Fluctuaties glucosewaarden risico complicaties

Laatst beoordeeld: 20-02-2014

Uitgangsvraag

Zijn fluctuaties in glucosewaarden onafhankelijk van het HbA1c geassocieerd met een hoger risico op microvasculaire of macrovasculaire complicaties bij patiënten met DM1?

Aanbeveling

Streef bij het behandeldoel om micro- en macrovasculaire complicaties zoveel mogelijk te voorkomen of uit te stellen, naar een goede glycemische regulatie, gebaseerd op een HbA1c binnen de per patiënt (door arts en patiënt) overeengekomen streefwaarde.

 

Overweeg een verdergaande behandeling van glucose-fluctuaties als de patiënt deze fluctuaties als hinderlijk of belemmerend voor het dagelijks functioneren ervaart. 

Overwegingen

Diabetische micro-angiopathie zoals retinopathie, neuropathie en nefropathie zijn specifiek voor DM en dus gecorreleerd aan afwijkingen in het glucosemetabolisme. Ook bestaat er een verhoogde kans op macro-angiopathie maar anders dan bij DM2, waarbij macroangiopathie meestal al vooraf gaat aan afwijkingen in het glucosemetabolisme, treden deze afwijkingen pas in een latere fase van de ziekte op. Alle complicaties hebben een relatie met verhoogde glucosewaarden, hoewel niet iedereen met DM1 deze in dezelfde mate ontwikkelt. Blijkbaar zijn er andere factoren behalve de glucosewaarde op zich die de aanleg voor complicaties bepalen. Fluctuatie in de glucosewaarden meer dan het gemiddelde glucose over de dag werd gesuggereerd als één van deze factoren. De grootste studie op het gebied van DM1 die hierover iets kan zeggen vindt deze relatie niet (DCCT; Lachin et al., 2008). In de praktijk zijn de glucosefluctuaties over de dag bij DM1 door de volledige afhankelijkheid van insuline veel groter dan bij DM2. Gezien het veel vroeger en vaker voorkomen van macroangiopathie bij DM2 lijkt het waarschijnlijker dat een andere factor dan fluctuatie in de glucosewaarden een belangrijke oorzakelijke factor is.  

Nu er meer mogelijkheden zijn om (near)normoglycaemie te bereiken (intensieve insuline therapie met insulineanalogen en CSII) lijkt het op fysiologische gronden toch logisch te streven naar een zo normaal mogelijke glucoseregulatie. Het hebben van een goed HbA1c betekent echter niet automatisch dat de glucosewaarden stabiel zijn. Eenzelfde HbA1c kan bij de ene persoon stabiele regulatie betekenen, maar bij een ander het resultaat van hoge en lage glucosewaarden met veel ongemak. Het gebruik van koolhydraat/insuline ratio’s en een correctiefactor voor het corrigeren van een verhoogde bloedglucose gebaseerd op de individuele gevoeligheid kunnen helpen om stabiliteit te krijgen. Ook het gebruik van een “blinde” continue glucosemeting om te zien hoe de glucosewaarden variëren over de dag en welke factoren dit bepalen kan inzicht geven en een hulpmiddel zijn om het insulineregime (vooral bij CSII, maar ook bij een basis/bolusschema) te optimaliseren. Het optreden van ernstige hypoglycaemie en hypoglycaemie-unawareness zijn echter belemmerende factoren hierbij. Het dagelijks en frequent meten van glucosewaarden is voor veel mensen met DM1 een zware belasting. Een ‘super intensieve’ behandeling met als doel om naast een goede glycemische regulatie te bereiken (op grond van HbA1c), ook de glucose-fluctuaties weg te nemen, kan dus ten koste gaan van de veiligheid. Tezamen met het gebrek aan bewijs dat behandeling van glucose-fluctuaties tot vermindering van incidentie van complicaties leidt, maakt dat de commissie adviseert terughoudend te zijn om de glycemische regulatie verder te optimaliseren als er op grond van HbA1c een goede regulatie is bereikt. Methodes als CGM, boluswizard etcetera kunnen wel een zinvol hulpmiddel zijn bij de diagnostiek en behandeling van  DM1 patiënten die nog geen goede glycemische regulatie hebben bereikt. 

Inleiding

Het risico op overlijden van mensen met DM1 is sterk afgenomen, maar nog steeds verhoogd ten opzichte van de algemene bevolking (Miller et al., 2012). De voornaamste doodsoorzaak is cardiovasculair. Het HbA1c is gecorreleerd met het optreden van met name microvasculaire complicaties. Echter, het HbA1c bij DM1 verklaart maar een deel van de variatie in het optreden van diabetescomplicaties (DCCT). In de literatuur zijn er aanwijzingen dat juist fluctuaties in de glucosewaarden een oorzaak kunnen zijn van oxidatieve stress en gecorreleerd zijn met macrovasculaire complicaties, hoewel dit voornamelijk onderzocht is bij DM2 (Nalysnyk et al., 2010).

