Inzetten van moderne, geavanceerde (en vaak prijzige) behandelingsmogelijkheden voor die patiënten, waarbij met de gebruikelijke behandelwijze de doelstelling niet kan worden behaald, vraagt om keuzes. Welke geavanceerde methoden zijn in te zetten voor welke patientencategorie?

Sinds 1980 worden continue subcutane insulinepompen (CSII) gebruikt in de behandeling van DM1 en de laatste jaren ook in de behandeling van DM2, van patiënten die afhankelijk geworden zijn van insuline en waarbij de gewenste glycaemische instelling niet met een intensief insulineschema en frequente zelfcontrole bereikt kan worden. Deze behandeling met een insulinepomp is kostbaarder dan reguliere injectiebehandeling. Om een goede afweging te maken wanneer CSII gebruikt kan en moet worden, is het noodzakelijk de voordelen ervan boven intensieve reguliere insuline injectie behandeling (MDI, meer dan drie injecties per dag in combinatie met frequent meten) in kaart te brengen.

Bij CSII is frequente bloedglucose feedback essentieel om een goede diabetesregulatie te bewerkstelligen. Er zijn CSII systemen die uitgerust zijn met continue glucosemeting (real time CGMS, dit is 288 metingen per etmaal tegen een prijs van ongeveer 12 conventionele meetstrips per dag), de vraag is wanneer deze moderne, maar steeds beter beschikbare techniek in te zetten. Omdat juist bij CSII het aantal metingen belangrijk is, en omdat in de Nederlandse situatie vanaf 2012 CGMS beschikbaar is in een aantal klinieken bij CSII gebruikers, vond de werkgroep het noodzakelijk na te gaan wat de meerwaarde is van specifiek CGMS-gebruikende CSII (CGMS augmented CSII) versus CSII enerzijds en versus MDI (in combinatie met SMBG) anderzijds.

