Preventie hypoglykemie bij diabetes mellitus
Uitgangsvraag
Welke behandeling heeft de voorkeur bij volwassen patiënten met DM1 om (ernstige) hypoglykemie te voorkomen (preventie)? Daarbij worden de volgende twee behandelingen bekeken:
-
Educatie;
-
Continu glucose monitoren.
Aanbeveling
Een ernstige hypoglykemie noopt tot heroverwegen streefwaarde glucoseregulatie en/of strategie om deze streefwaarde te bereiken.
Preventie van (ernstige) hypoglykemieën omvat het volgende stappenplan:
-
Specifieke educatie (en re-educatie) vormt de hoeksteen van optimale glucoseregulatie om risico op (ernstige) hypoglykemieën te beperken. Deze educatie dient gericht te zijn op insulineaanpassing aan voeding, hypoglykemie unawareness en de preventie van hypoglykemieën.
-
Insuline-analogen en insulinepompbehandeling zijn te overwegen om risico op ernstige hypoglykemieën te beperken.
-
Continue Glucose Monitoring (CGM) is een mogelijk aanvullende optie om risico op ernstige hypoglykemieën te beperken, die nog onvoldoende is onderzocht.
Overwegingen
Hypoglykemieën zijn bijwerkingen van behandeling met bepaalde glucoseverlagende medicatie, met name insuline. Bij ernstige hypoglykemieën is er vrijwel altijd ook een gestoorde hormonale tegenregulatie (verminderde reactie van glucagon en adrenaline) en een onvoldoende optreden van hypoglykemieverschijnselen (hypoglykemie unawareness). Hypoglykemieën zijn zelf de oorzaak van deze stoornissen, zodat er een vicieuze cirkel kan ontstaan van herhaalde hypoglykemieën en progressieve stoornissen in de glucosetegenregulatie en ‘awareness’ die daartegen bescherming zouden moeten bieden. Dit probleem treft vooral patiënten met DM1 of ernstig insulinedeficiënte DM2 die streven naar optimale glucoseregulatie. Immers, hoe lager het HbA1c, hoe groter het risico op een hypoglykemie. Een ernstige hypoglykemie noopt tot het heroverwegen van de streefwaarde van scherpe glucoseregulatie en/of van de strategie om die streefwaarde te bereiken. Goede educatie vormt de hoeksteen van optimale glucoseregulatie. Een educatieprogramma gericht op voedingkennis, omstandigheden die het risico op hypoglykemieën verhogen (tijdens en na inspanning, slapen, bij vasten, en dergelijke), en inzicht in insulinewerking kan zowel de glucoseregulatie verbeteren als het hypoglykemierisico verminderen. Strikt vermijden van hypoglykemieën gedurende tenminste drie weken kan het vicieuze proces dat ten grondslag ligt aan stoornissen in de glucosetegenregulatie en hypoglykemie unawareness doorbreken en zo bescherming bieden tegen een toekomstige ernstige hypoglykemie. Deze hypoglykemievermijding leidt vaak tot verslechtering van de glucoseregulatie (HbA1c). Na een aantal weken kan dan worden geprobeerd de glucoseregulatie geleidelijk weer te verbeteren, bij voorkeur in combinatie met goede (re)educatie.
Naast educatieverbetering kan gezocht worden naar insulinebehandeling die het risico op hypoglykemieën beperkt. Behandeling met kortwerkende en langwerkende insuline-analogen in een basaal bolus insulineschema is bij patiënten met DM1 geassocieerd met een iets lager risico op ernstige hypoglykemieën dan behandeling met regulaire insulineproducten. Insulinepompbehandeling (met kortwerkende insuline-analogen) is eveneens geassocieerd met een iets lager hypoglykemierisico dan behandeling met insuline-injecties, al lopen de resultaten van de verschillende onderzoeken nogal uiteen. De rol van continue glucosemeting (glucosesensor) ter preventie van (ernstige) hypoglykemieën is nog niet geheel duidelijk. Behandeling met een glucosesensor verbetert de glucoseregulatie (gemeten aan het HbA1c) licht zonder dat het hypoglykemierisico toeneemt. Het is daarom te verwachten dat behandeling met een glucosesensor omgekeerd het risico op (ernstige) hypoglykemieën kan verlagen bij een onveranderd HbA1c. Echter, patiënten die kampen met ernstige hypoglykemieën of hypoglykemie unawareness zijn (nog) onvoldoende onderzocht. Het is belangrijk om op te merken dat de voornaamste voorspeller van het succes van CGM (op HbA1c) de mate van CGM-gebruik was: patiënten die minder dan 80% van de tijd gebruik maakten van CGM ondervonden hier geen voordeel van. Dit geeft aan dat de motivatie van en gedegen uitleg aan de patiënt essentieel zijn om zo goed mogelijk te kunnen profiteren van CGM.
Het spreekt voor zich dat in de afweging voor bepaalde nieuwe insulinebehandeling, zoals insulinepompbehandeling en continue glucose monitoring, vele factoren moeten worden meegenomen, waaronder motivatie van de patiënt, ervaring van de behandelaar, beschikbaarheid van de voorzieningen, etcetera.
Onderbouwing
Achtergrond
Intensieve insulinetherapie is de behandeling van keuze voor zowel DM1 als vergevorderde insulinedeficiënte DM2 om glucoseregulatie te optimaliseren. Bij het streven naar een zo normaal mogelijk HbA1c vormen hypoglykemieën in het algemeen en ernstige hypoglykemieën (hulp van derden noodzakelijk) in het bijzonder de voornaamste beperking van intensieve insulinetherapie. Ernstige hypoglykemieën worden vanwege de potentiële schadelijkheid (bepaald wordt door de omstandigheden waaronder een dergelijke hypoglykemie plaatsvindt, bijvoorbeeld het verkeer) gezien als een indicatie om de glucoseregulatie te versoepelen. Dit geldt in mindere mate ook voor herhaalde ‘milde’ hypoglykemieën, maar dan vooral wegens het sociaal ontwrichtende karakter. Soms streven mensen met diabetes zelf doelbewust hogere glucosespiegels na om hypoglykemieën te vermijden. In al deze gevallen verslechtert de gemiddelde glucoseregulatie (in de vorm van HbA1c), hetgeen uit het oogpunt van microvasculair complicatierisico uiteraard niet de voorkeur verdient. Hier bevindt zich een spanningsveld tussen het streven naar zo scherp mogelijke glucoseregulatie en het risico op hypoglykemieën dat hier het gevolg van is. Er dient gezocht te worden naar behandelingen en behandelstrategieën met een zo gunstig mogelijke verhouding tussen deze twee factoren. Daarbij geldt immers ook dat hoe lager het risico op hypoglykemieën van een bepaalde behandeling, hoe meer er naar scherpe glucoseregulatie kan worden gestreefd. Het is dus om meerdere redenen van belang strategieën van (insuline-) behandeling te vinden die het risico op (ernstige) hypoglykemieën zoveel mogelijk beperken.
