Kortwerkende insulineanalogen en insuline

Laatst beoordeeld: 20-02-2014

Uitgangsvraag

Hebben kortwerkende insulineanalogen (lispro, aspart, glulisine) de voorkeur boven humaan kortwerkend insuline (RHI)?

Aanbeveling

Stem de insuline behandeling af op de individuele eet- en leefpatronen van de patiënt.

Houd hierbij rekening met de farmacokinetische eigenschappen van de verschillende insulines.

 

Gebruik gezien de grote intraindividuele variatie in absorptie bij voorkeur langwerkende insuline-analogen in plaats van NPH insuline.

Overwegingen

Bovenstaande meta-analyse (Rys et al., 2011) laat een geringe extra reductie zien in Hb1Ac in de insuline aspart-groep dan in de controlegroep. Dit verschil is  statistisch significant, maar de klinische relevantie is onduidelijk, en zal ondermeer afhangen van de uitgangswaarde  van HbA1c in de individuele patiënt, en of de extra reductie in HbA1c gepaard gaat met een toename van hypoglycemie. Hoewel theoretisch insulineanalogen beter de glucosestijging na de maaltijd opvangen, betekent dit ook dat het nemen van extra koolhydraten tussen de maaltijden niet/onvoldoende gedekt is bij het gebruik van analogen. In de studies zijn de patiënten niet geselecteerd op eetgewoonten/eetpatroon hetgeen wel relevant is.

Uit de meta-analyse blijkt tevens dat de kans op een hypoglycemische episode marginaal verhoogd is in de insuline-aspart groep terwijl de kans op nachtelijke hypoglycemie kleiner is dan ten opzichte van het gebruik van humaan kortwerkende insuline. 

In conclusie, dit literatuuronderzoek laat geen duidelijk voordeel zien voor insuline aspart ten opzichte van humaan kortwerkend insuline. Waarschijnlijk omdat geen rekening is gehouden met het eet-/leefpatroon van de patiënt. Bij de keuze voor het type kortwerkend insuline zal hiermee rekening gehouden moeten worden. Hierdoor kan één patiënt de twee verschillende kortwerkende insulines gebruiken afhankelijk van zijn/haar koolhydraatintake. Op deze manier wordt een maximale flexibiliteit bewerkstelligd. Maatwerk voor de individuele patiënt staat dus op de voorgrond.

Inleiding

De buitenlandse richtlijn ADA 2012 adviseert insulineanalogen te gebruiken indien hypoglycemieën optreden. De NICE richtlijn adviseert kortwerkende insulineanalogen voor te schrijven indien er nachtelijke of late interprandiale hypoglycemieen optreden en langwerkende insulineanalogen in plaats van NPH insuline indien er nachtelijke hypoglycemieen optreden bij NPH insuline of indien er in de ochtend hyperglycemieën optreden waardoor de glucose regulatie overdag moeizaam verloopt.

Conclusies

 

MATIG

 

Toepassing van ultrakortwerkende insulineanalogen bij patiënten met type 1 diabetes leidt tot een beperkte, wel statistisch significante, verlaging van het HbA1c in vergelijking met kortwerkende humaan insuline. De klinische relevantie van deze verlaging  is voor het optreden van complicaties op de lange termijn is nooit onderzocht.

 

Rys et al., 2011; Brock Jacobsen et al., 2011; Garg et al., 2010; Singh et al., 2009

 

 

LAAG

 

Toepassing van ultrakortwerkende insulineanalogen ten opzichte van kortwerkende humaan insuline bij patiënten met type 1 diabetes leidt tot beperkte maar statistisch significante daling  van de post-prandiale glucose.

 

Rys et al., 2011

 

 

LAAG

 

Toepassing van kortwerkende insulineanalogen bij patiënten met type 1 diabetes leidt tot minder nachtelijke hypoglycemische episodes ten opzichte van humaan kortwerkende insuline. De kans op ernstige nachtelijke hypoglycemieën is niet verschillend.

 

Rys et al., 2011; Brock Jacobsen et al., 2011; Garg et al., 2010; Singh et al., 2009

Samenvatting literatuur

De zoekactie leverde drie systematische reviews op (Rys et al., 2011; Garg et al., 2010; Singh et al., 2009). Het meest recente systematische review (Rys et al., 2011) is van goede kwaliteit en includeert 18 RCT’s bij patiënten met DM1, gepubliceerd voor juli 2009. De studies bij patiënten met DM2 zijn buiten beschouwing gelaten. De zoekactie leverde één relevante recentere RCT op (Brock Jacobsen et al., 2011).

