Project Modulair onderhoud Diabetesrichtlijnen

Het SKMS project Modulair onderhoud Diabetesrichtlijnen, gestart vierde kwartaal 2019, voorziet in het modulair herzien van de diabetesrichtlijnen (voor een overzicht zie Startpagina Diabetes Mellitus richtlijnen; NIV, 2019). De NIV richtlijn Diabetes dateert uit 2014 en dekt de wetenschappelijke literatuur tot halverwege 2012, en is op een aantal onderdelen dringend aan herziening toe. De aanvullende diabetes richtlijnen, inclusief de richtlijnen die deel uitmaken van de Netwerkrichtlijn diabetes (NIV, 2017, 2018), bevatten modules waarvoor regelmatige (jaarlijkse) herbeoordeling gewenst is vanwege elkaar snel opvolgende wetenschappelijke ontwikkelingen. Voorbeelden hiervan zijn de farmacotherapie modules van de richtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn (NIV, 2018).

Het project is gestart met een brede algemene knelpuntanalyse: een schriftelijke knelpuntanalyse bij NIV, V&VN, DVN en het NHG, aangevuld met een enquête tijdens de Internistendagen (24-26 april 2019, Maastricht) en een inventarisatie van de belangrijkste knelpunten (top-3) bij de genodigden voor de invitational conference. In de invitational conference zijn de uitkomsten van de schriftelijke knelpuntenanalyses besproken en waar nodig aangevuld, en is een eerste prioritering van de meest urgente revisies (bestaande modules) en aanvullingen (nieuwe modules) vastgesteld (zie verslag invitational in de bijlage). De stuurgroep heeft de definitieve prioritering vastgesteld waarna onderwerpen zijn geclusterd en in eerste instantie drie afzonderlijke werkgroepen zijn samengesteld op basis van de benodigde expertise: een werkgroep DM1, een werkgroep DM2 en een werkgroep Retinopathie. Daarnaast is er een brede klankbordgroep samengesteld om ontbrekende expertise aan te vullen.

Herziening richtlijnmodules voor patiënten met Diabetes Mellitus type 1

Uit de brede algemene knelpuntanalyse kwam met betrekking tot de zorg voor patiënten met Diabetes Mellitus type 1 (DM1) als zeer urgent naar voren een revisie van de richtlijn Diabetes Mellitus (NIV, 2014), met name met betrekking tot glucose zelfmanagement (FGM, CGM, semi-closed loop systemen), insulinetherapie en waarde van SGLT-2-remmers voor patiënten met DM1.

Doel van de richtlijn

Doel is het opstellen van een modulaire evidence-based richtlijn conform de huidige criteria (OMS 2011) naar aanleiding van feedback uit het veld en op basis van actuele wetenschappelijke gegevens. Dit moet leiden tot een nog meer gerichte en uniforme behandelingsstrategie van patiënten met DM1. Daarnaast zal patiënten informatie worden ontwikkeld die zal aansluiten bij de informatie die al beschikbaar is op de website voor publieks- en patiënten informatie Thuisarts.nl.

In de voorbereidende fase zijn de volgende uitgangsvragen geprioriteerd:

1. Wat is de waarde van SGLT-2-remmers bij volwassenen met DM1?
2. Wat is de optimale methode van glucose zelfmanagement voor volwassenen met DM1 behandeld met insuline (MDI of CSII): (RT)CGM, FGM of SMBG (vingerprikken)?
3. Wat is de meerwaarde van een semi-closed loop systeem (combinatie sensor (CGM) en pomp) voor volwassenen met DM1 behandeld met CSII?
4. Wat is de waarde van 2e generatie langwerkende insuline analogen bij kinderen en volwassenen met DM1?
5. Wat is de optimale insulinebehandeling voor mensen met DM1: insulinepomp zonder gekoppelde sensor (CSII) of MDI?
6. In de huidige richtlijn (aanvullende module) zijn adviezen geformuleerd voor de vijfde uitgangsvraag (Wat is de optimale insulinebehandeling voor mensen met DM1: insulinepomp zonder gekoppelde sensor (CSII) of MDI?).