Type 1 diabetes mellitus 

Type 2 diabetes mellitus

CSII met CGMS

Type 1 diabetes mellitus
De zoekactie leverde één Cochranereview op (Misso et al., 2010), die zich richt op de effectiviteit van CSII vergeleken met MDI bij 976 mensen met DM1 en includeert 23 verschillende studies, waarvan zeven studies bij mensen onder de 18 jaar.
Als uitkomstmaat wordt glycemische controle (HbA1c) en hypoglycemieën gebruikt. Ze vonden in een subgroepanalyse een gemiddeld verschil in het HbA1c geschat op -0,3% (95% BI -0,5 tot -0,1) in het voordeel van CSII vergeleken met MDI bij patiënten en DM1, ouder dan 18 jaar. Echter gaf de test voor heterogeniteit een I2 van 62% (overall effect p= 0,001). In een subgroepanalyse is het effect van de studieduur beoordeeld. In de review is er één studie met een follow-up korter dan één maand beoordeeld en hiervan was het verschil in HbA1c 0,2 (95% BI  -1,9 tot 2,3; statistisch niet significant). Er waren 12 studies met een duur tussen de één en zes maanden geïncludeerd. Het gemiddeld verschil in HbA1c in deze groep was -0,3 (95 BI  -0,5 tot -0,1; I2 van 53%). Zeven studies hadden een duur van meer dan zes maanden en het gemiddeld verschil in HbA1c was -0,2 (95% BI -0,4 tot 0,1; statistisch niet significant; I2 van 57%).. In lange termijn studies bereikte het verschil in HbA1c daarmee geen statistische significantie. Wat betreft de uitkomsten hypoglycemie en ernstige hypoglycemie kon er geen meta-analyse worden uitgevoerd. Er zijn geen aanwijzingen dat er voordeel van CSII of MDI is wat betreft milde hypoglycemieën. Er zijn echter wel aanwijzingen dat CSII  voor een grotere reductie van het aantal ernstige hypoglycemieën zorgt. Acht van de vijftien studies met ernstige hypoglycemie als uitkomstmaat rapporteren een reductie in de frequentie van ernstige hypoglycemie met tenminste 50% bij gebruik van CSII. Kwaliteit van leven werd in 15 van de 23 studies beoordeeld. Dit gebeurde echter met verschillende meetinstrumenten waardoor er geen meta-analyse mogelijk was.  Over het algemeen werd er een betere kwaliteit van leven gevonden. Bij een studie (Hoogma et al, 2005) werd een discrepantie tussen twee meetinstrumenten gevonden, waarbij DQoL ten faveure van MDI scoorde en bij gebruik van het meetinstrument SF-12 een voordeel voor CSII werd gevonden. Doyle et al. (2004) vonden geen verschil in kwaliteit van leven, Tsui et al. (2001) vonden een voordeel van MDI ten opzichten van CSII. Misso et al. (2010) suggereren dat CSII in het voordeel is ten opzichte van MDI wat betreft de kwaliteit van leven. Bijwerkingen en hyperglykemie werden in de studies niet of niet voldoende beschreven om goed te kunnen beoordelen. 
De gerandomiseerde open parallelle multicenter studie van Bolli et al. (2009) richt zich op mensen met DM1 en CSII werd vergeleken met MDI. De inclusieriteria van deze studie en de belangrijkste karakteristieken van de trial zijn te vinden in de evidence-tabel (zie desbetreffende kop). Bolli et al. (2009) behandelde in totaal 50 patiënten gedurende 24 weken. Er waren geen significante verschillen tussen MDI en CSII betreffende HbA1c, dagcurves en hyper/hypo-glycemieën.
Er werd ook gekeken naar kwaliteit van leven, met als meetinstrument DTSQ (Diabetes Treatment Satisfaction Questionnaires). De behandelingssatifactie steeg meer bij de patiënten met CSII dan met MDI. Het tweede beoordeelde item van de DTSQ, het verschil in satisfactie na behandeling, was echter gelijk.
Bij beoordelen van de studies volgens GRADE bij mensen met DM1 is de bewijskracht:
- Laag voor het effect van CSII ten opzichte van MDI op de glycaemische regulatie (HbA1c); er is één punt afgetrokken op basis van heterogeniteit (inconsistentie) en nog één punt op basis van de onderzoeksopzet van de geïncludeerde RCT’s;
- Laag voor het effect van CSII ten opzichte van MDI op hypoglycemieën en ernstige hypoglycemieën; er is één punt afgetrokken op basis van imprecisie en nog één punt op basis van onderzoeksopzet van de geïncludeerde RCT’s;
- Laag voor het effect van CSII ten opzichte van MDI op kwaliteit van leven; er is één punt afgetrokken op basis van imprecisie en nog één punt op basis van onderzoeksopzet van de geïncludeerde RCT’s.

Type 2 diabetes mellitus
De meta-analyse van Fatourechi et al. (2009) richt zich op zowel mensen met DM1 als DM2 en includeert twee studies met mensen met DM2. Deze DM2 patiënten waren gemiddeld 55 en 66 jaar en een gemiddelde BMI van 32 kg/m2. In deze populatie vonden zij ten opzichte van MDI bij CSII geen daling van het HbA1c, in tegendeel, een lichte, niet-significante stijging van 0,23% (BI -0,02 – 0,48%). Wat betreft ernstige hypoglykemieën was er geen significant verschil tussen MDI en CSII (OR: 0,64; 95% BI 0,12-3,28). Ook was er geen significant verschil in het aantal nachtelijke hypoglycemieën (OR: 0,61; BI 0,26-1,47). 

Bewijskracht van de literatuur
Bij beoordelen van de studies volgens GRADE bij mensen met DM2 is de bewijskracht:

• Laag voor het effect van CSII ten opzichte van MDI op de glycaemische regulatie (HbA1c); er is één punt afgetrokken op basis van het geringe aantal patiënten (imprecisie) en één punt op basis van onderzoeksopzet; 

• Laag voor het effect van CSII ten opzichte van MDI op hypoglycemieën en nachtelijke hypoglycemieën; er is één punt afgetrokken op basis van het geringe aantal patiënten (imprecisie) en één punt op basis van onderzoeksopzet.

