Genetische risicofactoren

Beoordeeld: 01-10-2023

Uitgangsvraag

Wat is de plaats van genetische risicofactoren bij het bepalen van het risico, ten behoeve van informatievoorziening over het risico op dementie, in individuele patiënten met beginnende geheugenklachten?

Aanbeveling

Gebruik geen genetische risicofactoren om een uitspraak te doen over het risico op het ontwikkelen van dementie bij patiënten met geheugenklachten.

Overwegingen

Voor- en nadelen van de interventie en de kwaliteit van het bewijs

Deze module evalueert de plaats van genetische risicofactoren in het algemeen in het risico op dementie, waarbij het literatuuronderzoek focus legt op de ziekte van Alzheimer bij mensen met geheugenklachten. Het cluster heeft een literatuuronderzoek verricht naar de toegevoegde waarde van genetische factoren aan de voorspelling van dementie door de ziekte van Alzheimer bij mensen met geheugenklachten. Om de toegevoegde waarde van genetische factoren te bepalen, dienen studies een vergelijking te maken tussen een model mét en zónder genetische factoren. Er werden geen studies gevonden die voldoen aan de PICO, waarbij de toegevoegde waarde van genetische informatie aan de voorspelling van Alzheimer werd vastgesteld bij patiënten die met geheugenklachten op de polikliniek komen. Er werden wel twee studies gevonden waarbij onderzoek is gedaan bij een zogenaamd ‘community cohort’, mensen met of zonder geheugenklachten (Andrews, 2017; Verhaaren, 2013). Beide studies bevatten géén gevalideerde modellen. Het vertrouwen in een goede prestatie van deze modellen ten aanzien van de voorspellende waarde is echter zeer laag vanwege het ontbreken van zowel interne als externe validatie. Daardoor kunnen geen consequenties worden verbonden aan de uitkomsten van deze modellen.

Andrews (2017) beschrijft of de “Australian National University Alzheimer's Disease Risk Index” (ANU-ADRI) en een genetische risico score (GRS) op het risico op progressie naar Mild Cognitive Impairment (MCI) of dementie kon voorspellen (Andrews, 2017). Vanwege het ontbreken van zowel interne als externe validatie kan echter geen uitspraak worden gedaan over de voorspellende waarde van het model. Het cluster concludeert dan ook dat hier een kennislacune bestaat over of predictiemodellen die op basis van genetische en hereditaire informatie de ontwikkeling van dementie kunnen voorspellen bij patiënten met geheugenklachten.

Daarnaast werd een niet-gevalideerd model beschreven die de associatie tussen 11 dementie-gerelateerde genen en de voorspelling op het ontstaan van de ziekte van Alzheimer evalueert (Verhaaren, 2013). Het vertrouwen in de prestatie van deze modellen ten aanzien van de voorspellende waarde is echter zeer laag vanwege het ontbreken van zowel interne als externe validatie. Daardoor kunnen geen consequenties worden verbonden aan de uitkomsten van dit model. Echter geeft Verhaaren (2013) aan dat AUC toeneemt met 0.02 als model I (leeftijd, geslacht) wordt vergeleken met model III (leeftijd, geslacht, ApoE-ɛ4, GRS). Het cluster acht dit verschil niet klinisch relevant. Mogelijk impliceert dit dat genetische factoren een beperkt toegevoegde waarde hebben in het voorspellen van Alzheimer, en wellicht ook dementie.

Aanvullend hierop, breidde Andrews (2017) het cox proportional hazards model uit door Multi-State Models (MSMs). Om een complexer model van ziekteprogressie te evalueren, werden MSMs gebruikt om de associatie tussen de ANU-ADRI en GRS en progressie tussen cognitieve stoornissen te onderzoeken. MSMs maken het mogelijk om concurrerende risico's, progressie en herstel tussen stoornissen te modelleren. Ofwel, met MSMs kunnen meer ‘realistische’ scenario’s gemodelleerd worden van cognitieve achteruitgang. De MSMs die in deze analyse werden gebruikt, modelleerden cognitieve achteruitgang en cognitief herstel door veranderingen tussen CN- en MCI-toestanden mogelijk te maken. Ook deze aanvullende analyses laten zien dat de ANU-ADRI scores geassocieerd lijken met een hoger risico op het ontwikkelen van MCI en de GRS lijkt geassocieerd met een hoger risico op het ontwikkelen van dementie (zie tabel 3, inclusief interpretatie van resultaten). Dit is in overeenstemming met de eerdere analyses op basis van het cox proportional hazards model (zie tabel 1).

Tabel 3. Hazard ratios (95% CIs) van de ANU-ADRI en GRS bij cognitieve transitie, met behulp van Multi-State Models

	ANU-ADRI	GRS	Interpretatie
CN to MCI	1.07 (1.04 to 1.10)	1.05 (0.86 to 1.29)	Multi-State Modellen laten zien dat één unit-verandering in de ANU-ADRI, geassocieerd is met een 7% verhoogd risico op progressie van ‘cognitief normaal’ naar MCI. De GRS daarentegen was niet geassocieerd met de progressie van ‘cognitief normaal’ naar MCI.
CN to dementia	0.61 (0.33 to 1.13)	4.19 (1.72 to 10.2)	Een één unit-verandering in de GRS, gaat gepaard met een 419% verhoogd risico op progressie van ‘cognitief normaal’ naar dementie. De ANU-ADRI was echter niet geassocieerd met progressie van CN naar dementie.

Ongeveer 25% van de bevolking heeft minimaal een ApoE-ε4 allel en 2% is homozygoot (Gharbi-Meliani, 2021). Dit allel speelt een rol in het ontstaan van meerdere dementie oorzaken, zoals Alzheimer, vasculaire dementie en Lewy Body dementie. Zowel homozygoten als heterozygoten ApoE-ε4 hebben een verhoogde kans op dementie. Door toevoegen van meerdere genetische risicofactoren is het voorspellen van de kans op dementie mogelijk te verbeteren.

Dit wordt bevestigd door een recente genome-wide associatiestudie, met in totaal 111.326 klinisch gediagnosticeerde/'proxy' Alzheimer-gevallen en 677.663 controles (Bellenguez, 2022). Deze studie is gepubliceerd na het literatuuronderzoek (zoekdatum: 12 januari 2022). Middels cox-regressiemodellen werd de associatie tussen leeftijd, geslacht, het aantal ApoE-ε4- en ApoE-ε2-allelen en genetische hoofdcomponenten bepaald. In populatie-cohorten met klinisch gediagnosticeerde Alzheimer-gevallen, was de GRS geassocieerd met progressie naar Alzheimer (HR: 1.076, 95%CI 1.064 tot 1.088). Bij klinische MCI-patiënten, was de GRS ook geassocieerd met progressie naar Alzheimer (HR: 1.056 , 95%CI 1.040 tot 1.072). Met het toevoegen van nieuw geïdentificeerde genen aan de GRS score, nam de associatie toe (generieke populatie-cohorten: HR 1.052, 95%CI 1.037 tot 1.068; MCI-cohorten: 1.034, 95%CI 1.013 tot 1.055). Het voorspellende vermogen verbeterde door het toevoegen van nieuwe genetische varianten (Bellenguez, 2022). Gezien de zeer lage HR, acht het cluster de resultaten momenteel als niet klinisch relevant, maar toekomstige genome-wide associatiestudies zullen naar verwachting de Alzheimer (AD)-risicovoorspelling verder verbeteren.

Eerder is aangetoond dat zowel ApoE als de GRS de risico's van de ziekte van Alzheimer en dementie aanzienlijk kan beïnvloeden (van der Lee, 2018; Stocker, 2020; Ebenau, 2021). Een recente systematic review (Harrison, 2020) beoordeelde hoe de AD-PRS kan worden gebruikt om uitkomsten en fenotypes gerelateerd aan neurodegeneratie te bestuderen. Auteurs concluderen dat AD-PRS Alzheimer-gevallen kan onderscheiden van controles en dat PRS kan worden geassocieerd met cognitieve stoornissen. Het vermogen van AD-PRS om progressie van MCI naar Alzheimer te voorspellen, was minder duidelijk. Voor ApoE is hier geen twijfel over, schattingen van het absolute risico op MCI of dementie zijn redelijk consistent in populatie gebaseerde cohorten (Qian, 2017). De behoefte aan longitudinale cohortstudies om het vermogen van PRS om pathologie-specifieke ziekteactiviteit te voorspellen werd onderschreven door auteurs (Harrison, 2020).