Conclusies
|
MATIG |
Er zijn aanwijzingen dat gerichte educatieprogramma’s leidt tot vermindering van het aantal ernstige hypoglykemieën en verbetering van hypoglykemie unawareness. Hoewel dit effect op lange termijn (12 maanden) niet werd gevonden. Het is op basis van de evidence niet mogelijk een bepaald educatieprogramma aan te bevelen.
B Hermanns et al., 2006; Kubiak et al., 2005; George et al., 2008 C Sämann et al., 2005 |
|
MATIG |
Het gebruik van continue glucose monitoring ter preventie van (ernstige) hypoglykemieën bij de behandeling van type 1 diabetes is onvoldoende onderzocht.
A2 Langendam et al., 2012 |
Samenvatting literatuur
Educatie
In een gerandomiseerd gecontroleerde studie van George et al. (2008) werd de effectiviteit van het educatie programma BITES (Brief Intervention in Type 1 diabetes, Education for Self-efficacy trial) op de incidentie van ernstige hypoglykemie onderzocht bij 114 mensen met DM1. Het educatieprogramma bestond uit een 2,5 daags programma gedurende een periode van zes weken met uitleg over koolhydraten, dieet en insulinedosisaanpassingen (n= 54). De controlegroep (n = 60) had alleen toegang tot uitleg van een diabetesverpleegkundige en diëtiste. Na een follow-up van 12 maanden bleek er geen significant verschil in de incidentie van ernstige hypoglykemie tussen interventie- en controlegroep (0,41 versus 0,48 events per patiënt per jaar, verschil -0,05 events; 95% CI -0,61 tot 0,50, p= 0,85).
Een gerandomiseerd prospectieve studie van Hermanns et al. (2006) onderzocht bij mensen met DM1 de effectiviteit van een wekelijks educatieprogramma (HyPOS) op de incidentie van hypoglykemieën en ‘verminderde hypoglycaemia awareness’ (vanaf hier hypoglykemie unawareness genoemd), geclassificeerd aan de hand van een hypoglykemie awareness questionnaire (HAQ) en een visual analoque scale (VAS). Het educatieprogramma bestond uit vijf wekelijkse lessen van 90 minuten, gericht op vermindering van hypoglykemieën en verbetering van hypoglykemie unawareness. De interventiegroep (n= 84) werd vergeleken met de controlegroep (n= 80) die standaard voorlichting kreeg bestaande uit in totaal vier lessen van 90 minuten over insulinebehandeling ten aanzien van vermijding van hypoglykemieën. In beide groepen was er een duidelijke verbetering in hypoglykemie awareness, met een significant sterkere toename bij de interventiegroep dan bij de controlegroep: ∆ HAQ 0,7 (95% CI 0,1-1,2, p= 0,024) en ∆ VAS 0,8 (95% CI 0,2-1,2, p= 0,015). Het aantal ernstige hypoglykemieën en zeer ernstige hypoglykemieën (intraveneus glucose of glucagon nodig) daalde in beide groepen, maar met 0,3 episodes (95% CI -0,04 tot 1,0, p= 0,37) respectievelijk 0,3 episodes (95% CI 0,1 tot 0,7, p= 0,09) per patiënt per jaar meer in de interventie dan in de controlegroep. Deze verschillen waren echter niet significant.
Kubiak et al. (2005) onderzochten de effectiviteit van een nieuw educatieprogramma gericht op de preventie van hypoglykemie geassocieerde problemen bij mensen met DM1. Het nieuwe educatieprogramma bestond uit zes lessen van 45 minuten gericht op onder andere de omgang met hypoglykemie, hypoglykemieperceptie en oorzaken van hypoglykemie unawareness. In totaal deden 105 patiënten mee aan dit programma. De resultaten werden vergeleken met 102 historische controlepatiënten die het oude voorlichtingprogramma, bestaande uit twee lessen van 45 minuten gericht op oorzaak en behandeling van hypoglykemie, hadden gekregen. Na een gemiddelde follow-up duur van 6,6 maanden was er een daling in het aantal ernstige hypoglykemische events in de interventiegroep van 1,1 naar 0,1 events per patiënt per jaar, terwijl de eerdere controlebehandeling had geresulteerd in een daling van 1,3 naar 0,9 events per patiënt per jaar. De daling in de interventiegroep was statistisch significant, die in de controlegroep niet, maar bij onderlinge vergelijking was er geen statistisch significant verschil tussen beide groepen (p=0,26). De interventie had geen significant effect op de mate van hypoglykemie unawareness. Wanneer deze uitkomsten werden gecombineerd als ‘hypoglykemie geassocieerde problemen’, bleek de nieuwe interventie beter in het verminderen van deze problemen dan de oude behandeling (odds ratio na logistische regressie voor hypoglykemie geassocieerde problemen in interventie- versus controlegroep 0,44 (95%CI 0,228-0,838; p= 0,0013).
Een observationele studie van Sämann et al. (2005) onderzocht de effectiviteit van een 5-daags educatieprogramma van in totaal 20 uur (Dusseldorf Diabetes Treatment and teaching Programm) gericht op insuline aanpassing aan dieet ter verbetering van glucoseregulatie en het verminderen van het risico op hypoglykemieën bij mensen met DM1 (n= 9583). Na een gemiddelde follow-up van één jaar daalde het HbA1c van 8,1% naar 7,3% (-0,7%, 95% CI -0,9 tot -0,6, p=0,0001). Na correctie voor confounders bleek de incidentie van ernstige hypoglykemieën met 0,21 events per patiëntjaar (95% CI -0,32 tot -0,11, p = 0,00001) te zijn afgenomen.
