Combinatiebehandeling bij depressie bij jeugd

Laatst beoordeeld: 01-01-2009

Uitgangsvraag

Heeft een combinatiebehandeling in het algemeen meerwaarde ten opzichte van medicatie alleen en psychologische interventies alleen, dan wel een meerwaarde ten opzichte van een combinatiebehandeling voor bepaalde patiëntkenmerken of depressiekenmerken?

Aanbeveling

De werkgroep is van mening dat combinatietherapie van fluoxetine met CGT overwogen moet worden indien het van belang is een snelle klinische respons te bewerkstelligen en/of wanneer behandeling met alleen een SSRI aanleiding geeft tot duidelijke suïcidale ideaties.

Bij non-respons op behandeling met fluoxetine gedurende 12 weken dient overgegaan te worden op sertraline of citalopram, in combinatie met cognitieve gedragstherapie of interpersoonlijke therapie. Hierbij dient vastgesteld te worden dat er nog steeds sprake is van een matig ernstige tot ernstige depressie die medicamenteuze behandeling behoeft.

Wanneer sprake is van een voorgezette behandeling met fluoxetine bij kinderen en jongeren die een klinische respons vertonen, dient overwogen te worden CGT toe te voegen aan de fluoxetine om het risico op terugval te reduceren.

Overwegingen

Het bewijs voor de superioriteit van combinatietherapie van SSRI's met cognitieve gedragstherapie bij depressies bij adolescenten in het algemeen is niet geleverd. De toegevoegde waarde van CGT lijkt groter te zijn bij de lichte en matig ernstige ernstige depressies dan bij de ernstige depressies (Goodyer et al., 2007; Curry et al., 2006).

Het verschil in intensiteit en kwaliteit van basiszorg speelt waarschijnlijk ook een rol bij de eventuele toegevoegde waarde van combinatietherapie. In het onderzoek van Goodyer, uitgevoerd in de UK, is het niveau van basiszorg hoger dan in het TADS onderzoek, uitgevoerd in de USA. Samen met de grotere ernst van de depressies in het onderzoek van Goodyer ten opzichte van de TADS, kan dit verschil in basiszorg de verschillende uitkomsten met betrekking tot de toegevoegde waarde van combinatietherapie verklaren.

Dat combinatietherapie sneller tot een sterke en stabiele klinische verbetering leidt in de eerste 12 weken, terwijl er geen verschillen meer zijn bij 36 weken, moet toch als klinisch relevant worden beschouwd. Depressies bij jongeren zijn ernstige psychische aandoeningen met duidelijk negatieve repercussies op het algemeen en cognitief functioneren. Een snel herstel zou de kans op drop-out kunnen verkleinen en de compliance met de behandeling kunnen versterken.

Dat toevoegen van CGT aan fluoxetine leidt tot vermindering van suïcidale ideaties moet ook als klinisch relevant worden beschouwd, ook zonder geslaagde suïcides, gezien de impact van suïcidaal gedrag op de persoon zelf en zijn of haar omgeving. Brent (2006) merkt op dat niet bewezen is dat de CGT specifiek verantwoordelijk is voor deze reductie van suïcidale elementen, het zou ook een aspecifiek effect kunnen zijn van de intensievere psychologische begeleiding die de CGT groep kreeg.

De resultaten van verschillende onderzoeken naar de effectiviteit van venlaflaxine zijn tegenstrijdig. Venlaflaxine komt goed uit de bus als tweedelijns SSRI, gecombineerd met CGT, in het TORDIA onderzoek, maar blijkt in geen enkele meta-analyse afzonderlijk, dus zonder CGT, effectiever dan placebo. Daarnaast is het bijwerkingen profiel van venlaflaxine, inclusief het risico op suïcidaliteit, ongunstig (NICE Richtlijn, 2005).

Er zijn aanwijzingen dat bij non-respons op behandeling met fluoxetine gedurende 12 weken overgegaan dient te worden op sertraline of citalopram, in combinatie met cognitieve gedragstherapie of interpersoonlijke therapie. Hierbij dient vastgesteld te worden dat er nog steeds sprake is van een matig ernstige tot ernstige depressie die medicamenteuze behandeling behoeft (TORDIA onderzoek, zie Brent, 2008).

De NICE richtlijn beveelt sertraline of citalopram aan als tweedelijns SSRI's bij kinderen en adolescenten met depressies.

Inleiding

Bij een combinatietherapie is sprake van een gelijktijdige behandeling met medicatie en een psychologische interventie. 

Conclusies

Niveau 2

Er zijn aanwijzingen dat behandeling met een combinatie van fluoxetine en cognitieve gedragstherapie bij adolescenten met een depressie na 12 weken effectiever is dan behandeling met alleen fluoxetine of alleen gedragstherapie.

 

A2: TADS 2004

 

Niveau 2

Er zijn aanwijzingen dat behandeling met een combinatie van fluoxetine en cognitieve gedragstherapie bij adolescenten met een depressie na 36 weken niet langer effectiever is dan behandeling met alleen fluoxetine of alleen gedragstherapie.

 

A2: TADS 2007

 

Niveau 2

Er zijn aanwijzingen dat bij behandeling met een combinatie van fluoxetine en cognitieve gedragstherapie bij adolescenten met een depressie sneller een sterke en stabiele verbetering wordt bereikt dan bij behandeling met alleen fluoxetine of alleen gedragstherapie.

 

A2: Kratochvil et al., 2006

 

Niveau 2

Er zijn aanwijzingen dat het percentage adolescenten met suïcidale gedachten lager is bij behandeling met cognitieve gedragstherapie of de combinatietherapie dan bij fluoxetine alleen, zowel op korte als langere (36 wk) termijn.