Andrews (2019) evalueerde in een systematic review de associatie van niet-ApoE “late-onset Alzheimer’s disease” (LOAD)-risicoloci met cognitieve prestaties en achteruitgang, binnen de context van zowel cognitieve veroudering als een cognitief LOAD-fenotype. Ofwel, deze bevindingen ondersteunen een consistent verband tussen individueel ApoE LOAD-risico en cognitieve achteruitgang (Andrews, 2019).

Waarden en voorkeuren van patiënten (en evt. hun verzorgers)

De toegevoegde waarde van genetische informatie aan de voorspelling van het risico op het ontwikkelen van dementie is momenteel nog onvoldoende onderzocht. Zolang er geen medicatie en/of behandeling is tegen de ziekte, is het naar verwachting voor de meeste patiënten niet van belang om inzicht te hebben in genetische risicofactoren, alhoewel deze wens van patiënt tot patiënt kan variëren (Stites, 2022). Uiteraard kunnen belangen van patiënten breder gezien worden (denk bijvoorbeeld aan een hoog risico score welke zou kunnen leiden tot keuze voor geen nageslacht, zoals vaak bij Huntington).

Kosten (middelenbeslag)

Er zijn bij het cluster geen kosten-effectiviteitstudies bekend omtrent de inzet van genetische risicofactoren bij het bepalen van het risico op het ontwikkelen van dementie in individuele patiënten met beginnende geheugenklachten.

Aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie

Alleen bij subgroepen kan momenteel genetisch onderzoek overwogen worden bij patiënten met geheugenklachten door ziekte van Alzheimer. Dit betreft met name patiënten met dementie op jonge leeftijd, fronto-temporale dementie en patiënten met wittestofziekten (leukodystrofieën). Mogelijk komt er op basis van nieuwe studies in de toekomst specifieke medicatie beschikbaar voor patiënten met ziekte van Alzheimer en ApoE-ε4 (Abushakra, 2017), dan is mogelijk het screenen op ApoE-ε4 belangrijk met betrekking tot het inschatten op bijwerkingen (Barakos , 2022).

Rationale van de aanbeveling: weging van argumenten voor en tegen de interventies

Het cluster adviseert terughoudend te zijn met het inzetten van genetische risicofactoren bij het bepalen van het risico op dementie, in individuele patiënten met beginnende geheugenklachten. Tot op heden heeft het bepalen van risicogenen geen klinische consequenties. Hoewel bepaalde risicogenen duidelijk een verhoogd risico geven op het krijgen van Alzheimer (Scheltens, 2016), is op dit moment (wegens het uitblijven van gevolgen voor behandeling) terughoudendheid gewenst. Mogelijk komt er op basis van nieuwe toekomstige studies specifieke medicatie beschikbaar voor patiënten met de ziekte van Alzheimer en ApoE-ε4. Screenen op ApoE-ε4 kan dan mogelijk wel van meerwaarde zijn voor het inschatten van de kans op bijwerkingen (Barakos, 2022).

Onderbouwing

Achtergrond

Patiënten met (beginnende) geheugenklachten presenteren zich op een specialistische polikliniek veelal met de hulpvraag: heb ik dementie en zo ja, welke vorm van dementie heb ik dan? En indien er sprake is van Mild Cognitive Impairment (MCI): hoeveel kans is er dat ik dementie ga ontwikkelen? In de richtlijn staat dat een zorgverlener op basis van verschillende parameters (e.g. vragenlijsten, beeldvorming, biomarkers in het hersenvocht of bloed) een inschatting kan maken (NVKG, 2021). Het is reeds mogelijk dat een genetisch profiel op basis van bijvoorbeeld Apolipoproteïne E (ApoE) genotype en/of polygenic risk score (PRS) ook een belangrijke parameter is om mee te wegen in de inschatting of een patiënt dementie ontwikkelt (Fyfe, 2021; Seto, 2021).

Afgelopen jaren is er toenemende belangstelling voor de evaluatie van genetische risico scores voor verschillende oorzaken van dementie zoals de ziekte van Alzheimer en fronto-temporale dementie. De waarde van genetische en erfelijke risicofactoren in de predictie van cognitieve klachten is nog niet duidelijk. Door de onduidelijke waarde van genetische risicofactoren ontbreken in de dagelijkse praktijk standaarden wanneer een zorgverlener genetische screening moet uitvoeren.

Er bestaan vele verschillende oorzaken van dementie; de ziekte van Alzheimer is de meest voorkomende vorm van dementie (NVKG, 2021). Er zijn gegevens bekend dat dragerschap van het ApoE-ɛ4 allel een verhoogd risico geeft op het ontwikkelen van late onset Alzheimer (Scheltens, 2016). Echter biedt het ApoE-ɛ4 allel momenteel nog onvoldoende prognostische informatie en het is ook nog niet duidelijk of prognostische modellen hierin toegevoegde waarde hebben. Deze module evalueert de plaats van genetische risicofactoren in het algemeen in het risico op dementie, met de zoekvraag gefocust op de ziekte van Alzheimer bij mensen met geheugenklachten. Mono-genetische causale afwijkingen (zoals PSEN1, PSEN2, APP, SORL1) blijven bij deze module buiten beschouwing.

Conclusies

1. Calibration performance

No GRADE

No evidence was found regarding the calibration performance of validated prediction models in predicting the risk of developing Alzheimer's disease in patients having memory complaints who come for a consultation.

Sources: -

2. Discrimination performance

No GRADE

No evidence was found regarding the discriminative performance of validated prediction models in predicting the risk of developing Alzheimer's disease in patients having memory complaints who come for a consultation.

Sources: -

Samenvatting literatuur

Description of studies – unvalidated models

Andrews (2017) evaluated/validated a risk index comprising lifestyle, medical and demographic factors (Australian National University Alzheimer’s Disease Risk Index, ANU-ADRI), as well as a genetic risk score (GRS), for assessment of the risk of progression to mild cognitive impairment (MCI) or dementia. ANU-ADRI was computed on the basis of up to 11 predictive variables (age, sex, alcohol consumption, education, diabetes, depression, traumatic brain injury, smoking, social engagement, physical activity, cognitively stimulating activities, and BMI). GRS was constructed based on 25 single-nucleotide polymorphisms previously associated with Alzheimer’s disease (AD). The evaluation was performed in a community-based cohort of older adults (n=2078; Mean age ± SD: 63 years ± 1.5; F/M: 1009/1069; MCI: n=23, 1%; Dementia: 0, 0%). Patients were followed for an average of 9.6 years (after accounting for loss due to attrition) and a total of 13.9 years.

Authors compared the association of the ANU-ADRI-score, and GRS-score with time from normal cognition to mild cognitive impairment with cox proportional hazard models. Authors did not provide information on calibration performance, as data on the agreement between observed outcomes and predictions were not provided. The concordance index (c-index) was evaluated (discrimination performance).

Verhaaren (2013) studied the added value of a genetic Alzheimer’s disease (AD) risk score (based on all established risk genes) to the prediction of AD in nondemented people of a population-based cohort study (Rotterdam Study, n=5171, Mean age ± SD: 66.2 years ± 11.2; 56%F/44%M). The GRS was determined by adding the risk alleles per individual weighted by the reported effect sizes according to Bertram (2007). All people underwent cognitive testing, which was assessed with the following neuropsychological test battery: the MMSE, a 15-word verbal learning test, the Stroop Color and Word Test, the Letter-Digit Substitution Task, and a word fluency test (animal categories). Three logistic regression models predicting AD at 10 years of follow-up were reported:

age and sex;
age, sex, and ApoE-ɛ4 carriership; and
age, sex, ApoE-ɛ4 carriership, and the risk score.