Alle andere uitgangsvragen zijn inmiddels gepubliceerd (ad 1-3) of momenteel ter autorisatie voorgelegd (ad 4). NB: De patiëntenpopulatie voor de vijfde uitgangsvraag was aanvankelijk: volwassenen met diabetes mellitus type 1 (DM1). Echter, in overleg met de werkgroep en de Nederlandse Vereniging van Kindergeneeskunde (NVvK) is besloten om in deze module zowel kinderen als volwassen patiënten met DM1 op te nemen.

Afbakening van de richtlijn

De richtlijn betreft patiënten met DM1. Afhankelijk van het knelpunt is de uitgangsvraag gericht op volwassen met DM1, of alle patiënten, kinderen en volwassenen, met DM1. De belangrijkste uitkomstmaten voor de patiënt zijn HbA1c spiegels, hypoglykemie, ketoacidose, tijd binnen/boven/onder de target waarden van bloedglucose en kwaliteit van leven

Beoogde gebruikers van de richtlijn

Deze richtlijn is geschreven voor alle beroepsgroepen die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met DM1. Daarnaast wordt patiënten informatie ontwikkeld en gepubliceerd op de website voor publieks- en patiënten informatie Thuisarts.nl.

Literatuur

OMS (2011). Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0. Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Link: https://www.demedischspecialist.nl/sites/default/files/Medisch%20specialistische%20richtlijnen%202-0.pdf (geraadpleegd 25 januari 2019).

NIV (2019). Startpagina Diabetes Mellitus richtlijnen. Link: https://richtlijnendatabase.nl/richtlijn/startpagina_diabetes_mellitus/startpagina_diabetes_mellitus_richtlijnen.html (geraadpleegd 9 juli 2022).

Population: adults

Pala (2019) performed a systematic review with meta-analysis of randomized controlled trials in adults comparing subcutaneous insulin infusions (CSII) versus multiple-daily injections (MDI) on glycemic outcomes in adults with type 1 diabetes mellitus. The search date ranged from any date up to September 1st, 2018. Randomized trials on CSII have been performed on a range of over 4 decades. During this time, the technology of insulin pumps and infusion sets has improved dramatically, at the same time, there has been a profound evolution in insulin types and therapeutic schemes. In addition Pala (2019) revealed that older studies often showed greater methodological problems than newer ones. It was therefore decided to not include trials in the current systematic review that were published before 2000. In total, 10 randomized clinical trials in adults comparing subcutaneous insulin infusions (CSII) versus multiple-daily injections (MDI) were included by Pala (2019). We found one additional publication (Little, 2018) that was not included in the Pala review but met our search criteria. Of note, this publication describes the same population as the study of Little (2014) (which was included by Pala, 2019), but had longer follow up duration. Little (2018) presented 2 year follow-up results while Little (2014) presented 6 months follow-up results. In order to not count the same study population multiple times, results of Little (2018) were not pooled in the overall analysis, but shown separately.

Trials from the review included non-pregnant adults with type 1 diabetes. The intervention (CSII) was defined by the authors as a CSII device and the comparator (MDI) as multiple daily injections.

Population: children and young adolescents

Dos Santos (2021) performed a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials comparing glycemic outcomes between subcutaneous insulin infusions (CSII) and multiple-daily injections (MDI) in children and adolescents (aged < 20 years) with type 1 diabetes mellitus. The literature search by Dos Santos (2021) was performed from January 2000 to January 2019. We did not identify additional trials in children and adolescents that were published after 1 January 2019

Trials from the review included children and adolescents (aged < 20 years) with type 1 diabetes. The intervention (CSII) was defined by the authors as a CSII device and the comparator (MDI) as multiple daily injections.