 

A2: TADS 2004 en 2007

 

Niveau 2

Er zijn aanwijzingen dat bij adolescenten met een depressie die eerst onvoldoende gereageerd hebben op een behandeling met alleen een SSRI gedurende 8 weken, behandeling met een combinatie van een andere SSRI of venlaflaxine met cognitieve gedragstherapie effectiever is dan behandeling met een andere SSRI of venlaflaxine zonder cognitieve gedragstherapie

 

A2: Brent et al., 2008

 

Niveau 2

Er zijn aanwijzingen dat de toevoeging van CGT aan voortgezette behandeling met fluoxetine de kans op terugval met een factor acht verlaagt

 

A2: Kennard et al., 2008

Samenvatting literatuur

Er is vooral onderzoek gedaan naar de Combinatie Cognitieve Gedragstherapie met Selective Serotonin Reuptake Inhibitor (SSRI). March et al. (2004; 2006) rapporteren over een kwalitatief hoogstaande RCT (Treatment of Adolescent Depression Study - TADS) over de effecten van (1) alleen cognitieve gedragstherapie, (2) alleen medicamenteuze behandeling (inclusief monitoring) met Fluoxetine, (3) de combinatie van beiden en (4) een controlegroep bestaande uit een placebo-pil (inclusief monitoring) bij 439 jongeren in de leeftijd van 12 - 17 jaar met een DSM-IV diagnose MDD (gemeten met Schedule for Affective Disorders and Schizophrenia for School-Age Children + een Children's Depression Rating Scale Revised (CDRS-R) score van 45 of hoger). Bij 51,9% van de jongeren was naast de depressieve stoornis sprake van minimaal één andere DSM-IV diagnose (inclusief dysthymie). De cognitieve gedragstherapie conditie (n = 111) bestond uit 15 sessies verdeeld over de eerste 12 weken van de behandeling met een focus op het monitoren van de stemming, cognitieve herstructurering, gedragsmatige activering (plezierige activiteiten) en het verbeteren van sociale en probleemoplossende vaardigheden. Naast de individuele sessies voor de jongeren waren er twee sessies voor de ouders en 1 tot 3 sessies met de ouders en jongere gezamelijk. De fluoxetine conditie (n = 109) startte met een aanvangsdosis van 10 mg/dag, hetgeen indien nodig (en indien de medicatie werd getolereerd) werd opgevoerd tot een maximum van 40 mg/ dag in week 8. In de combinatie conditie (n = 107) werd zowel het protocol van de cognitieve gedragstherapie conditie als dat van de fluoxetine conditie toegepast. De placebo conditie (n = 112) was identiek aan de fluoxetine conditie, alleen werd de fluoxetine vervangen door een placebo-pil. In de fluoxetine conditie en de placebo conditie waren zowel de deelnemers als de behandelaars blind voor uitkomst van de randomisatie, in de andere twee condities was dit (logischerwijs) niet het geval. Tijdens de acute behandelfase werden verschillende meetinstrumenten afgenomen door een onafhankelijke beoordelaar (blind voor de onderzoeksconditie) op 3 tijdstippen (baseline, na 6 weken en na 12 weken) bij zowel de jongeren als hun ouder(s). Na de acute behandelfase (eerste 12 weken) werden de deelnemers uit de placebogroep die nog niet hersteld waren, behandeld met een behandeling naar keuze. Voor de resterende 327 jongeren startte na de acute behandelfase de tweede fase (6 weken) en de derde fase (18 weken) van de studie. De medicatie van de jongeren uit de beide resterende medicatie condities werd (indien nodig) in week 12 verhoogd naar 60 mg/dag. In fase 2 en 3 werd deze dosis constant gehouden. De jongeren uit beide CGT condities kregen in de 2e fase wekelijks een sessie cognitieve gedragstherapie op het moment dat ze nog niet geheel hersteld waren. Jongeren die al wel volledig hersteld waren, kregen elke 14 dagen een sessie aangeboden. In de 3e fase werd elke 6 weken een boostersessie aangeboden. De resultaten (intention-to-treat analyses) na de eerste 12 weken behandeling wezen uit dat combinatie therapie de grootste verbetering in depressieve symptomen (volgens CDRS-R) liet zien. De fluoxetine conditie was effectief (in vergelijking met de placebo conditie) maar minder effectief dan combinatietherapie. Cognitieve gedragstherapie bleek in de eerste 12 weken minder effectief dan fluoxetine en verschilde niet significant van placebo. Het percentage jongeren dat sterk of zeer sterk was verbeterd, was als volgt: combinatietherapie 71%, fluoxetine 60%, cognitieve gedragstherapie 43,2% en placebo 34,8%.

Hoewel bij 30% van de steekproef tijdens inclusie sprake was van klinisch relevante suïcidaliteit en dit in alle vier de condities afnam, liet de fluoxetine groep een minder sterke daling van suicidaliteit zien dan de overige condities. Bij 12 weken behandeling was bij 9,2% van de jongeren uit de fluoxetine groep sprake van suïcidaliteit, tegenover 4,7% in de combinatiegroep, 4,5% uit de cognitieve gedragstherapiegroep en 2,7% in de placebo groep. De auteurs dichten een beschermende werking toe aan het CGT element uit de combinatietherapie op de effecten van medicatie. Psychiatrische negatieve uitkomsten, zoals ongeremd gedrag en afgevlakte emotie, kwamen ook vaker voor in de medicatie condities (15% in de combinatiegroep; 21 % in de fluoxetine groep; 1% in de CGT groep en 9,8% in de placebo groep).

 

In een aparte publicatie beschrijft Kratochvil (2006) de uitkomsten van survivalanalyses op de TADS gegevens die de gemiddelde tijd in kaart brachten waarin de verschillende onderzoekscondities voor het eerst een sterke tot zeer sterke verbetering bereikten (CGI). Deze survivalanalyses werden apart uitgevoerd voor de medicatie condities (combinatie, fluoxetine en placebo) op de beoordelingen van de arts en apart voor de CGT condities (combinatie, CGT) op de beoordelingen van de psychotherapeut. Vanwege onderlinge verschillen (in zowel het meetmoment als de beoordeling zelf) konden alle vier de condities niet in één analyse worden meegenomen. Zoals verwacht wordt het eerst een sterke tot zeer sterke verbetering bereikt met combinatietherapie. In de combinatietherapie groep bereikte tenminste 50% van de jongeren hun eerste sterke tot zeer sterke verbetering na 5 weken, in de fluoxetine groep was dit na 6 weken en in de placebogroep na 11 weken (combinatie en fluoxetine significant sneller dan placebo, geen onderling verschil). Hazard ratios wijzen uit dat een stabiele verbetering ongeveer 3 keer zo snel wordt bereikt met combinatietherapie in vergelijking tot zowel placebo als CGT, met fluoxetine alleen ongeveer 2 keer zo snel in vergelijking tot placebo en met combinatietherapie ongeveer 1,5 keer zo snel in vergelijking tot fluoxetine.