Conform the PICO, the comparison between model 1 vs. 2 and model 1 vs. 3 provide information regarding the added value of genetic factors. The area under the curve was evaluated (discrimination).

Results – unvalidated models

Discrimination and calibration are both important characteristics in the evaluation of model performance. Discrimination refers to how well the model differentiates those at higher risk of having an event from those at lower risk. Discrimination is typically characterized using area under the curve (AUC) or a concordance index (c-index). Calibration or goodness of fit is reflecting the extent to which a model correctly estimates the absolute risk (i.e. if the values predicted by the model agree with the observed values).

1. Calibration performance

Not reported by Andrews (2017) and Verhaaren (2013), a ratio on Outcome / Expected is not provided. Andrews (2017) designed a cox proportional hazards model to investigate the association between the ANU-ADRI and a GRS and incident MCI/dementia. Table 1 shows that a higher ANU-ADRI (indicating greater risk) score was associated with an increased risk of progression to MCI/dementia. The GRS was not associated with progression to MCI/dementia.

2. Discrimination performance

Andrews (2017) calculated the concordance index (c-index) for the prediction of progression from cognitively normal to MCI/dementia. Both the ANU-ADRI and GRS had a limited predictive ability to predict the risk on MCI/dementia (see Table 1). These c-index values reflect poor discrimination between patients. The working group classified the discrimination performance of this model as not acceptable.

Table 1. Associations between the ANU-ADRI and GRS and cognitive impairment, by using Cox proportional hazards models

	MCI/dementia	Interpretation
HR (95% CI)*
ANU-ADRI	1.06 (1.03 to 1.09)	A unitary increase in the ANU-ADRI at baseline is associated with 6% increased hazards of transitioning from cognitively normal to MCI/dementia. Thus, a higher ANU-ADRI (indicating greater risk) score is associated with an increased risk of progression to MCI/dementia.
GRS	1.14 (0.98 to 1.33)	An increase in the GRS at baseline is not statistically significant associated with transitioning from cognitively normal to MCI/dementia. Thus, a change in GRS is not associated with progression to MCI/dementia.
C-index (SE)
ANU-ADRI	0.60 (0.05)	Although the ANU-ADRI is associated with the progression from cognitively normal to MCI, its predictive ability is limited.
GRS	0.53 (0.05)	The predictive ability of GRS on the progression from cognitively normal to MCI is very limited.

*The Hazard Ratio (HZ) does not provide information about calibration performance of the model, as the ratio Outcome / Expected is not provided. This HR is interpreted as a ratio of the ANU-ADRI score and progression to MCI/dementia.

Verhaaren (2013) reported that 359 out of 5507 (6.5%) persons developed Alzheimer disease after 10 years follow-up. Table 2 shows the area under the curve (AUC) of three reported models predicting Alzheimer disease. Model II and III have a slighlty better performance to predict of AD compared to a model I with age and sex alone. When GRS is added to a model including age, sex and ApoE-ɛ4 carriership, the AUC only increased only marginally by 0.02 point. The working group classified the discrimination performance of model II and II as acceptable. Herewith, it should be considered that the added value of GRS to age/sex could not be assessed based on these results. It could also be possible that ApoE-ɛ4 and GRS have a similar effect.

Table 2. Area under the curve at 10 years of follow-up for three different models

Three models	AUC (95% CI)
Model I (age, sex)	0.7934 (0.7728 to 0.8140)
Model II (age, sex, ApoE-ɛ4 carriership)	0.8148 (0.7959 to 0.8337)
Model III (age, sex, ApoE-ɛ4 carriership, GRS without ApoE)	0.8159 (0.7970 to 0.8348)

Level of evidence of the literature

1. Calibration performance

The level of evidence of the calibration performance was not assessed due to lack of studies including validated models.

2. Discrimination performance

The level of evidence of the discriminative performance was not assessed due to lack of studies including validated models.

Zoeken en selecteren

A systematic review of the literature was performed to answer the following question: What is the added value of genetics and hereditary information in the prediction to future development of Alzheimer's disease in patients with memory complaints?

P: patients having memory complaints who come for a consultation

I: prediction model to predict Alzheimer's disease based on (a combination of): polygenic risk score (PRS), positive family history, age of onset dementia in family, Apolipoprotein E (ApoE)

C: a prediction model without genetic information and/or polygenic risk score (PRS),

O: model performance (calibration parameters like goodness to fit, or discrimination parameters like area under the curve or predictive value)

T: presence of Alzheimer’s disease after consultation

S: consultation for memory complaints in the second-line healthcare

Relevant outcome measures

The guideline development group considered discrimination parameters (such as area under curve) as a critical outcome measure for decision making; and calibration parameters as important outcome measures for decision making.

The working group defined the performance of the included models as follows:

0.7≤ AUC <0.8: acceptable
0.8≤ AUC <0.9: excellent
AUC≥ 0.9: outstanding

Given the variety in methods regarding calibration and discrimination parameters, the cluster did not a priori define the minimal clinically (patient) important difference for model performance. The differences between the models were evaluated by the working group after data extraction.

Prognostic research: Study design and hierarchy

When reviewing literature, there is a hierarchy in quality of individual studies. Preferably, a model is evaluated in a clinical trial to decide whether to use it to inform a patient whether they are at risk for Alzheimer's disease. Unfortunately, these studies are very rare. If not available, studies in which prediction models are developed and validated in other samples of the target population (external validation) are preferred because these results are more reliable. Most samples do not completely reflect the characteristics of the total population, resulting in deviated associations, possibly having consequences for conclusions. Studies validating prediction models internally (e.g. bootstrapping or cross validation) can be used to answer the first research question as well, but downgrading the level of evidence is obvious due to risk of bias and/or indirectness, as it is not clear whether such models will perform sufficiently in target populations. The confidence in the results of unvalidated prediction models is very low. Therefore, such models will not be graded. This is also applicable for association models. The risk factors identified from such models can be used to inform patients about general elevated risk on Alzheimer’s disease, however they are less suitable to be used in clinical decision making.

Search and select (Methods)

The databases Medline (via OVID) and Embase (via Embase.com) were searched with relevant search terms until 12 January 2022. The detailed search strategy is depicted under the tab Methods. The systematic literature search resulted in 321 hits. Studies were selected based on the following criteria:

Systematic review (searched in at least two databases, and detailed search strategy, risk of bias assessment and results of individual studies available), randomized controlled trial, or observational study (cohort study) used for model development and validation or model validation alone;
Studies that compared a prediction model (conform the PICO; including genetic information) to a prediction model without genetic information and/or polygenic risk score (PRS);
Full-text English language publication;
Patients aged ≥18 years, having memory complaints and coming for consultation.

Initially, 164 studies were selected based on title and abstract screening. After reading the full text, 161 studies were excluded (see the table with reasons for exclusion under the tab Methods), and two studies were included. None of these two studies reported internally or externally validated models, thus these studies (Andrews, 2017; Verhaaren, 2013) were not included in evidence and risk of bias tables and were not graded, as the reported models were not validated.

Results

Important study characteristics and results from two studies (Andrews, 2017; Verhaaren, 2013) are summarized in the evidence tables. Results of both studies (Andrews, 2017; Verhaaren, 2013) were not included in the risk of bias table and could not be graded, as the reported models were not validated.

