Lange termijn complicaties hypoglykemieën
Uitgangsvraag
Wat zijn de lange termijn complicaties van (ernstige) hypoglykemieën bij patiënten met type 1 of type 2 diabetes?
Aanbeveling
Heroverweeg bij een ernstige hypoglykemie het glucosebehandelingsdoel (optimale glucoseregulatie) en/of de gekozen strategie om dat doel te bereiken.
Houd bij de heroverweging van het behandelingsdoel rekening met de individuele omstandigheden van de patiënt.
Wees alert op mogelijke onderliggende pathologie of kwetsbaarheid bij patiënten met type 2 diabetes die een ernstige hypoglykemie doormaken.
Overwegingen
Ernstige hypoglykemieën zijn relatief zeldzame acute complicaties van met name insulinebehandeling. Bij (overwegend oudere) patiënten met DM2 bestaat er een duidelijke relatie tussen een ernstige hypoglykemie en het later optreden van cardiovasculaire uitkomsten, cognitieve achteruitgang en sterfte. Het is niet duidelijk of een ernstige hypoglykemie rechtstreeks bijdraagt aan dergelijke uitkomsten of ‘slechts’ als marker voor een verhoogd risico daarop moet worden gezien. De mogelijke relatie met niet-cardiovasculaire uitkomsten zoals kanker of longziekten is een argument voor het laatste. Een ernstige hypoglykemie bij patiënten met DM2 moet daarom in elk geval worden aangemerkt als een indicator voor een verhoogd risico op ernstige uitkomsten en kan een uiting zijn van een (nog onbekende) onderliggende kwetsbaarheid. Het lijkt daarom zinnig om in geval van een ernstige onbegrepen hypoglykemie een uitgebreide anamnese en lichamelijk onderzoek te doen, gericht op een dergelijke onderliggende oorzaak of kwetsbaarheid, hoewel bewijs hiervoor ontbreekt. Het wordt niet aangeraden om zondermeer over te gaan op (uitgebreide) beeldvormende diagnostiek. Het is niet onaannemelijk dat een (ernstige) hypoglykemie rechtstreeks bijdraagt aan (cardiovasculaire) schade bij kwetsbare patiëntgroepen, zoals patiënten met vergevorderde atherosclerose of ouderen (denk aan fracturen door vallen). Met name in deze groepen dient te worden overwogen de glucoseregulatie dusdanig te versoepelen dat toekomstige (ernstige) hypoglykemieën kunnen worden voorkomen.
Ernstige hypoglykemieën treden bij patiënten met DM1 in de regel vaker op dan bij patiënten met DM2. Langdurige diepe hypoglykemieën kunnen weliswaar leiden tot cognitieve schade, maar dit is zeer zeldzaam. In prospectief en dwarsdoorsnedeonderzoek is echter geen duidelijk verband gevonden tussen ernstige hypoglykemieën en later optreden van cardiovasculaire uitkomsten, mortaliteit of cognitieve dysfunctie. Er zijn echter minder onderzoeken beschikbaar en de onderzoeken die er zijn hebben een relatief beperkte observatieduur gezien de leeftijd van de onderzochte populatie. Of regelmatige episodes van (ernstige) hypoglykemieën na tientallen jaren structurele schade kunnen veroorzaken zal toekomstig onderzoek moeten uitwijzen. Het lijkt er op dat een ernstige hypoglykemie bij patiënten met DM1 meer moet worden gezien als ‘slechts’ een, weliswaar excessieve, bijwerking van insulinebehandeling dan als een indicator voor toekomstige of onderliggende schade.
Onderbouwing
Achtergrond
Hypoglykemieën zijn de meest voorkomende, acute bijwerking van glucoseverlagende behandeling met insuline, en in mindere mate van sulfonylureumderivaten. Er wordt geschat dat mensen met DM1 gemiddeld twee-drie maal per week een hypoglykemie hebben, al is de precieze prevalentie onbekend en is er sterke interindividuele variatie. Ernstige hypoglykemieën, waarbij hulp van derden nodig is, komen tenminste één maal per jaar voor bij een derde van de mensen met DM1 en 8% van die met DM2 voor. In uitzonderlijke gevallen ontstaat door deze ernstige hypoglykemieën hersenschade of hartproblematiek. Bij mensen met DM1 worden nachtelijke hypoglykemieën in verband gebracht met het zeer zeldzame ‘dead-in-bed’ syndroom, waarbij tevoren schijnbaar gezonde patiënten met DM1 dood in bed werden aangetroffen. Aangezien hypoglykemieën kunnen leiden tot QT-tijdverlenging, wordt gedacht dat een fatale ritmestoornis de verklaring voor dit overlijden vormt. Bij veel patiënten bestaat echter met name angst dat herhaalde (ernstige) hypoglykemieën op termijn zouden kunnen leiden tot cognitieve stoornissen of zelfs dementie. Een dergelijke angst kan een belangrijke belemmerende factor zijn bij het streven naar goede glucoseregulatie. Slechte glucoseregulatie (chronische hyperglykemie) verhoogt het risico op microvasculaire schade en er zijn steeds meer aanwijzingen dat hiertoe ook encefalopathie moet worden gerekend.
Conclusies
|
HOOG |
Bij mensen met type 2 diabetes zijn ernstige hypoglykemieën geassocieerd met een verhoogde kans op cardiovasculaire ziekten, dementie en sterfte.
A2 Zoungas et al., 2010; Bonds et al,. 2010 B Zhao et al., 2012; Turchin et al., 2009; Whitmer et al., 2009 |
|
LAAG |
Bij mensen met type 1 diabetes zijn er geen aanwijzingen dat ernstige hypoglykemieën geassocieerd zijn met een verhoogde kans op cardiovasculaire ziekte en/of sterfte.
B Gruden et al., 2012 |
|
LAAG |
Bij mensen met type 1 diabetes zijn er geen aanwijzingen dat ernstige hypoglykemieën geassocieerd zijn met een verhoogde kans op cognitieve stoornissen.