 

Een publicatie van Curry (2006) vermeldt de resultaten van predictor en moderator analyses op de TADS gegevens. Voor alle vier de onderzoekscondities gold dat jongere adolescenten (leeftijd tussen de 12 en 16), jongeren met een korter durende depressie, jongeren die minder beperkt zijn in hun functioneren, minder last hebben van gevoelens van hopeloosheid en suïcidaliteit, met minder melancholische kenmerken of comorbide diagnoses en grotere verwachtingen van hun behandeling na 12 weken, meer verbeterd zijn dan andere jongeren. Combinatietherapie is in geen enkel geval minder effectief dan de monotherapie.

Bij jongeren met een lichte tot matige depressie en jongeren met minder cognitieve verstoringen was combinatietherapie effectiever dan alleen fluoxetine. Dit verschil verdween bij ernstigere depressies met meer cognitieve verstoringen. Jongeren uit gezinnen met een hoog inkomen hadden evenveel baat hadden bij alleen CGT als bij combinatietherapie.Dit zou kunnen worden verklaard doordat jongeren uit hoog inkomen gezinnen relatief meer baat hebben bij CGT dan jongeren uit laag inkomen gezinnen.

 

Uit een latere publicatie over de langere termijn effecten (TADS, 2007) blijkt dat de uitkomsten gemeten met de CDRS-S na 36 weken geen verschil laten zien tussen de drie behandelgroepen (27,62 bij combinatietherapie; 28,44 bij fluoxetine; 28,49 bij gedragstherapie). Respons gemeten met behulp van de CGI-I toont ook geen verschil (Combinatietherapie: 86%, Fluoxetine: 81%, gedragstherapie: 81%). Het percentage mensen met suïcidale gedachten gemeten met de Suicidal Ideation Questionnaire Junior (SIQ-Jr) was nog steeds lager bij behandeling met cognitieve gedragstherapie (3,9%) of de combinatietherapie (2,5%) dan bij fluoxetine alleen (13,7%). De effectiviteit van alleen fluoxetine en alleen CGT verschilde vanaf week 18 niet langer significant (zowel CDRS-R als CGI-I). Vanaf week 24 verschilden de drie behandelvormen niet langer significant in respons (CGI-I) en vanaf week 30 verschilden de drie therapieën niet langer in ernst van de depressie (CDRS-S) (mate van bewijs A2).

 

De uitkomsten van de CGT-conditie waren in de TADS-studie opvallend slechter dan in de meerderheid van andere RCT's rond de effectiviteit van CGT (20 van de 23 studies rapporteren significant hogere effectgroottes: Weisz et al., 2006; Brent, 2006), hetgeen de generaliseerbaarheid en de vergelijkbaarheid van de TADS- resultaten bemoeilijkt.

 

Clarke (2005) beschrijft de resultaten van een RCT waarin hij de toegevoegde waarde van CGT op de behandeling met een SSRI onderzoekt. Uit een elektronische databank werden jongeren (leeftijd 12-18 jaar) geselecteerd die onder behandeling waren met een SSRI. Deze jongeren werden benaderd voor een screening interview waarin werd vastgesteld of er sprake was van een diagnose voor een depressieve stoornis. Uiteindelijk werden 152 jongeren gerandomiseerd naar ofwel de behandeling met een SSRI + care as usual (n=75) of de behandeling met een SSRI, care as usual + korte CGT (n = 77). CGT bestond uit een verkort programma van ofwel cognitieve technieken ofwel gedragsactivatie en besloeg gemiddeld 5 zittingen. Uit de intention-to-treat analyse kwam naar voren dat de depressieve klachten (CES-D) sterker afnamen in de CGT conditie (marginaal significante trend p = 0,070). Bovendien bleek het aantal jongeren, dat van een score boven de 16 (klinisch relevant depressie) opschoof naar een score onder de 16, significant groter in de CGT groep. Ook werd een marginaal significante verbetering gevonden op secundaire maten, namelijk in externaliserende (en niet internaliserende) gedragsproblemen (YSR) en een significante verbetering in mentaal functioneren (SF-12), en een daling in zorgconsumptie (bezoeken aan de polikliniek en gebruik van medicatie). De andere uitkomstmaten, het percentage kinderen dat terugviel en het tijdpad waarin verbetering plaatsvond, verschilden niet significant tussen beide condities. Wel werd een onbedoeld neveneffect gevonden: in de CGT groep werd significant minder dagen een SSRI gebruikt dan in de SSRI + care as usual groep. Dit is opvallend, aangezien jongeren tijdens de CGT juist werden gewezen op het belang van therapietrouw ten aazien van de medicatie.

De auteurs suggereren dat de matige effecten van CGT wellicht komen doordat het CGT-programma zo beperkt was (5 zittingen), of doordat in de CGT-conditie meer jongeren hun medicatie gingen afbouwen. De gunstige effecten van CGT hadden met name betrekking op de periode tussen 6 en 12 maanden follow-up en minder op de acute behandelperiode (mate van bewijs B).

 

Melvin (2006) onderzocht door middel van een RCT de effecten van alleen cognitieve gedragstherapie, alleen medicamenteuze behandeling met Sertraline en de combinatie van beiden bij 73 jongeren in de leeftijd van 12 - 18 jaar met een DSM-IV diagnose MDD, dysthymie en Depressieve Stoornis n.a.o.. De cognitieve gedragstherapie (n = 22) bestond uit 12 individuele wekelijkse sessies van 50 minuten voor de jongeren zelf, aparte sessies voor de ouders van de jongeren en twee sessies met de jongere en ouders gezamenlijk. Na de acute behandelfase volgden nog 3 maandelijkse boostersessies. De medicamenteuze behandeling bestond in de eerste week uit een dosis van 25 mg Sertraline per dag. De tweede week werd de dosis verhoogd naar 50 mg/dag. Deze dosis werd vervolgens (indien nodig) opgevoerd met stapjes van 25 mg tot een maximum van 100 mg/dag. Direct na de acute behandelfase laten alle drie de groepen een significante verbetering zien (zowel ten aanzien van het percentage jongeren met een diagnose als de RADS) en deze verbetering blijft behouden op de follow-up meting. De uitkomsten van de combinatietherapie verschilden niet significant van de uitkomsten van beide mono-behandelingen. De auteurs noemen de kleine steekproef en de relatief korte follow-up tijd als mogelijke oorzaken voor deze bevinding. Cognitieve gedragstherapie (mono) liet wel significant betere resultaten zien dan medicatie alleen. De auteurs suggereren dat dit mogelijk wordt veroorzaakt door de relatief lage dosis Sertraline (Mate van bewijs B).