Referenties

Abushakra S, Porsteinsson A, Scheltens P, Sadowsky C, Vellas B, Cummings J, Gauthier S, Hey JA, Power A, Wang P, Shen L, Tolar M. Clinical Effects of Tramiprosate in APOE4/4 Homozygous Patients with Mild Alzheimer's Disease Suggest Disease Modification Potential. J Prev Alzheimers Dis. 2017;4(3):149-156. doi: 10.14283/jpad.2017.26. PMID: 29182706.
Alba AC, Agoritsas T, Walsh M, Hanna S, Iorio A, Devereaux PJ, McGinn T, Guyatt G. Discrimination and Calibration of Clinical Prediction Models: Users' Guides to the Medical Literature. JAMA. 2017 Oct 10;318(14):1377-1384. doi: 10.1001/jama.2017.12126. PMID: 29049590.
Andrews SJ, Eramudugolla R, Velez JI, Cherbuin N, Easteal S, Anstey KJ. Validating the role of the Australian National University Alzheimer's Disease Risk Index (ANU-ADRI) and a genetic risk score in progression to cognitive impairment in a population-based cohort of older adults followed for 12 years. Alzheimers Res Ther. 2017 Mar 4;9(1):16. doi: 10.1186/s13195-017-0240-3. PMID: 28259165; PMCID: PMC5336661.
Andrews SJ, McFall GP, Booth A, Dixon RA, Anstey KJ. Association of Alzheimer's Disease Genetic Risk Loci with Cognitive Performance and Decline: A Systematic Review. J Alzheimers Dis. 2019;69(4):1109-1136. doi: 10.3233/JAD-190342. PMID: 31156182.
Anstey KJ, Cherbuin N, Herath PM, Qiu C, Kuller LH, Lopez OL, Wilson RS, Fratiglioni L. A self-report risk index to predict occurrence of dementia in three independent cohorts of older adults: the ANU-ADRI. PLoS One. 2014 Jan 23;9(1):e86141. doi: 10.1371/journal.pone.0086141. PMID: 24465922; PMCID: PMC3900468.
Barakos J, Purcell D, Suhy J, Chalkias S, Burkett P, Marsica Grassi C, Castrillo-Viguera C, Rubino I, Vijverberg E. Detection and Management of Amyloid-Related Imaging Abnormalities in Patients with Alzheimer's Disease Treated with Anti-Amyloid Beta Therapy. J Prev Alzheimers Dis. 2022;9(2):211-220. doi: 10.14283/jpad.2022.21. PMID: 35542992.
Bellenguez C, Küçükali F, Jansen IE, et al. New insights into the genetic etiology of Alzheimer's disease and related dementias. Nat Genet. 2022 Apr;54(4):412-436. doi: 10.1038/s41588-022-01024-z. Epub 2022 Apr 4. PMID: 35379992; PMCID: PMC9005347.
Bertram L, McQueen MB, Mullin K, Blacker D, Tanzi RE (2007): Systematic meta-analyses of Alzheimer disease genetic association studies: The AlzGene database. Nat Genet 39:1723.
CBG, 2021. College ter Beoordeling van Geneesmiddelen (CBG) Nieuwsbericht Aanvraag Alzheimermedicijn geweigerd door gebrek aan effectiviteit. Nieuwsbericht: 17-12-2021. Link: https://www.cbg-meb.nl/actueel/nieuws/2021/12/17/aanvraag-alzheimermedicijn-geweigerd-door-gebrek-aan-effectiviteit
Cummings J, Rabinovici GD, Atri A, Aisen P, Apostolova LG, Hendrix S, Sabbagh M, Selkoe D, Weiner M, Salloway S. Aducanumab: Appropriate Use Recommendations Update. J Prev Alzheimers Dis. 2022;9(2):221-230. doi: 10.14283/jpad.2022.34. PMID: 35542993; PMCID: PMC9169517.
Ebenau JL, van der Lee SJ, Hulsman M, Tesi N, Jansen IE, Verberk IMW, van Leeuwenstijn M, Teunissen CE, Barkhof F, Prins ND, Scheltens P, Holstege H, van Berckel BNM, van der Flier WM. Risk of dementia in APOE ?4 carriers is mitigated by a polygenic risk score. Alzheimers Dement (Amst). 2021 Sep 14;13(1):e12229. doi: 10.1002/dad2.12229. PMID: 34541285; PMCID: PMC8438688.
Gharbi-Meliani A, Dugravot A, Sabia S, Regy M, Fayosse A, Schnitzler A, Kivimäki M, Singh-Manoux A, Dumurgier J. The association of APOE ?4 with cognitive function over the adult life course and incidence of dementia: 20?years follow-up of the Whitehall II study. Alzheimers Res Ther. 2021 Jan 4;13(1):5. doi: 10.1186/s13195-020-00740-0. PMID: 33397450; PMCID: PMC7784268.
Fyfe I. Genetic insights into dementia disorders. Nat Rev Neurol. 2021 Apr;17(4):193. doi: 10.1038/s41582-021-00478-9. PMID: 33649530.
Harrison JR, Mistry S, Muskett N, Escott-Price V. From Polygenic Scores to Precision Medicine in Alzheimer's Disease: A Systematic Review. J Alzheimers Dis. 2020;74(4):1271-1283. doi: 10.3233/JAD-191233. PMID: 32250305; PMCID: PMC7242840.
Hosmer DW, Hosmer T, Le Cessie S, Lemeshow S. A comparison of goodness-of-fit tests for the logistic regression model. Stat Med. 1997 May 15;16(9):965-80. doi: 10.1002/(sici)1097-0258(19970515)16:9<965::aid-sim509>3.0.co;2-o. PMID: 9160492.
NVKG, 2021. Richtlijn Dementie. Beoordeeld: 27-01-2021. Link: https://richtlijnendatabase.nl/richtlijn/dementie/startpagina_-_dementie.html
Qian J, Wolters FJ, Beiser A, Haan M, Ikram MA, Karlawish J, Langbaum JB, Neuhaus JM, Reiman EM, Roberts JS, Seshadri S, Tariot PN, Woods BM, Betensky RA, Blacker D. APOE-related risk of mild cognitive impairment and dementia for prevention trials: An analysis of four cohorts. PLoS Med. 2017 Mar 21;14(3):e1002254. doi: 10.1371/journal.pmed.1002254. PMID: 28323826; PMCID: PMC5360223.
Scheltens P, Blennow K, Breteler MM, de Strooper B, Frisoni GB, Salloway S, Van der Flier WM. Alzheimer's disease. Lancet. 2016 Jul 30;388(10043):505-17. doi: 10.1016/S0140-6736(15)01124-1. Epub 2016 Feb 24. PMID: 26921134.
Seto et al. Protective genes and pathways in Alzheimers disease: moving towards precision interventions. BMC Molecular Neurodegeneration (2021) 16:29. doi: 10.1186/s13024-021-00452-5
Stites SD, Vogt NM, Blacker D, Rumbaugh M, Parker MW; Advisory Group on Risk Evidence Education for Dementia (AGREED). Patients asking about APOE gene test results? Here's what to tell them. J Fam Pract. 2022 May;71(4):E1-E7. doi: 10.12788/jfp.0397. PMID: 35730709.
Stocker H, Perna L, Weigl K, Möllers T, Schöttker B, Thomsen H, Holleczek B, Rujescu D, Brenner H. Prediction of clinical diagnosis of Alzheimer's disease, vascular, mixed, and all-cause dementia by a polygenic risk score and APOE status in a community-based cohort prospectively followed over 17 years. Mol Psychiatry. 2021 Oct;26(10):5812-5822. doi: 10.1038/s41380-020-0764-y. Epub 2020 May 13. Erratum in: Mol Psychiatry. 2021 Oct 1;: PMID: 32404947; PMCID: PMC8758470.
van der Lee SJ, Wolters FJ, Ikram MK, Hofman A, Ikram MA, Amin N, van Duijn CM. The effect of APOE and other common genetic variants on the onset of Alzheimer's disease and dementia: a community-based cohort study. Lancet Neurol. 2018 May;17(5):434-444. doi: 10.1016/S1474-4422(18)30053-X. Epub 2018 Mar 16. Erratum in: Lancet Neurol. 2018 Apr 25;: PMID: 29555425.
Verhaaren BF, Vernooij MW, Koudstaal PJ, Uitterlinden AG, van Duijn CM, Hofman A, Breteler MM, Ikram MA. Alzheimer's disease genes and cognition in the nondemented general population. Biol Psychiatry. 2013 Mar 1;73(5):429-34. doi: 10.1016/j.biopsych.2012.04.009. Epub 2012 May 15. PMID: 22592056.