Outcomes Adults

The systematic review of Pala (2019) and the randomized trial of Little (2018) reported the following outcomes: HbA1c, severe hypoglycemia, diabetic ketoacidosis. The original trials that were reported in the two aforementioned studies were hand searched for the following outcomes: percentage of time that the glucose level was in the target (TIR), below (TBR) and above the range (TAR) of 70 to 180 mg/dL (3.9 to 10.0 mmol/L), and health-related quality of life. In all trials HbA1c was defined as the primary outcome.

Children and young adolescents

The systematic review of Dos Santos (2021) reported the following outcomes: glycated hemoglobin (HbA1c), severe hypoglycemia, diabetic ketoacidosis, the percentage of time that the glucose level was in the target (TIR), below (TBR) and above the range (TAR) of 70 to 180 mg/dL (3.9 to 10.0 mmol/L), and health-related quality of life. In all trials HbA1c was defined as the primary outcome.

Study characteristics

In the pooled data (of 25 trials in total), 2249 participants were randomized: 1148 participants were randomized to CSII and 1142 were randomized to MDI. Fifteen studies included children and adolescents: 982 participants (61%). The remaining 10 trials included adults only. All studies had an open-label design. The mean age of the participants varied from < 5 to 50 years. The average duration of diabetes type 1 varied from 0 (i.e., new onset) to 29 years. The average follow-up varied from 4 to 24 months. There were three studies (2 adult, 1 children/ adolescents) that had a follow-up of 24 months (Repose Study group, 2017; Little, 2018) and one in children (Skogsberg, 2008). In these three trials a training program was offered to participants before they were randomized in order to ensure optimal treatment adherence. All studies had predefined HbA1c as the primary outcome.

Results

HbA1c levels (critical outcome)

The mean difference in HbA1c levels at time of baseline and at the end of the study were expressed as percentages and were reported in 26 studies. The included studies showed a mean difference of -0.28% (95% CI -0.39 to -0.17), indicating a higher, but clinically irrelevant reduction of HbA1c in the intervention group compared to the control group. Effects were similar for adults and children/adolescents.

Of note: in one study (Little (2018)) 63% of participants were either not using the therapy to which they were randomized, or were lost to follow-up after 2 years of follow-up.

A funnel plot analysis revealed asymmetry in adults which could have generated an overestimation of advantage of CSII with respect to HbA1c in adults. In trials performed in children, no sign of publication bias was revealed through funnel plot analysis.

Figure 1. Forest plot of comparison CSII vs MDI, outcome HbA1c

Figure 1B Funnel plot analysis of comparison CSII vs MDI, outcome HbA1c

Severe hypoglycemia (critical outcome)

Severe hypoglycemia was defined as: severe hypoglycemia episodes (glucose level < 3.0 mmol/L [54 mg/dL] or an event associated with severe cognitive impairment (including coma and convulsions) that required external assistance. Severe hypoglycemia was reported in 19 studies. The result of Hoogma (2006) was an outlier to this outcome, which led to heterogeneity (I2=79% in adults and an overall pooled I2 of 55%). For that reason, the study of Hoogma (2006) was excluded in a post hoc sensitivity analysis, after which the pooled risk ratio was 0.91; 95% CI, 0.71-1.18 (with I2=0% in adults and children/ young people). Funnel plot analysis revealed no sign of publication bias in adults or children.

Figure 2. Forest plot of comparison CSII vs MDI, outcome severe hypoglycemia

Diabetic ketoacidosis (critical outcome)