B Jacobsen et al., 2007 C Ferguson et al., 2003 |
Samenvatting literatuur
Hypoglykemie en cardiovasculaire ziekten of sterfte
Een prospectief cohort van Zoungas et al. (2010) onderzocht de relatie tussen ernstige hypoglykemie (hulp van derden nodig) en het risico op micro- en macrovasculaire aandoeningen en mortaliteit bij mensen met DM2 (n=11.140, waarvan 231 met tenminste één ernstige hypoglykemie). Gedurende een mediane follow-up van vijf jaar bleek een ernstige hypoglykemie geassocieerd met een significant hogere incidentie van macrovasculaire aandoeningen (HR 2.88; 95% CI 2,01-4,12), microvasculaire aandoeningen (HR 1,81; 95% CI 1,19-2,74), sterfte door een cardiovasculaire oorzaak (HR 2,68; 95% CI 1,72-4.19) en algehele sterfte (HR 2,69; 95% CI 1,97-3,67). Ernstige hypoglykemieën bleken ook geassocieerd met tal van niet-vasculaire uitkomsten. Er was geen verband tussen het aantal ernstige hypoglykemieën en de vasculaire uitkomst of sterfte.
Een prospectief onderzoek van Gruden et al. (2012) onderzocht de relatie tussen ernstige hypoglykemie (hulp van derden nodig) en cardiovasculaire ziekte bij mensen met DM1 (n= 2181, waarvan 686 met ernstige hypoglykemie). Gedurende een follow-up van zeven jaar werd er geen relatie aangetoond tussen ernstige hypoglykemie en incidentie van fatale of non-fatale cardiovasculaire ziekte. De gecorrigeerde odds ratio ten aanzien van het risico op cardiovasculaire ziekten bleek bij één of twee episoden van hypoglykemie 0,87 (95% CI 0,55-1,37) en bij patiënten met ≥ drie hypoglykemieën 1,09 (95% CI 0,68-1,75).
Een retrospectief cohortonderzoek van Zhao et al. (2012) onderzocht de relatie tussen hypoglykemie, cardiovasculaire aandoeningen en sterfte bij 44261 mensen met DM2. Uit die groep werden 761 patiënten met en 761 patiënten zonder hypoglykemieën geselecteerd. Gedurende een mediane follow-up van 3,9 jaar bleek er in de groep patiënten die tenminste één hypoglykemie hadden doorgemaakt een significant hogere incidentie van cardiovasculaire ziekten (HR 2,0; 95% CI 1,63-2,44) en microvasculaire complicaties (HR 1,76; 95% CI 1,46-2,11) ten opzichte van de controlegroep patiënten. Er werd geen verschil in sterfte gevonden tussen de twee groepen. Patiënten met ≥2 hypoglykemieën tijdens de follow up periode hadden een hogere kans op cardiovasculaire ziekten dan patiënten met één hypoglykemie (HR 1,53; CI 1,10-1,66).
In een retrospectief cohortonderzoek van Turchin et al. (2009) werd de relatie tussen hypoglykemieën (glucose <2,8 mmol/l) en de 1 jaars-mortaliteit na ontslag uit het ziekenhuis onderzocht bij patiënten met DM1 en DM2 (n= 2582, waarvan 338 met hypoglykemie). De 1 jaarsmortaliteit na ontslag was 27,8% bij patiënten met ≥1 hypoglykemie versus 14,1% bij patiënten zonder hypoglykemische episoden (p<0,0001). Herhaalde hypoglykemieën gingen gepaard met een nog hogere mortaliteit.
In een subanalyse van de ACCORD studie (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes) van Bonds et al. (2010) werd de relatie tussen ernstige hypoglykemie (hulp van derden nodig) en mortaliteit onderzocht (n= 10.251, waarvan 1072 met ernstige hypoglykemie). De ACCORD studie was een gerandomiseerd onderzoek, opgezet om het effect van strikte glucoseregulatie (streef HbA1c <6%) van DM2 te onderzoeken op cardiovasculaire ziekte en sterfte. De studie werd vervroegd afgebroken wegens oversterfte in de groep patiënten die intensief was behandeld. Ernstige hypoglykemieën kwamen bij de intensief behandelde patiënten drie maal vaker voor dan in patiënten die de standaardbehandeling kregen. Het doormaken van ≥1 ernstige hypoglykemie was geassocieerd met een verhoogde kans op sterfte. Echter, deze relatie was minder sterk in de intensief behandelde arm (HR 1,41; 95% CI 1,03-1,93) dan in de standaard behandelde arm (HR 2,3; 95% CI 1,46-3,65). Ernstige hypoglykemieën leken daarom de oversterfte in de intensief behandelde groep niet of onvoldoende te verklaren.
Hypoglykemie en cognitief functioneren
In een prospectief onderzoek van Jacobsen et al. (2007) werd de relatie tussen ernstige hypoglykemieën (insult of coma) en cognitief functioneren (door middel van cognitieve functietesten) bij mensen met DM1 onderzocht (n= 1.144, waarvan 453 met ernstige hypoglykemie). De gemiddelde leeftijd aan het einde van deze studie was 45 jaar. Na een gemiddelde follow-up duur van 18 jaar werd er geen relatie gevonden tussen ernstige hypoglykemieën en cognitief functioneren.
Ferguson et al. (2003) onderzochten in een cross-sectionele studie bij DM1 patiënten de relatie tussen ernstige hypoglykemieën (hulp van derden nodig) en cognitieve functie en afwijkingen op een MRI van de hersenen (n= 74, 51 patiënten met ernstige hypoglykemie). De gemiddelde leeftijd ten tijde van het onderzoek was 28 jaar. Er werd geen relatie aangetoond tussen ernstige hypoglykemie en neuropsychologische uitkomst of de aanwezigheid van witte stofafwijkingen en/of cerebrale atrofie op de MRI.
Een retrospectief cohort studie van Whitmer et al. (2009) onderzocht de relatie tussen ernstige hypoglykemieën (ziekenhuisopname noodzakelijk) en incidentie van dementie bij patiënten ≥ 55 jaar met DM2 (n= 16.667, waarvan 1.465 met ernstige hypoglykemie, gemiddelde leeftijd 65 jaar). Het voor confounders gecorrigeerde risico op dementie bleek na een follow-up van zes jaar bij patiënten met ernstige hypoglykemieën verhoogd met een HR van 1,26 (95% CI; 1,1-1,49) bij één episode van hypoglykemie, een HR van 1,8 (95% CI; 1,37-2,36) bij twee hypoglykemieën en een HR van 1,94 (95% CI; 1,42-2,64) bij drie of meer hypoglykemieën.