Evidence tabellen

Evidence table for prediction modelling studies (based on CHARMS checklist)

Study reference

Study characteristics

Patient characteristics

Candidate predictors

Model development, performance and evaluation

Outcome measures and results

Comments

Interpretation of model

Andrews, 2017 (not validated)

Source of data¹ and date: PATH project,

a longitudinal, population-based study of health and

well-being in adults.

Setting/ number of centres and country: Community-dwelling adults from Canberra or Queanbeyan (Australia) whom participated in the Personality and Total Health (PATH) Through Life project. In this study, data from the 60+ cohort was included (n=2551).

Funding and conflicts of interest: No.

Recruitment method²: See Anstey (2011). PATH: is based on three cohorts (birth years 1975–79, 1956–60 and 1937–41). At the start of the study, these cohorts were aged 20–24y, 40–44y, and 60–64y. By the end of 2010, 3 waves of data were collected for all three cohorts with 4-year intervals between interviews.

Inclusion criteria: See Anstey (2011). Sample was drawn from the electoral rolls of three federal electorates that make up the ACT and the electorate containing Queanbeyan. All Australian citizens aged ≥18 years are required by law to be enrolled.

Exclusion criteria: If ethnicity was not Caucasian (n=107), self-reported history of stroke, transient ischemic attack, epilepsy, brain tumours or brain infection (n=381).

Treatment received? N.A.

Participants:

Wave 1 N= 2078; Mean age±SD: 63±1.5; Female sex, n (%): 1009 (48.5); MCI: 23 (1.1); Dementia: 0 (0); MCI-TB: 384 (18.4)

Wave 2 N= 1798; Mean age±SD: 67±1.5; Female sex, n (%): 870 (48.3); MCI: 28 (1.6); Dementia: 0 (0); MCI-TB: 373 (20.7)

Wave 3 N= 1596; Mean age±SD: 71±1.5; Female sex, n (%): 775 (48.6); MCI: 35 (2.2); Dementia: 7 (0.44); MCI-TB: 347 (21.7)

Wave 4 N= 1337; Mean age±SD: 75±1.5; Female sex, n (%): 651 (48.7); MCI: 103 (7.7); Dementia: 37 (2.7); MCI-TB: 261 (19.5)

Describe candidate predictors³ and method and timing of measurement:

* ANU-ADRI can be computed on the basis of up to 15 predictive variables, 11 of which are available in PATH:

age, sex, alcohol consumption, education, diabetes, depression, traumatic brain injury, smoking,

social engagement, physical

activity, cognitively stimulating activities, and BMI. In PATH no data were available on cholesterol, fish intake, and pesticide exposure.

* Values for predictive variables included in ANU-ADRI for PATH were selected from baseline measurements or the first occasion on which the variables were measured.

Number of participants with any missing value⁴?

n=240 (missing genetic data).

How were missing data handled⁵?

Imputation. Missing values that were not attributable to attrition for the predictive variables used in the construction of the ANU-ADRI and the MCI-TB were imputed. This left n=2078 available for analysis.

Development

Modelling method⁶:

Cox proportional hazards models

Performance

Calibration measures⁷ and 95%CI: Association; HR

Discrimination measures⁸ and 95%CI: C-statistic

Classification measures⁹: N.R.

Evaluation

Method for testing model performance¹⁰: external

Type of outcome: combined

Definition and method for measurement of outcome: Participants were assessed for clinically diagnosed MCI and dementia as well as psychometric test-based MCI (MCI-TB) at 12 years of follow-up.

Endpoint or duration of follow-up: 12 years

Number of events/outcomes:

RESULTS

Multivariable model¹¹:

A higher ANU-ADRI (= greater risk) score was associated with an increased risk of progression to both MCI/Dementia and MCI-TB.

Cox proportional hazards models:

ANU-ADRI, HR (95% CI)

*MCI/Dementia: 1.06 (1.03–1.09) *MCI-TB: 1.04 (1.02–1.50)

GRS, HR (95% CI)

*MCI/Dementia: 1.14 (0.98–1.33)

*MCI-TB: 1.04 (0.96–1.12)

ANU-ADRI, c-index (SE)

*MCI/Dementia: 0.60 (0.05)

*MCI-TB: 0.56 (0.02)

GRS, c-index (SE)

*MCI/Dementia: 0.53 (0.05)

*MCI-TB: 0.51 (0.02)

Multi-state models of transitions (MSMs)

ANU-ADRI, HR (95% CI)

CN to MCI: 1.07 (1.04–1.10)*

CN to dementia 0.61 (0.33–1.13)

GRS, HR (95% CI)

CN to MCI: 1.05 (0.86–1.29)

CN to dementia: 4.19 (1.72–10.2)^

*A higher ANU-ADRI score was associated with an increased risk of transitioning from CN to MCI.

^GRS was associated with an increased risk of transitioning from CN to dementia.

Interpretation: exploratory, i.e. more research needed.

Generalizability?

* Relatively high level of education of the PATH cohort.

* PATH cohort is predominately Caucasian, potentially limiting the generalisability. Other ethnicities and biomarkers of AD were not available.

*Article does not report the exact model.

Authors’ conclusion:

* Higher ANU-ADRI scores are associated with increased

risk of progressing from CN to MCI.

* GRS comprising the main AD genes was associated with the

development of dementia but was not associated with the

risk of developing MCI.

Verhaaren, 2013 (not validated)

Source of data¹ and date: population-based Rotterdam Study

Setting/ number of centres and country: For investigating prediction of AD, 5507 participants

from RS-I were used.

Funding and conflicts of interest: No.

Recruitment method²:

The current study is based on participants from RS-I-5, RS-II-2,

and RS-III. Thus, all participants from the Rotterdam Study who had examinations between 2004 and 2011. In total, 1366 nondemented

participants from RS-I-5, 1737 nondemented participants

from RS-II-2, and 2068 nondemented participants from RS-III had

good genotyping and cognition data.

Inclusion criteria: The original study population (RS-I) consisted of 7983 people in the general population; they were aged 55 years and older and all

residents of the Ommoord area, a suburb of Rotterdam.

Exclusion criteria: All people that were demented at baseline. For investigating prediction of AD, we used 5507 participants from RS-I that were nondemented at baseline in 1990 and were followed for the development of AD until 2000.

Treatment received? N.A.

Participants: N=5171; Mean age ± SD: 66.2 ± 11.2; Female sex: 56.4%; Primary education only: 12.8%

Describe candidate predictors³ and method and timing of measurement:

Relationship between the GRS and the compound scores of cognitive function was assessed by using linear regression models, adjusted for age, sex,

level of education, and cohort.

Authors genotyped ApoE-ɛ4 and SNPs from genes CLU, PICALM, BIN1, CR1, ABCA7, MS4A6A, MS4A4E, CD2AP, EPHA1, and CD33. They constructed a GRS by adding the risk alleles per individual weighted by the reported effect sizes.

Number of participants with any missing value⁴? N.R.

How were missing data handled⁵? N.R.

Development

Modelling method⁶:

Cox proportional hazards models

Performance

Calibration measures⁷ and 95%CI: N.R.

Discrimination measures⁸ and 95%CI: AUC

Classification measures⁹: N.R.

Evaluation

Method for testing model performance¹⁰: Unvalidated model.

Type of outcome: combined

Definition and method for measurement of outcome: diagnosis of Alzheimer disease

Endpoint or duration of follow-up: 10 years

Number of events/outcomes:

RESULTS

Multivariable model¹¹:

Associations between GRS and Global Cognition (all ages, n=5171)*

GRS (incl ApoE): -0.03 (-0.05 to -0.01)

GRS (excl ApoE): -0.02 (-0.03 to 0.00)

*Values are differences in Z scores of cognition (95%CI) per SD increase of GRS (adjusted for age, sex, level of education, cohort).

Interpretation: exploratory, i.e. more research needed.

Generalizability?

* Absence of longitudinal assessment of cognitive performance; no information on cognitive decline.