Continuous glucose monitoring
Een Cochrane review van Langendam et al. (2012) onderzocht het effect van Continue Glucose Monitoring (CGM) op de incidentie van hypoglykemieën bij mensen met DM1.
Twee RCT's onderzochten het effect van de gecombineerde insulinepomp met CGM op de glucoseregulatie, waarvan één ook het effect op ernstige hypoglykemie onderzocht. Na zes maanden follow-up daalde het HbA1c -0,7% (95% CI -0,8% tot -0,5%) meer in de groep met de CGM/pomp-combinatie dan in de groep met multipele insuline injecties en de gebruikelijke zelfcontrole. Het relatief risico op een ernstige hypoglykemie in dezelfde periode bedroeg 3,26 (95% CI 0,38-27,82) met de CGM/pomp-combinatie in vergelijking met de gebruikelijke zelfcontrole. Door het geringe aantal ernstige hypoglykemieën was er een zeer wijd betrouwbaarheidsinterval, zodat het verschil niet significant was.
In zes RCT’s werd het effect van CGM toegevoegd aan intensieve insulinetherapie (niet noodzakelijkerwijs met een pomp) op de glucoseregulatie en de incidentie van ernstige hypoglykemie onderzocht. Na 6 maanden follow-up was er een significant sterkere daling van het HbA1c in de RT-CGM groep: -0,2% (95% CI -0,4% tot -0,1%), maar er was geen significant verschil in de incidentie van ernstige hypoglykemie: relatief risico 1,05 CGM versus zelfcontrole (95% CI 0,63-1,77). Een studie met een follow-up van 12 maanden toonde een relatief risico van 0,11 (95% CI 0,01-2,08) op ernstige hypoglykemie in de CGM- versus controlegroep, maar dit was evenmin significant.
Eén RCT onderzocht het intermitterende gebruik van CGM op de glucoseregulatie en de incidentie van ernstige hypoglykemieën. De daling in HbA1c was alleen de eerste drie maanden significant in de CGM-groep ten opzichte van de zelfcontrolegroep. Er was een niet significante reductie van de incidentie van hypoglykemieën in de CGM–groep: relatief risico 0,74 (95% CI 0,25-2,19).
Eén RCT onderzocht het effect van retrospectieve continu glucose monitoring op de glucoseregulatie en de incidentie van hypoglykemieën. Na een follow-up van drie maanden was er geen significant verschil in HbA1c. Na een follow-up van drie maanden was het relatief risico op ernstige hypoglykemie in de groep met retrospectieve CGM 1,14 met een wijd betrouwbaarheidsinterval (95% CI 0,07-17,72).
Bewijskracht van de literatuur
Educatie
De bewijskracht voor educatie op de uitkomstmaten ernstige hypoglykemie en hypoglykemie unawareness is matig.
In de studie van George et al. (2008) wordt er geen significante verschillen gevonden in de incidentie van hypoglykemieën tussen de educatiegroep ten opzichte van de controlegroep, hetgeen mogelijk samenhangt met het feit dat dezelfde zorgverleners de beide educatieprogramma’s leiden.
In de studie van Hermanns et al. (2006)is er in beide educatieprogramma's sprake van een significante afname in hypoglykemie unawareness en in ernstige hypoglykemieën. In de HyPOS groep was er een significant sterkere daling in hypoglykemie unawareness.
In de studie van Kubiak et al. (2005) blijkt het educatieprogramma te leiden tot een vermindering in het relatief risico op ‘hypoglykemie geassocieerde problemen’. Hierbij zijn de uitkomsten hypoglykemie unawareness en ernstige hypoglykemieën bij elkaar genomen om tot een significant resultaat te komen. Echter in beide groepen is er een daling van het aantal ernstige hypoglykemieën. Het voornaamste bezwaar is dat het hier een observationele studie betreft naar de invoering van een nieuw educatieprogramma. Er is dus belangrijke confounding ontstaan doordat er niet werd gerandomiseerd, patiënten wisten dat zij het nieuwe programma ontvingen en er niet gecontroleerd kon worden voor andere wijzigingen in de diabetesbehandeling. Dezelfde bezwaren gelden voor het observationele onderzoek van Sämann et al. (2005).
Continue glucose monitoring
De review van Langendam et al. (2012) toonde geen significant verschil in de incidentie van hypoglykemieën bij het gebruik van continue glucose monitoring. Echter in de onderzochte RCT's was sprake van imprecisie door een zeer laag aantal ernstige hypoglykemieën (9% van de patiënten gedurende zes maanden), mede doordat patiënten met frequente hypoglykemieën en hypoglykemie unawareness vaak van deelname aan de studies werden uitgesloten. In sommige studies zijn tevens kinderen geïncludeerd.
Zoeken en selecteren
Er is gezocht naar literatuur over de behandelingen ‘glucose sensor’, ‘educatie’, ‘cafeïne’, ‘glucose monitoring’ en ‘insulin pomp’ bij volwassen DM1 patiënten met ernstige hypoglykemie. De uitkomstmaat waar naar gekeken is, is ‘(ernstige) hypoglykemie’. Er is gezocht vanaf 1998 op systematische reviews en RCT’s, in de databases Medline, Embase en the Cochrane Library. Hieruit kwamen 270 referenties naar voren. Vanwege overlap met andere onderwerpen uit de richtlijn is gekozen om alleen artikelen te includeren over ‘educatie’ en ‘continue glucosemonitoring’. Hiervoor zijn zes artikelen geïncludeerd. Voor de resultaten van behandeling met de insulinepomp of met insulineanalogen op de uitkomstmaat hypoglykemie wordt verwezen naar de hoofdstukken ‘insulinepomp’ en ‘behandeling type 1 diabetes’.
Referenties
- George, J.T., Valdovinos, A.P., Russell, I., Dromgoole, P., Lomax, S., Torgerson, D.J., Welss, T., & Thow, J.C. (2008). Clinical effectiveness of a brief educational intervention in type 1 diabetes: results from the BITES (Brief Inteventon in Type 1 diabetes, Education for Sefl-efficacy) trial. Diabetic medicine, 25, 1447-1453.