Bewijskracht van de literatuur
Hypoglykemie en cardiovasculaire ziekten of sterfte
De bewijskracht voor de uitkomstmaten sterfte of cardiovasculaire ziekte bij ernstige hypoglykemie is matig. Er zijn drie prospectieve studies verricht met voldoende omvang, follow-up en correctie voor confounders (Gruden et al., 2012; Zoungas et al., 2010).
In de post-hoc analyses van de ADVANCE en de ACCORD onderzoeken wordt een duidelijke relatie gevonden tussen ernstige hypoglykemie en het frequenter voorkomen van cardiovasculaire ziekte of sterfte bij goed gekarakteriseerde DM2 populatie, ook na correctie voor confounders. Bij een vergelijkbare cohortstudie van Gruden et al. (2012) wordt deze relatie niet gevonden bij jongere mensen met DM1.
In de retrospectieve studie van Zhao et al. (2012) wordt eveneens een relatie gevonden tussen hypoglykemie en verhoogd risico op cardiovasculaire ziekten bij mensen met DM2, maar niet tussen hypoglykemie en sterfte. In deze studie is er echter geen eenduidige definitie van hypoglykemie en tevens is er voor aantal belangrijke confounders, zoals de duur van de diabetes en insulinegebruik, niet gecorrigeerd. De onderzochte patiënten waren voornamelijk oudere mannen (veteranen).
In de retrospectieve studie van Turchin et al. (2009) werd er een relatie gevonden tussen hypoglykemie gedurende opname en de 1-jaars mortaliteit na ontslag. In deze studie is de symptomatologie bij de hypoglykemie (<2.8 mmol/l) niet beschreven.
Geen van de onderzoeken kan een causaal verband tussen (ernstige) hypoglykemieën en cardiovasculaire uitkomsten of sterfte aantonen. Het is dus niet mogelijk te onderscheiden of hypoglykemie alleen een marker voor kwetsbaarheid of van een onderliggende ziekte is, of rechtstreeks bijdraagt aan cardiovasculaire ziekte en mortaliteit. Bij patiënten met DM1, bij wie (ernstige) hypoglykemieën in de regel vaker voorkomen, is zelfs geen verband tussen ernstige hypoglykemieën en cardiovasculaire uitkomsten of sterfte aangetoond.
Hypoglykemie en cognitief functioneren
De bewijskracht voor de uitkomstmaten cognitief functioneren bij ernstige hypoglykemie is matig. Twee onderzoeken betreffen mensen met DM1. In de prospectieve studie van Jacobsen et al. (2007) werd geen relatie gevonden tussen ernstige hypoglykemie en cognitieve functie. Deze prospectieve studie heeft voldoende omvang en follow-up. De gemiddelde leeftijd aan het einde van deze studie is 45 jaar en hiermee wellicht te jong voor eventuele cognitief stoornissen.
De cross sectionele studie van Ferguson et al. (2003) toonde ook geen relatie tussen ernstige hypoglykemie en cognitief functioneren of afwijkingen bij MRI onderzoek. De follow-up duur tussen de hypoglykemische episoden en diagnostiek middels MRI en neuropsychologisch onderzoek wordt echter niet beschreven en de gemiddelde leeftijd van de onderzochte personen (28 jaar) is wellicht te jong om eventuele cognitieve stoornissen vast te stellen. Er is tevens niet gecorrigeerd voor belangrijke confounders omdat data hierover ontbraken.
De retrospectieve studie van Whitmer et al. (2009) laat een relatie zien tussen ernstige hypoglykemiën en dementie. Gezien de retrospectieve opzet van de studie is niet uit te sluiten dat hypoglykemiëen vaker voorkomen bij patiënten met reeds milde cognitieve stoornissen en dat hypoglykemie eerder een uiting is van cognitieve stoornissen dan een risicofactor voor dementie.
Zoeken en selecteren
Er is gezocht naar literatuur over de lange termijn complicaties van (ernstige) hypoglykemie ‘cardiovasculaire events’ (myocardinfarct, CVA, overlijden), ‘cognitieve dysfunctie’, ‘dementie’, ‘overlijden algemeen’ (all-cause mortality) bij volwassenen met DM1 of DM2. Er is gezocht vanaf 1998 op systematische reviews, RCT’s en ander vergelijkend onderzoek, in de databases Medline, Embase en the Cochrane Library. Uit het totaal van 209 treffers werden op basis van titel en abstract, acht artikelen geselecteerd.
Referenties
- Bonds, D.E., Miller, M.E., Bergenstal, R.M., Buse, J.B., Byington, R.P., Cutler, J.A., Dudl, R.J., Ismail-Beigi, F., .(2010). The association between symptomatic severe hypoglycaemia and mortality in type 2 diabetes: retrospective epidemiological analysis of the ACCORD study. BMJ, 8, 340, b4909.
- Ferguson, S.C., Blane, A., Perros, P., McCrimmon, R.J., Best, J.J.K., Wardlaw, J., Dearye, I.J., & Frier, B.M. (2003). Cognitive ability and brain structure in type 1 diabetes. Diabetes, 52, 149-156.
- Gruden, G., Barutta, F., Chaturvedi, N., Schalkwijk, C., Stehouwer, C.D., Witte, D.R., Fuller, J.H., Cavallo, P., & Bruno, G. (2012). Severe hypoglycaemia and cardiovascular disease incidence in type 1 diabetes. Diabetes Care, 1511-1531.
- Jacobson, A.M., Mussen, G., Ryan, C.M., Silvers, N., Clearly, P.M.S., Waberski, B., Weinger, K., Joslin, E.D., Dahms, W., & Harth, J. (2007). Long-term effect of diabetes and its treatment on cognitive function. N Engl J Med., 356, 1842-1852.
- Turchin, A., Matheny, M.E., Shubina, M., Scanlon, J.V., Greenwood, B., & Pendergrass, M.L. (2009). Hypoglycemia and clinical outcomes in patients with diabetes hospitalized in the general ward. Diabetes care, 32, 1153-1157.
- Whitmer, R.A., Karter, A.J. Yaffe, K., Quesenberry, C.P., & Selby, J.V. (2009). Hypoglycemic Episodes and risk of dementia in older patients with type 2 diabetes mellitus. Jama, 301(15), 1565-1572.