* Nondemented persons with a high GRS may not have participated because they already

had subclinical AD.

* The RS-I cohort used for prediction of AD was also among the discovery cohorts of the AD genes. However, removal of any potential bias would only even further decrease the predictive accuracy of these genes.

Authors’ conclusion:

A marginal joint effect was found

of established AD genes on memory independent from ApoE.

These genes, although associated with AD, jointly only marginally improve prediction of AD.

¹Cohort, case-control, randomised trial participants, registry data

² Consecutive participants?

³ Or describe number and type of candidate predictors, e.g. demographics, patient history, physical examination, additional testing, disease characteristics.

⁴Include predictors and outcome

⁵Complete-case analysis, imputation, other method

⁶Logistic, survival, neural networks, machine learning technique

⁷ Calibration plot, calibration slope, Hosmer-Lemeshow test

⁸ C-statistic, D-statistic, log-rank

⁹ Sensitivity, specificity, predictive values, net reclassification improvement and a priori cut points

¹⁰ Development dataset only (internal) or separate external validation

¹¹Including predictor weights or regression coefficients, intercept, baseline survival, model performance measures

¹² E.g. sum score, nomogram, score chart, predictions of specific risk subgroups

Verantwoording

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld : 01-10-2023

Laatst geautoriseerd : 01-10-2023

Geplande herbeoordeling : 01-10-2028

Initiatief en autorisatie

Initiatief:

Cluster Cognitieve stoornissen en dementie

Geautoriseerd door:

Nederlandse Internisten Vereniging
Nederlandse Vereniging voor Klinische Geriatrie
Nederlandse Vereniging voor Neurologie
Alzheimer Nederland

Algemene gegevens

De ontwikkeling van deze richtlijnmodule werd ondersteund door het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten (www.demedischspecialist.nl/kennisinstituut) en werd gefinancierd uit de Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS). De financier heeft geen enkele invloed gehad op de inhoud van de richtlijnmodule.

Samenstelling werkgroep

Samenstelling cluster

Voor het ontwikkelen van de richtlijnmodules is in 2021 een multidisciplinair cluster ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen en partijen (zie hiervoor de Samenstelling van het cluster) die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met dementie en delier.

Per geprioriteerde module wordt door het cluster bekeken welke expertise gewenst is bij de uitwerking en wordt gezamenlijk een verdeling gemaakt in mate van betrokkenheid van clusterleden. Alle clusterexpertiseleden die direct betrokken waren bij de modules, staan hieronder per module vermeld. Tijdens de richtlijnontwikkeling lezen alle clusterleden kritisch mee.

Clusterstuurgroep

Dhr. prof. dr. M.G.M. (Marcel) Olde Rikkert (voorzitter), klinisch geriater, Radboudumc, Nijmegen; NVKG
Dhr. prof. dr. A.R. (Tony) Absalom, anesthesioloog, Universitair Medisch Centrum Groningen, Groningen; NVA
Dhr. dr. J.H.J.M. (Jeroen) de Bresser, radioloog, Leids Universitair Medisch Centrum, Leiden, Leiden; NVvR
Mevr. J.L.M. (Josephine) Lambregts, patiëntvertegenwoordiger; Alzheimer Nederland
Mevr. dr. I.K. (Indrag) Lampe, psychiater, OLVG, Amsterdam; NVvP
Mevr. prof. dr. B.C. (Barbara) van Munster, internist, Universitair Medisch Centrum Groningen, Groningen; NIV
Dhr. prof. dr. E. (Edo) Richard, neuroloog, Radboudumc, Nijmegen; NVN
Mevr. prof. dr. Ir. C. (Charlotte) Teunissen, klinisch chemicus, AmsterdamUMC, Amsterdam; NVKC
Mevr. drs. S. (Simone) Verhaar, klinisch geriater, Catharina Ziekenhuis, Eindhoven; NVKG
Dhr. dr. A.M.J.S. (Ton) Vervest, orthopedisch chirurg, Tergooi MC, Hilversum; NOV

Betrokken clusterexpertiseleden

Richtlijn Dementie: Module 1 ‘Screening op dementie/cognitieve stoornissen in het ziekenhuis’

Mevr. dr. T.R. (Rikje) Ruiter, internist, Maasstad Ziekenhuis, Rotterdam; NIV
Mevr. dr. P.E. (Petra) Spies, klinisch geriater, Gelre ziekenhuizen, Apeldoorn/Zutphen; NVKG

Richtlijn Dementie: Module 2 ‘Preventie cognitieve achteruitgang en dementie’

Dhr. dr. J.A.H.R. (Jurgen) Claassen, klinisch geriater, Radboudumc, Nijmegen; NVKG
Mevr. dr. M.E.A. (Marlise) van Eersel, internist, Universitair Medisch Centrum Groningen, Groningen; NIV
Mevr. dr. N. (Niki) Schoonenboom, neuroloog, Spaarne Gasthuis, Haarlem/Hoofdorp, NVN

Richtlijn Dementie: Module 3 ‘Genetische risicofactoren’

Dhr. dr. P.L.J. (Paul) Dautzenberg, klinisch geriater, Jeroen Bosch Ziekenhuis, 's-Hertogenbosch; NVKG
Dhr. dr. E.G.B. (Jort) Vijverberg, neuroloog, AmsterdamUMC, Amsterdam, NVN
Mevr. dr. M.A. (Marjolein) Wijngaarden, internist, Leids Universitair Medisch Centrum, Leiden, Leiden; NIV

Richtlijn Dementie:
Module 4 ‘Diagnostiek van dementie bij personen met een verstandelijke beperking’

Mevr. dr. R.L. (Rozemarijn) van Bruchem-van Visser, internist, ErasmusMC, Rotterdam; NIV
Mevr. dr. A.M. (Agnies) van Eeghen, arts Verstandelijk Gehandicapten, AmsterdamUMC, Amsterdam en ’s Heeren Loo; NVAVG
Dhr. dr. R.B. (Rients) Huitema, klinisch neuropsycholoog, Universitair Medisch Centrum Groningen, Groningen; NIP
Mevr. dr. M. (Marieke) Perry, huisarts/onderzoeker, Radboudumc, Nijmegen; NHG
Mevr. drs. M.M.E. (Marlies) Sleegers-Kerkenaar, klinisch geriater, Catharina Ziekenhuis, Eindhoven; NVKG
Mevr. drs. V.C.J. (Vera) van Stek-Smits, klinisch neuropsycholoog, Basalt Revalidatie HMC Westeinde, Den Haag; NIP

Richtlijn Delier bij volwassenen en ouderen:
Module 5 ‘Preventief staken van middelen met anticholinerge werking bij risico delier’

Mevr. drs. L. (Lieke) Mitrov, ziekenhuisapotheker, Maasstad Ziekenhuis, Rotterdam; NVZA
Dhr. dr. J.A.H.R. (Jurgen) Claassen, klinisch geriater, Radboudumc, Nijmegen; NVKG
Dhr. dr. P.L.J. (Paul) Dautzenberg, klinisch geriater, Jeroen Bosch Ziekenhuis, 's-Hertogenbosch; NVKG

Belangenverklaringen

De Code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle clusterleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement) hebben gehad. Gedurende de ontwikkeling of herziening van een module worden wijzigingen in belangen aan de voorzitter doorgegeven. De belangenverklaring wordt opnieuw bevestigd tijdens de commentaarfase.

Een overzicht van de belangen van de clusterleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.