De inclusiecriteria van Rys et al. (2011) en de belangrijkste karakteristieken van de geselecteerde studies, inclusief een beoordeling van de studiekwaliteit (Jadad-score),  zijn te vinden in de evidence-tabel (zie desbetreffende sectie). Vijf van de achttien geïncludeerde RCT’s zijn cross-over studies, de overige dertien studies hebben een parallel design. De studiegrootte varieert tussen 26 en 1065 deelnemers en de studieduur van zeven weken tot negen maanden. Waardes voor HbA1c, post-prandiaal glucose en nuchter glucose werden als maten voor de glycemische controle vergeleken tussen de groep behandeld met insuline aspart, en de controlegroep behandeld met kortwerkend humaan insuline. Onder de dertien studies met voldoende gedetailleerde HbA1c gegevens, was er in vier studies sprake van een statistisch significant grotere reductie in HbA1c in de insuline aspart groep (0,12-0,35%, p<0,05; follow-up 3-6 maanden). In de overige negen studies was het verschil tussen interventie- en controlegroep statistisch niet significant. Een meta-analyse laat een grotere reductie zien in Hb1Ac in de insuline aspart-groep ten opzichte van de controlegroep (Figuur 1; gewogen gemiddelde verschil, WMD; WMD= -0,11; 95% BI= [-0,16;-0,06]). In tien studies worden de effecten op post-prandiaal glucose voldoende nauwkeurig beschreven, en zijn statistisch significante reducties te zien in de glucosewaardes na ontbijt (-1.43 [-1.75; -1.11] mmol/l; meta-analyse van vijf studies), lunch (-1.11 [-1.61; -0.61] mmol/l; vijf studies), en avondeten (-0.97 [-1.25; -0.69] mmol/l; zes studies). In zeven RCT’s wordt de frequentie van hypoglycemische episodes vergeleken tussen de insuline aspart- en controlegroep. De kans op een hypoglycemische episode lijkt marginaal verhoogd in de insuline-aspart groep (RR=1.06 [1.01; 1.10]; meta-analyse van zes studies), terwijl de kans op nachtelijke hypoglycemie lijkt af te nemen (0.67 [0.54; 0.83]; meta-analyse van drie studies) en die op ernstige hypoglycemie niet significant verandert (0.92 [0.75; 1.12]; zeven studies). Aanvulling van de SR van Rys et al. (2010) met de recente RCT van Brock Jacobsen et al. (2011), leidt niet tot nieuwe inzichten. Het betreft een kleine cross-over studie (zestien patiënten) waarin geen statistisch significant verschil wordt waargenomen in HbA1c waardes of de frequentie hypoglycemie tussen de insuline aspart behandeling en behandeling met humaan kortwerkend insuline (zie evidence-tabel).

 

Figuur 1   Vergelijking in effectiviteit tussen insuline aspart en humaan kortwerkend insuline. Effectiviteit is gebaseerd op een vergelijking van HbA1c waardes (weighted mean difference, WMD).

Vergelijking in effectiviteit tussen insuline aspart en humaan kortwerkend insuline

De twee eerdere systematische reviews (Garg et al., 2010; Singh et al., 2009) beperken zich niet tot insuline aspart, maar includeren ook RCTs die de effecten van insuline glulisine en insuline lispro vergelijken met kortwerkend humaan insuline. De conclusies in beide studies komen overeen met die van Rys et al. (2011). 

Bij beoordelen van de studies volgens GRADE is de bewijskracht matig voor effecten van behandeling met ultrakortwerkende insulineanalogen op HbA1c, er is één punt afgetrokken vanwege ernstige beperkingen in studieopzet (geen verborgen groepstoewijzing en geen blindering van de behandeling in de meerderheid van de studies). Bij het bepalen van de bewijskracht voor de effecten op post-prandiaal glucose is een tweede punt afgetrokken vanwege indirectheid (inclusie van studies aan kinderen en adolescenten) en is de bewijskracht laag. Tenslotte is de bewijskracht voor de effecten op het optreden van hypoglycemie laag vanwege de beperkingen in studieopzet en vanwege inconsistentie (grote onverklaarde variatie tussen studies, en verschil in geschatte effectiviteit afhankelijk van de gebruikte uitkomstmaat, totaal versus nachtelijk versus ernstige hypoglycemie).