- Zhao, Y., Campbell, C.R., Fonseca, V., Shi, L. (2012). Impact of hypoglycemia associates with antihyperglycemic medications on vascular risk in veterans with type 2 diabetes. Diabetes care, 35, 1126-1132.
- Zoungas, S., Patel, A., Chalmers, J., de Galan, B.E, Li, Q., Biostat, M., Billot, L., Woodward, M., et al (2010). Severe Hypoglycemia and risks of vascular events and death. N Engl J Med., 363, 1410-8.
Evidence tabellen
Evidence table for prognostic studies
Uitgangsvraag 2:
Wat zijn lange termijn complicaties van (ernstige) hypoglykemieën bij volwassen patiënten met type 1 en/of type 2 diabetes?
Research question:
|
Study reference |
Study characteristics |
Patient characteristics |
Prognostic factor(s) |
Follow-up
|
Outcome measures and effect size |
Comments |
|
Zoungas, 2010 |
Type of study: Prospective cohort
Setting: ADVANCE
Country: 20 countries
Source of funding: Source of funding: Supported by grants from Servier and the National Health and Medical Research Council of Australia |
Inclusion criteria:
Exclusion criteria: Patients with a clear indication for long term insulin use at baseline.
N= 11140 (231 pt with severe hypoglycaemia)
Mean age ± SD: >55 yrs, ?
Sex: % M / % F: ?
Other important characteristics:
|
Describe prognostic factor(s) and method of measurement:
Hypoglycaemia: Blood glucose level of less than <2.8 mmol/L, or the presence of typical symptoms and signs of hypoglycaemia without other apparent cause.
Severe hypoglycaemia: Patients with transient dysfunction of the central nervous system who were unable to treat themselves (requiring help from another person) were considered to have severe hypoglycaemia.
Minor hypoglycaemia: patient with transient dysfunction of the central nervous system who were able to treat themselves.
|
Endpoint of follow-up:
First major macrovascular event First major microvascular event Secondary outcome: death from any cause and death from a cardiovascular event.
For how many participants were no complete outcome data available? N (%): <0.1%
Median follow-up 5 yrs
Reasons for incomplete outcome data described? ? |
Outcome measures and effect size (include 95%CI and p-value if available):
15.9 % (33/231) of pt with severe hypoglycaemia had a major macrovascular event vs. 10.2% (1114/10909) of pt without severe hypoglycaemia. Corrected HR 3.53 (CI 2.41-5.17)
11.5% (24/231) of pt with severe hypoglycaemia had a major microvascular event vs. 10.1% (1107/10909) of pt without severe hypoglycaemia. Corrected HR 2.19 (CI 1.40-3.45)
19.5% (45/231) of pt with a severe hypoglycaemia died (all cause mortality) vs 9% (986/10909) of pt without severe hypoglycaemia. Corrected HR 3.27 (CI 2.29-4.65) 9.5% (22/231) of pt with severe hypoglycaemia died of cardiovascular disease vs. 4.8% (520/10909) of pt without severe hypoglycaemia. Corrected HR 3.79 (CI 2.36-6.08)
There was no evidence of dose response relationship between repeated episodes of severe hypoglycemia and vascular outcome or death. The adjusted OR for death from any cause was 1.57 (CI 1.02-2.41) with a single severe hypoglycemic episode vs 1.24 (CI 0.58-2.68) for pt with two or more episodes.
Patient with minor hypoglycemia had an increased risk of major microvascular events adjusted OR 1.29 (CI 1.13-1.48) |
How relevant are minor hypoglycemic events? |
|
Zhao, 2012 |
Type of study: Retrospectief cohort study, matched sample
Setting: Veterans Integrated Service Network
Country: VS
Source of funding: No funding reported |
Inclusion criteria: Pt with dm 2, ≥ 18 yrs (identified by ICD codes)
Exclusion criteria: Pt with records (1 year preindex) of hypoglycaemia, cardiovascular and microvascular disease
N= 44261 (2187 pt with at least 1 hypoglycaemia)
Mean age ± SD: 62.58 (SD 1.099)
Sex: 96.1% M /3.9 % F
Other important characteristics: Veterans |
Describe prognostic factor(s) and method of measurement:
Diagnose hypoglycaemia (ICD code)
|
Endpoint of follow-up:
For how many participants were no complete outcome data available? N (%): ?
Reasons for incomplete outcome data described?
Median follow up 3.93 |
Outcome measures and effect size (include 95%CI and p-value if available):
Outcome: Cardiovascular disease
Controlling for counfounding variables pt in the hypoglycemia group had a significant higher risk on CV events HR 2.0, (CI 1.63-2.44) and microvascular complications HR 1.76 (CI 1.46-2.11) vs patient without hypoglycemia.
No statistic difference between mortality |
Important confounders unknown (duration diabetes), no diagnosis of hypoglycemia. |
|
Turchin, 2009 |
Type of study: Retrospective cohort
Setting: hospitalized in general ward
Country: VS
Source of funding: Grants from diabetes Action Research and Education Foundation and the National Library of Medicine |
Inclusion criteria: pt with diabetes type 1/2 (based on notes physician, billing and laboratory data)
Exclusion criteria: pregnants, newborns, ICU submission, TPV, not available blood glucose results
N= 2582
Mean age ± SD: 63.6 (SD 15.1)
Sex: 49.7% M / 51.3% F
Other important characteristics: hospitalized pt
|
Describe prognostic factor(s) and method of measurement:
Hypoglycemia defined as blood glucose ≤ 50 mg/dl (point of care glucose levels) without symptoms.
|
Endpoint of follow-up: 1 yr after discharge
For how many participants were no complete outcome data available? N (%):
Reasons for incomplete outcome data described? |
Outcome measures and effect size (include 95%CI and p-value if available):
Outcome : Inpatient mortality & 1 yrs mortality
Pt with hypoglycemic event had a inward mortality of 2.96% vs 0.82% mortality of pt without episodes of hypoglycemia. (p 0.0013)
Mortality 1 yr after discharge was 27.8% for patients who had at least one hypoglycemic episode vs. 14.1% for patients who had no hypoglycemic episodes (p< 0.0001) |
No information about symptomology of hypoglycemia. No differences described between type 1 /2 diabetes. Is hypoglycemia an indication for severity of underlying disease or risk factor?
|
|
Gruden, 2012 |
Type of study: Prospective
Setting:
Country: 16 European countries
Source of funding: Not reported |
Inclusion criteria: Pt with type 1 diabetes (dm >36 jaar, insulin use < 1 yr after diagnosis), 15-60 yr
Exclusion criteria: Pregnant women, duration diabetes < 1 jaar.