 

Goodyer (2007) beschrijft de resultaten van een RCT waarin hij de toegevoegde waarde onderzoekt van CGT bij depressieve jongeren die reeds worden behandeld met een SSRI en care as usual (ADAPT trial). Goodyer selecteerde jongeren (leeftijd 11­17 jaar) met een depressie die niet voldoende reageerden op een korte psychosociale interventie (minimaal 2 sessies). Sommige jongeren hadden al aan een dergelijke interventie deelgenomen voor de studie periode. Deze jongeren konden direct aan de baseline meting van de studie deelnemen en worden gerandomiseerd. Andere jongeren kregen deze psychosociale interventie vanuit het perspectief van de studie aangeboden en werden bij het uitblijven van effecten toegelaten tot het effect onderzoek. Op schizofrenie en bipolaire stoornis na waren comorbide diagnosen geen exclusiecriteria. Uiteindelijk namen 208 depressieve jongeren aan de studie deel waarvan 103 werden behandeld met een SSRI en care as usual en de andere 105 met een SSRI en care as usual + CGT. De behandelingen waren zoveel mogelijk gebaseerd op best practice modellen. De medicatie bestond uit 10 mg fluoxetine in week 1, 20 mg in week 2 t/m 5, (indien nodig) een verhoging tot 40 mg in week 6 en eventueel een verhoging tot 60 mg in week 12. Wanneer de deelnemers niet goed reageerden op fluoxetine werd een andere SSRI overwogen. Naast deze behandeling met medicatie werd aan alle deelnemers uit beide condities 9 (of meer indien gewenst) ondersteunende sessies aangeboden (care as usual) verdeeld over 28 weken. De onderzoeksassistenten die zorg droegen voor de dataverzameling waren niet op de hoogte van de onderzoeksconditie. Op geen van de uitkomstmaten werd een significant verschil gevonden in de intention-to-treat analyses. Het toevoegen van cognitieve gedragstherapie bleek dus geen effect te hebben. Uit de TADS studie kwam naar voren dat CGT met name een toegevoegde waarde had voor jongeren met een lichte tot matige depressie en minder cognitieve verstoringen. In de hier omschreven studie werd een dergelijk verband niet gevonden. Wel merken de auteurs op dat hun steekproef waarschijnlijk de meest beperkte jongeren bevatte (mede doordat suïcidaliteit en veel comorbide stoornissen geen exclusiecriteria waren). Een andere verklaring die de auteurs aandragen voor het uitblijven van additionele effecten van CGT is de lage responsrate in de CGT conditie (lang niet alle sessies werden benut) en de toevoeging van de actieve ondersteunende sessies (care as usual) in beide groepen. Een andere verklaring voor de grotere effecten van de combinatiebehandeling boven de enkelvoudige behandelingen zou ook een verwachtingsbias kunnen zijn: mogelijk verwachten de jongeren meer van de combinatiebehandeling omdat ze wisten dat ze twee behandelingen kregen. Er was geen controleconditie met CGT en placebo (Brent, 2006). Ook geven de auteurs aan dat studie over voldoende power beschikt voor het aantonen van superioriteit en niet voor het aantonen van equivalentie. Het uitblijven van significante verschillen wil dus niet per definitie zeggen dat beide interventies even effectief zijn (mate van bewijs A2).

 

Brent (2008) onderzocht de toegevoegde waarde van cognitieve gedragstherapie bij jongeren met een depressieve stoornis waarbij behandeling (minimaal 8 weken) met een SSRI in eerste instantie onvoldoende resultaat oplevert (TORDIA onderzoek). In totaal namen 334 jongeren aan de studie deel die at random worden verdeeld over 4 condities: het vervangen van de oude medicatie door venlafaxine (een serotonine en noradrenaline reuptake inhibitor; n=83), het vervangen van de oude medicatie door venlafaxine + cognitieve gedragstherapie (n=83), het vervangen van de oude medicatie door een andere SSRI (n=85) of het vervangen van de oude medicatie door een andere SSRI + cognitieve gedragstherapie (n=83). De werking van de medicatie werd gemonitord in 30 tot 60 minuten durende sessies waarin aandacht werd besteed aan eventuele bijwerkingen en de reactie op de medicatie. De eerste vier weken vonden deze sessies wekelijks plaats, vervolgens om de 2 weken (tot week 12). De dosis werd langzaam opgevoerd (venlafaxine resp. 37,5 mg, 75 mg, 112,5 mg en 150 mg in de eerste 4 weken met als optie een verdere verhoging tot 225 mg per dag in week 6; SSRI 10 mg in week 1, 20 mg in week 2 t/m 6 met als optie een verdere verhoging tot 60 mg per dan in week 6).

Uit de intention-to-treat analyse kwam naar voren dat de toevoeging van CGT leidde tot een significant groter aantal jongeren dat verbeterde (54,8% met CGT vs. 40,5% zonder CGT gemeten met CGI-I + CDRS-R). Er was geen sprake van een significant verschil tussen de medicatiegroepen onderling. Dezelfde resultaten werden gevonden met een completers-only analyse. Ook een gevoeligheidsanalyse zonder de respondenten waarbij de blindering geschaad was, leverde vergelijkbare resultaten.

Er werden geen significant verschillen gevonden voor de tijd die nodig was voor een verbetering, zelfgerapporteerde depressieve klachten (BDI), algeheel functioneren en suïcidaliteit. Ook werd er geen verschil gevonden in incidenten (zelfbeschadiging, suïcidepogingen) en de meeste bijwerking (venlafaxine veroorzaakte wel meer huiduitslag) (mate van bewijs A2).

 

Onderzocht is ook of toevoegen van CGT aan voorgezette behandeling met fluoxetine in de continueringsfase meerwaarde heeft (Kennard et al., 2008). Daarbij werden 46 responders op behandeling met fluoxetine gedurende 12 weken gerandomiseerd over voorgezette behandeling met fluoxetine met CGT (N = 22) versus voorgezette behandeling met fluoxetine zonder CGT (N=24). De geschatte terugval in de alleen fluoxetine conditie was 37% tegen 15% in de fluoxetine plus CGT conditie ( p < .05). De tevredenheid van de patienten was groter in de fluoxetine plus CGT conditie. Er waren geen verschillen in bijwerkingen tussen beide condities. Toevoegen van CGT aan voortgezette behandeling met fluoxetine verlaagt de kans op terugval met een factor acht.