Referenties

  1. Brock Jacobson, I., Vind, B. F., Korsholm, L., Flyvbjerg, A., Frystyk, J., Holst, J. J., Beck-Nielsen, H., & Henriksen, J.E. (2011). Counter-regulatory hormone responses to spontaneous hypoglycaemia during treatment with insulin Aspart or human soluble insulin: a double-blinded randomized cross-over study. Acta Physiologica, 202, 337-347.
  2. Colhoun, H. M., SDRN Epidemiology Group (2009). Use of insulin glargine and cancer incidence in Scotland: a study from the Scottish Diabetes Research Network Epidemiology Group. Diabetologia 52:1766–1777.
  3. Currie CJ, Poole CD, Gale EA (2009). The influence of glucose-lowering therapies on cancer risk in type 2 diabetes. Diabetologia 52:1766–1777.
  4. Dejgaard, A., Lynggaard, H., Rastam, J., & Krogsgaard, T. M. (2009). No evidence of increased risk of malignancies in patients with diabetes treated with insulin detemir: a meta-analysis. Diabetologia, 52, 2507-2512
  5. Garg, S., Ampudia-Blasco, F. J., & Pfohl, M. (2010). Rapid-acting insulin analogues in Basal-bolus regimens in type 1 diabetes mellitus. Endocr Pract., 16, 486-505.
  6. Garg, S., Moser, E., Dain, M. P., & Rodionova, A. (2010). Clinical experience with insulin glargine in type 1 diabetes. Diabetes Technology & Therapeutics, 12, 835-846.
  7. Home, P.D., & Lagarenne, P. (2009). Combined randomised controlled trial experience of malignancies in studies using insulin glargine. Diabetologia, 52, 2499–2506.
  8. Jonasson JM, Ljung R, Talback M, Haglund B, Gudbjornsdottir S, Steineck G. Insulin glargine use and short-term incidence of malignancies-a population-based follow-up study in Sweden. Diabetologia. 2009;52:1745–1754.
  9. Kølendorf, K., Aaby, P., Westergaard, S., & Deckert, T. (1978). Absorption, effectiveness and side effects of highly purified porcine NPH-insulin preparations (Leo). Eur J Clin Pharmacol., 14, 117-124.
  10. Lepore, M., Pampanelli, S., Fanelli, C., Porcellati, F., Bartocci, L., Di Vincenzo, A., Cordoni, C., Costa, E., Brunetti, P., & Bolli, G.B. (2000). Pharmacokinetics and pharmacodynamics of subcutaneous injection of long-acting human insulin analog glargine, NPH insulin, and ultralente human insulin and continuous subcutaneous infusion of insulin lispro. Diabetes, 49, 2142-2148.
  11. Mannucci E, Monami M, Balzi D, et al. (2010). Doses of insulin and its analogues and cancer occurrence in insulin-treated type 2 diabetic patients. Diabetes Care 33:1997–2003.
  12. Monami, M., Marchionni, N., & Mannucci, E. (2009). Long-acting insulin analogues vs. NPH human insulin in type 1 diabetes. A meta-analysis. Diabetes, Obesity & Metabolism, 11, 372-378.
  13. Morden, N., Liu, S., Smith, J., Mackenzie, T., Skinner, J., & Korc, M. (2011). Further exploration of the relationship between insulin glargine and incident cancer—a retrospective cohort study of older Medicare patients. Diabetes Care, 34, 1965–1971.
  14. Roach, P. (2008). New insulin analogues and routes of delivery: pharmacodynamic and clinical considerations. Clin Pharmacokinet., 47, 595-610.
  15. Rosenstock, J., Fonseca, V., McGill, J.B., et al. (2009). Similar risk of malignancy with insulin glargine and neutral protamine Hagedorn (NPH) insulin in patients with type 2 diabetes: findings from a 5 year randomised, open-label study. Diabetologia, 52, 1971–1973.
  16. Roy, B., Chou, M.C., & Field, J.B. (1980). Time-action characteristics of regular and NPH insulin in insulin-treated diabetics. J Clin Endocrinol Metab., 50, 475-479.
  17. Ruiter, R., Visser, L.E., van Herk-Sukel, M.P.P., Coebergh, J.W.W., Haak, H.R., Geelhoed-Duijvestijn, P.H., Straus, S.M.J.M., Herings, R.M.C., & Ch. Stricker, B.H. (2012). Risk of cancer in patients on insulin glargine and other insulin analogues in comparison with those on human insulin: results from a large population-based follow-up study. Diabetologia, 55, 51–62.
  18. Rys, P., Pankiewicz, O., Lach, K., Kwaskowski, A., Skrzekowska-Baran. I. & Malecki, M. T. (2011). Efficacy and safety comparison of rapid-acting insulin aspart and regular human insulin in the treatment of type 1 and type 2 diabetes mellitus: a systematic review. Diabetes & Metabolism, 37, 190-200.
  19. Sanches, A. C. C., Correr, C. J., Venson, R., & Pontarolo, R. (2011). Revisiting the efficacy of long-acting insulin analogues on adults with type 1 diabetes using mixed-treatment comparisons. Diabetes research and clinical practice, 94, 333-339.
  20. Singh, S. R., Ahmad, F., Lal, A., Yu, C., Bai, Z., & Bpharm, H.B. (2009). Efficacy and safety of insulin analogues for the management of diabetes mellitus: A meta-analysis. CMAJ, 180, 385-397.
  21. Suissa, S., Azoulay, L., Dell'aniello, S., Evans, M., Vora, J., & Pollak, M. (2011). Long-term effects of insulin glargine on the risk of breast cancer. Diabetologia, 54, 2254–2262.
  22. Szypowska, A., Golicki, D., Groele, L., & Pankowska, E. (2011). Long-acting insulin analogue detemir compared with NPH insulin in type 1 diabetes: a systematic review and meta-analysis. Pol Arch Med Wewn, 121, 237-246.

Evidence tabellen

Research question:  Does the addition of  rapid-acting insulin analogs to the basal insulin regime improve treatment of patients with type 1 diabetes?

Study reference

Study characteristics

Patient characteristics

Intervention (I)

Comparison / control (C)

 

Follow-up

Outcome measures and effect size

Comments

Rys et al, 2011

 

(individual study characteristics deduced from Rys et al, 2011)

SR and meta-analysis of 18 RCTs

 

Literature search up to July 2009

 

A Ampudia-Blasco, 2005

B Arslanian, 2005

C Bode, 2001

D Bode, 2002

E Boehm, 2002

F Bott, 2003

G Chen, 2006

H Cherubini, 2006

I Danne, 2007

J De Vries, 2003

K Heller, 2004

L Home, 1998

M Home, 2000

N Iwamoto, 2001

O Mathiesen, 2007

P Mortensen, 2006

Q Raskin, 2001

R Tamas, 2001

 

Parallel design (A-F, H, J, M-P, R) or cross-over design (G, I, K, L, Q)

 

14 RCTs adults, 4 children/ adolescents (B, H, I, P)

 

3 adequate allocation concealment (J, K, R)

 

2 CSII (C, D)

Inclusion criteria SR: DM1 (DM2 not presented in this table), RCTs insulin aspart vs regular human insulin, no restriction on age, studies ≥ 4 wks, subgroup analysis ≥  12 wks for HbA1c.