N= 2181 (531 pt with at least 1 severe hypoglycemia)
Mean age ± SD: 31.7 (SD 9.4) pt without hypoglycemia, 31.6 (SD 9.6) pt with 1-2 severe hypoglycemia, 35.6 (SD 10.5) pt with 3+ severe hypoglycemia
Sex:47-53.8 % M /46.2-53 % F Other important characteristics:
|
Describe prognostic factor(s) and method of measurement:
Severe hypoglycemia: based on information obtained from questionnaires (hypoglycemic attacks seriows enough to require help of another person
Nonsevere hypoglycemie: Hypoglycemic episodes not requiring help of another person.
|
Endpoint of follow-up: 6-8 yrs later
For how many participants were no complete outcome data available? N (%): 718 (25%)
Reasons for incomplete outcome data described? Yes, centers did not participatie, missing morbidity and mortality data, unknown vitalstatus, not fulfill inclusion criteria.
Median follow up 7.3 yrs. |
Outcome measures and effect size (include 95%CI and p-value if available):
Outcome: Cardiovascular disease
7.2% (30/418) of pt with 1-2 severe hypoglycemic event and 10.8% (29/268) of pt with ≥ 3 severe hypoglycemic events had a nonfatal cardiovascular disease at follow up vs. 6.8% (102/1495) of pt without hypoglycemic events (p 0.05)
7.9% (33/418) of pt with 1-2 severe hypoglycemic events and 10.8% (29/268) of pt with ≥ 3 severe hypoglycemic events had a fatal or nonfatal cardiovascular disease vs. 7.5% (114/1495) of pt without hypoglycemic events (p 0.18)
However after logistic regression analysis, people with severe hypoglycemic episodes at follow up had a 53% (OR 0.47 CI 0.23-0.93) lower risk of CVD after adjustment for age, sex and independently of main confounders. After adjustment for HbA1c the association was no longer significant. |
|
|
Withmer, 2009 |
Type of study: Retrospective cohort
Setting:
Country: VS
Source of funding: National Institutes of Health grants |
Inclusion criteria: ≥55 yrs Dm type 2 Without prior diagnosis of dementia, mild cognitive impairment or general symptoms of memory loss.
Exclusion criteria: diagnosis of dementia, mild cognitive impairment, memory loss before 2003
N= 16667 (1465 pt ≥ 1 hypoglycemic events)
Mean age ± SD: 64.9 (SD 7)
Sex:55 % M /45 % F
Other important characteristics:
|
Describe prognostic factor(s) and method of measurement:
Hypoglycemie vlg ICD codering (dus ernstig genoeg om opgenomen te worden of de emergency department te bezoeken)
|
Endpoint of follow-up:
For how many participants were no complete outcome data available? N (%):
Reasons for incomplete outcome data described?
Follow up 6 yrs |
Outcome measures and effect size (include 95%CI and p-value if available):
Outcome Dementia (ICD code)
In the Cox proportional hazard model adjusted for age, BMI, race/ethinicitye, sex and diabetes duration pt with ≥ 1 hypoglycemic events had a significant higher risk of dementia; HR 1.68 (CI 1.47-1.936) vs pt without hypoglycemic events.
Further adjustment for diabetes related comorbidities (HbA1c, diabetes treatment, yrs of insulin use) modestly attenuated the effect although it remained statistically significant 1 episode HR 1.26 (CI 1.1-1.49), 2 episodes HR 1.8 (CI 1.37-2.36, 3 episodes HR 1.94 (CI 1.42-2.64) |
Retrospective, is hypoglycemia effect of already existence of cognitive impairment or risk factor for dementia? |
|
Jacobsen, 2007 |
Type of study: Cohort (prospective?)
Setting: DCCT
Country: Appendix missing
Source of funding: Grant Division of diabetes, endocrinology and metabolic Disease of the national institute of diabetes and digestive and kidney diseases and by the general clinical research centers program, national center for research sources, fees from GlaxoSmithKline, Aylyn, Eli Lellly, advisory boards for Pfizer and Amylin |
Inclusion criteria: Dm type 1 Diagnosis 1-5 yrs previously
Exclusion criteria:
N= 1428
Mean age ± SD: 27 (SD 7), end of study 45.5 (SD 7)
Sex: 53% M /47 % F
Other important characteristics:
|
Describe prognostic factor(s) and method of measurement:
Severe hypoglycemia: Any event that required the assistance of another person and in which the blood glucose level was less than 2.8 mmol per liter or the symptoms were subsequently reversed by oral carbohydrate, injected glucagon or IV glucose
|
Endpoint of follow-up:
For how many participants were no complete outcome data available? N (%): 284/1428 ( 20%)
Reasons for incomplete outcome data described? No |
Outcome measures and effect size (include 95%CI and p-value if available):
Outcome: cognitive function
No significant difference in z score (cognitive function test) in patient without vs with hypoglycemic events. . Test included problem solving, learning, immediate memory, delayed recall, spatial information, attention, psychomotor efficiency, motor speed. |
Young age at end of study. |
|
Ferguson, 2003 |
Type of study: cross sectional
Setting:
Country: UK
Source of funding: Eli Lilly, the Robertson Trust, Royal infirmary of Edinburgh NHS Trust |
Inclusion criteria:
Exclusion criteria:
N= 74
Mean age ± SD: No retinopathy 26.4 (SD 4.6) Background retinopathy 31.5 (6.0)
Sex:52 % M / 48% F
Other important characteristics:
|
Describe prognostic factor(s) and method of measurement:
Severe hypoglycaemia: defined as an episode that required external assistance for recovery (using a validated hypoglycaemia questionnaire) Lifetime episodes
|
Endpoint of follow-up:
For how many participants were no complete outcome data available? N (%): 3/74 (4%)
Reasons for incomplete outcome data described? Yes |
Outcome measures and effect size (include 95%CI and p-value if available):
Outcome: neuropsychological performance , MRI neuroimaging abnormalities
No measure of preceding severe hypoglycaemia correlated with neuropsychological performance.