Diabetic ketoacidosis was defined as potentially life-threatening condition with high levels of ketones in the body which when building up in the blood make the blood more acidic. Occurrence of DKA was reported in 14 studies. Although the P-value for heterogeneity between adults and children/adolescents was >0.05, we decided not to pool the results of DKA in children and adults as the point estimates for DKA were considered clearly different in adults and children. The pooled risk ratio in adults was 2.79 (95% CI, 1.31-5.95), Indicating that DKA occurred more frequently during CSII treatment. This result was partly driven by the REPOSE Study (2017). In the REPOSE Study (2017) authors noted that ‘most events were caused by infections and 18% by infusion set failure in those using pumps’. Although ketoacidosis was reported through serious adverse event episodes in the REPOSE Study (2017), authors mention that only five episodes occurred in which participants concurrently noted a sick day rule. The severity of at least part of the DKA episodes in the REPOSE study group (2017) seems therefore debatable, which was the reason why this study was excluded in a post hoc sensitivity analysis. After excluding the REPOSE study group (2017) from analysis, the pooled risk ratio in adults was 1.96 (95% CI, 0.58-6.64). The risk ratio of DKA in children and young people aged < 20 years was 1.29 (95% CI, 0.62-2.69). Funnel plot analysis revealed no sign of publication bias in adults and children

Figure 3. Forest plot of CSII vs MDI, outcome diabetic ketoacidosis

Time in target, below and above glycemic range (critical outcome)

The time in target (TIR), below (TBR) and above (TAR) glycemic range was defined as the mean percentage of TIR [percentage of readings in the glycemic range of 3.9–10.0 mmol/L (70–180 mg/dl) per unit of time], TAR and TBR assessed with any continuous glucose monitor system. Three randomized clinical trials (n=1 in adults and n=2 in children and people aged < 20 years only) reported data on the percentage of the TIR, TBR and/or TAR. The results in children and people aged < 20 years are shown in (Figure 4-6). The study in adults (Beck, 2017) reported the TIR as mean time in range as minutes per day, and found that the TIR was 791 min per day (SD 157) in the CSII group and 741 min per day (SD 225) in the MDI group, representing an adjusted mean treatment group difference favoring the CSII group: 83 min (95% CI 17 to 149). Since only few studies reported on these outcomes, it was decided to not pool the results.

Figure 4. Forest plot of CSII vs MDI, outcome time in target (TIR)*

Figure 5. Forest plot of CSII vs MDI, outcome time below target (TAR)

Figure 6. Forest plot of CSII vs MDI, outcome time above target (TBR)

Health-related quality of life (important outcome)

The included studies used different tools to assess Health-related quality of life (HRQoL) (evidence table). Some studies measured HRQoL with validated and age-appropriated diabetes-related quality of life questionnaires, whereas others measured overall quality of life and focused on parental rather than children’s quality of life. When studies assess the same outcome but measure it in a variety of ways (as is the case here), it is necessary to standardize the results of the studies to a uniform scale before they can be combined. This can be done with the standardized mean difference (SMD) (see for instance https://handbook-5-1.cochrane.org/chapter_9/9_2_3_2_the_standardized_mean_difference.htm), and which was done accordingly here. The interpretation of the magnitude of the SMD is given as small, SMD 0.2-0.5; medium, SMD 0.5-0.8; or large, SMD > 0.8. The pooled SMD was 0.27 (95% CI, -0.04 to 0.58), i.e., no difference in effect between CSII vs MDI. Of note, De Vries (2002) and Tsui (2001) (both RCTs that were performed in adults) reported the mean outcome without a standard deviation, so this result could not be pooled with the other results. In addition, HRQoL in REPOSE study group (2017) (an RCT performed in adults) was reported as a mean difference of the difference at 24 months compared to baseline, which findings cannot be plotted as SMD. REPOSE (2017) showed that the mean difference of the differences were similar in CSII and MDI groups (1.2, SD 6.1 in CSII vs 0.5, SD 8.6 in MDI, P=0.72).

Figure 7. Forest plot of CSII vs MDI, outcome health related quality of life

Level of evidence of the literature

The level of evidence (GRADE method) is determined per comparison and outcome measure and is based on results from systematic review of randomized trials and therefore starts at level “high”. Subsequently, the level of evidence was downgraded if there were relevant shortcomings in one of the several GRADE domains: risk of bias, inconsistency, indirectness, imprecision, and publication bias.