- Hermanss, N., Kulzer, B., Kubiak, T., Krichbaum, M., & Haak, T. (2007). The effect of an education programme (HyPOS) to treat hypoglycaemia problems in patients with type 1 diabetes. Diabetes metabolism research and reviews, 23, 528-538.
- Kubiak, T., Hermanns, N., Schreckling, H.J., Kulzer, B., & Haak, T. (2006). Evaluation of self-management-bases patient education program for the treatment and prevention of hypoglycemia-related problems in type 1 diabetes. Patient education and counselling, 60, 228-234.
- Langendam, M., Luijf, Y.M., Hoofd, L., DeVries, J.H, Mudde, A.H., & Scholten, R.J.P.M. (2012). Continous glucose monitoring system for type 1 diabetes mellitus (Conchrane review). The Cochrane Library, Issue 2.
- Sämann, A., Mühlhauser, I., Bender, R., Kloos, C., & Müller, A. (2005). Glycaemic control and severe hypoglycaemia following training in flexible, intensive insulin therapy to enable dietary freedom in people with type 1 diabetes: a prospective implementation study. Diabetologia, 48, 1965-1970.
Evidence tabellen
Evidence table for intervention studies
This table is also suitable for diagnostic studies that compare the effectiveness of two or more tests. This only applies if the test is included as part of a test-and-treat strategy – otherwise the evidence table for studies of diagnostic test accuracy should be used.
Uitgangsvraag 3: Welke behandeling heeft de voorkeur om (ernstige) hypoglykemieën bij volwassen patiënten met type 1 diabetes te voorkómen?
Research question:
|
Study reference |
Study characteristics |
Patient characteristics |
Intervention (I) |
Comparison / control (C)
|
Follow-up |
Outcome measures and effect size |
Comments |
|
Kubiak 2005
EDUCATION |
Type of study: observational controlled pre-post study
Setting: inpatient care setting (specialised hospital for diabetes mellitus)
Country: Germany
Source of funding: - |
Inclusion criteria: long standing diabetes type 1, continuous insulin therapy, high risk group of developing hypoglycemia related problems
Exclusion criteria: Severely impaired vision, significant cognitive impairment, psychiatric comorbidity
N= 207
Intervention group: N= 105
Mean age ± SD: IG 34.3 yrs (12.9)
Sex: 41% M /59 % F
Other important characteristics:
Control group: N= 102
Mean age ± SD: 37.0 yrs (14.1)
Sex: 41% M /59 % F
Other important characteristics:
Groups comparable at baseline? No significant differences
|
Describe intervention
Intervention/treatment program - self management oriented treatment program - 6 lessons, 45 minutes - focused on coping with hypoglycemia, mechanism of hypoglycemia perception, causes of hypoglycemia unawareness, individual health beliefs, self care behaviour.
|
Describe control
Conventional patient education on hypoglycemia - 2 lessons, 45 minutes - focused on basic hypoglycemia relates knowledge (cause & treatment of hypoglycemia)
|
Endpoint of follow-up:
Hypoglycaemia related problems: - number of hypoglycemic episodes (coma, requiring iv glucose or intramuscular glucagon) assessed by interview 12 months before treatment and prospectively by questionnaire and verification via telephone interview - hypoglycaemia awareness via patients self-report using visual analogue scale
Secondary endpoint psychological well-being, fear of hypoglycemia and late complications, diabetes specific control beliefs
For how many participants were no complete outcome data available? Intervention group: N (%): 13/105 (19%)
Control group: N (%): 10/102 (9.8%)
Mean follow up period: IG: 6.51 months CG 6.75 months
Reasons for incomplete outcome data described? no
Significant differences between groups? selective analysis dropout suggested no selective dropout |
Outcome measures and effect size (include 95%CI and p-value if available):
At t1 (6 months follow up) 24/85 IG patients (28.2%) who suffered from hypoglycemia related problems at t0 ceased to have problems vs. 15/92 (16.3%) in the CG. 3 IG patients (3.5%) developed new hypoglycaemia related problems during follow-up vs. 15 (16.3%) in the CG.
Logistic regression: significant relative risk reduction to suffer from hypoglycemia problems at 6 months for IG OR = 0.437 (CI 0.228-0.838 p = 0.0013)
No significant differences in number of severe hypoglycaemia between groups.
Hypoglycemia awareness remained constant in IG, deterioration in CG (no significant differences between groups)
. |
Validity (specialised hospital for dm with high hypoglycaemia associated problems.
Both groups major change in insulin therapy (transferral to insulin pump treatment), major confounding
Differences due to intervention’s intensity, duration?
Endpoint hypoglycaemia related problems chosen because of significant differences (taken together) ?
No randomization No blinding No intention to treat
|
|
George 2008
EDUCATION |
Type of study: Randomized controlled trial
Setting: Clinical, outpatient (patients attending specialist diabetes in hospital )
Country: United Kingdom
Source of funding: Nothing to declare |
Inclusion criteria: - Type 1 diabetes > 12 months - multiple injection therapy ≥ 2 months - minimum age 18 - ability to read and write
Exclusion criteria:
N= 117 (232 invited by post)
Intervention group: N= 54
Mean age ± SD: 41 (± 10) Sex: 50% M /50% F
Other important characteristics:
Control group: N= 60
Mean age ± SD: 51 (±12) Sex:40 % M /60% F
Other important characteristics:
Groups comparable at baseline? yes
|
Describe intervention
Intervention/treatment program (BITES intervention) - 2.5 day course over a 6 week period - themes; understanding carbohydrates and diet, understanding insulin adjustment and giving skills and confidence to self manage diabetes |
Describe control
Control - access to diabetes specialist nurses and specialist diabetes dietician, clinical health psychologist
Received full course 12 months later |
Endpoint of follow-up:
Primary endpoint: HbA1c and severe hypoglycaemia (defined as recorded episode in which the patient required assistance with treatment and either documented blood glucose <2.7 mmol/l or detected clinical signs that required oral carbohydrated administered by a third party, sc glucagon or iv glucose)
Secondary endpoint Blood pressure, weight, heigth, BMI, lipid, number of dialy insulin injection, psychosocial aspects.
For how many participants were no complete outcome data available?
Intervention group: N (%): 4/54 (7%) 12 months Control group: N (%): 8/60 (13%) 12 months
Mean follow up period: 89% 12 months
Reasons for incomplete outcome data described? no
Significant differences between groups? ?
|
Outcome measures and effect size (include 95%CI and p-value if available):
No significant differences in HbA1c decline between groups at 12 months.
