden aan de internist en zijn/haar team. De richtlijn richt zich op alle DM patiënten die verwezen worden naar de internist, i.e. alle patiënten DM type 1 en de patiënten DM type 2 in de tweede lijn (volwassen patiënten).

 

De primaire doelgroep van deze richtlijn is de internist en degenen in zijn/haar team, die onder eindverantwoordelijkheid van de internist zorg leveren. Daarnaast is het belangrijk dat alle beroepsgroepen die betrokken zijn bij de diabeteszorg in de tweede lijn kennis nemen van deze richtlijn en deze ondersteunen.

 

 

Samenstelling werkgroep

Totstandkoming werkgroep

Voor het ontwikkelen van de richtlijn is in 2011 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten die met DM te maken hebben (zie hiervoor de samenstelling van de werkgroep).

De werkgroepleden zijn door hun beroepsverenigingen gemandateerd voor deelname. De werkgroep werkte gedurende twee jaar aan de totstandkoming van de richtlijn. De werkgroep is verantwoordelijk voor de integrale tekst van deze richtlijn.

 

Samenstelling werkgroep

·         Dr. B.J. Potter van Loon, internist, Nederlandse Internisten Vereniging (voorzitter);

·         Dr. B.E. de Galan, internist, Nederlandse Internisten Vereniging;

·         Mw. dr. C.B. Brouwer, internist, Nederlandse Internisten Vereniging;

·         Mw. dr. P.H.L.M. Geelhoed, internist, Nederlandse Internisten Vereniging;

·         Prof. dr. N.C. Schaper, internist, Nederlandse Internisten Vereniging;

·         Dr. R.P.L.M. Hoogma, internist, Nederlandse Internisten Vereniging;

·         Mw. dr. P.J.M. van Gurp, internist, Nederlandse Internisten Vereniging;

·         Mw. dr. L.D. Elving, internist, Nederlandse Internisten Vereniging;

·         Dr. T.F. Veneman, internist, Nederlandse Internisten Vereniging;

·         Mw. dr. H.L. Lutgers, internist, Nederlandse Internisten Vereniging;

·         Prof. dr. A.J.M. Loonen, arts/klinisch farmacoloog; Nederlandse Vereniging van Psychiatrie 

·         Dr. D. Cohen, psychiater; Nederlandse Vereniging van Psychiatrie; 

·         Dr. G.E.M.G. Storms, internist, Nederlandse Internisten Vereniging;

·         Mw. drs. I. Hommel, internist, Nederlandse Internisten Vereniging;

·         Dr. T.W. van Haeften, internist, Nederlandse Internisten Vereniging;

·         Dr. A.D.M. Stork, internist, Nederlandse Internisten Vereniging;

·         Dr. J.L.M. Jongen, neuroloog, Nederlandse Vereniging voor Neurologie;

·         Mw. J.M. Ronday, anesthesioloog, Nederlandse Vereniging voor Anesthesiologie;

·         Mw. drs. L.J.N. Wind, AIOS, Nederlandse Internisten Vereniging;

·         Mw. drs. M.C.J. Knippels, AIOS, Nederlandse Internisten Vereniging;

·         Mw. dr. M.M.L. Stikkelbroeck, AIOS, Nederlandse Internisten Vereniging;

·         Mw. drs. S.M. van der Leij, AIOS, Nederlandse Internisten Vereniging;

·         Mw. dr. L.C.G. de Graaff, AIOS, Nederlandse Internisten Vereniging;

·         Mw. dr. C. van Noord, AIOS, Nederlandse Internisten Vereniging;

·         Mw. dr. I.J.A. de Bruin, AIOS, Nederlandse Internisten Vereniging;

·         Dr. C.K.A. van den Berge, AIOS, Nederlandse Internisten Vereniging;

·         Mw. drs. M.P.A. Hoeks, AIOS, Nederlandse Internisten Vereniging;

·         Mw. drs. Y.W. van den Berg, AIOS, Nederlandse Internisten Vereniging;

·         Dr. E.J.G. Peters, internist, Nederlandse Internisten Vereniging;

 

Met ondersteuning van:

·         Ir. T.A. van Barneveld, hoofd Kennisinstituut van Medisch Specialisten;

·         Dr. K.N.J. Burger, epidemioloog, adviseur Kennisinstituut van Medisch Specialisten;

·         Mw. Ir. I.W. Loman, junior adviseur Kennisinstituut van Medisch Specialisten;