 

Exclusion criteria SR:

N < 10, < 4 wks, gestational or secondary DM.

 

N/N, mean age (yrs)

A 28/26; 32.3

B 187/96; 11.7

C 19/10; 36.6

D 59/59; 42.7

E 88/102; >18

F 283/141; 36.9

G 27; 44.8

H 30; 8.1

I 26/26; 5

J 186/181; 36.9

K 155; 35.7

L 104; 34.3

M 707/358; 38

N 143/62; 33.4

O 157/165; 29.0

P 86/81; 14.4

Q 596/286; 39.2

R 213/213; 36

 

HbA1c at baseline (%)

A 8.5

B 8.3

C 7.2

D 7.4

E ≤ 11.0

F 7.5

G not reported

H 7.5

I 7.8

J 8.38

K 8.6

L 7.1

M 7.97

N 7.5

O 6.9

P 9.6

Q 7.9

R 8.325

 

 

Rapid-acting analogs (RAA)

 

Insulin aspart

(IAsp)

 

Insulin regimen (basal insulin)

 

A MDI

B MDI

C CSII

D CSII

E Biphas

F MDI

G Biphas

H MDI

I MDI

J MDI

K MDI

L MDI

M MDI

N MDI

O MDI

P Biphas

Q MDI

R MDI

 

MDI with NPH, except A (glargine), and N (not reported)

Regular human insulin

(RHI)

 

 

 

 

 

 

Same insulin regimen as in intervention group

Duration of follow-up (months):

A 6

B 6

C 7 wks

D 4

E 3

F 6

G 2 x 3

H 4.5

I 2 x 3

J 16

K 2 x 4

L 2 x 1

M 6

N 6

O 9

P 4

Q 6

R 3

 

For how many participants were no complete outcome data available?

Not stated

Effect on glycemic control (HbA1c , post-prandial glucose [PPG]), fasting glucose, quality of life/ treatment flexibility, adverse effects; weighted mean difference (WMD),  standardized mean difference (SMD), relative risk (RR) [meta-analysis]; [95%CI]

 

Effect on HbA1c

I minus C (WMD; %)); 13 studies pooled

<0 favours I (IAsp)

>0 favours C (RHI)

16 studies measured HbA1c

Excluded:  3 studies lacking sufficient numerical data  (G,H,I)

 

A 0.14 [-0.38; 0.66]

B 0.00 [-0.35; 0.35]

C -0.20 [-0.66; 0.26]

D -0.35 [-0.62; -0.08]

E 0.19 [-0.05; 0.43]

J -0.14 [-0.35; 0.07]

K 0.00 [-0.20; 0.20]

M -0.12 [-0.22; -0.02]

N -0.24 [-0.57; 0.09]

O -0.08 [-0.22; 0.06]

P 0.14 [-0.33; 0.61]

Q -0.15 [-0.26; -0.04]

R -0.16 [-0.30; -0.02]

Overall: -0.11 [-0.16; -0.06]

Heterogeneity: I2=17.5%; p=0.27

 

Subgroup-analyses based on basal insulin treatment:

Subgroup-CSII (C,D; 2 studies pooled)

Overall: -0.31 [-0.55; -0.08]

Subgroup-basal bolus (A,B,J,K,M,N,O,Q,R; 9 studies pooled)

Overall: -0.12 [-0.17; -0.06]

 

Effect on post-prandial glucose (PPG; self-measured)

I minus C (mmol/l)

Reported in 10 studies; studies w/o suff numerical data were excluded

Post-breakfast glucose (5 studies)       -1.43 [-1.75; -1.11]

Post-lunch glucose (5 studies)              -1.11 [-1.61; -0.61]

Post-dinner glucose (6 studies)            -0.97 [-1.25; -0.69]

 

Effect on fasting glucose (FG)

I minus C (mmol/l); 5 studies pooled

Reported in 12 studies; in 3 studies RHI was superior over insuline aspart, in 9 studies differences were not significant; 5 studies provided numerical data

Fasting glucose      0.15 [-0.55; 0.86)

Heterogeneity: I2=72.8%; p=0.005

 

Adverse effects (hypoglycemic episodes)

I minus C (RR)

Reported in 7 studies, in 6 studies episodes were self-reported

All hypoglycaemic episodes (6 studies)         1.06 [1.01; 1.10]

 

Reported in 3 studies

Nocturnal hypoglyc episodes (3 studies)       0.67 [0.54; 0.83]

 

Reported in 8 studies, 7 with sufficient numerical data

Severe hypoglyc episodes (7 studies)             0.92 [0.75; 1.12]

 

Quality of life / treatment flexibility

I minus C (SMD; DTSQ questionnaire score)

Reported in 3 studies, the flexibility part in only 2

Total score (3 studies)           0.30 [0.20;0.40]