There were 0.41 episodes of severe hypoglycaemia (per patient per yr) in the intervention group and 0.48 episodes in the control group with no statistical difference at 12 months. (-0.05 95% CI -0.61 to 0.50) p = 0.85 |
Blinded randomization No blinding persons No description loss to follow up
Principles of BITES course may have spilled over into the groups by healthcare providers, which can underestimate the outcome.
Selection bias of patients by motivation of patients attending (however clinical practice)
Intervention program promoting dietary freedom à suitable for question? |
|
Hermanns 2006
EDUCATION |
Type of study: Randomized, prospective multi centre trial
Setting: outpatient
Country: Germany
Source of funding: Berlin Chemie AG |
Inclusion criteria: - type 1 diabetes - multiple injection therapy or CSII - 18-70 yrs - at least one episode of severe hypoglycaemia in the past 12 months or high risk of severe hypoglycaemia defined as : impaired hypoglycaemia awareness and tight glycaemic control (HbA1c<6%) and duration of diabetes >10 yrs
Exclusion criteria: Cancer diagnosis, dementia, pregnancy, current psychiatric disease
N= 164 (206 eligible patients)
Intervention group: N= 84
Mean age ± SD: 46 ± 11.7
Sex:50 % M /50 % F
Other important characteristics:
Control group: N= 80
Mean age ± SD: 45.9 ± 13.3
Sex: 50% M /50 % F
Other important characteristics:
Groups comparable at baseline? No significant differences
|
Describe intervention
HyPOS - 5 lessons, weekly, 90 minutes - purpose of treatment of impaired hypoglycaemia awareness
|
Describe control :
Standard - 4 lessons of 90 minutes, weekly - standards of insulin therapy with regard to hypoglycaemia avoicance.
|
Endpoint of follow-up: 6 months follow up
Primary endpoint - hypoglycaemia awareness(hypoglycaemia awareness questionnaire, VAS)
Secondary endpoint Occurrence of mild(measured by memory blood glucose meter/percentage of blood glucose values <3.9 and 3.4 mmol/L) , severe and very severe hypoglycaemic (treatment with glucose or glucagon) episodes, detection of blood glucose, hypoglycaemic warning symptoms, quality of life.
Measurements: 4 wks prior to randomization and prior to the final assessment at the 6 month follow-up
For how many participants were no complete outcome data available? 18/164 (10.97%)
Intervention group: N (%): 10/84 (8.75%)
Control group: N (%): 8/80 (13.1%)
Reasons for incomplete outcome data described? yes
Significant differences between groups? Dropout analysis no significant differences between patients who remained in the study and those who dropped out with regard to baseline characteristics. |
Outcome measures and effect size (include 95%CI and p-value if available):
Hypoglycaemia awareness significantly improves in HYPOS compared to the CG (∆HAQ 0.7 95%CI 0.1-1.2) p -=0.024, ∆ VAS 0.8 95% CI 0.2-1.4, p =0.015
The rate of mild hypoglycaemia dropped significantly in HyPOS (∆ 2.1% 95% CI 0.5-5.3, p =0.015)
The number of severe events per year ∆ 0.3 95% CI -0.04 to-1.0, p =0.037) and very severe hypoglycaemic episodes (∆ 0.3 events per patient per year 95% CI -0.1 to -0.7, p =0.09
The incidence of severe and very severe hypoglycaemic episodes declined considerably in both groups.
NNT 17.8 patient to avoid one of these very severe events during the next 6 months. |
Power to detect a significant difference in incidence of severe hypoglycaemia was rather low, 35 patient yrs of follow up.
Randomized
Insulin regimen changed during study period (internal validity) |
|
Samann 2005
EDUCATION |
Type of study: Observational study
Setting: inpatient
Country: Germany
Source of funding: Fee from novonordisk, lilly, Sanovi-aventis, Roche, Bayer |
Inclusion criteria: type 1 diabetes
Exclusion criteria: -
N= 9583
Mean age ± SD: 38 ± 14 yrs
Sex: % M /% F
Other important characteristics:
Other important characteristics:
|
Describe intervention
DTTP (dusseldorf diabetes treatment and teaching programme) - 5 days inpatiant course of 20 hours - training for dietary flexibility and insulin adjustment - goals: improve glycaemic control, decrease risk of hypoglycemia, enable dietary and lifestyle freedom |
Describe control
No control group |
Endpoint of follow-up:
Primary endpoint - HbA1c - episodes of severe hypoglycaemia defined as a condition treated by iv glucose or glucagon injection (interview)
For how many participants were no complete outcome data available?
0-19% lost to follow up
Mean follow up period: 1 year
Reasons for incomplete outcome data described? no
Significant differences between groups? - |
Outcome measures and effect size (include 95%CI and p-value if available):
15% of patients reported at least one severe hypoglycaemia the year before the DTTP (incidence 0.37 events per patient per year) whereas the year after the DTTP 7.7& reported at least one severe hypoglycemia (incidence 0.14 events per patient per year)
Corrected (age, duration diabetes) difference between follow up and intervention was -0.21 events per patient per year , 95%CI -0.32 to -0.11, p =0.00001) for the incidence of severe hypoglycaemia.
Considering only evaluation samples with a maximum drop out rate of 10% the mean difference for severe hypoglycaemia was -0.29 events per patient per year (95% CI -0.41 to -0.16, p <0.0001) |
No control group: phenomenon of regression to the mean. Overestimation of benefits from a biased =data collection.
Follow up bias (however sub analyses including only samples <10% loss to follow up showed similar effect on severe hypoglycaemia. |
|
Langendam 2012
CGM |
Type of study: Cochrane review (search till 8-6-11)
Setting: Outpatient (21/22 studies)
Country: Dutch cochrane centre
Source of funding: - |
Inclusion criteria: - RCT's comparing retrospective or real time CGM with conventional SMBG or with another type of CGM system in patients with dm type 1
Exclusion criteria: No control group, no RCT
N= 2883 22 RCT's
8/22 studies in meta-anlysis
Intervention group: N=
Mean age ± SD: 11/22 studies adults
Sex: % M /% F
Other important characteristics:
Control group: N=
Mean age ± SD:
Sex: % M /% F
Other important characteristics: children/adults
Groups comparable at baseline
|
Describe intervention
Any form of continuous glucose monitoring |
Describe control
Use of self measurement of blood glucose sample at least once a day |
Endpoint of follow-up: Duration of follow up 3-18 months
Primary endpoint: -HbA1c - Number of severe hypoglycaemia (a event requiring assistance of another person; documented or undocumented by plasma glucose level - Number of episodes with mild hypoglycaemia (symptoms easily controlled by the person) - Number of ketoacidotic events.