Referenties

  1. Brent, D., Emslie, G., Clarke, G. et al. (2008). Switching to another SSRI or to Venlafaxine with or without cognitive behavioral therapy for adolescents with SSRI-resistant depression: The Tordia randomized controlled trial. JAMA, 299 (8), 901-913.
  2. Clarke, G., Debar, L., Lynch, F., Powell, J., Gale, J., O'connor, E., Ludman, E., Bush, T., Lin, E.H.B., Von Korff, M., Hertert, S. (2005). A randomized effectiveness trial of brief cognitive-behavioral therapy for depressed adolescents receiving antidepressant medication. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry, 44, 9.
  3. Curry, J., Rohde, P., Simons, A., Silva, S., Vitiello, B., Kratochvil, C., Reinecke, M., Feeny, N., Wells, K., Pathak, S., Weller, E., Rosenberg, D., Kennard, B., Robins, M., Ginsburg, G., March, J. and the Tads team (2006). Predictors and moderators of acute outcome in the treatment for adolescents with depression study (TADS). J Am Acad Child Adolesc Psychiatry, 45, 12.
  4. Goodyer, I., Dubicka, B., Wilkinson, P., Kelvin, R., Roberts, C., Byford, S., Breen, S., Ford, C., Barrett, B., Leech, A., Rothwell, J., White, L., Harrington, R. (2007). Selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs) and routine specialist care with and without cognitive behavior therapy in adolescents with major depression: randomized controlled trial. BMJ, 335, 142.
  5. Kennard B.D., Emslie G.J., Mayes T.L., Nightingale-Teresi J., Nakonezny P.A., Hughes J.L., Jones J.M., Tao R., Stewart S.M., Jarret R.B. (2008). Journal Of The American Academy Of Child and Adolescent Psychiatry. 47(12): 1395-1404.
  6. Kratochvil, C., Emslie, G., Silva, S., McNulty, S., Walkup, J. Curry, J., Reinecke, M., Vitiello, B., Rohde, P., Feeny, N., Casat, C., Pathak, S., Weller, E., May, D., Mayes, T., Robins, M., March, J. and the Tads team (2006). Acute time to response in the treatment for adolescents with depression study (TADS). J Am Acad Child Adolesc Psychiatry, 45, 12.
  7. March, J., Silva, S., Vitiello, B., the Tads team (2006). The treatment for adolescents with depression study (TADS): Methods and message at 12 weeks. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry, 45, 12.
  8. Melvin, G.A., Tonge, B.J., King, N.J., Heyne, D., Gordon, M.S., Klimkeit, E. (2006). A comparison of cognitive-behavioral therapy, sertraline, and their combination for adolescent depression. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry, 45, 10.
  9. Tads team, the (2007). The treatment for adolescents with depression study (TADS). Archives of General Psychiatry, 64 (10), 1132-1144.
  10. Tads team, the (2004), Fluoxetine, cognitive-behevioral therapy and their combination for adolescnets with depression: Treatment for Adolescents with Depression Study (TADS) randomized controlled trail. JAMA. 292(7): 807-820.

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld : 01-01-2009

Laatst geautoriseerd : 01-01-2009

Uiterlijk in 2015 wordt bepaald of deze richtlijn nog actueel is. Zo nodig wordt een nieuwe werkgroep geïnstalleerd om de richtlijn te herzien. De geldigheid van de richtlijn komt eerder te vervallen wanneer nieuwe ontwikkelingen aanleiding geven een vervroegd herzieningstraject te starten.

Initiatief en autorisatie

Initiatief:
  • Nederlandse Vereniging voor Psychiatrie
Geautoriseerd door:
  • Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde

Algemene gegevens

Deze richtlijn is samengesteld in samenwerking met:

  • Nederlandse Vereniging voor Psychiatrie (nwp)*
  • Artsen (vereniging) Jeugdgezondheidszorg Nederland (ajn)*
  • Nederlandse Vereniging voor (kinder- en jeugd) Psychotherapie (nvp/vkjp)*
  • Federatie Vaktherapieen (fvb)*
  • Nederlandse Vereniging voor Psychomotorische Therapie (nvpmt)*
  • Verpleegkundigen en Verzorgenden Nederland (v&vn)*
  • Nederlands Huisartsen Genootschap (nhg)**
  • Nederlands Instituut van Psychologen, Sector jeugd (nip)*
  • Vereniging voor Gedragstherapie en Cognitieve therapie (vgct)*
  • Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde (nvk)*

 

* Organisaties die deze richtlijn hebben geautoriseerd

** Organisaties die geen procedure kennen voor het autoriseren van multidisciplinaire richtlijnen

Doel en doelgroep

Het addendum Depressie bij Jeugd geeft aanbevelingen ter ondersteuning van mensen die op enigerlei wijze betrokken zijn bij de herkenning, diagnostiek of behandeling van depressie bij jeugdigen. Hierbij kan gedacht worden aan GGZ hulpverleners, jeugdartsen, huisartsen, kinderartsen en professionals van de GGD. Het addendum betreft kinderen en adolescenten van 8 tot 18 jaar. De werkgroep heeft besloten geen aanbevelingen te doen voor de groep van 0 tot 8 jaar.

Voor deze leeftijdsgroep gelden andere concepten. De uitgangsvragen worden waar mogelijk apart beantwoord voor de groep kinderen (8-12) en de groep adolescenten (12-18). De richtlijn duidt de groep 8-12 jarigen aan met de term kinderen. De groep 12-18 jarigen wordt aangeduid met de term adolescenten. De term jeugdigen omvat de hele groep (8-18 jarigen).

Op basis van de resultaten van wetenschappelijk onderzoek en overige overwegingen geeft de richtlijn een overzicht van goed ('optimaal') handelen als waarborg voor kwalitatief hoogwaardige zorg. De richtlijn kan tevens richting geven aan de onderzoeksagenda voor wetenschappelijk onderzoek op het gebied van depressie bij jeugdigen.

 

Afbakening

Alle soorten depressie zijn meegenomen in het addendum, behalve depressie tijdens zwangerschap en postnatale depressie. Er worden in dit Addendum geen aanbevelingen gegeven voor de diagnostiek en behandeling van dysthyme stoornissen. Studies over kinderen en jongeren met subklinische symptomen zijn meegenomen, met als reden dat patiënten met een subklinische depressie vaak jaren later evenveel risico hebben op een depressie als patiënten met een 'normale' depressie. Over het onderwerp bipolaire depressie zijn geen aanbevelingen gedaan, maar de categorie bipolaire depressie is niet uitgesloten in de literatuursearches. Artikelen waarbij de termen kinderen/jeugd alleen zijn opgenomen in de keywords, maar waarbij geen specifieke data over deze groep worden vermeld, zijn niet meegenomen in het addendum.