·         Mw. drs. S.B. Muller-Ploeger, junior adviseur Kennisinstituut van Medisch Specialisten;

·         Mw. drs. M. Wessels, informatiespecialist Kennisinstituut van Medisch Specialisten;

·         Mw. V. Beaujean, secretariaat, Kennisinstituut van Medisch Specialisten;

·         Mw. S. Jaber, MSc, beleidsadviseur Kwaliteit, Nederlandse Internisten Vereniging

 

 

Belangenverklaringen

De werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of ze in de laatste vijf jaar een (financieel ondersteunde) betrekking onderhielden met commerciële bedrijven, organisaties of instellingen die in verband staan met het onderwerp van de richtlijn. Tevens is navraag gedaan naar persoonlijke financiële belangen, belangen door persoonlijke relaties, belangen d.m.v. reputatiemanagement, belangen vanwege extern gefinancierd onderzoek, en belangen door kennisvalorisatie. De belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van Medisch Specialisten (KIMS).

Inbreng patiëntenperspectief

Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door een enquête via internet. Een verslag van de enquête is besproken in de werkgroep en de belangrijkste knelpunten zijn verwerkt in de richtlijn. Het verslag is op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van Medisch Specialisten (KIMS).

Methode ontwikkeling

Evidence based

Implementatie

In de verschillende fasen van de richtlijnontwikkeling is rekening gehouden met de implementatie van de richtlijn en de praktische uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. Daarbij is uitdrukkelijk gelet op factoren die de invoering van de richtlijn in de praktijk kunnen bevorderen of belemmeren.

De richtlijn is digitaal verspreid onder alle relevante beroepsgroepen. De richtlijn is te downloaden vanaf de website van de NIV en via de Richtlijnendatabase.

 

Indicatorontwikkeling

Gelijktijdig met het ontwikkelen van de conceptrichtlijn werden er interne kwaliteitsindicatoren ontwikkeld om het toepassen van de richtlijn in de praktijk te volgen en te versterken. Meer informatie over de methode van indicatorontwikkeling is op te vragen bij het Kennisinstituut van Medisch Specialisten.

Werkwijze

Knelpuntenanalyse

Tijdens de voorbereidende fase inventariseerden de voorzitter van de werkgroep en de adviseur de knelpunten. Tevens zijn er knelpunten aangedragen door vertegenwoordigers van het Nederlands Huisartsen Genootschap (NHG), de beroepsorganisatie voor Diabeteszorgverleners (EADV), DiabetesVereniging Nederland (DVN), Zorgverzekeraars (ACHMEA en UVIT), farmacie/industrie (Nefarma), Nederlandse Diëtisten Vereniging (NVD) en arts-assistenten in opleiding (JNIV) van de NIV via een Invitational conference. Een verslag hiervan kunt u vinden in de bijlagen.

 

Methode richtlijnontwikkeling

Deze (concept)richtlijn is opgesteld aan de hand van het Procedureboek NIV richtlijnen die aansluit bij het “Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II” (AGREE II) instrument (www.agreecollaboration.org). Dit instrument is een breed (internationaal) geaccepteerd instrument voor de beoordeling van de kwaliteit van richtlijnen.

 

Adaptatie

De a/b/c/e-level ADA aanbevelingen (2011, USA) worden in principe overgenomen, mits deze:

  1. niet in tegenspraak zijn met deze uit de Duitse richtlijn (2010), de NICE richtlijn (update 2010, Engeland), de Sign richtlijn (2010, Schotland) en de Canadese richtlijn (2008);

  2. niet in tegenspraak zijn met de resultaten van een literatuur update van de laatste drie jaar; 3) geldig zijn voor de Nederlandse situatie. 

 

Vaststellen van de belangrijkste uitkomstmaten

De richtlijnwerkgroep heeft per uitgangsvraag de wetenschappelijke uitkomstmaten vastgesteld die zij van belang achtte en hebben deze naar mate van belang voor de patiënt geordend. Hierbij was het streven om vooral harde klinische eindpunten te gebruiken. Tevens heeft de werkgroep aangegeven welk verschil zij klinisch relevant vinden.