Sinds het gebruik van continue glucosemeting (CGM) is duidelijk geworden dat er grote fluctuaties in de glucosewaarden over de dag/nacht kunnen zijn, terwijl de 4-punts dagcurve  daar geen aanwijzingen voor geeft. Ook is bekend dat met pomptherapie de fluctuaties in de glucosewaarden minder zijn dan bij een basis-bolus schema.

De vraag is of fluctuaties in de glucosewaarden medeverantwoordelijk kunnen zijn voor het optreden van diabetes complicaties en dat er daarom, naast een zo normaal mogelijk HbA1c, ook gestreefd moet worden naar zo weinig mogelijk fluctuaties over de dag.

 

Er is gezocht naar prognostische studies bij patiënten met DM1 waarin de associatie tussen het optreden van glucosefluctuaties en het risico op micro- en macrovasculaire complicaties is onderzocht. Er is gezocht in de database Medline, naar systematische reviews vanaf 1-1-2000, en zonder beperking op study design naar vergelijkend onderzoek vanaf 1-1-2008. Uit het totaal van 120 treffers werd op basis van titel en abstract, één systematische review (Nalysnyk et al., 2010) en één aanvullende studie geselecteerd (Lachin et al., 2008).  

Conclusies

HOOG

Er lijkt geen relatie te bestaan tussen glucose fluctuaties en het optreden van micro- en macrovasculaire complicaties bij patiënten met type 1 diabetes.

 

A1 Nalysnyk et al., 2010

Samenvatting literatuur

Het systematische review (Nalysnyk et al., 2010) richt zich op evidence voor een relatie tussen glucose variabiliteit en het optreden van complicaties bij mensen met DM1 en DM2. Van de acht geïncludeerde studies uitgevoerd bij patiënten met DM1, beschrijven vijf studies de relatie tussen glucose variabiliteit en het optreden van microvasculaire complicaties (Bragd et al., 2008; Kilpatrick et al., 2006; Service & O’Brien, 2001; Moberg et al., 1994; Oyibo et al., 2002), twee studies de relatie tussen glucose variabiliteit en macrovasculaire complicaties (Gordin et al., 2008; Kilpatrick et al., 2008), terwijl in één studie een mogelijke relatie tussen glucose variabiliteit en oxidatieve stress wordt onderzocht (Wentholt et al., 2008). De inclusiecriteria, belangrijkste karakteristieken, methode van meting van fluctuaties en follow-up zijn beschreven in de evidence tabel. Zes van de acht studies gebruiken een directe uitkomstmaat (micro-/ macroangiopathie), twee studies hebben een indirecte uitkomstmaat voor angiopathie: arteriële stijfheid (Gordin et al., 2008) of de uitscheiding van prostaglandines in de urine (als maat voor oxidatieve stress: Wentholt et al., 2008).

Slechts in twee (Bragd et al., 2008; Moberg et al., 1994) van de zeven studies met een directe uitkomstmaat is sprake van een statistisch significante associatie tussen glucose variabiliteit en het optreden van microvasculaire of macrovasculaire complicaties, die echter niet standhoudt na multivariate correctie voor standaard risicofactoren. In geen van beide studies naar macrovasculaire complicaties wordt een statistisch significante associatie met glucose variabiliteit waargenomen. Tenslotte wordt ook geen relatie gevonden tussen glucose variabiliteit en de uitscheiding van prostaglandines in de urine als maat voor oxidatieve stress. De kwalitatief beste studie met langdurige follow-up (Kilpatrick et al., 2006) analyseert de variatie in de glucosewaarden van de 7-pts dagcurves die elke drie maanden gemaakt werden in de DCCT studie, en vindt geen significant verschil in fluctuaties tussen de patiënten met en zonder microvasculaire complicaties. Ook niet wat betreft fluctuaties in pre- of postprandiale glucosewaardes. In 2008 publiceerden dezelfde auteurs de DCCT-gegevens over de relatie tussen glucose fluctuaties en macroangiopathie (Kilpatrick et al., 2008). Bij 34 mensen die een macrovasculair event hadden gekregen werd, ook na correctie voor standaard risicofactoren, geen relatie gevonden met HbA1c en de SDMBG (als maat voor glucose variatie), maar wel met de gemiddelde glucosewaarde.

De overige studies zijn kleiner van omvang en hebben vaak over een korte periode fluctuaties in glucosewaarden gemeten als “pars pro toto” over een langere periode. In het artikel van Lachin et al. (2008) wordt daarnaast met behulp van additionele analyses aangetoond dat het eerder in de DCCT gevonden verschil in complicaties bij eenzelfde HbA1c een gevolg waren van statistische fouten.