No relationship between the presence of high intensity lesions in the cerebral white matter (p 0.018) or cerebral atrophy (p = -0.026) |
Relationship between neuroimaging abnormalities and function? |
|
Bonds, 2010 |
Type of study: analysis from ACCORD
Setting: diabetes clinics, research clinics, primary care clinics
Country: USA
Source of funding: Grants from National Heart, Lung and Blood institute, national institutes of health, centers for disease control and prevention, general clinical research centers |
Inclusion criteria: (ACCORD)
Exclusion criteria:
N= 10 251 (1072 hypoglycaemic event)
Mean age ± SD: ?
Sex: % M / % F ?
Other important characteristics:
|
Describe prognostic factor(s) and method of measurement:
Symptomatic severe hypoglycaemia: blood glucose concentration of less than 2.8 mmol/l or symptoms that resolved with treatment and that required either the assistance of another person or medical assistance
|
Endpoint of follow-up: End of study, mean follow up 3.5 yrs.
For how many participants were no complete outcome data available? N (%):
Reasons for incomplete outcome data described? |
Outcome measures and effect size (include 95%CI and p-value if available):
Unadjusted annual mortality among patients in the intensive glucose control arm was 2.8% in those who had one or more episodes of hypoglycaemia requiring any assistance compared with 1.2% for those with no episodes, adjusted HR 1.41 (CI 1.0.-1.93)
Unadjusted annual mortality among patients in the standard glucose control was 3.7% in those who had one or more episodes of hypoglycaemia requiring any assistance compared with 1.0% for those with no episodes, adjusted HR 2.3 (CI 1.46-3.65)
Among participants with at least one hypoglycaemic episode requiring assistance a non-significantly lower risk of death was seen in those in the intensive arm competed with those in de standard arm adjusted HR 0.74 (CI 0.46-1.23). A significantly lower risk of death was observed in the intensive arm compared with the standard arm in participants who had experienced at least one hypoglycaemic episode requiring medical assistance, adjusted HR 0.55 (CI 0.31-0.99) |
|
Methodology checklist – prognostic studies
Uitgangsvraag 2: Wat zijn lange termijn complicaties van (ernstige) hypoglykemieën bij volwassen patiënten met type 1 en/of type 2 diabetes?
Research question:
|
Study reference
(first author, year of publication) |
Was there a representative and well-defined sample of patients at a similar point in the course of the disease?
(yes/no/unclear) |
Was follow-up sufficiently long and complete?
(yes/no/unclear) |
Was the outcome of interest defined and adequately measured?
(yes/no/unclear) |
Was the prognostic factor of interest defined and adequately measured?
(yes/no/unclear) |
Was loss to follow-up / incomplete outcome data described and acceptable?
(yes/no/unclear) |
Was there statistical adjustment for all important prognostic factors?
(yes/no/unclear) |
Level of evidence
A1: Meta-analysis of at least 2 independent studies of level A2 A2: Prospective inception cohort (patients enrolled at same point in disease course), adequate study size and follow-up (≥80%), adequate control for confounding and no selective loss to follow-up B: Retrospective study or untreated controls from a RCT or lesser-quality prospective study C: Case-control study D: Case series or cross-sectional study |
|
Zoungas 2010 |
Yes |
Yes |
Yes |
Yes |
Unclear |
Yes |
A2 |
|
Zhao 2012 |
No |
Yes |
Yes |
No |
Unclear |
Unclear |
B |
|
Turchin 2009 |
No |
Yes |
Yes |
No |
Unclear |
Yes |
B |
|
Gruden 2012 |
Yes |
Yes |
Yes |
Yes |
Yes |
No |
B |
|
Withmer 2009 |
Yes |
Yes |
Yes |
Yes |
Unclear |
Yes |
B |
|
Jacobsen 2007 |
Yes |
Yes |
Yes |
Yes |
No |
Yes |
B |
|
Ferguson 2003 |
Yes |
- |
Yes |
Yes |
- |
Unclear |
D |
|
Bonds 2010 |
Yes |
Yes |
Yes |
Yes |
|
Unclear |
B |
(The criteria used in this checklist are adapted from: Altman DG (2001). Systematic reviews of evaluations of prognostic variables. In: Egger M, Smith GD, Altman DG (eds.). Systematic reviews in health care. London: BMJ Books; Laupacis A, Wells G, Richardson WS, Tugwell P (1994). Users' guides to the medical literature. How to use an article about prognosis. Evidence-Based Medicine Working Group. JAMA,272:234-7)
Verantwoording
Autorisatiedatum en geldigheid
Laatst beoordeeld : 20-02-2014
Laatst geautoriseerd : 20-02-2014
Geplande herbeoordeling :
De werkgroep streeft ernaar jaarlijks de aanbevelingen te updaten.
De Nederlandse Internisten Vereniging is als houder van deze richtlijn de eerstverantwoordelijke voor de actualiteit van deze richtlijn. De andere aan deze richtlijn deelnemende wetenschappelijk verenigingen of gebruikers van de richtlijn delen de verantwoordelijkheid en informeren de eerstverantwoordelijke over relevante ontwikkelingen binnen hun vakgebied.
Algemene gegevens
IN SAMENWERKING MET
Nederlandse Vereniging voor Neurologie
Nederlandse Vereniging voor Anesthesiologie
MET ONDERSTEUNING VAN
Kennisinstituut van Medisch Specialisten
FINANCIERING
De richtlijnontwikkeling werd ondersteund door het Kennisinstituut van Medisch Specialisten en werd gefinancierd uit de Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS).
Doel en doelgroep
Het doel is één integrale, modulair opgebouwde NIV richtlijn diabetes te ontwikkelen volgens het concept netwerkrichtlijnen. De richtlijn moet een praktisch handvat bieden aan de internist en zijn/haar team. De richtlijn richt zich op alle DM patiënten die verwezen worden naar de internist, i.e. alle patiënten DM type 1 en de patiënten DM type 2 in de tweede lijn (volwassen patiënten).
De primaire doelgroep van deze richtlijn is de internist en degenen in zijn/haar team, die onder eindverantwoordelijkheid van de internist zorg leveren. Daarnaast is het belangrijk dat alle beroepsgroepen die betrokken zijn bij de diabeteszorg in de tweede lijn kennis nemen van deze richtlijn en deze ondersteunen.