 

Strategie voor zoeken naar en selectie van literatuur

Er werd voor alle afzonderlijke uitgangsvragen aan de hand van specifieke zoektermen gezocht naar gepubliceerde wetenschappelijke studies in de elektronische databases van Medline, Cochrane en, zo nodig, Embase. Daar waar stukken uit de ADA-richtlijn* werden overgenomen werden aanvullende searches gedaan van de afgelopen drie jaar, i.e. van 2008 tot 2011. Tevens werd aanvullend gezocht naar studies aan de hand van de literatuurlijsten van de geselecteerde artikelen. In eerste instantie werd gezocht naar (systematische reviews of meta-analyses van) gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken (RCT’s). In afwezigheid van RCT’s werd verder gezocht naar prospectieve vergelijkende onderzoeken en prospectieve niet-vergelijkende onderzoeken (uitzondering: onderwerpen van a/b level-ADA aanbevelingen: uitsluitend RCT’s; zie later). De werkgroepleden selecteerden artikelen op basis van op voorhand opgestelde selectiecriteria. De geselecteerde artikelen werden gebruikt om de uitgangsvraag te beantwoorden. Voor de gebruikte zoekstrategieën zie de bijlagen. 

* De ADA-richtlijn wordt elk jaar geüpdate. Onduidelijk is of de richtlijn elk jaar volledig of partieel geüpdate wordt.

 

Beoordeling van de kwaliteit van studies

Individuele studies werden systematisch beoordeeld, op basis van op voorhand opgestelde methodologische kwaliteitscriteria, om zo het risico op vertekende studieresultaten (bias) te kunnen inschatten. Deze beoordelingen kunt u vinden in de tabel ‘Beoordeling kwaliteit studie’ in de bijlagen.

 

Samenvatten van de literatuur

De relevante onderzoeksgegevens van alle geselecteerde artikelen werden overzichtelijk weergegeven in evidencetabellen. De belangrijkste bevindingen uit de literatuur werden beschreven in de samenvatting van de literatuur.

 

Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs

A) Voor interventievragen

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE methodiek. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org/) (Atkins et al., 2004).

 

B) Voor vragen over waarde diagnostische tests, schade of bijwerkingen, etiologie en prognose 

Bij dit type vraagstelling kan GRADE (nog) niet gebruikt worden. De bewijskracht van de conclusie is bepaald volgens de gebruikelijke EBRO-methode (van Everdingen et al., 2004). Waarbij de bewoording van de GRADE methode is gebruik zoals hieronder weergegeven. 

EBRO

bewoording

Niveau 1

Hoog

Niveau 2

Matig

Niveau 3

Laag

Niveau 4

Zeer laag

 

Formuleren van de conclusies

Bij interventievragen verwijst de conclusie niet naar een of meer artikelen, maar wordt getrokken op basis van alle studies samen (body of evidence). Hierbij maakten de werkgroepleden de balans op van elke interventie. Bij het opmaken van de balans werden de gunstige en ongunstige effecten voor de patiënt afgewogen.

 

Voor vragen over waarde diagnostische tests, schade of bijwerkingen, etiologie en prognose is het wetenschappelijke bewijs samengevat in een of meerdere conclusie(s), waarbij het niveau van het meest relevante bewijs is weergegeven.

 

Overwegingen

Voor een aanbeveling zijn naast het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk, zoals de expertise van de werkgroepleden, patiëntenvoorkeuren, kosten, beschikbaarheid van voorzieningen of organisatorische zaken. Deze aspecten worden, voor zover niet wetenschappelijk onderzocht, vermeld onder het kopje ‘Overwegingen’.

 

Formuleren van aanbevelingen

De aanbevelingen geven een antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen.

 

Procedure voor commentaar en autorisatie

De conceptrichtlijn werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen voorgelegd voor commentaar. De conceptrichtlijn is tevens voor commentaar voorgelegd aan de Diabetesvereniging Nederland (DVN), de Beroepsorganisatie voor Diabeteszorgverleners (EADV), het Nederlands Huisartsen genootschap (NHG), Nefarma, de Nederlandse Diabetes Federatie (NDF), de Nederlandse Vereniging van Diëtisten (NVD), en de Nederlandse Vereniging van Klinisch Chemici (NVKC). De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijn aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijn werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd.

 

Kennislacunes

Tijdens de ontwikkeling van deze richtlijn is systematisch gezocht naar onderzoek waarvan de resultaten bijdragen aan een antwoord op de uitgangsvragen. Bij elke uitgangsvraag is door de werkgroep nagegaan of er (aanvullend) wetenschappelijk onderzoek gewenst is. Een overzicht van aanbevelingen voor nader/vervolg onderzoek per module staat in aanverwant 'Kennislacunes'.

Zoekverantwoording

Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.