For how many participants were no complete outcome data available?
Intervention group: N (%): Control group: N (%):
Mean follow up period:
Reasons for incomplete outcome data described?
Significant differences between groups?
|
Outcome measures and effect size (include 95%CI and p-value if available):
CGM augmented insulin therapy: The risk of hypoglycemia was (not significantly) increased for CGM users (follow-up 6 months) RR 3.26, 95% CI 0.38 - 27.82 vs. RR 1.24, 95% CI 0.67-2.2 GRADE very low (1 study) CI wide and included a decreases as well as an increased risk of hypoglycemia in the CGM users. ADULTS
Continuous use of real time CGM Severe hypoglycemia in CGM (vs SMBG) RR 1.05, 95% CI 0.63-1.77 (5 studies) at 6 months, RR 0.11, 95% CI 0.01-2.08 at 12 months (1 study) Grade low; imprecision because of low number of events) CHILDREN/ADULTS
Real time CGM Occurrence of severe hypoglycaemia after six months of follow up was lower in the CGM study arm 7% (5 events) vs 12% (7 events), RR 0.74, 95% CI 0.25 -2.19, one RCT) Two studies measured the occurrence of severe hypoglycaemia at 12 months with inconsistent results and wide confidence intervals. CHILDREN
CGM derived hypoglycaemia Real time CGM At 6 months mean difference in percentage of time -16.60 CI -25.06 to -8.14, at 12 months mean difference -0.04 CI -0.15, 0.07 ADULTS
Retrospective CGM Severe hypoglycaemia was reported in one study, in both the CGM and the SMBG group 2% of patients (1 event in each group) had an episode of hypoglycemia at 3 months. RR 1.14, 95% CI 0.07-17.72. ADULTS
CGM derived hypglycemia (retrospective CGM) At 3 months follow up: RR -0.30 events/day 95% CI -0.73 to 0.13 ADULTS
Intermittent (retrospective) CGM use Two studies reported occurrence of severe hypoglycaemia. The number of events was very low. CHILDREN |
CI were wide and included unity
Severe hypoglycaemia occurred infrequent (9% of patients, over 6 months)
Not specified for adults only. |
Methodology checklist – intervention studies
(The criteria used in this checklist are adapted from GRADE)
Uitgangsvraag 3: Welke behandeling heeft de voorkeur om (ernstige) hypoglykemieën bij volwassen patiënten met type 1 diabetes te voorkómen?
Research question:
|
Study reference
(first author, year of publication) |
There was adequate concealment of allocation (selection bias)
(yes/no/unclear) |
Participants receiving care were kept ‘blind’ to treatment allocation
(yes/no/unclear) |
Care providers were kept ‘blind’ to treatment allocation
(yes/no/unclear) |
Outcome assessors were kept ‘blind’ to participants’ exposure to the intervention
(yes/no/unclear) |
Use of unvalidated or intermediate outcomes
(yes/no/unclear) |
Selective outcome reporting on basis of the results
(yes/no/unclear) |
Loss to follow-up/incomplete outcome data described and acceptable
(yes/no/unclear) |
Analysis by intention to treat
(yes/no/unclear) |
Other limitations
|
|
Kubiak, 2005 |
yes |
No (impossible) |
No |
no |
No |
no |
yes |
no |
Validity? Confounding by change in insulin therapy, endpoint massage? |
|
George 2008 |
Yes |
No (impossible) |
no |
no |
no |
no |
Yes |
no |
Selection bias |
|
Hermanns 2006 |
Yes (16 pt refused participation) |
no (impossible) |
no |
no |
no |
No |
yes |
yes |
Power low, internal validity |
|
Samann 2005 |
Observational study |
- |
- |
- |
no |
no |
yes |
no |
Observational study, follow-up bias? |
|
Langendam 2012 |
|
no (impossible) |
- |
- |
no |
no |
- |
- |
Imprecise due to low events of hypoglycemia |
Verantwoording
Autorisatiedatum en geldigheid
Laatst beoordeeld : 20-02-2014
Laatst geautoriseerd : 20-02-2014
Geplande herbeoordeling :
De werkgroep streeft ernaar jaarlijks de aanbevelingen te updaten.
De Nederlandse Internisten Vereniging is als houder van deze richtlijn de eerstverantwoordelijke voor de actualiteit van deze richtlijn. De andere aan deze richtlijn deelnemende wetenschappelijk verenigingen of gebruikers van de richtlijn delen de verantwoordelijkheid en informeren de eerstverantwoordelijke over relevante ontwikkelingen binnen hun vakgebied.
Algemene gegevens
IN SAMENWERKING MET
Nederlandse Vereniging voor Neurologie
Nederlandse Vereniging voor Anesthesiologie
MET ONDERSTEUNING VAN
Kennisinstituut van Medisch Specialisten
FINANCIERING
De richtlijnontwikkeling werd ondersteund door het Kennisinstituut van Medisch Specialisten en werd gefinancierd uit de Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS).
Doel en doelgroep
Het doel is één integrale, modulair opgebouwde NIV richtlijn diabetes te ontwikkelen volgens het concept netwerkrichtlijnen. De richtlijn moet een praktisch handvat bieden aan de internist en zijn/haar team. De richtlijn richt zich op alle DM patiënten die verwezen worden naar de internist, i.e. alle patiënten DM type 1 en de patiënten DM type 2 in de tweede lijn (volwassen patiënten).
De primaire doelgroep van deze richtlijn is de internist en degenen in zijn/haar team, die onder eindverantwoordelijkheid van de internist zorg leveren. Daarnaast is het belangrijk dat alle beroepsgroepen die betrokken zijn bij de diabeteszorg in de tweede lijn kennis nemen van deze richtlijn en deze ondersteunen.