Referenties

  1. Bragd, J., Adamson, U., Bäcklund, L.B., Lins, P.E., Moberg, E., & Oskarsson, P. (2008). Can glycaemic variability, as calculated from blood glucose self-monitoring, predict the development of complications in type 1 diabetes over a decade? Diabetes Metab., 34, 612-616.
  2. Gordin, D., Rönnback, M., Forsblom, C., Mäkinen, V., Saraheimo, M., & Groop, P.H. (2008). Glucose variability, blood pressure and arterial stiffness in type 1 diabetes. Diabetes Res Clin Pract., 80, e4-7.
  3. Kilpatrick, E.S., Rigby, A.S., & Atkin, S.L. (2006). The effect of glucose variability on the risk of microvascular complications in type 1 diabetes. Diabetes Care, 29, 1486-1490.
  4. Kilpatrick, E.S., Rigby, A.S. & Atkin, S.L. (2008). Mean blood glucose compared with HbA1c in the prediction of cardiovascular disease in patients with type 1 diabetes. Diabetologia, 51, 365-371.
  5. Lachin, J.M., Genuth, S., Nathan, D. M., Zinman, B., Rutledge, B. N., & DCCT/EDIC Research Group. (2008). Effect of glycemic exposure on the risk of microvascular complications in the diabetes control and complications trial--revisited. Diabetes, 57, 995-1001.
  6. Miller, R.G., Secrest, A.M., Sharma, R.K., Songer, T.J., & Orchard, T.J. (2012). Improvements in the life expectancy of type 1 diabetes: the Pittsburgh Epidemiology of Diabetes Complications study cohort. Diabetes, 61, 2987-92.
  7. Moberg, E.A., Lins, P.E., & Adamson, U.K. (1994). Variability of blood glucose levels in patients with type 1 diabetes mellitus on intensified insulin regimens. Diabete Metab., 20, 546-552.
  8. Nalysnyk, L., Hernandez-Medina, M., & Krishnarajah, G. (2010). Glycaemic variability and complications in patients with diabetes mellitus: evidence from a systematic review of the literature. Diabetes, Obesity & Metabolism, 12, 288-98.
  9. Oyibo, S.O., Prasad, Y.D., Jackson, N.J., Jude, E.B., & Boulton, A.J. (2002). The relationship between blood glucose excursions and painful diabetic peripheral neuropathy: a pilot study. Diabet Med., 19, 870-873.
  10. Service, F.J., & O'Brien, P.C. (2001). The relation of glycaemia to the risk of development and progression of retinopathy in the Diabetic Control and Complications Trial. Diabetologia, 44, 1215-20. Erratum in: Diabetologia 45:936.
  11. Wentholt, I.M., Kulik, W., Michels, R.P., Hoekstra, J.B., & DeVries, J.H. (2008). Glucose fluctuations and activation of oxidative stress in patients with type 1 diabetes. Diabetologia, 51, 183-190.

Evidence tabellen

Research question:  Are fluctuations in blood glucose associated with an increased risk of microvascular or macrovascular complications in patients with type 1 diabetes?

Study reference

Study characteristics

Patient characteristics

Prognostic factor(s)

Follow-up

 

Outcome measures and effect size

Comments

Nalysnyk et al, 2010

 

[individual study characteristics deduced from Nalysnyk et al, 2010; with corrections if required]

 

Only relevant data (on patients with type 1 diabetes) included in the evidence table

Type of study:

Systematic review; all study designs incl. randomized and non-randomized controlled trials, prospective and retrospective cohort studies and uncontrolled case series

 

Literature search Jan 1990 – Nov 2008

 

SR of patients with type 1 diabetes: 8 studies included

 

Cohort (A,B,C,G), cross-sectional (D,E,F), or case-control (H)

 

A: Bragd, 2008

B: Kilpatrick, 2006

C: Service, 2001

D: Moberg, 1994

E: Oyibo, 2002

F: Gordin, 2008

G: Kilpatrick, 2008

H: Wentholt, 2008

 

Country:

A: Sweden

B: UK

C: USA

D: Sweden

E: UK

F: Finland

G: UK

H: NL

 

:

Inclusion criteria:

studies evaluating effect of glucose variability on risk of microvascular and/or macrovascular complications in adults with type 1 or type 2 diabetes; reporting measures of glycaemic variability [MAGE, MODD, SDBG]; outcomes of interest (mortality, CV events, diabetic retinopathy, neuropathy, nephropathy or their surrogate markers)

 

N, mean age, %M

A: 100, 45 yrs, 56%

B: 1441, 27 yrs, 53%

C: 565, 27 yrs, 54%

D: 98

E: 20, 52 yrs, 55%

F: 22, 26 yrs, 100%

G: 1441, 27 yrs, 53%

H: 25 (and 24 controls)