Clusterstuurgroep

Clusterlid	Functie	Nevenfuncties	Gemelde belangen	Ondernomen actie
Olde Rikkert*	Hoogleraar Geriatrie, Radboudumc, Nijmegen	Hoofdredacteur Nederlands Tijdschrift voor Geneeskunde	Geen; uitsluitend ZonMw gefinancierd onderzoek dat overheidsbelang centraal stelt. Sinds 2017 geen farma-onderzoek meer.	Geen restrictie
*Absalom*	Hoogleraar Anesthesiologie, UMCG, Groningen	Consultancy werkzaamheden (betaald, alle betalingen aan UMCG) 1. Editor bij British Journal of Anaesthesia (van sept 2011 t/m jan 2022). Sinds sept 2022 “trustee” met portfolio “financial director” van de BJA Charitable Company. Geen invloed op het wetenschappelijk beleid; maar vaak reviewer van farmacologische artikelen (betaald). 2. Actieve consultancy werk en PI-schap bij Philips – geïnitieerd pijn-project. Geen conflict m.b.t. dementie/ MCI/ delier. Consultancy advice/medical advisory board – about a proposed pain monitor for intra-operative use Unrestricted research grant for conduct of a planned study to acquire data needed for development of such a monitor. This study is about to start, and so this relationship cannot be suspended or ended. 3. Vorig consultancy werk voor Orion (> 5 jaar geleden). Consultancy advice (dexmedetomidine). 4. Vorig consultancy werk voor Ever Pharma (m.b.t. dexmedetomidine). 5. Vorige consultancy werk voor Ever Pharma en PAION (m.b.t. potentiële aankoop van een generische medicaties, en/of indicatie stellingen) van medicaties met geen link met dementie/MCI/delier. 6. Consultancy werk voor Becton Dickinson (Eysins, Switzerland) en Terumo (Tokyo, Japan) – technische advies over spuitpompen. Niet gerelateerd aan dementie/ MCI/ delier. 7. Vorig consultancy werk voor Janssen (Beerse, Belgium) over esketamine gebruik voor depressie. Niet gerelateerd aan dementie/MCI/delier; en niet meer actief.	Extern gefinancierd onderzoeken, maar financier heeft geen belangen bij de richtlijn. * Rigel Pharmaceuticals (San Francisco, USA) (PAST) Sponsor-initiated phase 1 research, for which I was the PI (for an IRAK1 and IRAK4 inhibitor intended for use in auto-immune disorders). * The Medicines Company (Parsippany, NJ, USA)(PAST) Sponsor-initiated phase 1 research, consultancy advice/medical advisory board – relating to an etomidate analogue – no longer in development.	Geen restricties, omdat adviseurswerk niet gerelateerd is aan de afbakening van het cluster
*Bresser*	- Neuroradioloog - Hoofd neuroradiologie/hoofd-hals radiologie - Wetenschappelijk onderzoeker 1.0fte, LUMC, Leiden	Geen	Mijn onderzoek wordt mede gesponsord door Alzheimer Nederland. Deze financier heeft geen belang bij bepaalde uitkomsten van de richtlijn.	Geen restrictie
*Lambregts*	Medewerker belangenbehartiging bij Alzheimer Nederland	Geen	Geen	Geen restrictie
*Lampe*	Psychiater, OLVG Ziekenhuis, Amsterdam	Geen	Geen	Geen restrictie
*Richard*	Neuroloog (1.0fte) Radboudumc, Nijmegen	- Neuroloog-onderzoeker AmsterdamUMC, locatie AMC, gastvrijheidsaanstelling. - Permanent lid Scientific Advisory Group (SAG) Neurology, European Medicines Agency (EMA) (onbetaald)	Geen, uitsluitend onderzoek financiering van non-profit instellingen (e.g. ZonMw, Europese Commissie).	Geen restrictie
*Teunissen*	Hoofd Neurochemisch laboratorium, Afdeling Klinische Chemie, AmsterdamUMC, lokatie VUmc, Amsterdam	Adviseur voor educatief blad: Mednet Neurologie (betaald). Associate editor van wetenschappelijk tijdschrift Alzheimer's Research & Therapy (kleine vergoeding per behandeld artikel). Ad hoc adviseurschap over de implementatie van liquor tests voor de ziekte van Alzheimer voor Roche. Ofwel, ervaringen wat betreft implementatie delen met derden die de tests van Roche gaan implementeren, of feedback geven op nieuwe productversies van Roche. Alle betalingen zijn aan het AmsterdamUMC.	Onderzoeksubsidies zijn ontvangen van European Commission (Marie Curie International Training Network, JPND), Health Holland, ZonMW, Alzheimer Drug Discovery Foundation, The Selfridges Group Foundation, Alzheimer Netherlands, Alzheimer Association. Wetenschappelijke samenwerking met ADxNeurosciences, Olink, Quanterix, Roche in kader van o.a. Marie Curie subsidie. Het Neurochemisch laboratorium doet contractresearch voor AxonNeurosciences, Brainstorm Therapeutics, Celgene, EIP Pharma, Eisai, Roche, Toyama, Vivoryon.	Geen restrictie
*Van Munster*	* Hoogleraar Interne Geneeskunde, Ouderengeneeskunde/Geriatrie, UMCG, Groningen. *Plaatsvervangend opleider Geriatrie, UMCG, Groningen.	- 2020 – heden Voorzitter Alzheimer Centrum Groningen * 2020 - heden Afgevaardigde NIV DHFA * 2020 - heden Board member ‘European Academy of Medicine of Ageing’ * 2019 - heden Expertgroep ‘Aging Academy' * 2016 - heden Voorzitter (2019 lid) werkgroep kwaliteit en richtlijnen, kerngroep ouderengeneeskunde * 2016 - heden Redacteur 'Tijdschrift gerontologie en geriatrie' * 2017 - heden Lid platform kwaliteit NIV namens kerngroep ouderengeneeskunde * 2015 - heden Lid werkgroep wetenschap Nederlandse Vereniging Klinische Geriatrie * 2015 - heden Member Multimorbidity Working Group, Guideline International Network (alle functies zijn onbetaald)	2022 ZONMw: Young Onset Dementia- INCLUDED: Advance care planning. 2022 ZEGG/ZONMw: "The impact of a comprehensive geriatric assessment including advance care planning in acutely hospitalized frail patients with cognitive disorders: the GOAL study" 2021 Innovatiesubsidie ONO: ‘Regieondersteuning bij multimorbiditeit’ ABOARD (medeaanvrager); Wetenschapsfonds Gelre Ziekenhuizen: ‘Esophagogastric Cancer in the elderly patient’ * 2020 Wetenschapsfonds Gelre Ziekenhuizen: ‘Perioperatieve mobiliteit’; Hersenstichting ‘No guts no glory’ (medeaanvrager); ZonMw Wetenschap voor de praktijk: ‘Eigen huis als polikliniek: de ervaren kwaliteit van beeldbel zorg bij kwetsbare ouderen met multi-morbiditeit en hun families’; Methodiekontwikkeling geïntegreerd Richtlijn gebruik bij Multimorbiditeit. 2019 Wetenschapsfonds Gelre Ziekenhuizen: ‘Gezondheidsvaardigheden van patiënten met multimorbiditeit en meerdere betrokken behandelaars in het ziekenhuis’; Wetenschapsfonds Gelre Ziekenhuizen: 'PREsurgery Thoughts’. Ik ben PI tenzij anders vermeld.	Geen restrictie
*Verhaar*	Klinisch geriater, Catharina Ziekenhuis Eindhoven	Lid richtlijnen commissie NVKG (onbetaald)	Onderzoeksubsidies zijn ontvangen van European Commission (Marie Curie International Training Network, JPND), Health Holland, ZonMW, Alzheimer Drug Discovery Foundation, The Selfridges Group Foundation, Alzheimer Netherlands, Alzheimer Association.	Geen restrictie
*Vervest*	Orthopedisch chirurg, Tergooi MC, Hilversum	Lid regionaal tuchtcollege van de gezondheidszorg Den Haag Voorzitter COC Tergooi (onbetaald)	Geen	Geen restrictie