Samenstelling werkgroep
Totstandkoming werkgroep
Voor het ontwikkelen van de richtlijn is in 2011 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten die met DM te maken hebben (zie hiervoor de samenstelling van de werkgroep).
De werkgroepleden zijn door hun beroepsverenigingen gemandateerd voor deelname. De werkgroep werkte gedurende twee jaar aan de totstandkoming van de richtlijn. De werkgroep is verantwoordelijk voor de integrale tekst van deze richtlijn.
Samenstelling werkgroep
· Dr. B.J. Potter van Loon, internist, Nederlandse Internisten Vereniging (voorzitter);
· Dr. B.E. de Galan, internist, Nederlandse Internisten Vereniging;
· Mw. dr. C.B. Brouwer, internist, Nederlandse Internisten Vereniging;
· Mw. dr. P.H.L.M. Geelhoed, internist, Nederlandse Internisten Vereniging;
· Prof. dr. N.C. Schaper, internist, Nederlandse Internisten Vereniging;
· Dr. R.P.L.M. Hoogma, internist, Nederlandse Internisten Vereniging;
· Mw. dr. P.J.M. van Gurp, internist, Nederlandse Internisten Vereniging;
· Mw. dr. L.D. Elving, internist, Nederlandse Internisten Vereniging;
· Dr. T.F. Veneman, internist, Nederlandse Internisten Vereniging;
· Mw. dr. H.L. Lutgers, internist, Nederlandse Internisten Vereniging;
· Prof. dr. A.J.M. Loonen, arts/klinisch farmacoloog; Nederlandse Vereniging van Psychiatrie
· Dr. D. Cohen, psychiater; Nederlandse Vereniging van Psychiatrie;
· Dr. G.E.M.G. Storms, internist, Nederlandse Internisten Vereniging;
· Mw. drs. I. Hommel, internist, Nederlandse Internisten Vereniging;
· Dr. T.W. van Haeften, internist, Nederlandse Internisten Vereniging;
· Dr. A.D.M. Stork, internist, Nederlandse Internisten Vereniging;
· Dr. J.L.M. Jongen, neuroloog, Nederlandse Vereniging voor Neurologie;
· Mw. J.M. Ronday, anesthesioloog, Nederlandse Vereniging voor Anesthesiologie;
· Mw. drs. L.J.N. Wind, AIOS, Nederlandse Internisten Vereniging;
· Mw. drs. M.C.J. Knippels, AIOS, Nederlandse Internisten Vereniging;
· Mw. dr. M.M.L. Stikkelbroeck, AIOS, Nederlandse Internisten Vereniging;
· Mw. drs. S.M. van der Leij, AIOS, Nederlandse Internisten Vereniging;
· Mw. dr. L.C.G. de Graaff, AIOS, Nederlandse Internisten Vereniging;
· Mw. dr. C. van Noord, AIOS, Nederlandse Internisten Vereniging;
· Mw. dr. I.J.A. de Bruin, AIOS, Nederlandse Internisten Vereniging;
· Dr. C.K.A. van den Berge, AIOS, Nederlandse Internisten Vereniging;
· Mw. drs. M.P.A. Hoeks, AIOS, Nederlandse Internisten Vereniging;
· Mw. drs. Y.W. van den Berg, AIOS, Nederlandse Internisten Vereniging;
· Dr. E.J.G. Peters, internist, Nederlandse Internisten Vereniging;
Met ondersteuning van:
· Ir. T.A. van Barneveld, hoofd Kennisinstituut van Medisch Specialisten;
· Dr. K.N.J. Burger, epidemioloog, adviseur Kennisinstituut van Medisch Specialisten;
· Mw. Ir. I.W. Loman, junior adviseur Kennisinstituut van Medisch Specialisten;
· Mw. drs. S.B. Muller-Ploeger, junior adviseur Kennisinstituut van Medisch Specialisten;
· Mw. drs. M. Wessels, informatiespecialist Kennisinstituut van Medisch Specialisten;
· Mw. V. Beaujean, secretariaat, Kennisinstituut van Medisch Specialisten;
· Mw. S. Jaber, MSc, beleidsadviseur Kwaliteit, Nederlandse Internisten Vereniging
Belangenverklaringen
De werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of ze in de laatste vijf jaar een (financieel ondersteunde) betrekking onderhielden met commerciële bedrijven, organisaties of instellingen die in verband staan met het onderwerp van de richtlijn. Tevens is navraag gedaan naar persoonlijke financiële belangen, belangen door persoonlijke relaties, belangen d.m.v. reputatiemanagement, belangen vanwege extern gefinancierd onderzoek, en belangen door kennisvalorisatie. De belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van Medisch Specialisten (KIMS).
Inbreng patiëntenperspectief
Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door een enquête via internet. Een verslag van de enquête is besproken in de werkgroep en de belangrijkste knelpunten zijn verwerkt in de richtlijn. Het verslag is op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van Medisch Specialisten (KIMS).
Methode ontwikkeling
Evidence based
Implementatie
In de verschillende fasen van de richtlijnontwikkeling is rekening gehouden met de implementatie van de richtlijn en de praktische uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. Daarbij is uitdrukkelijk gelet op factoren die de invoering van de richtlijn in de praktijk kunnen bevorderen of belemmeren.
De richtlijn is digitaal verspreid onder alle relevante beroepsgroepen. De richtlijn is te downloaden vanaf de website van de NIV en via de Richtlijnendatabase.
Indicatorontwikkeling
Gelijktijdig met het ontwikkelen van de conceptrichtlijn werden er interne kwaliteitsindicatoren ontwikkeld om het toepassen van de richtlijn in de praktijk te volgen en te versterken. Meer informatie over de methode van indicatorontwikkeling is op te vragen bij het Kennisinstituut van Medisch Specialisten.
Werkwijze
Knelpuntenanalyse
Tijdens de voorbereidende fase inventariseerden de voorzitter van de werkgroep en de adviseur de knelpunten. Tevens zijn er knelpunten aangedragen door vertegenwoordigers van het Nederlands Huisartsen Genootschap (NHG), de beroepsorganisatie voor Diabeteszorgverleners (EADV), DiabetesVereniging Nederland (DVN), Zorgverzekeraars (ACHMEA en UVIT), farmacie/industrie (Nefarma), Nederlandse Diëtisten Vereniging (NVD) en arts-assistenten in opleiding (JNIV) van de NIV via een Invitational conference. Een verslag hiervan kunt u vinden in de bijlagen.