The level of evidence regarding the outcome measure HbA1c levels was downgraded by 1 level because of risk of bias (1 level, open label trials with lack of transparency of randomization). Although publication bias was suggested in adults through funnel plot analysis, the GRADE was not further downgraded as it was considered unlikely that publication bias could have influenced the result in terms of clinical relevance.

The level of evidence regarding the outcome measure severe hypoglycemia was downgraded by 1 level because of risk of bias (open label trials with lack of transparency of randomization).

The level of evidence regarding the outcome measure diabetic ketoacidosis in adults was downgraded by 2 levels because of risk of bias (unclear definition of the outcome event) and imprecision (1 level, low number of events [<40])

The level of evidence regarding the outcome measure diabetic ketoacidosis in children and young adolescents (aged < 20 years) was downgraded by 3 levels because of imprecision (2 levels, 95% confidence interval includes the level of clinical relevance) and inconsistency (1 level, some studies suggest benefit, and others no effect or harm)

The level of evidence regarding the outcome measure time in target, below and above glycemic range (critical outcome) was ungraded due to lack of data.

The level of evidence regarding the outcome measure health related quality of life was downgraded by 2 levels because of risk of bias (2 levels due to differences in outcome definition of the studies)

HbA1c levels (crucial outcome)

Severe hypoglycemia (crucial outcome)

Ketoacidosis in adults (crucial outcome)

Ketoacidosis in children and young adolescents (crucial outcome)

Time within the target range (TIR), time above the target range (TAR), time below the

target range (TBR) of blood glucose (crucial outcome)

Health related quality of life (important)

Overwegingen – van bewijs naar aanbeveling

Voor- en nadelen van de interventie en de kwaliteit van het bewijs

Er is literatuuronderzoek verricht naar de gunstige en ongunstige effecten van glucose behandeling met insuline therapie met een insulinepomp (CSII) versus ‘multiple dose injection’ (MDI) bij volwassenen en kinderen met type 1 diabetes mellitus. Analyse van de literatuur leidde tot 2 systematische reviews (Pala, 2019, Dos Santos 2021) met daarnaast nog één RCT (Little 2018) waarin in totaal 25 klinische trials werden geïncludeerd. Als cruciale uitkomstmaten voor de besluitvorming zijn HbA1c, ernstige hypoglykemie, diabetische ketoacidose (DKA), en tijd in- boven en onder de glucose normaalwaarden meegenomen. Daarnaast werd kwaliteit van leven als belangrijke uitkomstmaat onderzocht.

Beperkingen

• Door een gebrek aan onderzoeksgegevens is er geen uitspraak mogelijk over het effect van een behandeling met CSII vergeleken met MDI op de tijd binnen, boven en onder de streefwaarden van bloedglucose.
• Er dient opgemerkt te worden dat de follow-up tijd in 10 van de 25 trials 6 maanden of korter was en dat er 3 trials een follow-up tijd hadden van 24 maanden.
• De trials hebben niet kunnen kijken naar specifieke patiëntengroepen (bv jonge kinderen of oudere volwassenen met veel comorbiditeit).
• In het merendeel van de geïncludeerde trials was de HbA1c baseline waarde laag (rondom 7-7.5%). Subgroep analyses waarbij patiënten met een hoge HbA1c baseline waarde werden gerandomiseerd op CSII of MDI konden niet in de literatuursamenvatting meegenomen worden.
• Harde klinische eindpunten (als cardiovasculaire ziekte en mortaliteit) werden niet tot nauwelijks als uitkomst gerapporteerd omdat de studies daar niet voor gepowered waren en een te korte follow-up hadden om over die eindpunten iets te kunnen zeggen.
• Bovengenoemde beperkingen zijn veelal niet aanwezig in niet-gerandomiseerde (‘real life’) studies, maar zijn niet systematisch onderzocht in bovengenoemde literatuuranalyse omdat de farmacoepidemiologische ‘evidence’ zich klassiek richtte op informatie uit de klinische trial.