Flexibility score (2 studies)   0.31 [0.15; 0.47]

 

 

Authors conclude that IAsp compared with RHI resulted in moderately better metabolic control, as demonstrated by reductions in HbA1c and PPG, and no change in FG; IAsp also resulted in greater treatment satisfaction and a significant reduction of risk for nocturnal hypoglycaemic episodes, but not severe hypoglycaemias or hypoglycaemia in general

 

Note that it is unclear whether the extra reduction in HbA1c by 0.11 %  is clinically relevant

 

Note that the 2 studies with CSII regimen had the most favourable HbA1c reduction (-0.31 [-0.55; -0.08]) as compared to 9 studies with basal-bolus (MDI) regimen ( -0.12 [-0.17; -0.06])

 

Note that in most studies, no blinding or allocation concealment was applied (high risk of bias), and that the data reported in some studies were incomplete (HbA1c

was measured in most studies, but PPG or hypoglycaemic episodes only in  some studies); SR provides no data on risk of publication bias

 

Quality of RCTs (Jadad score):

R1 Random allocation

R2 with appropriate rand. method

B0 Not double-blind

B1 Double-blind

W0 No info on reasons withdrawal

W1 information provided

 

A R1 B0 W0

B R1 B0 not reported

C R1 B0 W1

D R2 B0 W1

E R2 B0 W1

F R1 B0 W0

G R1 B0 W1

H R1 B0 W0

I R1 B0 W0

J R2 B0 W1

K R2 B1 W1

L R1 B1 W1

M R1 B0 W1

N R1 B0 W0

O R2 B0 W0

P R1 B0 W0

Q R1 B0 W1

R R2 B0 W0

 

Level of evidence: GRADE

 

MODERATE*

IAsp  vs RHI

Effect on HbA1c

 

LOW**

IAsp  vs RHI

Effect on PPG

 

MODERATE***

IAsp  vs RHI

Effect on FG

 

LOW****

IAsp  vs RHI

Adverse effects (hypoglycemic episodes)

 

*Downgraded 1 point because of serious study limitations: lack of blinding (12 out of 13 studies)  and allocation concealment (10 out of 13 studies)

 

**Downgraded 2 points because of serious study limitations (lack of blinding and allocation concealment), and indirectness (3 out of 5 [PBG], 1 out of 5 [PLG], and 2 out of 6 [PDG] studies included children/adolescents)

 

*** Downgraded 1 point because of serious study limitations (lack of blinding and allocation concealment)

 

****Downgraded 2 points because of serious study limitations (lack of blinding and allocation concealment), and inconsistency (inconsistent results across studies; difference in estimate of treatment effect depending on outcome measure [overall vs nocturnal vs severe hypoglycemic episodes])

 

A significant reduction of postprandial glucose levels was found in the groups receiving insulin aspart compared to regular human insulin (pooled results of 5-6 studies)

 

The risk of nocturnal hypoglycaemia measured in 3 studies, was significantly lower in insulin aspart group than in the regular human insulin group (RR=  0.67 [0.54; 0.83])

 

In contrast, the insulin aspart group showed a slight, but statistically significant, risk increase of all hypoglycaemic episodes compared to the regular human insulin group (RR=1.06 [1.01; 1.10]; pooled result of 6 studies)

 

Pooled analysis of 2 studies showed that using insulin aspart instead of regular human insulin resulted in greater treatment satisfaction

 

 

Brock Jacobsen et al, 2011

Cross-over study; double-blind, randomized, 2 periods

 

Funding: supported by Novo Nordisk

Inclusion criteria: type 1

DM for > 1 year; age 18–60 years; BMI of 18–27.5; required to use soluble human insulin before breakfast, lunch and dinner and NPH at bedtime for at least 3 months before entering study

 

Exclusion criteria: pregnancy, impaired

vision, impaired renal or hepatic function, cardiac

diseases, uncontrolled hypertension, hypoglycaemic

unawareness

 

13 men, 3 women

Age  44.4 ± 8.2 years

BMI 24.6 ± 1.3

HbA1c 7.8 ± 1.1%

Diab duration 19± 10 years

 

At baseline, mean daily insulin dose was:

soluble insulin 29.4 IU and NPH 22.3 IU

Insulin aspart (IAsp)

 

Novo-Rapid;

3X/d

 

N=16

 

Insulin regimen (basal insulin): NPH 2X/d

Regular human insulin (RHI)

 

Actrapid;

3X/d

 

 

N=16

 

Same insulin regimen as in intervention group

Duration of follow-up:

2X8 weeks

 

After 8 weeks of treatment, patients were hospitalized

for 22 h

 

For how many participants were no complete outcome data available?