Methode richtlijnontwikkeling
Deze (concept)richtlijn is opgesteld aan de hand van het Procedureboek NIV richtlijnen die aansluit bij het “Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II” (AGREE II) instrument (www.agreecollaboration.org). Dit instrument is een breed (internationaal) geaccepteerd instrument voor de beoordeling van de kwaliteit van richtlijnen.
Adaptatie
De a/b/c/e-level ADA aanbevelingen (2011, USA) worden in principe overgenomen, mits deze:
-
niet in tegenspraak zijn met deze uit de Duitse richtlijn (2010), de NICE richtlijn (update 2010, Engeland), de Sign richtlijn (2010, Schotland) en de Canadese richtlijn (2008);
-
niet in tegenspraak zijn met de resultaten van een literatuur update van de laatste drie jaar; 3) geldig zijn voor de Nederlandse situatie.
Vaststellen van de belangrijkste uitkomstmaten
De richtlijnwerkgroep heeft per uitgangsvraag de wetenschappelijke uitkomstmaten vastgesteld die zij van belang achtte en hebben deze naar mate van belang voor de patiënt geordend. Hierbij was het streven om vooral harde klinische eindpunten te gebruiken. Tevens heeft de werkgroep aangegeven welk verschil zij klinisch relevant vinden.
Strategie voor zoeken naar en selectie van literatuur
Er werd voor alle afzonderlijke uitgangsvragen aan de hand van specifieke zoektermen gezocht naar gepubliceerde wetenschappelijke studies in de elektronische databases van Medline, Cochrane en, zo nodig, Embase. Daar waar stukken uit de ADA-richtlijn* werden overgenomen werden aanvullende searches gedaan van de afgelopen drie jaar, i.e. van 2008 tot 2011. Tevens werd aanvullend gezocht naar studies aan de hand van de literatuurlijsten van de geselecteerde artikelen. In eerste instantie werd gezocht naar (systematische reviews of meta-analyses van) gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken (RCT’s). In afwezigheid van RCT’s werd verder gezocht naar prospectieve vergelijkende onderzoeken en prospectieve niet-vergelijkende onderzoeken (uitzondering: onderwerpen van a/b level-ADA aanbevelingen: uitsluitend RCT’s; zie later). De werkgroepleden selecteerden artikelen op basis van op voorhand opgestelde selectiecriteria. De geselecteerde artikelen werden gebruikt om de uitgangsvraag te beantwoorden. Voor de gebruikte zoekstrategieën zie de bijlagen.
* De ADA-richtlijn wordt elk jaar geüpdate. Onduidelijk is of de richtlijn elk jaar volledig of partieel geüpdate wordt.
Beoordeling van de kwaliteit van studies
Individuele studies werden systematisch beoordeeld, op basis van op voorhand opgestelde methodologische kwaliteitscriteria, om zo het risico op vertekende studieresultaten (bias) te kunnen inschatten. Deze beoordelingen kunt u vinden in de tabel ‘Beoordeling kwaliteit studie’ in de bijlagen.
Samenvatten van de literatuur
De relevante onderzoeksgegevens van alle geselecteerde artikelen werden overzichtelijk weergegeven in evidencetabellen. De belangrijkste bevindingen uit de literatuur werden beschreven in de samenvatting van de literatuur.
Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs
A) Voor interventievragen
De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE methodiek. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org/) (Atkins et al., 2004).
B) Voor vragen over waarde diagnostische tests, schade of bijwerkingen, etiologie en prognose
Bij dit type vraagstelling kan GRADE (nog) niet gebruikt worden. De bewijskracht van de conclusie is bepaald volgens de gebruikelijke EBRO-methode (van Everdingen et al., 2004). Waarbij de bewoording van de GRADE methode is gebruik zoals hieronder weergegeven.
|
EBRO |
bewoording |
|
Niveau 1 |
Hoog |
|
Niveau 2 |
Matig |
|
Niveau 3 |
Laag |
|
Niveau 4 |
Zeer laag |
Formuleren van de conclusies
Bij interventievragen verwijst de conclusie niet naar een of meer artikelen, maar wordt getrokken op basis van alle studies samen (body of evidence). Hierbij maakten de werkgroepleden de balans op van elke interventie. Bij het opmaken van de balans werden de gunstige en ongunstige effecten voor de patiënt afgewogen.
Voor vragen over waarde diagnostische tests, schade of bijwerkingen, etiologie en prognose is het wetenschappelijke bewijs samengevat in een of meerdere conclusie(s), waarbij het niveau van het meest relevante bewijs is weergegeven.
Overwegingen
Voor een aanbeveling zijn naast het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk, zoals de expertise van de werkgroepleden, patiëntenvoorkeuren, kosten, beschikbaarheid van voorzieningen of organisatorische zaken. Deze aspecten worden, voor zover niet wetenschappelijk onderzocht, vermeld onder het kopje ‘Overwegingen’.
Formuleren van aanbevelingen
De aanbevelingen geven een antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen.
Procedure voor commentaar en autorisatie
De conceptrichtlijn werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen voorgelegd voor commentaar. De conceptrichtlijn is tevens voor commentaar voorgelegd aan de Diabetesvereniging Nederland (DVN), de Beroepsorganisatie voor Diabeteszorgverleners (EADV), het Nederlands Huisartsen genootschap (NHG), Nefarma, de Nederlandse Diabetes Federatie (NDF), de Nederlandse Vereniging van Diëtisten (NVD), en de Nederlandse Vereniging van Klinisch Chemici (NVKC). De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijn aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijn werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd.
Kennislacunes
Tijdens de ontwikkeling van deze richtlijn is systematisch gezocht naar onderzoek waarvan de resultaten bijdragen aan een antwoord op de uitgangsvragen. Bij elke uitgangsvraag is door de werkgroep nagegaan of er (aanvullend) wetenschappelijk onderzoek gewenst is. Een overzicht van aanbevelingen voor nader/vervolg onderzoek per module staat in aanverwant 'Kennislacunes'.
Zoekverantwoording
Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.
Bijlagen
- Relevant voor patiënten
- Achtergrond en definities