 

Note: in E, patients with type 1 diabetes and (!) symptomatic diabetic neuropathy were recruted

 

Measures of glycaemic variability [MAGE, MODD, SDBG]

 

 

A: SDBG

B: mean AUC glucose; SDBG

C: SDBG; MAGE; M-value

D: SDBG

E: MAGE; M-value

F: MAGE

G: SDBG

H: MAGE; MODD; CONGA

 

SDBG, SD of blood glucose;

MAGE, mean amplitude of glucose excursions;

AUC, area under curve;

M-values, measure of glucose deviations from arbitrarily selected point;

MBG, mean blood glucose;

MODD, mean of daily differences;

CONGA, continuous overlapping net glycaemic action

 

SD, standard deviation

 

Endpoint of follow-up:

 

 

 

A: 11 years

B: 9 years (analysis on 5 yrs fup)

C: ≥ 4 years

D: 1 month

E: -

F: -

G: 9 years

H: 48 hours

 

For how many participants were no complete outcome data available?

N (%):

 

A: 19/100 (19%)

B: DCCT (<5%)

C: DCCT (<5%)

D: -

E: -

F: -

G: DCCT (<5%)

H: 1/49 (2%)

 

 

 

Micro- and macrovascular complications (incidence), mortality; OR, HR [95%CI], correlation coefficient (p-values)

 

Microvascular complications (A,B,C,D,E)

A: multivariate analysis

Periph neuropathy

SDBG: HR= 1.73 [0.94-3.19]

Prolif neuropathy

SDBG: HR=1.37 [0.77-2.43]

Nephropathy

SDBG: HR=1.75 [0.89-3.40]

 

B: multivariate analysis

Nephropathy

MBG(AUC): HR= 1.03 [0.96-1.11]

SD MBG (AUC): HR= 0.96 [0.82-1.11]

SD (intra): HR= 1.01 [0.99-1.03]

Preprand. mean: HR= 1.08 [0.94-1.24]

Postprand. mean: HR= 0.99 [0.89-1.12]

Retinopathy

MBG (AUC): HR= 1.15 [1.06-1.25]

SDMBG (AUC): HR= 0.97 [0.81-1.16]

SD (INTRADAY): HR= 1.02 [0.99-1.04]

Preprand. mean: HR= 1.11 [0.95-1.30]

Postprand. mean: HR= 1.08 [0.94-1.24]

 

C: univariate analysis

Retinopathy: HR 3-step progression per 10-unit change (univariate analysis)

MBG: HR= 1.14  (p<0.01)

M-value: HR= 1.12 (p<0.01)

MAGE: HR= 1.10 (p<0.01)

SD MBG: HR= 1.25 (p<0.01)

In multivariate analysis, with HbA1c added to the model, updated MBG was a significant risk factor (p<0.006), but MAGE (and other measures of glycaemic variability) was not (p = 0.06)

 

D: univariate analysis

SDBG per group (p-value)

Nephropathy (no/yes)

 3.8/4.6 (p = 0.03)

Retinopathy (no/yes)

3.8/4.1 (p = 0.64)

Neuropathy (no/yes)

3.9/4.1 (p = 0.39)

Any late complication (no/yes)

3.9/4.0 (p = 0.65)

 

E: univariate analysis (correlation)

Neuropathy

No correlation between number or degree of painful episodes and number or amplitude of glycaemic excursions

 

Macrovascular complications and mortality (F,G)

 

F: univariate analysis (correlation)

Indirect outcome measures

measures of glucose control did not correlate with change in arterial stiffness; MAGE correlated with change in aortic diastolic blood pressure: r = 0.52, p =< 0.01

 

G: multivariate analysis

CVD

MBG (AUC): HR= 1.11 [1.02–1.21]

SD MBG (AUC): HR= 1.04 [0.85–1.27]

Preprandial BG: HR= 1.11 (1.02–1.20)

Postprandial BG: HR= 1.08 (1.01–1.16)

HbA1c: HR= 1.03 (0.76–1.38)

 

All macrovascular (angina, MI, coron. revasc., major ECG events)

MBG (AUC): HR= 1.05 [1.00–1.11]

SD MBG (AUC): HR= 1.03 [0.93–1.14]

Preprandial BG: HR= 1.05 [1.01–1.10]

Postprandial BG: HR= 1.04 [1.00–1.07]

HbA1c: HR= 1.01 [0.87–1.17]

 

Oxidative stress (H)

H: univariate analysis (correlation)

Indirect outcome measure

excretion of 8-iso PGF2α

Spearman r

MODD: r=  −0.112

MAGE: r= −0.381

CONGA: r= −0.177

 

6 of 8 studies use a direct outcome (micro- or macrovascular complications)