2/16 (13%); patients left ‘for personal reasons’

Effect on glycemic control (HbA1c , post-prandial glucose [PPG]), patient satisfaction, adverse effects; absolute amount, counts, frequency [SD]

 

Effect on HbA1c

(%)

I: 7.0 ± 0.2

C: 7.0 ± 0.2

P=NS

 

Adverse effects (hypoglycemic episodes)

I: 214 events (3 nocturnal; 2 extreme [≤ 3.5 mmol/l]

C: 297 events (5 nocturnal; 3 extreme)

 

Hypoglycaemic frequency (events/week)

I:  0.9 ± 0.1

C: 1.1 ± 0.2

P=NS

 

Patient satisfaction (VAS; 0-6)

P=NS

 

During hospitalization:

 

Effect on post-prandial glucose (PPG)

I versus C (mmol/l; p-value)

Post-breakfast:  8.2 ± 1.0 vs 12.6 ± 1.1 (P = 0.005)

Post-lunch: 3.6  ± 0.4 vs 4.5  ± 0.6 (P = 0.02)

Post-dinner:  7.9 ± 1.2 vs 9.9 ± 1.3 (P = 0.01)

statistically significant lower PPG during IAsp treatment

 

Authors conclude that IAsp did not improve glycaemic control,

and no difference in hypoglycaemic frequency was observed

 

IAsp elicited a slightly different physiological response to

spontaneous hypoglycaemia compared with human insulin; however, the physiological and clinical relevance of these effects remain speculative

 

Note: during hospitalization, a statistically significant lower PPG was observed during IAsp treatment

 

Level of evidence: GRADE

see above, this study does not alter the conclusion based on Rys et al (2011; note the small study size (N=16) as compared to the studies included in the meta-analysis)

 

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld : 20-02-2014

Laatst geautoriseerd : 20-02-2014

De werkgroep streeft ernaar jaarlijks de aanbevelingen te updaten.

De Nederlandse Internisten Vereniging is als houder van deze richtlijn de eerstverantwoordelijke voor de actualiteit van deze richtlijn. De andere aan deze richtlijn deelnemende wetenschappelijk verenigingen of gebruikers van de richtlijn delen de verantwoordelijkheid en informeren de eerstverantwoordelijke over relevante ontwikkelingen binnen hun vakgebied.

Initiatief en autorisatie

Initiatief : Nederlandse Internisten Vereniging

Algemene gegevens

IN SAMENWERKING MET

Nederlandse Vereniging voor Neurologie

Nederlandse Vereniging voor Anesthesiologie

 

MET ONDERSTEUNING VAN

Kennisinstituut van Medisch Specialisten

 

FINANCIERING

De richtlijnontwikkeling werd ondersteund door het Kennisinstituut van Medisch Specialisten en werd gefinancierd uit de Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS).

Doel en doelgroep

Het doel is één integrale, modulair opgebouwde NIV richtlijn diabetes te ontwikkelen volgens het concept netwerkrichtlijnen. De richtlijn moet een praktisch handvat bieden aan de internist en zijn/haar team. De richtlijn richt zich op alle DM patiënten die verwezen worden naar de internist, i.e. alle patiënten DM type 1 en de patiënten DM type 2 in de tweede lijn (volwassen patiënten).

 

De primaire doelgroep van deze richtlijn is de internist en degenen in zijn/haar team, die onder eindverantwoordelijkheid van de internist zorg leveren. Daarnaast is het belangrijk dat alle beroepsgroepen die betrokken zijn bij de diabeteszorg in de tweede lijn kennis nemen van deze richtlijn en deze ondersteunen.

 

Samenstelling werkgroep

Totstandkoming werkgroep

Voor het ontwikkelen van de richtlijn is in 2011 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten die met DM te maken hebben (zie hiervoor de samenstelling van de werkgroep).

De werkgroepleden zijn door hun beroepsverenigingen gemandateerd voor deelname. De werkgroep werkte gedurende twee jaar aan de totstandkoming van de richtlijn. De werkgroep is verantwoordelijk voor de integrale tekst van deze richtlijn.

 

Samenstelling werkgroep

·         Dr. B.J. Potter van Loon, internist, Nederlandse Internisten Vereniging (voorzitter);

·         Dr. B.E. de Galan, internist, Nederlandse Internisten Vereniging;

·         Mw. dr. C.B. Brouwer, internist, Nederlandse Internisten Vereniging;

·         Mw. dr. P.H.L.M. Geelhoed, internist, Nederlandse Internisten Vereniging;

·         Prof. dr. N.C. Schaper, internist, Nederlandse Internisten Vereniging;

·         Dr. R.P.L.M. Hoogma, internist, Nederlandse Internisten Vereniging;

·         Mw. dr. P.J.M. van Gurp, internist, Nederlandse Internisten Vereniging;

·         Mw. dr. L.D. Elving, internist, Nederlandse Internisten Vereniging;

·         Dr. T.F. Veneman, internist, Nederlandse Internisten Vereniging;

·         Mw. dr. H.L. Lutgers, internist, Nederlandse Internisten Vereniging;

·         Prof. dr. A.J.M. Loonen, arts/klinisch farmacoloog; Nederlandse Vereniging van Psychiatrie 

·         Dr. D. Cohen, psychiater; Nederlandse Vereniging van Psychiatrie; 

·         Dr. G.E.M.G. Storms, internist, Nederlandse Internisten Vereniging;

·         Mw. drs. I. Hommel, internist, Nederlandse Internisten Vereniging;

·         Dr. T.W. van Haeften, internist, Nederlandse Internisten Vereniging;

·         Dr. A.D.M. Stork, internist, Nederlandse Internisten Vereniging;

·         Dr. J.L.M. Jongen, neuroloog, Nederlandse Vereniging voor Neurologie;