Samenstelling werkgroep
Totstandkoming werkgroep
Voor het ontwikkelen van de richtlijn is in 2011 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten die met DM te maken hebben (zie hiervoor de samenstelling van de werkgroep).
De werkgroepleden zijn door hun beroepsverenigingen gemandateerd voor deelname. De werkgroep werkte gedurende twee jaar aan de totstandkoming van de richtlijn. De werkgroep is verantwoordelijk voor de integrale tekst van deze richtlijn.
Samenstelling werkgroep
· Dr. B.J. Potter van Loon, internist, Nederlandse Internisten Vereniging (voorzitter);
· Dr. B.E. de Galan, internist, Nederlandse Internisten Vereniging;
· Mw. dr. C.B. Brouwer, internist, Nederlandse Internisten Vereniging;
· Mw. dr. P.H.L.M. Geelhoed, internist, Nederlandse Internisten Vereniging;
· Prof. dr. N.C. Schaper, internist, Nederlandse Internisten Vereniging;
· Dr. R.P.L.M. Hoogma, internist, Nederlandse Internisten Vereniging;
· Mw. dr. P.J.M. van Gurp, internist, Nederlandse Internisten Vereniging;
· Mw. dr. L.D. Elving, internist, Nederlandse Internisten Vereniging;
· Dr. T.F. Veneman, internist, Nederlandse Internisten Vereniging;
· Mw. dr. H.L. Lutgers, internist, Nederlandse Internisten Vereniging;
· Prof. dr. A.J.M. Loonen, arts/klinisch farmacoloog; Nederlandse Vereniging van Psychiatrie
· Dr. D. Cohen, psychiater; Nederlandse Vereniging van Psychiatrie;
· Dr. G.E.M.G. Storms, internist, Nederlandse Internisten Vereniging;
· Mw. drs. I. Hommel, internist, Nederlandse Internisten Vereniging;
· Dr. T.W. van Haeften, internist, Nederlandse Internisten Vereniging;
· Dr. A.D.M. Stork, internist, Nederlandse Internisten Vereniging;
· Dr. J.L.M. Jongen, neuroloog, Nederlandse Vereniging voor Neurologie;
· Mw. J.M. Ronday, anesthesioloog, Nederlandse Vereniging voor Anesthesiologie;
· Mw. drs. L.J.N. Wind, AIOS, Nederlandse Internisten Vereniging;
· Mw. drs. M.C.J. Knippels, AIOS, Nederlandse Internisten Vereniging;
· Mw. dr. M.M.L. Stikkelbroeck, AIOS, Nederlandse Internisten Vereniging;
· Mw. drs. S.M. van der Leij, AIOS, Nederlandse Internisten Vereniging;
· Mw. dr. L.C.G. de Graaff, AIOS, Nederlandse Internisten Vereniging;
· Mw. dr. C. van Noord, AIOS, Nederlandse Internisten Vereniging;
· Mw. dr. I.J.A. de Bruin, AIOS, Nederlandse Internisten Vereniging;
· Dr. C.K.A. van den Berge, AIOS, Nederlandse Internisten Vereniging;
· Mw. drs. M.P.A. Hoeks, AIOS, Nederlandse Internisten Vereniging;
· Mw. drs. Y.W. van den Berg, AIOS, Nederlandse Internisten Vereniging;
· Dr. E.J.G. Peters, internist, Nederlandse Internisten Vereniging;
Met ondersteuning van:
· Ir. T.A. van Barneveld, hoofd Kennisinstituut van Medisch Specialisten;
· Dr. K.N.J. Burger, epidemioloog, adviseur Kennisinstituut van Medisch Specialisten;
· Mw. Ir. I.W. Loman, junior adviseur Kennisinstituut van Medisch Specialisten;
· Mw. drs. S.B. Muller-Ploeger, junior adviseur Kennisinstituut van Medisch Specialisten;
· Mw. drs. M. Wessels, informatiespecialist Kennisinstituut van Medisch Specialisten;
· Mw. V. Beaujean, secretariaat, Kennisinstituut van Medisch Specialisten;
· Mw. S. Jaber, MSc, beleidsadviseur Kwaliteit, Nederlandse Internisten Vereniging
Belangenverklaringen
De werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of ze in de laatste vijf jaar een (financieel ondersteunde) betrekking onderhielden met commerciële bedrijven, organisaties of instellingen die in verband staan met het onderwerp van de richtlijn. Tevens is navraag gedaan naar persoonlijke financiële belangen, belangen door persoonlijke relaties, belangen d.m.v. reputatiemanagement, belangen vanwege extern gefinancierd onderzoek, en belangen door kennisvalorisatie. De belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van Medisch Specialisten (KIMS).
Inbreng patiëntenperspectief
Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door een enquête via internet. Een verslag van de enquête is besproken in de werkgroep en de belangrijkste knelpunten zijn verwerkt in de richtlijn. Het verslag is op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van Medisch Specialisten (KIMS).
Methode ontwikkeling
Evidence based
Implementatie
In de verschillende fasen van de richtlijnontwikkeling is rekening gehouden met de implementatie van de richtlijn en de praktische uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. Daarbij is uitdrukkelijk gelet op factoren die de invoering van de richtlijn in de praktijk kunnen bevorderen of belemmeren.
De richtlijn is digitaal verspreid onder alle relevante beroepsgroepen. De richtlijn is te downloaden vanaf de website van de NIV en via de Richtlijnendatabase.
Indicatorontwikkeling
Gelijktijdig met het ontwikkelen van de conceptrichtlijn werden er interne kwaliteitsindicatoren ontwikkeld om het toepassen van de richtlijn in de praktijk te volgen en te versterken. Meer informatie over de methode van indicatorontwikkeling is op te vragen bij het Kennisinstituut van Medisch Specialisten.
Werkwijze
Knelpuntenanalyse
Tijdens de voorbereidende fase inventariseerden de voorzitter van de werkgroep en de adviseur de knelpunten. Tevens zijn er knelpunten aangedragen door vertegenwoordigers van het Nederlands Huisartsen Genootschap (NHG), de beroepsorganisatie voor Diabeteszorgverleners (EADV), DiabetesVereniging Nederland (DVN), Zorgverzekeraars (ACHMEA en UVIT), farmacie/industrie (Nefarma), Nederlandse Diëtisten Vereniging (NVD) en arts-assistenten in opleiding (JNIV) van de NIV via een Invitational conference. Een verslag hiervan kunt u vinden in de bijlagen.