Aanvullende argumenten

Op grond van de uitkomsten van onze analyse van de studies is (gemiddeld genomen) het gebruik van CSII gelijkwaardig aan MDI, zowel bij kinderen als volwassenen met type 1 diabetes. Wel vindt de werkgroep dat de uitkomsten HbA1C en hypoglykemieën als gezamenlijk eindpunt moeten worden beschouwd. Het gebruik van CSII leidde tot een significant verschil in HBA1C: daling van -0.28% zonder toename van ernstige hypoglykemieën/ mogelijk zelfs minder vaak ernstige hypoglykemieën (relatief risico 0.91, 95%BI, 0.71-1.18). Deze gecombineerde uitkomst beschouwt de werkgroep als een licht voordeel ten faveure van CSII. Ofschoon het relatief risico op DKA bij CSII verhoogd leek te zijn (bewijskracht laag), dient hier opgemerkt te worden dat de absolute kans op DKA bij CSII klein was (n=16 van in totaal 405 onderzochte kinderen en n=24 van in totaal 549 onderzochte volwassenen over een follow-up tijd van 4-24 maanden). Het is onwaarschijnlijk dat toekomstig gerandomiseerd onderzoek de wetenschappelijke bewijskracht zal verhogen. Wel laat een recent gepubliceerde langlopende observationele studie uit Schotland, en waarbij 4684 mensen met type 1 diabetes werden geïncludeerd, vanaf start van de CSII therapie tussen 2004 en 2019 een meerwaarde van CSII zien (Reid 2021). Ofschoon (per definitie) observationele studies in vergelijking met RCTs een hogere kans hebben op confounding, is de ‘real life experience’ dat bij patiënten met diabetes die met CSII starten er een verbetering van het HbA1c tot 5 jaar na start van CSII van gemiddeld 5.5 mmol/mol optreedt. Tevens werd een daling van ernstige hypoglykemieën gezien en minder diabetische ketoacidose bij CSII. In dezelfde observationele studie, (Reid 2021)] werd een dosis response zichtbaar, waarbij CSII gunstigere effecten had (dan MDI) bij patiënten met een hogere uitgangs HbA1c waarde. Gezien de lange follow-up en grote patiëntengroep konden ook hardere uitkomstmaten beoordeeld worden, waarbij de kans op retinopathie bij CSII gebruik kleiner is dan bij MDI (Reid 2021). Hoewel dit een observatie betreft, benadert deze studie vanwege de lange observatietijd en ongeselecteerde patiëntenpopulatie meer ‘real life’.

Verder dient opgemerkt te worden, dat met gebruik van enkel CSII, de patiënt met diabetes de beoogde streefwaarde van 53 mmol/mol vaak niet haalt (Leelarathna 2020). Sinds kort is er duidelijke vooruitgang in de diabetische technologische mogelijkheden. Er zijn geautomatiseerde insulinetoedieningssystemen (zogenoemde ‘automated hybrid closed-loop insulin delivery systems’) (Boughton, 2021) op de markt.

Dit zijn systemen waarbij een glucosesensor gekoppeld is aan een insulinepomp en via een algoritme de glucosewaarden deels worden gereguleerd. Van hybride closed loop systemen is een verbetering van het HbA1c, de tijd binnen, onder en boven doelbereik beschreven (Pease 2020). De trials van de inmiddels commerciëel beschikbare hybride closed loop systemen tonen een tijd binnen doelbereik van ongeveer 70% aan, doch hebben een korte follow up duur. Deze ontwikkelingen van geautomatiseerde insulinetoedieningssystemen zijn van zeer recente datum en de artikelen die deze nieuwe technologie betreffen zijn niet in de literatuurzoekopdracht meegenomen.

Waarden en voorkeuren van patiënten (en evt. hun verzorgers)

Mensen met type 1diabetes zijn dag en nacht bezig om de glucosewaarden te balanceren, doch behaalt een minderheid hun streefwaarden: een HbA1c kleiner dan 53 mmol/mol (TIR > 70%) . Vele tientallen factoren beïnvloeden deze glucosewaarden. Waar bij een gezond persoon de bètacellen er automatisch voor zorgen dat deze glucosewaarden in balans blijven, zijn mensen met diabetes afhankelijk van het zelf meten van glucosewaarden en het zelf toedienen van insuline. Mensen met diabetes willen optimale glucosewaarden met minimale 'moeite’ en minimale ‘beperking’ in het dagelijks leven.