·         Mw. J.M. Ronday, anesthesioloog, Nederlandse Vereniging voor Anesthesiologie;

·         Mw. drs. L.J.N. Wind, AIOS, Nederlandse Internisten Vereniging;

·         Mw. drs. M.C.J. Knippels, AIOS, Nederlandse Internisten Vereniging;

·         Mw. dr. M.M.L. Stikkelbroeck, AIOS, Nederlandse Internisten Vereniging;

·         Mw. drs. S.M. van der Leij, AIOS, Nederlandse Internisten Vereniging;

·         Mw. dr. L.C.G. de Graaff, AIOS, Nederlandse Internisten Vereniging;

·         Mw. dr. C. van Noord, AIOS, Nederlandse Internisten Vereniging;

·         Mw. dr. I.J.A. de Bruin, AIOS, Nederlandse Internisten Vereniging;

·         Dr. C.K.A. van den Berge, AIOS, Nederlandse Internisten Vereniging;

·         Mw. drs. M.P.A. Hoeks, AIOS, Nederlandse Internisten Vereniging;

·         Mw. drs. Y.W. van den Berg, AIOS, Nederlandse Internisten Vereniging;

·         Dr. E.J.G. Peters, internist, Nederlandse Internisten Vereniging;

 

Met ondersteuning van:

·         Ir. T.A. van Barneveld, hoofd Kennisinstituut van Medisch Specialisten;

·         Dr. K.N.J. Burger, epidemioloog, adviseur Kennisinstituut van Medisch Specialisten;

·         Mw. Ir. I.W. Loman, junior adviseur Kennisinstituut van Medisch Specialisten;

·         Mw. drs. S.B. Muller-Ploeger, junior adviseur Kennisinstituut van Medisch Specialisten;

·         Mw. drs. M. Wessels, informatiespecialist Kennisinstituut van Medisch Specialisten;

·         Mw. V. Beaujean, secretariaat, Kennisinstituut van Medisch Specialisten;

·         Mw. S. Jaber, MSc, beleidsadviseur Kwaliteit, Nederlandse Internisten Vereniging

 

Belangenverklaringen

De werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of ze in de laatste vijf jaar een (financieel ondersteunde) betrekking onderhielden met commerciële bedrijven, organisaties of instellingen die in verband staan met het onderwerp van de richtlijn. Tevens is navraag gedaan naar persoonlijke financiële belangen, belangen door persoonlijke relaties, belangen d.m.v. reputatiemanagement, belangen vanwege extern gefinancierd onderzoek, en belangen door kennisvalorisatie. De belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van Medisch Specialisten (KIMS).

Inbreng patiëntenperspectief

Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door een enquête via internet. Een verslag van de enquête is besproken in de werkgroep en de belangrijkste knelpunten zijn verwerkt in de richtlijn. Het verslag is op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van Medisch Specialisten (KIMS).

Methode ontwikkeling

Evidence based

Implementatie

In de verschillende fasen van de richtlijnontwikkeling is rekening gehouden met de implementatie van de richtlijn en de praktische uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. Daarbij is uitdrukkelijk gelet op factoren die de invoering van de richtlijn in de praktijk kunnen bevorderen of belemmeren.

De richtlijn is digitaal verspreid onder alle relevante beroepsgroepen. De richtlijn is te downloaden vanaf de website van de NIV en via de Richtlijnendatabase.

 

Indicatorontwikkeling

Gelijktijdig met het ontwikkelen van de conceptrichtlijn werden er interne kwaliteitsindicatoren ontwikkeld om het toepassen van de richtlijn in de praktijk te volgen en te versterken. Meer informatie over de methode van indicatorontwikkeling is op te vragen bij het Kennisinstituut van Medisch Specialisten.

Werkwijze

Knelpuntenanalyse

Tijdens de voorbereidende fase inventariseerden de voorzitter van de werkgroep en de adviseur de knelpunten. Tevens zijn er knelpunten aangedragen door vertegenwoordigers van het Nederlands Huisartsen Genootschap (NHG), de beroepsorganisatie voor Diabeteszorgverleners (EADV), DiabetesVereniging Nederland (DVN), Zorgverzekeraars (ACHMEA en UVIT), farmacie/industrie (Nefarma), Nederlandse Diëtisten Vereniging (NVD) en arts-assistenten in opleiding (JNIV) van de NIV via een Invitational conference. Een verslag hiervan kunt u vinden in de bijlagen.

 

Methode richtlijnontwikkeling

Deze (concept)richtlijn is opgesteld aan de hand van het Procedureboek NIV richtlijnen die aansluit bij het “Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II” (AGREE II) instrument (www.agreecollaboration.org). Dit instrument is een breed (internationaal) geaccepteerd instrument voor de beoordeling van de kwaliteit van richtlijnen.

 

Adaptatie

De a/b/c/e-level ADA aanbevelingen (2011, USA) worden in principe overgenomen, mits deze:

  1. niet in tegenspraak zijn met deze uit de Duitse richtlijn (2010), de NICE richtlijn (update 2010, Engeland), de Sign richtlijn (2010, Schotland) en de Canadese richtlijn (2008);

  2. niet in tegenspraak zijn met de resultaten van een literatuur update van de laatste drie jaar; 3) geldig zijn voor de Nederlandse situatie. 