Methode richtlijnontwikkeling
Deze (concept)richtlijn is opgesteld aan de hand van het Procedureboek NIV richtlijnen die aansluit bij het “Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II” (AGREE II) instrument (www.agreecollaboration.org). Dit instrument is een breed (internationaal) geaccepteerd instrument voor de beoordeling van de kwaliteit van richtlijnen.
Adaptatie
De a/b/c/e-level ADA aanbevelingen (2011, USA) worden in principe overgenomen, mits deze:
-
niet in tegenspraak zijn met deze uit de Duitse richtlijn (2010), de NICE richtlijn (update 2010, Engeland), de Sign richtlijn (2010, Schotland) en de Canadese richtlijn (2008);
-
niet in tegenspraak zijn met de resultaten van een literatuur update van de laatste drie jaar; 3) geldig zijn voor de Nederlandse situatie.
Vaststellen van de belangrijkste uitkomstmaten
De richtlijnwerkgroep heeft per uitgangsvraag de wetenschappelijke uitkomstmaten vastgesteld die zij van belang achtte en hebben deze naar mate van belang voor de patiënt geordend. Hierbij was het streven om vooral harde klinische eindpunten te gebruiken. Tevens heeft de werkgroep aangegeven welk verschil zij klinisch relevant vinden.
Strategie voor zoeken naar en selectie van literatuur
Er werd voor alle afzonderlijke uitgangsvragen aan de hand van specifieke zoektermen gezocht naar gepubliceerde wetenschappelijke studies in de elektronische databases van Medline, Cochrane en, zo nodig, Embase. Daar waar stukken uit de ADA-richtlijn* werden overgenomen werden aanvullende searches gedaan van de afgelopen drie jaar, i.e. van 2008 tot 2011. Tevens werd aanvullend gezocht naar studies aan de hand van de literatuurlijsten van de geselecteerde artikelen. In eerste instantie werd gezocht naar (systematische reviews of meta-analyses van) gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken (RCT’s). In afwezigheid van RCT’s werd verder gezocht naar prospectieve vergelijkende onderzoeken en prospectieve niet-vergelijkende onderzoeken (uitzondering: onderwerpen van a/b level-ADA aanbevelingen: uitsluitend RCT’s; zie later). De werkgroepleden selecteerden artikelen op basis van op voorhand opgestelde selectiecriteria. De geselecteerde artikelen werden gebruikt om de uitgangsvraag te beantwoorden. Voor de gebruikte zoekstrategieën zie de bijlagen.
* De ADA-richtlijn wordt elk jaar geüpdate. Onduidelijk is of de richtlijn elk jaar volledig of partieel geüpdate wordt.
Beoordeling van de kwaliteit van studies
Individuele studies werden systematisch beoordeeld, op basis van op voorhand opgestelde methodologische kwaliteitscriteria, om zo het risico op vertekende studieresultaten (bias) te kunnen inschatten. Deze beoordelingen kunt u vinden in de tabel ‘Beoordeling kwaliteit studie’ in de bijlagen.
Samenvatten van de literatuur
De relevante onderzoeksgegevens van alle geselecteerde artikelen werden overzichtelijk weergegeven in evidencetabellen. De belangrijkste bevindingen uit de literatuur werden beschreven in de samenvatting van de literatuur.
Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs
A) Voor interventievragen
De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE methodiek. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org/) (Atkins et al., 2004).
B) Voor vragen over waarde diagnostische tests, schade of bijwerkingen, etiologie en prognose
Bij dit type vraagstelling kan GRADE (nog) niet gebruikt worden. De bewijskracht van de conclusie is bepaald volgens de gebruikelijke EBRO-methode (van Everdingen et al., 2004). Waarbij de bewoording van de GRADE methode is gebruik zoals hieronder weergegeven.
|
EBRO |
bewoording |
|
Niveau 1 |
Hoog |
|
Niveau 2 |
Matig |
|
Niveau 3 |
Laag |
|
Niveau 4 |
Zeer laag |
Formuleren van de conclusies
Bij interventievragen verwijst de conclusie niet naar een of meer artikelen, maar wordt getrokken op basis van alle studies samen (body of evidence). Hierbij maakten de werkgroepleden de balans op van elke interventie. Bij het opmaken van de balans werden de gunstige en ongunstige effecten voor de patiënt afgewogen.
Voor vragen over waarde diagnostische tests, schade of bijwerkingen, etiologie en prognose is het wetenschappelijke bewijs samengevat in een of meerdere conclusie(s), waarbij het niveau van het meest relevante bewijs is weergegeven.
Overwegingen
Voor een aanbeveling zijn naast het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk, zoals de expertise van de werkgroepleden, patiëntenvoorkeuren, kosten, beschikbaarheid van voorzieningen of organisatorische zaken. Deze aspecten worden, voor zover niet wetenschappelijk onderzocht, vermeld onder het kopje ‘Overwegingen’.
Formuleren van aanbevelingen
De aanbevelingen geven een antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen.
Procedure voor commentaar en autorisatie
De conceptrichtlijn werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen voorgelegd voor commentaar. De conceptrichtlijn is tevens voor commentaar voorgelegd aan de Diabetesvereniging Nederland (DVN), de Beroepsorganisatie voor Diabeteszorgverleners (EADV), het Nederlands Huisartsen genootschap (NHG), Nefarma, de Nederlandse Diabetes Federatie (NDF), de Nederlandse Vereniging van Diëtisten (NVD), en de Nederlandse Vereniging van Klinisch Chemici (NVKC). De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijn aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijn werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd.
Kennislacunes
Tijdens de ontwikkeling van deze richtlijn is systematisch gezocht naar onderzoek waarvan de resultaten bijdragen aan een antwoord op de uitgangsvragen. Bij elke uitgangsvraag is door de werkgroep nagegaan of er (aanvullend) wetenschappelijk onderzoek gewenst is. Een overzicht van aanbevelingen voor nader/vervolg onderzoek per module staat in aanverwant 'Kennislacunes'.
Zoekverantwoording
Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.
Bijlagen
- Relevant voor patiënten
- Achtergrond en definities
- Overige