 

2 studies use an indirect (proxy) outcome (F: arterial stifness and blood pressure; H: prostaglandin excretion into urine)

 

3 (4) of 8 studies use multivariate analysis, adjusting for important (potential) confounding risk factors: A, B, and G (in C, both univariate and multivariate analysis is used; see below)

 

5 of 8 studies use univariate analysis (correlation analysis), and are potentially biased (: no adjustment for confounders)

 

3 of 8 studies have very small size, including only 20-25 patients with type 1 diabetes (E,F,H)

 

Overall conclusion (Nalysnyk et al, 2010): only in 2 of 8 type 1 DM studies glucose variability had a significant association with microvascular, but not with macrovascular complications; glucose variability appears to have little impact on development of diabetic complications in type 1 DM

 

A: SDBG was found to be a predictor of the prevalence of peripheral neuropathy (p = 0.03), but not its incidence (p= 0.07)

B: blood glucose variability does not appear to be an additional factor in the development of microvascular complications

C: In multivariate analysis, updated MBG was a significant risk factor (p<0.006), but MAGE and other measures of glycaemic variability were not

D: patients with nephropathy had more variable blood glucose values, compared with patients without signs of nephropathy (note: no adjustment for confounders)

E: Patients with painful neuropathy have possibly poorer diabetes control, compared with patients with painless neuropathy (note: no adjustment for confounders)

F: study suggests that high mean daily blood glucose but not glucose variability per se is associated with arterial stiffness

G: MBG appears predictive of a cardiovascular event even after adjustment for HbA1c values and glucose variability; HbA1c or glucose variability are not predictive

H: report no relationship between glucose variability and urinary PGF2α (as a proxy for oxidative stress)

 

Lachin et al, 2008

Type of study:

Re-analysis of the DCCT (DCCT Research Group, 1995)

 

DCCT presented statistical models suggesting that subjects with similar A1C levels had a higher risk of retinopathy progression in the conventional treatment group than in the intensive treatment group

 

Analysis has been cited to support hypothesis that specific patterns of glucose variation, in particular postprandial hyperglycemia, contribute

uniquely to an increased risk of microvascular complications above and beyond that explained by the A1C level

DCCT

DCCT

DCCT

Performed statistical evaluations of the DCCT-models and additional analyses to assess whether the original analyses were flawed

 

Statistically, study shows that the original results are an artifact of the assumptions of the statistical model used

 

Additional analyses show that virtually all (96%) of the beneficial effect of intensive versus conventional therapy on progression of retinopathy is explained by the reductions in the mean A1C levels, similarly for other outcomes

Study concludes that A1C explains virtually all of the difference in

risk of complications between intensive and conventional groups, and a given A1C level has similar effects within the two treatment groups

 

While other components of hyperglycemia, such as glucose variation, may contribute to the risk of complications, such factors can only explain a small part of the differences in risk between intensive and conventional therapy over time

 

Table of quality assessment  – prognostic studies 

 

Research question:  Are fluctuations in blood glucose associated with an increased risk of microvascular or macrovascular complications in patients with type 1 diabetes?

Study reference

 

(first author, year of publication)

Was there a representative and well-defined sample of patients at a similar point in the course of the disease?

 

(yes/no/unclear)

Was follow-up sufficiently long and complete?

 

(yes/no/unclear)

Was the outcome of interest defined and adequately measured?

 

(yes/no/unclear)

Was the prognostic factor of interest defined and adequately measured?

 

(yes/no/unclear)

Was loss to follow-up / incomplete outcome data  described and acceptable?

 

(yes/no/unclear)

Was there statistical adjustment for all  important prognostic factors?

 

 (yes/no/unclear)

Level of evidence

 

 

Bragd 2008

Yes

yes

yes

No

yes

yes

B

Kilpatrick 2006

Yes

yes

yes

yes

yes

yes

A2

Service  2001

Yes

Yes

Yes

Yes

Yes

Yes****

B

Moberg 1994

Yes

No**

Yes

No

Yes

No

D

Oyibo 2002

Yes*

No**

Yes

Yes

-**

No

D

Gordin 2008

Yes*

No**

Yes***

Yes

-**

No

D

Kilpatrick 2008

Yes

Yes

Yes

Yes

Yes

yes

A2

Wentholt 2008

Yes*

Yes

Yes***

Yes

Yes

No

C

*small sample size (20-25 patients with type 1 diabetes)

**cross-sectional analysis

***use indirect (proxy) outcome measure

****use both univariate and multivariate analysis

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld : 20-02-2014

Laatst geautoriseerd : 20-02-2014

De werkgroep streeft ernaar jaarlijks de aanbevelingen te updaten.