 

Vaststellen van de belangrijkste uitkomstmaten

De richtlijnwerkgroep heeft per uitgangsvraag de wetenschappelijke uitkomstmaten vastgesteld die zij van belang achtte en hebben deze naar mate van belang voor de patiënt geordend. Hierbij was het streven om vooral harde klinische eindpunten te gebruiken. Tevens heeft de werkgroep aangegeven welk verschil zij klinisch relevant vinden.

 

Strategie voor zoeken naar en selectie van literatuur

Er werd voor alle afzonderlijke uitgangsvragen aan de hand van specifieke zoektermen gezocht naar gepubliceerde wetenschappelijke studies in de elektronische databases van Medline, Cochrane en, zo nodig, Embase. Daar waar stukken uit de ADA-richtlijn* werden overgenomen werden aanvullende searches gedaan van de afgelopen drie jaar, i.e. van 2008 tot 2011. Tevens werd aanvullend gezocht naar studies aan de hand van de literatuurlijsten van de geselecteerde artikelen. In eerste instantie werd gezocht naar (systematische reviews of meta-analyses van) gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken (RCT’s). In afwezigheid van RCT’s werd verder gezocht naar prospectieve vergelijkende onderzoeken en prospectieve niet-vergelijkende onderzoeken (uitzondering: onderwerpen van a/b level-ADA aanbevelingen: uitsluitend RCT’s; zie later). De werkgroepleden selecteerden artikelen op basis van op voorhand opgestelde selectiecriteria. De geselecteerde artikelen werden gebruikt om de uitgangsvraag te beantwoorden. Voor de gebruikte zoekstrategieën zie de bijlagen. 

* De ADA-richtlijn wordt elk jaar geüpdate. Onduidelijk is of de richtlijn elk jaar volledig of partieel geüpdate wordt.

 

Beoordeling van de kwaliteit van studies

Individuele studies werden systematisch beoordeeld, op basis van op voorhand opgestelde methodologische kwaliteitscriteria, om zo het risico op vertekende studieresultaten (bias) te kunnen inschatten. Deze beoordelingen kunt u vinden in de tabel ‘Beoordeling kwaliteit studie’ in de bijlagen.

 

Samenvatten van de literatuur

De relevante onderzoeksgegevens van alle geselecteerde artikelen werden overzichtelijk weergegeven in evidencetabellen. De belangrijkste bevindingen uit de literatuur werden beschreven in de samenvatting van de literatuur.

 

Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs

A) Voor interventievragen

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE methodiek. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org/) (Atkins et al., 2004).

 

B) Voor vragen over waarde diagnostische tests, schade of bijwerkingen, etiologie en prognose 

Bij dit type vraagstelling kan GRADE (nog) niet gebruikt worden. De bewijskracht van de conclusie is bepaald volgens de gebruikelijke EBRO-methode (van Everdingen et al., 2004). Waarbij de bewoording van de GRADE methode is gebruik zoals hieronder weergegeven. 

EBRO

bewoording

Niveau 1

Hoog

Niveau 2

Matig

Niveau 3

Laag

Niveau 4

Zeer laag

 

Formuleren van de conclusies

Bij interventievragen verwijst de conclusie niet naar een of meer artikelen, maar wordt getrokken op basis van alle studies samen (body of evidence). Hierbij maakten de werkgroepleden de balans op van elke interventie. Bij het opmaken van de balans werden de gunstige en ongunstige effecten voor de patiënt afgewogen.

 

Voor vragen over waarde diagnostische tests, schade of bijwerkingen, etiologie en prognose is het wetenschappelijke bewijs samengevat in een of meerdere conclusie(s), waarbij het niveau van het meest relevante bewijs is weergegeven.

 

Overwegingen

Voor een aanbeveling zijn naast het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk, zoals de expertise van de werkgroepleden, patiëntenvoorkeuren, kosten, beschikbaarheid van voorzieningen of organisatorische zaken. Deze aspecten worden, voor zover niet wetenschappelijk onderzocht, vermeld onder het kopje ‘Overwegingen’.

 

Formuleren van aanbevelingen

De aanbevelingen geven een antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen.

 

Procedure voor commentaar en autorisatie

De conceptrichtlijn werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen voorgelegd voor commentaar. De conceptrichtlijn is tevens voor commentaar voorgelegd aan de Diabetesvereniging Nederland (DVN), de Beroepsorganisatie voor Diabeteszorgverleners (EADV), het Nederlands Huisartsen genootschap (NHG), Nefarma, de Nederlandse Diabetes Federatie (NDF), de Nederlandse Vereniging van Diëtisten (NVD), en de Nederlandse Vereniging van Klinisch Chemici (NVKC). De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijn aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijn werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd.

 

Kennislacunes

Tijdens de ontwikkeling van deze richtlijn is systematisch gezocht naar onderzoek waarvan de resultaten bijdragen aan een antwoord op de uitgangsvragen. Bij elke uitgangsvraag is door de werkgroep nagegaan of er (aanvullend) wetenschappelijk onderzoek gewenst is. Een overzicht van aanbevelingen voor nader/vervolg onderzoek per module staat in aanverwant 'Kennislacunes'.

Zoekverantwoording

Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.