In het kader van de beperkte vraagstelling van dit addendum blijft het onderzoek naar de betrouwbaarheid en validiteit van psychodiagnostisch onderzoek en de aanvullende waarde ervan voor de behandeling en de behandeluitkomsten buiten beschouwing. Hierover worden dan ook geen uitspraken gedaan.

Samenstelling werkgroep

De multidisciplinaire richtlijn Addendum Depressie bij Jeugd is op initiatief van de Landelijke Stuurgroep Multidisciplinaire Richtlijnontwikkeling in de GGZ opgesteld door de werkgroep Depressie bij Jeugd. Hierin werkten beroepsverenigingen en organisaties samen. Het Trimbos-instituut heeft de werkgroep - in samenwerking met het Kwaliteitsinstituut voor de Gezondheidszorg CBO - methodologisch en organisatorisch ondersteund.

 

Samenwerkende beroepsverengingen en organisaties:

 Werkgroep

Naam

Beroepsvereniging

Werkzaam bij

1. Buitelaar, prof.dr. J.K. (Jan) (voorzitter)

Nederlandse Vereniging voor Psychiatrie (NVvP)

UMC St.Radboud, Karakter Kinder- en Jeugdpsychiatrie Universitair Centrum, Nijmegen

2. Keulen van, drs. M. (Marijke)

Artsen(vereniging) Jeugdgezondheidszorg Nederland (AJN)

GGD Regio IJssel-Vecht

3. Nauta, dr. M.H. (Maaike)

Nederlands Instituut van Psychologen (NIP/VGCt)

Vakgroep Klinische en Ontwikkelingspsycholo­gie RuG; Accare, Univer­sitair Centrum Kinder­en Jeugdpsychiatrie

4. Stikkelbroek, drs. Y.A.J. (Yvonne)

Nederlandse Vereniging voor (kinder- en jeugd) Psychotherapie (NVP/ VKJP)

Universiteit Utrecht, faculteit Sociale Wetenschappen, IPEDON, Ambulatorium

5. Ruiter, M, dr. (Marijke)

Richtlijnadviseur

Trimbos-instituut

6. Duin van, D. drs. (Daniëlle)

Projectleider en richtlijn­adviseur

Trimbos-instituut

 

Klankbordgroep

Naam

Beroepsvereniging        

Werkzaam bij

1. Foks-Appelman, T.L.M. (Theresa)

Federatie Vaktherapieën  (FVB)

Praktijk voor Creatieve Therapie op Zolder

2. Samaritter, R. (Rosemarie)

Federatie Vaktherapieën (FVB)

Praktijk Therapie-in-beweging, Maastricht

3. Jacobs, drs. M. (Maarten)

Nederlands Huisartsen Genootschap (NHG)

Medisch centrum Maandereng, Ede

4. Dr. J.A.M. Widdershoven

Nederlandse Vereniging  voor Kindergeneeskunde (NVK)

Jeroen Bosch Ziekenhuis (’s Hertogenbosch)

5. Haasteren - Rollema, van, T. (Talitha)

Nederlandse Vereniging  voor Psychomotorische Therapie (NVPMT)

Rivierduinen, afd GGZ- Leiden

 

6. Tuinman, F. (Frits)

Verpleegkundigen en Verzorgenden Nederland (V&VN)

Mondriaan Zorggroep, divisie K&J

 

Commentaarfase

Naam

Beroepsvereniging

Bestuur

1. Verpleegkundigen en Verzorgenden Nederland, Vakcie GGZ (V&VN)

Bestuur

2. Nederlands Huisartsen Genootschap (NHG)

Bestuur

3. Nederlands Instituut van Psychologen, Sector jeugd (NIP)

Bestuur

4. Vereniging voor Gedragstherapie en Cognitieve therapie (VGcT)

Bestuur

5. Nederlandse Vereniging voor Psychiatrie (NVvP)

Bestuur

6. Nederlandse Vereniging voor (kinder- en jeugd) Psychotherapie (NVP / VKJP)

Bestuur

7. Nederlandse Vereniging van Maatschappelijk Werkers (NVMW)

Bestuur

8. Federatie Vaktherapieën (FVB)

Bestuur

9. Artsen (vereniging) Jeugdgezondheidszorg Nederland (AJN)

Bestuur

10. Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde (NVK)

Bestuur

11. Nederlandse Vereniging van Pedagogen en Onderwijskundigen (NVO)

Bestuur

12. Stichting Pandora

Methode ontwikkeling

Evidence based

Werkwijze

Werkgroep en werkwijze

Voor het ontwikkelen van de richtlijn is een multidisciplinaire werkgroep samengesteld, onder voorzitterschap van prof. dr. J.K. Buitelaar. Leden van deze werkgroep waren, naast de voorzitter: mw. M. Nauta, mw. Y. Stikkelbroek en mw. M. van Keulen.

Het ontwikkelproces werd begeleid door mw. D. van Duin, richtlijnadviseur en projectleider van het Trimbos-instituut.

De beoordeling en beschrijving van de literatuur werd gedaan door mw. M. Moret van het Kwaliteitsinstituut voor de gezondheidszorg (CBO) en mw. S. Onrust van het Trimbos-instituut.

Een gedeelte van de literatuur rond de onderwerpen medicatie en psychotherapie heeft een tweede beoordeling gekregen door mw. M Vonk-Noordegraaf-Schouten van Pallas Health Research and consultancy. Een klankbordgroep gaf reactie op het werk van de werkgroep.

In totaal vertegenwoordigden 4 werkgroepleden en 6 klankbordgroepleden de beroepsverenigingen die zich bezighouden met herkenning, diagnostiek en behandeling van depressie bij jeugdigen. Daarnaast nam een aantal beroepsverenigingen deel aan de commentaarfase. Voor een volledig overzicht van de werkgroepleden, de verenigingen en organisaties die zij vertegenwoordigen en de overige medewerkers, wordt verwezen naar de samenstelling werkgroep.

De werkgroep kwam negen keer bijeen in een periode van dertien maanden. De leden van de werkgroep hadden daarnaast contact met elkaar via mail, telefonische vergaderingen en de digitale projectomgeving.