De Nederlandse Internisten Vereniging is als houder van deze richtlijn de eerstverantwoordelijke voor de actualiteit van deze richtlijn. De andere aan deze richtlijn deelnemende wetenschappelijk verenigingen of gebruikers van de richtlijn delen de verantwoordelijkheid en informeren de eerstverantwoordelijke over relevante ontwikkelingen binnen hun vakgebied.

Initiatief en autorisatie

Initiatief : Nederlandse Internisten Vereniging

Algemene gegevens

IN SAMENWERKING MET

Nederlandse Vereniging voor Neurologie

Nederlandse Vereniging voor Anesthesiologie

 

MET ONDERSTEUNING VAN

Kennisinstituut van Medisch Specialisten

 

FINANCIERING

De richtlijnontwikkeling werd ondersteund door het Kennisinstituut van Medisch Specialisten en werd gefinancierd uit de Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS).

Doel en doelgroep

Het doel is één integrale, modulair opgebouwde NIV richtlijn diabetes te ontwikkelen volgens het concept netwerkrichtlijnen. De richtlijn moet een praktisch handvat bieden aan de internist en zijn/haar team. De richtlijn richt zich op alle DM patiënten die verwezen worden naar de internist, i.e. alle patiënten DM type 1 en de patiënten DM type 2 in de tweede lijn (volwassen patiënten).

 

De primaire doelgroep van deze richtlijn is de internist en degenen in zijn/haar team, die onder eindverantwoordelijkheid van de internist zorg leveren. Daarnaast is het belangrijk dat alle beroepsgroepen die betrokken zijn bij de diabeteszorg in de tweede lijn kennis nemen van deze richtlijn en deze ondersteunen.

Samenstelling werkgroep

Totstandkoming werkgroep

Voor het ontwikkelen van de richtlijn is in 2011 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten die met DM te maken hebben (zie hiervoor de samenstelling van de werkgroep).

De werkgroepleden zijn door hun beroepsverenigingen gemandateerd voor deelname. De werkgroep werkte gedurende twee jaar aan de totstandkoming van de richtlijn. De werkgroep is verantwoordelijk voor de integrale tekst van deze richtlijn.

 

Samenstelling werkgroep

·         Dr. B.J. Potter van Loon, internist, Nederlandse Internisten Vereniging (voorzitter);

·         Dr. B.E. de Galan, internist, Nederlandse Internisten Vereniging;

·         Mw. dr. C.B. Brouwer, internist, Nederlandse Internisten Vereniging;

·         Mw. dr. P.H.L.M. Geelhoed, internist, Nederlandse Internisten Vereniging;

·         Prof. dr. N.C. Schaper, internist, Nederlandse Internisten Vereniging;

·         Dr. R.P.L.M. Hoogma, internist, Nederlandse Internisten Vereniging;

·         Mw. dr. P.J.M. van Gurp, internist, Nederlandse Internisten Vereniging;

·         Mw. dr. L.D. Elving, internist, Nederlandse Internisten Vereniging;

·         Dr. T.F. Veneman, internist, Nederlandse Internisten Vereniging;

·         Mw. dr. H.L. Lutgers, internist, Nederlandse Internisten Vereniging;

·         Prof. dr. A.J.M. Loonen, arts/klinisch farmacoloog; Nederlandse Vereniging van Psychiatrie 

·         Dr. D. Cohen, psychiater; Nederlandse Vereniging van Psychiatrie; 

·         Dr. G.E.M.G. Storms, internist, Nederlandse Internisten Vereniging;

·         Mw. drs. I. Hommel, internist, Nederlandse Internisten Vereniging;

·         Dr. T.W. van Haeften, internist, Nederlandse Internisten Vereniging;

·         Dr. A.D.M. Stork, internist, Nederlandse Internisten Vereniging;

·         Dr. J.L.M. Jongen, neuroloog, Nederlandse Vereniging voor Neurologie;

·         Mw. J.M. Ronday, anesthesioloog, Nederlandse Vereniging voor Anesthesiologie;

·         Mw. drs. L.J.N. Wind, AIOS, Nederlandse Internisten Vereniging;

·         Mw. drs. M.C.J. Knippels, AIOS, Nederlandse Internisten Vereniging;

·         Mw. dr. M.M.L. Stikkelbroeck, AIOS, Nederlandse Internisten Vereniging;

·         Mw. drs. S.M. van der Leij, AIOS, Nederlandse Internisten Vereniging;

·         Mw. dr. L.C.G. de Graaff, AIOS, Nederlandse Internisten Vereniging;

·         Mw. dr. C. van Noord, AIOS, Nederlandse Internisten Vereniging;

·         Mw. dr. I.J.A. de Bruin, AIOS, Nederlandse Internisten Vereniging;

·         Dr. C.K.A. van den Berge, AIOS, Nederlandse Internisten Vereniging;