In de praktijk blijkt dat ieder individu zijn eigen waarden en voorkeuren heeft wat betreft de toedieningsvorm van insuline omdat ‘moeite’ en ‘beperking’ per individu anders worden geïnterpreteerd. De ene persoon zal CSII zien als een beperking doordat deze 24/7 aan het lijf verbonden is, de andere als minder moeite omdat de insulineafgifte makkelijker te optimaliseren is. Een boluscalculator kan voor iemand een beperking om de insulinedosis te berekenen opheffen, terwijl de ander het als moeite zal zien om de calculator in te vullen. In de vergelijking tussen CSII en MDI laat een individu mogelijk geen verbetering zien in klinische uitkomsten, maar kan dit wel een wereld van verschil betekenen in het leven van het individu. Keuzevrijheid, waarbij de persoon met diabetes samen met de voorschrijver het beste middel voor de individuele zorgvraag kiest, is daarom van groot belang.

Conclusie van de werkgroep

Hoewel met een insuline pomp er meer mogelijkheden zijn dan met MDI om de type 1 diabetes beter en preciezer te behandelen blijft het bereiken van een zo goed mogelijk resultaat in afwezigheid van een (semi) closed loop systeem grotendeels afhankelijk van dagelijks menselijk handelen. Switchen van MDI naar CSII kan het HbA1c wat verlagen zonder toename van hypoglykemieën. Het lijkt echter niet logisch om standaard elk kind of volwassene met type 1 diabetes te behandelen met een niet-(semi) closed loop insuline pomp (dus zonder gekoppelde sensor) te zetten. Er kunnen namelijk allerlei factoren zijn waardoor een insulinepomp bij bepaalde patiënten niet een betere behandeling zal zijn dan MDI. De werkgroep is van mening dat de behandelaar samen met de patiënt beslist welke therapie het meest geschikt is. Gezamenlijk beslist de persoon met diabetes, bij jonge kinderen de ouders, samen met het behandelteam welke behandeldoelen er zijn en hoe die het beste kunnen worden behaald.

Behandeldoelen kunnen zijn:

voorkomen van hypoglykemieën,

verlaging HbA1c,

verhogen TIR,
zwangerschapswens,

kwaliteit van leven,

functioneren in de maatschappij.

Daarnaast kan sprake zijn van een sterk persoonlijk gekleurde voorkeur dan wel noodzaak zijn voor de patiënt, mede op basis van jonge leeftijd, eerdere ervaringen, opleidingsniveau, werk- of privésituatie etc.

Kosten (middelenbeslag)

In de analyse zijn geen kosteneffectiviteitsstudies meegenomen. De kosteneffectiviteit is moeilijk te bepalen. Dit komt doordat de vergelijking van de directe kosten (insulinepennen versus van aanschaf van de insulinepomp) en indirecte kosten (meer of minder arbeidsverzuim) afgezet moeten worden tegen een winst op de lange termijn: vermindering van complicaties van de diabetes. De kosteneffectiviteitsstudies in de meta analyse van Pease 2020 zijn van lage bewijskracht. Van de behandelaars wordt gevraagd de inzet van insulinepompen doelmatig voor te schrijven in overeenkomst met de kwaliteitscriteria opgesteld door de NDF.

Aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie

Behandeling van patiënten met type 1 diabetes is teamwork. In de dagelijkse praktijk is de patiënt de eigen behandelaar doordat er steeds weer op basis van diverse factoren moet worden beslist wat er aan insulinedosering en/of koolhydraat-inname moet worden gedaan. Het behandelteam dient uiteraard deskundig, betrokken, toegewijd en goed bereikbaar te zijn voor vragen en ondersteuning van de patiënt. Haalbaarheid en implementatie van de richtlijn is dus sterk afhankelijk van de beschikbaarheid van een deskundig diabetesteam. Anno 2021 is het ook essentieel dat patiënt met het team kan overleggen via diverse communicatiemedia, waarbij steeds alle partijen inzage hebben in de gegevens omtrent insulinedoseringen, glucosewaarden etc. In de zorgstandaard diabetes mellitus van de NDF wordt verder ingegaan op de kwaliteitseisen die worden gesteld aan het diabetes-behandelteam (NDF, 2021; link). De keuze van een bepaalde vorm van insulinebehandeling in combinatie met een bepaalde vorm van glucosecontrole wordt individueel bepaald. Niet iedere patiënt is even geschikt voor iedere behandelvorm. De complexiteit van CSII, maar ook het vermogen om te kunnen rekenen met koolhydraten, kunnen beperkende factoren zijn, bijvoorbeeld bij ouderen of mensen met een laag opleidingsniveau. Ook andere factoren zoals taal of cultuur kunnen de communicatie tussen zorgverlener, patiënt en familie bemoeilijken, hetgeen van invloed kan zijn op het maken van een keuze. Mogelijk kan een deel van deze beperkingen worden verminderd door hulpverleners met speciale expertise en/of een migratie-achtergrond.

A systematic review of the literature was performed to answer the following question:

What are the (un)favorable effects of continuous subcutaneous insulin infusion (CSII]) vs. intensive insulin therapy with multiple daily injections (MDI) in people with type 1 diabetes mellitus?

PICO

P (Patients)       = Children and adults with (incident) type 1 diabetes mellitus.

I  (intervention) = Continuous Subcutaneous Insulin Infusion (CSII).

C (Comparison) = Multiple daily injection (MDI).

O (Outcomes)    = HbA1c levels, severe hypoglycemia, diabetic ketoacidosis (DKA), time within, above or below the target range of blood glucose, health-related quality of life.

Relevant outcome measures

The guideline development group considered HbA1c levels, severe hypoglycemia, diabetic ketoacidosis (DKA), time within the target range of blood glucose, time above the target range of blood glucose, time below the target range of blood glucose critical outcomes for decision making. Health-related quality of life was considered an important outcome measure.

The working group did not define the outcome measures listed above but used the definitions in the studies.

Previous studies used a threshold of 5 mmol/mol (+/-0.5%) as a clinically important difference in HbA1c. Therefore a difference of of >5 mmol/mol was determined as clinical relevant (Lenters-Westra, 2014, Beck 2019, Vigersky 2019). For TIR each incremental 5% in was considered clinically significant (Lenters-Westra, 2014, Beck 2019, Vigersky 2019). The working group did not define a minimal clinically important difference for other outcome measures. Therefore, default thresholds were used: a 25% difference in relative risk (RR< 0.8 or RR>1.25) for dichotomous outcomes.

Search and select (Methods)

The databases Medline (via OVID) and Embase (via Embase.com) were searched with relevant search terms until 15 May 2021. This search strategy can be found in the Methods section. The detailed search strategy is depicted under the tab Methods. The systematic literature search resulted in 820 hits, including 207 systematic reviews and 613 randomized controlled trials (RCTs).

Results

Two systematic reviews of randomized trials (one in adults, i.e., Pala, 2019, and one in children and young people aged < 20 years, i.e., Dos Santos, 2021) and one extra result from a randomized clinical trial in adults that was not included in the systematic review of Pala (2019) were included in the analysis of the literature.

Furukawa (2002) showed that when the relative risk does not substantially vary between subgroups (independent of the underlying absolute risk in subgroups), one can pool such evidence. It was therefore decided that the results in children and adults could be pooled, except when an interaction analysis showed that outcome results (on a relative scale) were not similar in adults and children.

Important study characteristics and results are summarized in the evidence tables. The assessment of the risk of bias is summarized in the risk of bias tables.