CSII met CGMS
Een nieuw aspect binnen de glucoseregulatie is continue glucosemeting (CGMS), speciaal in combinatie mét CSII. In een recente Cochrane review (Langendam et al., 2012) werd CGMS met SMBG vergeleken bij mensen met DM1. Na searches werden 1366 titels en abstracts beoordeeld, dit leverde 22 RCT's op waarvan 11 bij volwassenen. Speciale aandacht was er voor een lange follow up, dat wil zeggen zes maanden of langer. Bij het gebruik van CSII in combinatie met CGMS, in vergelijking tot MDI in combinatie met SMBG werd bij mensen met DM1 een daling in HbA1c gezien van 0,2% (BI -0,4 tot -0,1), er waren geen verschillen in ernstige hypoglykamie, DKA (diabetische ketoacidose) en kwaliteit van leven (zie eerder).
Specifiek voor CGMS-ondersteunde CSII was het resultaat een 0,7% lagere HbA1c (BI -0,8 tot -0,5%) ten opzichte van MDI plus SMBG, een niet-significant verhoogd relatief risico op ernstige hypoglykemie (RR: 3,24; BI 0,38 tot 27,8) (zie tabel 2).
Kwaliteit van leven was niet hoger met CGMS dan met SBGM, in geen van de beoordeelde 22 studies waren er verschillen tussen CGMS en SBGM, ook de meta-analyse liet geen verschillen zien.

Tabel 2. Vergelijking tussen CGMS-ondersteunde CSII en MDI met SMBG bij patiënten met DM1. NS (verschil statistisch niet significant); 95%BI (95% betrouwbaarheidsinterval); RR (relatief risico)

Tabel 3. Vergelijking tussen CGMS-ondersteunde CSII en MDI met SMBG bij patiënten met DM1: effecten op HbA1c (Forest plot; Langendam et al., 2010).

Bij vijf studies werden de bloedglucosewaarden retrospectief uitgelezen. 

Er werd geen verschil in uitkomsten gezien tussen retrospectieve studies (n=2) en real time studies (n=9) bij volwassenen; in vier van de vijf retrospectieve studies werd ook een daling van HbA1c gezien bij CGMS ten opzichte van SMBG. De studies bij volwassenen met real time CGMS (n=6) toonden in de subanalyse geen significante veranderingen ten opzichte van SMBG in HbA1c, ernstige hypoglykemie, DKA, kwaliteit van leven en patiëntentevredenheid (geïincludeerde patienten = 467cgms(=cgm) en 444 smbg).
Bij adolescenten (18-25 jaar) waren twee studies verricht; de resultaten hiervan verschilden niet van de totale groep (HbA1c daling, echter gezien kleine aantal studies (NS), geen verschil in ernstige en totaal hypoglykemie).
De resultaten bij kinderen worden voor deze richtlijn buiten beschouwing gelaten.
Na 12 maanden was bij CGMS augmented CSII het HbA1c nog steeds 0,6% lager (BI 0,45 tot 0,75%) dan bij SMBG.
De auteurs concluderen dat er beperkt bewijs is van overigens goede kwaliteit dat CGMS bij mensen met DM1 en CSII het HbA1c doet dalen gedurende langere tijd (> zes maanden) in vergelijking met SMBG (bij MDI).
Voorts geven de auteurs aan dat continu gebruik van CGMS (dat wil zeggen > 60-80% van de tijd) betere resultaten geeft dan intermitterend gebruik (in 1 studie HbA1c daling van -1,06% vs -0,83%) (Hirsch et al., 2008).
Tenslotte suggereren de auteurs dat er in de toekomst ook per protocol analyses uitgevoerd moeten worden vanwege bovengenoemd verschil in effectiviteit bij een zo complexe en kostbare behandeling.