De conceptrichtlijn is door de werkgroepleden ter becommentariëring en voor akkoord aan hun achterban voorgelegd. Caroline de Pater, van Denk en Doewerk, bood de richtlijnwerkgroep tijdens de commentaarfase ondersteuning in de rol van ambtelijk secretaris. Bij de laatste vergadering van de werkgroep zijn twee extra experts (mw. dr. C. Reichart en mw. Prof. dr. C. Braet) aanwezig geweest die eerder vanuit respectievelijk de NVvP en de VCGT commentaar hadden geleverd op de conceptrichtlijn. Naar aanleiding van uitlatingen in de pers is ook dr. D. Bijl, hoofdredacteur van het Geneesmiddelbulletin uitgenodigd om zijn visie op de effectiviteit en veiligheid van antidepressiva in de vergadering toe te lichten. De heer Bijl bleek verhinderd, maar heeft de werkgroep schriftelijk van zijn visie op de hoogte gesteld.

 

Wetenschappelijke onderbouwing van de aanbevelingen

De richtlijn is geïnitieerd door de Landelijke Stuurgroep Multidisciplinaire Richtlijn­ontwikkeling GGZ en ontwikkeld volgens de methodiek van de evidence based richtlijnontwikkeling (EBRO). Om de uitgangsvragen te beantwoorden is, door informatiespecialisten van het Trimbos-instituut, gezocht naar relevante onderzoeksbevindingen door het verrichten van systematische zoekacties. Er is hierbij gezocht naar publicaties van 1994 (verschijnen DSM-IV) tot heden (aangevuld met 'sleutelartikelen' van vóór 1994). Onder de publicatiedatum 'heden' vallen artikelen die ten tijde van de ontwikkelfase (uiterlijk augustus 2008) zijn geaccepteerd door een tijdschrift en al zijn verschenen in pubmed. Uitzondering is gemaakt voor een belangwekkend artikel over voortgezette behandeling en het voorkomen van terugval dat verschenen is in 2009.

 

Als uitgangspunt is gezocht naar bestaande (buitenlandse) evidence-based richtlijnen voor de zorg rond depressie bij jeugdigen, en systematische reviews of meta-analyses.

De NICE is een onafhankelijke Engelse organisatie die richtlijnen ontwikkelt voor de gezondheidszorg. Deze instantie heeft een richtlijn gemaakt voor de identificatie en management van depressie bij kinderen en adolescenten in de eerste en tweedelijns gezondheidszorg en bij klinische opname (2005). Het addendum is zoveel mogelijk afgestemd op deze NICE richtlijn. De informatie uit de bestaande richtlijnen, systematische reviews en meta-analyses is aangevuld met informatie uit oorspronkelijk recent onderzoek (vanaf de datum van de laatste systematische review over een onderwerp) van hoog bewijsniveau (gecontroleerde trials en prospectief cohortonderzoek).

 

In de literatuursearches is gezocht naar literatuur in de Engelse, Nederlandse, Franse, en Duitse taalgebieden In de literatuursearches is gebruik gemaakt van o.a. de volgende zoektermen:

  • Depressie: KW depressie, Bipolar Disorder, Major Depression, Anaclitic Depression, Dysthymic Disorder, Endogenous Depression, Reactive Depression, Recurrent Depression, Treatment Resistant Depression, Atypical Depression
  • Jeugd: KW + Ti + AB: child*, young*, adolescen*, teen*.
  • Screening en diagnostiek: KOPP kinderen, offspring, hoog risico groep, STAR*D, signalering, sub-threshold, sub-clinical, symptoms, screen*, risicofactor, YSR, TRF, RCADS, K-SADS, CES-D, suïcide, KDVK, Hamilton, projectietesten, tekenen, HTP, TAT, CAT, Columbus, DISC, CIDI, ADIS, ZALC, Zung, SCICA, assessment, Rorschach, questionnaire, diagnostic, interview, SIQ, anamnese, NPVJ, informant agreement, rater perspective, CBCL, SDQ, 4 DKL, SPSY
  • Preventie: TI + KW prevent, preventing, preventive, Prevention, children of depressed parents, children of depressed mothers, bipolar parents, depressed parents, maternal depression, maternal anxiety, At Risk Populations, Offspring.
  • Minimale interventies/preventies: Bibliotherapy, Self Help Techniques, Self Management, Psychoeducation, Yoga, Mindfulness, Meditation, Counseling, Peer Counseling, Psychotherapeutic Counseling, Family Therapy, Problem Solving, Anagram Problem Solving, Cognitive Hypothesis Testing, Group Problem Solving, Heuristics, Running, Physical Therapy, Exercise, Aerobic Exercise, Weightlifting, Online Therapy, Computer Assisted Therapy, minimal intervention, watchful waiting, running therapy, physiotraining therapy, exercise, behavioral activation, behavioural activation, computer*, e-health, e-mental health, internet* Coping with depression course, Pak Aan (Braet), Stemmingmakerij, Taking action (Kendall), SERT.
  • Psychotherapie: Psychotherapy, Adlerian Psychotherapy, Adolescent Psychotherapy, Analytical Psychotherapy, Autogenic Training, Behavior Therapy, Brief Psychotherapy, Child Psychotherapy, Client Centered Therapy, Cognitive Behavior Therapy, Eclectic Psychotherapy, Emotion Focused Therapy, Existential Therapy, Experiential Psychotherapy, Expressive Psychotherapy, Eye Movement Desensitization Therapy, Feminist Therapy, Geriatric Psychotherapy, Gestalt Therapy, Group Psychotherapy, Guided Imagery, Humanistic Psychotherapy, Hypnotherapy, Individual Psychotherapy, Insight Therapy, Integrative Psychotherapy, Interpersonal Psychotherapy, Logotherapy, Narrative Therapy, Persuasion Therapy, Primal Therapy, Psychoanalysis, Psychodrama, Psychodynamic Psychotherapy, Psychotherapeutic Counseling, Rational Emotive Behavior Therapy, Reality Therapy, Relationship Therapy, Solution Focused Therapy, Supportive Psychotherapy, Transactional Analysis, Behavior Therapy, Aversion Therapy, Exposure Therapy, Implosive Therapy, Reciprocal Inhibition Therapy, Response Cost, Systematic Desensitization Therapy,Child Psychotherapy, Play Therapy, Group Psychotherapy, Encounter Group Therapy, Therapeutic Community, Humanistic Psychotherapy, Client Centered Therapy, Hypnotherapy, Age Regression (Hypnotic, Psychoanalysis, Adlerian Psychotherapy, Dream Analysis, Self Analysis, Psychotherapeutic Counseling, Family TherapyConjoint Therapy, TI psychological interventions or KW psychological interventions.Nortriptyline, Serotonin Reuptake Inhibitors, Chlorimipramine, Citalopram, Fluoxetine, Fluvoxamine, Paroxetine, Zimeldine, Antidepressant Drugs, Bupropion, Citalopram, Fluoxetine, Fluvoxamine, Iproniazid, Isocarboxazid, Lithium Carbonate, Methylphenidate, Mianserin, Moclobemide, Molindone, Nefazodone, Nialamide, Nomifensine, Paroxetine, Phenelzine, Pheniprazine, Pipradrol, Serotonin, Norepinephrine, Reuptake Inhibitors, Sertraline, Sulpiride, Tranylcypromine, Trazodone, Tricyclic Antidepressant Drugs, Venlafaxine, Zimeldine, Electroconvulsive Shock Therapy, Hypericum Perforatum, TI st. john's wort or KW st. john's wort, Shock therapy.
  • Gezinscontext: Parents, Adoptive Parents, Fathers, Foster Parents, Homosexual Parents, Mothers, Single Parents, Stepparents, Surrogate Parents (Humans), Parental Characteristics, Parent Educational Background, Parental Attitudes, Parental Occupation, Parental Permissiveness, Parental Role, Parenting Skills, Parenting Style, Parental Expectations, Parenting Style, Parental Permissiveness, Childrearing Practices, Child Discipline, Weaning, Father Child Relations,Mother Child Relations, Parent Child Relations, Children of Alcoholics, Parent Child Communication, Dysfunctional Family, Parental Investment, Parental Involvement, Family Therapy, Conjoint Therapy, Family Intervention, Family Life Education, Parent Training, Family Socioeconomic Level, Family Systems Theory, Parental Absence, Father Absence, Mother Absence, Family Structure, Family Relations
  • Biologische behandeling: Drug Therapy, Antidepressant Drugs, Serotonin Norepinephrine Reuptake Inhibitors, Venlafaxine, Tricyclic Antidepressant Drugs, Amitriptyline, Chlorimipramine, Desipramine, Doxepin, Imipramine, Maprotiline,