·         Mw. drs. M.P.A. Hoeks, AIOS, Nederlandse Internisten Vereniging;

·         Mw. drs. Y.W. van den Berg, AIOS, Nederlandse Internisten Vereniging;

·         Dr. E.J.G. Peters, internist, Nederlandse Internisten Vereniging;

 

Met ondersteuning van:

·         Ir. T.A. van Barneveld, hoofd Kennisinstituut van Medisch Specialisten;

·         Dr. K.N.J. Burger, epidemioloog, adviseur Kennisinstituut van Medisch Specialisten;

·         Mw. Ir. I.W. Loman, junior adviseur Kennisinstituut van Medisch Specialisten;

·         Mw. drs. S.B. Muller-Ploeger, junior adviseur Kennisinstituut van Medisch Specialisten;

·         Mw. drs. M. Wessels, informatiespecialist Kennisinstituut van Medisch Specialisten;

·         Mw. V. Beaujean, secretariaat, Kennisinstituut van Medisch Specialisten;

·         Mw. S. Jaber, MSc, beleidsadviseur Kwaliteit, Nederlandse Internisten Vereniging

 

Belangenverklaringen

De werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of ze in de laatste vijf jaar een (financieel ondersteunde) betrekking onderhielden met commerciële bedrijven, organisaties of instellingen die in verband staan met het onderwerp van de richtlijn. Tevens is navraag gedaan naar persoonlijke financiële belangen, belangen door persoonlijke relaties, belangen d.m.v. reputatiemanagement, belangen vanwege extern gefinancierd onderzoek, en belangen door kennisvalorisatie. De belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van Medisch Specialisten (KIMS).

Inbreng patiëntenperspectief

Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door een enquête via internet. Een verslag van de enquête is besproken in de werkgroep en de belangrijkste knelpunten zijn verwerkt in de richtlijn. Het verslag is op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van Medisch Specialisten (KIMS).

Methode ontwikkeling

Evidence based

Implementatie

In de verschillende fasen van de richtlijnontwikkeling is rekening gehouden met de implementatie van de richtlijn en de praktische uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. Daarbij is uitdrukkelijk gelet op factoren die de invoering van de richtlijn in de praktijk kunnen bevorderen of belemmeren.

De richtlijn is digitaal verspreid onder alle relevante beroepsgroepen. De richtlijn is te downloaden vanaf de website van de NIV en via de Richtlijnendatabase.

 

Indicatorontwikkeling

Gelijktijdig met het ontwikkelen van de conceptrichtlijn werden er interne kwaliteitsindicatoren ontwikkeld om het toepassen van de richtlijn in de praktijk te volgen en te versterken. Meer informatie over de methode van indicatorontwikkeling is op te vragen bij het Kennisinstituut van Medisch Specialisten.

Werkwijze

Knelpuntenanalyse

Tijdens de voorbereidende fase inventariseerden de voorzitter van de werkgroep en de adviseur de knelpunten. Tevens zijn er knelpunten aangedragen door vertegenwoordigers van het Nederlands Huisartsen Genootschap (NHG), de beroepsorganisatie voor Diabeteszorgverleners (EADV), DiabetesVereniging Nederland (DVN), Zorgverzekeraars (ACHMEA en UVIT), farmacie/industrie (Nefarma), Nederlandse Diëtisten Vereniging (NVD) en arts-assistenten in opleiding (JNIV) van de NIV via een Invitational conference. Een verslag hiervan kunt u vinden in de bijlagen.

 

Methode richtlijnontwikkeling

Deze (concept)richtlijn is opgesteld aan de hand van het Procedureboek NIV richtlijnen die aansluit bij het “Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II” (AGREE II) instrument (www.agreecollaboration.org). Dit instrument is een breed (internationaal) geaccepteerd instrument voor de beoordeling van de kwaliteit van richtlijnen.

 

Adaptatie

De a/b/c/e-level ADA aanbevelingen (2011, USA) worden in principe overgenomen, mits deze:

  1. niet in tegenspraak zijn met deze uit de Duitse richtlijn (2010), de NICE richtlijn (update 2010, Engeland), de Sign richtlijn (2010, Schotland) en de Canadese richtlijn (2008);

  2. niet in tegenspraak zijn met de resultaten van een literatuur update van de laatste drie jaar; 3) geldig zijn voor de Nederlandse situatie. 

 

Vaststellen van de belangrijkste uitkomstmaten

De richtlijnwerkgroep heeft per uitgangsvraag de wetenschappelijke uitkomstmaten vastgesteld die zij van belang achtte en hebben deze naar mate van belang voor de patiënt geordend. Hierbij was het streven om vooral harde klinische eindpunten te gebruiken. Tevens heeft de werkgroep aangegeven welk verschil zij klinisch relevant vinden.