Tabel 4. Vergelijking tussen CGMS-ondersteunde CSII en MDI met SMBG bij patiënten met DM1: effecten op patiënt relevante uitkomsten en bewijskracht (Langendam et al., 2010).

In de gerandomiseerde crossoverstudie van Battelino et al. (2012) werd de werkzaamheid van het toevoegen van CGM aan CSII bekeken bij mensen met DM1. 
Kinderen en volwassenen (n= 153) die op de CSII-therapie zaten met een HbA1c tussen de 7,5 en 9,5% werden gerandomiseerd in wel of geen toegevoegde CGM voor zes maanden. Kinderen en volwassenen werden onafhankelijk van elkaar gerandomiseerd. De primaire uitkomstmaat was verschil in HbA1c. Het gemiddelde verschil in HbA1c was -0,43% in het voordeel van de CGM (8,04% [64,34 mmol/mol] vs 8,47% [69.08 mmol/mol]; 95% BI −0.32%, −0.55% [−3.50,
−6.01 mmol/mol]; p<0.001). Tevens werden niet significant meer of minder ernstige hypoglyciemieën gedetecteerd in de groep waar de CGM werd gebruikt (p=0,4).

Bewijskracht van de literatuur
Bij beoordelen van de studies volgens GRADE bij CSII met CGMS is de bewijskracht:

• Matig voor het effect van CSII met CGMS ten opzichte van MDI op de glycaemische regulatie (HbA1c); 

• Zeer laag voor het effect van CSII met CGMS ten opzichte van MDI op hypoglycemieën;

• Zeer laag voor het effect van CSII met CGMS ten opzichte van MDI op de kwaliteit van leven; 

Uitkomstmaten

De werkgroep definieerde de uitkomstmaten als volgt: ’glycaemische controle’ (HbA1c), ’hyperglykemie’, ’hypoglykemie’ en ’kwaliteit van leven’.

Zoeken en methode

In de databases Medline en Cochrane is met relevante zoektermen en binnen de periode 2009-2012 op systematische reviews en RCT’s gezocht naar literatuur waarin de effectiviteit van CSII en MDI wordt vergeleken bij mensen met DM1 en afzonderlijk met DM2. De zoekverantwoording is weergegeven onder desbetreffende kop. De literatuurzoekactie leverde voor DM1 77 treffers op en voor DM2 13 treffers.

Resultaten

Voor de search naar DM1 geldt dat op basis van titel en abstract drie artikelen werden geselecteerd. Het betreft een Cochrane review van studies gepubliceerd tot juli 2009 (Misso et al., 2010). De zoekactie leverde tevens één relevante RCT op (Bolli et al., 2009) en één case control studie (Derosa et al., 2009). Voor de search naar DM2 leverde dat twee geselecteerde artikelen op. Het betreft een systematische review van Fatourechi et al. (2009) en een case control studie van Derosa et al. (2009). De case control studie van Derosa et al. (2009) beschrijft echter de uitkomsten van mensen met DM1 en DM2 samen, om deze reden is deze case control studie toch nog geëxcludeerd.

Voor DM2 kwam alleen de meta-analyse van Fatourechi et al. (2009) in aanmerking, die twee RCT’s samenvatte. Daarnaast is gezocht naar specifiek CGMS-ondersteunde (CGMS-augmented) CSII in vergelijking tot standaardbehandeling met MDI en SMBG; hiervoor werd de in 2012 gepubliceerde Cochrane analyse gebruikt speciaal over dit onderwerp, van de hand van Langendijk et al. (2010).

Voor de studiekarakterisitieken en resultaten van de studies geincludeerd in de Cochrane reviews (Misso et al., 2010; Langendijk et al., 2010) wordt verwezen naar de bewuste reviews. De evidencetabellen van de overige geselecteerde studies zijn opgenomen onder de desbetreffende kop.