 

Daarnaast werden artikelen geëxtraheerd uit referentielijsten van geselecteerde artikelen. Op basis van de resultaten van wetenschappelijk onderzoek in combinatie met overige overwegingen van de werkgroepleden en ervaringskennis van patiënten en familie zijn conclusies getrokken en aanbevelingen geformuleerd.

 

Voor het zoeken naar publicaties is gebruik gemaakt van de volgende informatiebronnen:

  • Richtlijnen: National Guidelines Clearinghouse en Guideline International Network.
  • Systematic reviews: De Cochrane-database of 'systematic reviews' van de Cochrane Library tot en met 2006? Mei 2008 oid?.
  • Systematic reviews + oorspronkelijk onderzoek van hoog bewijsniveau: Medline (Pubmed), PsychInfo en Pilots.

 

De gevonden richtlijnen zijn door de adviseurs van het Trimbos-instituut op methodologische kwaliteit beoordeeld met het AGREE-instrument. Alleen de richtlijnen die in dit opzicht voldoende waren, zijn gebruikt voor deze richtlijn.

 

De kwaliteit van de gebruikte artikelen is beoordeeld met voor het betreffende onderzoekstype relevante checklists welke zijn gebaseerd op checklists van het EBRO-platform (Handleiding voor werkgroepleden CBO, 2005). Daarna zijn ze geordend naar mate van methodologische kwaliteit. Hierbij is onderstaande indeling gebruikt (tabel 1).

 

Tabel 1 Indeling van methodologische kwaliteit van individuele studies

 

Interventie

Diagnostisch

accuratesse

onderzoek

Schade of bijwerkingen, etiologie, prognose

A1

Systematische review van tenminste twee onafhankelijk van elkaar uitgevoerde onderzoeken van A2-niveau

A2

Gerandomiseerd dubbelblind ver­gelijkend klinisch onderzoek van goede kwaliteit van voldoende omvang

Onderzoek ten opzichte van een referentietest (een 'gouden standaard') met tevoren gedefinieerde afkapwaarden en onafhankelijke beoordeling van de resultaten van test en gouden standaard, betreffende een voldoende grote serie van opeenvolgende patiënten die allen de index- en referentietest hebben gehad

Prospectief cohort onderzoek van voldoende omvang en follow-up, waarbij adequaat gecontroleerd is voor 'confounding' en selectieve follow- up voldoende is uitgesloten.

B

Vergelijkend onderzoek, maar niet met alle kenmerken als genoemd onder A2 (hieronder valt ook patiënt-controle onderzoek, cohort- onderzoek)

Onderzoek ten opzichte van een referentietest, maar niet met alle kenmerken die onder A2 zijn genoemd

Prospectief cohort onderzoek, maar niet met alle kenmerken als genoemd onder A2 of retrospectief cohort onderzoek of patiënt-controle onderzoek

C

Niet-vergelijkend onderzoek

D

Mening van deskundigen 

 

De werkgroep sluit zich aan bij de voor GGZ-richtlijnen veel toegepaste interpretatie van deze tabel, waarbij ook single blind RCT's in de richtlijn een A niveau toegekend krijgen. Omdat onderzoek naar psychologische interventies niet dubbelblind uitgevoerd kan worden, is de indeling van methodologische kwaliteit anders niet volledig van toepassing op onderzoek naar psychologische interventies.

 

Niveau van bewijs van conslusie

Conclusie

Gebaseerd op

1

Onderzoek van niveau A1 of tenminste 2 onafhankelijk van elkaar uitgevoerde onderzoeken van niveau A2

2

1 onderzoek van niveau A2 of tenminste 2 onafhankelijk van elkaar uitgevoerde onderzoeken van niveau B

3

1 onderzoek van niveau B of C

4

Mening van deskundigen

 

De beoordeling van de verschillende artikelen staat in de verschillende teksten onder het kopje 'wetenschappelijke onderbouwing'. De belangrijkste literatuur waarop de conclusie is gebaseerd, staat bij de conclusie vermeld, inclusief het niveau van bewijs.