 

Strategie voor zoeken naar en selectie van literatuur

Er werd voor alle afzonderlijke uitgangsvragen aan de hand van specifieke zoektermen gezocht naar gepubliceerde wetenschappelijke studies in de elektronische databases van Medline, Cochrane en, zo nodig, Embase. Daar waar stukken uit de ADA-richtlijn* werden overgenomen werden aanvullende searches gedaan van de afgelopen drie jaar, i.e. van 2008 tot 2011. Tevens werd aanvullend gezocht naar studies aan de hand van de literatuurlijsten van de geselecteerde artikelen. In eerste instantie werd gezocht naar (systematische reviews of meta-analyses van) gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken (RCT’s). In afwezigheid van RCT’s werd verder gezocht naar prospectieve vergelijkende onderzoeken en prospectieve niet-vergelijkende onderzoeken (uitzondering: onderwerpen van a/b level-ADA aanbevelingen: uitsluitend RCT’s; zie later). De werkgroepleden selecteerden artikelen op basis van op voorhand opgestelde selectiecriteria. De geselecteerde artikelen werden gebruikt om de uitgangsvraag te beantwoorden. Voor de gebruikte zoekstrategieën zie de bijlagen. 

* De ADA-richtlijn wordt elk jaar geüpdate. Onduidelijk is of de richtlijn elk jaar volledig of partieel geüpdate wordt.

 

Beoordeling van de kwaliteit van studies

Individuele studies werden systematisch beoordeeld, op basis van op voorhand opgestelde methodologische kwaliteitscriteria, om zo het risico op vertekende studieresultaten (bias) te kunnen inschatten. Deze beoordelingen kunt u vinden in de tabel ‘Beoordeling kwaliteit studie’ in de bijlagen.

 

Samenvatten van de literatuur

De relevante onderzoeksgegevens van alle geselecteerde artikelen werden overzichtelijk weergegeven in evidencetabellen. De belangrijkste bevindingen uit de literatuur werden beschreven in de samenvatting van de literatuur.

 

Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs

A) Voor interventievragen

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE methodiek. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org/) (Atkins et al., 2004).

 

B) Voor vragen over waarde diagnostische tests, schade of bijwerkingen, etiologie en prognose 

Bij dit type vraagstelling kan GRADE (nog) niet gebruikt worden. De bewijskracht van de conclusie is bepaald volgens de gebruikelijke EBRO-methode (van Everdingen et al., 2004). Waarbij de bewoording van de GRADE methode is gebruik zoals hieronder weergegeven. 

EBRO

bewoording

Niveau 1

Hoog

Niveau 2

Matig

Niveau 3

Laag

Niveau 4

Zeer laag

 

Formuleren van de conclusies

Bij interventievragen verwijst de conclusie niet naar een of meer artikelen, maar wordt getrokken op basis van alle studies samen (body of evidence). Hierbij maakten de werkgroepleden de balans op van elke interventie. Bij het opmaken van de balans werden de gunstige en ongunstige effecten voor de patiënt afgewogen.

 

Voor vragen over waarde diagnostische tests, schade of bijwerkingen, etiologie en prognose is het wetenschappelijke bewijs samengevat in een of meerdere conclusie(s), waarbij het niveau van het meest relevante bewijs is weergegeven.

 

Overwegingen

Voor een aanbeveling zijn naast het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk, zoals de expertise van de werkgroepleden, patiëntenvoorkeuren, kosten, beschikbaarheid van voorzieningen of organisatorische zaken. Deze aspecten worden, voor zover niet wetenschappelijk onderzocht, vermeld onder het kopje ‘Overwegingen’.

 

Formuleren van aanbevelingen

De aanbevelingen geven een antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen.

 

Procedure voor commentaar en autorisatie

De conceptrichtlijn werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen voorgelegd voor commentaar. De conceptrichtlijn is tevens voor commentaar voorgelegd aan de Diabetesvereniging Nederland (DVN), de Beroepsorganisatie voor Diabeteszorgverleners (EADV), het Nederlands Huisartsen genootschap (NHG), Nefarma, de Nederlandse Diabetes Federatie (NDF), de Nederlandse Vereniging van Diëtisten (NVD), en de Nederlandse Vereniging van Klinisch Chemici (NVKC). De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijn aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijn werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd.

 

Kennislacunes

Tijdens de ontwikkeling van deze richtlijn is systematisch gezocht naar onderzoek waarvan de resultaten bijdragen aan een antwoord op de uitgangsvragen. Bij elke uitgangsvraag is door de werkgroep nagegaan of er (aanvullend) wetenschappelijk onderzoek gewenst is. Een overzicht van aanbevelingen voor nader/vervolg onderzoek per module staat in aanverwant 'Kennislacunes'.

Zoekverantwoording

Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.