Clusterexpertisegroep

Clusterlid	Functie	Nevenfuncties	Gemelde belangen	Ondernomen actie
*Appelman*	Neuroradioloog, Universitair Medisch Centrum Groningen	Geen	Geen	Geen restricties
*Berckel*	Nucleair geneeskundige Amsterdam UMC	Alleen betaling aan instituut. Geen directe betaling.	Onderzoeksprojecten van Bart van Berckel ontvingen subsidie van EU-FP7, CTMM, ZonMw, NWO en Alzheimer Nederland. BvB heeft contract research uitgevoerd voor Rodin, IONIS, AVID, Eli Lilly, UCB, DIAN-TUI en Janssen. Bart van Berckel was spreker bij een symposium georganiseerd door Springer Healthcare. Bart van Berckel verricht consultancy activiteiten voor IXICO in de vorm van beoordeling van PET scans. BvB is een trainer voor GE. Bart van Berckel ontvangt alleen van Amsterdam UMC financiële tegemoetkoming."	Geen restricties
*Claassen*	Universitair hoofddocent en klinisch geriater (1.0 fte), Radboudumc, Nijmegen	Geen	Fase 3 onderzoek Novo Nordisk (EVOKE, NCT04777396. Wereldwijde geneesmiddelenstudie (semaglutide) over Alzheimer. Rol als lokale PI. Middel komt niet aan bod in huidige vijf modules. MOCIA-project, gefinancierd door ZonMW (www.mocia.nl). ABOARD onderzoek (gefinancierd door ZonMW en Health Holland, projectnummer: 73305095007) Onderzoekslijn rond de rol van vasculaire factoren in het ontstaan van en progressie van dementie co-auteur van het boek ‘Wat kun je doen aan dementie? ‘ uitg Lannoo Campus"	Geen restricties, belangen zijn niet gerelateerd aan de uit te werken module
*Dautzenberg*	Klinisch geriater (0.8fte), Jeroen Bosch Ziekenhuis, 's-Hertogenbosch Medisch directeur Brain Research Center Den Bosch (0.2fte) *Lid Raad van Toezicht verpleeghuis St. Jozefoord, Nuland	* Betaald klinisch geriater JBZ, Staflid vakgroep geriatrie JBZ met supervisie taken kliniek, poli kliniek en SEH; consulentschap bij Reinier van Arkel; polikliniek geriatrie. Lid Top Klinisch Centrum Cognitie. * Betaald medisch directeur BRC Den Bosch. Verantwoordelijk voor uitvoeren van internationaal gerandomiseerd geneesmiddelen onderzoek op verzoek van een groot aantal farmaceutische industrieën. * Betaald Lid RvT Jozefoord. Toezicht houden op directeur-bestuurder om welzijn, zorg en woonfunctie van opgenomen cliënten te waarborgen evenals welzijn en zorg van cliënten op dagopvang en thuiszorg.	Geen	Geen restricties, belangen zijn niet gerelateerd aan de uit te werken modules
*Groeneveld*	Verpleegkundig consulent geriatrie, Catharina ziekenhuis, Eindhoven	EBPscholing en borging in Catharinaziekenhuis (2 uur per week vanuit KIPZ)	Geen	Geen restrictie
*Lahdidioui*	Internist ouderengeneeskunde, HagaZiekenhuis, Den Haag.	* Docent, SOOL Leiden (Specialisme Ouderengeneeskunde Opleiding Leiden), Leids Universitair Medisch Centrum; (betaald). * Voorzitter Associatie Marokkaanse Artsen Nederland (AMAN) (onbetaald)	* ZonMw - Stimuleren van weloverwogen besluitvorming aangaande deelname aan het bevolkingsonderzoek baarmoederhalskanker bij Turks- en Marokkaans-Nederlandse vrouwen – a blended learning approach - projectleider	Geen restrictie
*Lavalaye*	Nucleair geneeskundige, Sint Antonius ziekenhuis	Raad van advies prostaatkankerstichting (onbetaald)	Geen	Geen restrictie
*Huitema*	Klinisch neuropsycholoog, UMCG, Groningen.	Geen	* A Functional Architecture of the Brain for Vision (ERC grant number 339374) - localPI * Young Onset Dementia- INCLUDED (ZonMw)	Geen restrictie
*Mitrov*	Ziekenhuisapotheker, Maasstad ziekenhuis en Ikazia Ziekenhuis, Rotterdam	Geen	Geen	Geen restrictie
*Perry*	* Huisarts, Huisartsenpraktijk Velp, 0.5 fte * Senior-onderzoeker afdelingen eerstelijnsgeneeskunde en Geriatrie van het Radboudumc en bij het Radboud Alzheimer Centrum, 0.5 fte	* Auteur hoofdstuk Vergeetachtigheid in Álledaagse klachten 2020 (onkostenvergoeding) * Commissielid werkgroep multidisciplinaire richtlijn Dementie 2018 - 2020 (onkostenvergoeding) * Commissielid werkgroep heziening NHG standaard Dementie 2017 - 2020 (onkostenvergoeding) * Commissielid werkgroep Addendum MCI bij multidisciplinaire richtlijn Dementie 20 1 6-20 1 B (onkostenvergoeding ) * Auteur online nascholing dementie Accredidact huisartsen 2016 en doktersassistenten 2017 (betaald) * Auteur twee boekhoofdstukken dementie (palliatieve zorg en diagnostische verrichtingen) - 2017 en 2018 in opdracht van het NHG (onkostenvergoeding) * Auteur hoofdtsuk Vergeetachtigheid (Alledaagse klachten in de huisartsgeneeskunde) 2020 Onkostenvergoeding * Expert bij www.dementie.nl tot heden (vrijwillig) * Columnist Alz (donateursblaadje Alzheimer Nederland) tot 2016 (vrijwillig) * Diverse malen gastspreker bij verschillende Alzheimer Cafés (vrijwillig)	Projectleider DementieNet (financiering door Giekes-Strijbis fonds, Alzheimer Nederland en ZonMw) Andere ZonMw/Memorabel projecten : - Decidem (anticiperende besluitvorming met mensen met dementie door huisartsen ), medeprojectleider - Crisisreductie in de dementiezorg, medeaanvrager - SHiMMy en SHARED (relatie sociale gezondheid en ontstaan en progressie van dementie), medeaanvrager - S-Decided (gezamelijke besluitvorming bij diagnostiek bij geheugenklachten), medeaanvrager Diverse projecten omtrent transmurale/interprofessionele aanpak van advance care planning van Zorginstituut Nederland, Stoffels-Hornstra fonds, ZonMw EPOS: Extramurale praktijkontwikkeling specialist ouderengeneeskunde UNICITY: dementie op jonge leeftijd, oa signalering door huisartsen en onderscheid met depressie, burn-out	Geen restrictie
*Roks*	Neuroloog, ETZ Tilburg	METC Brabant, lid en vice voorzitter (onkostenvergoeding)	Geen	Geen restrictie
*Ruiter*	Internist ouderen geneeskunde en klinische farmacologie (0.8fte), Maasstad Ziekenhuis, Rotterdam Post-doctoraal onderzoeker & Epidemioloog B (0.1fte), Erasmus MC, Rotterdam	Voorzitter werkgroep kwaliteit & richtlijnen kerngroep ouderengeneeskunde NIV	Geen	Geen restrictie
*Schoonenboom*	Neuroloog, Spaarnegasthuis, Haarlem	NVN werkroep cognitieve neurologie Principal investigator Spaarne Gasthuis (Maria Stichting) PRECODE advies wetensc NGN wetenschapscommissie	Geen	Geen restrictie
*Seelaar*	Neuroloog, Erasmus MC, afdeling neurologie & Alzheimercentrum Erasmus MC (0.4fte) Post-doctoraal researcher, Erasmus MC, afdeling neurologie & Alzheimercentrum Erasmus MC (0.4fte)	Member of the working group European Reference Network of rare neurological diseases (ERN-RND) working group Frontotemporal dementia. Dit betreft advies mbt Europese richtlijnen en advies ikh diagnostiek en zorg mbt Forntotemporale dementie (onbetaald)	*A phase 2 study to evaluate safety of long-term AL001 Dosing in FTD patients (INFRONTS-2). Company: Alector, Clinicaltrails.gov, NCT03987295. Trial bij patienten met FTD obv een Progranuline mutatie. Geen belangenconflict bij (bepaalde) uitkomst van het advies of de richtlijn"	Geen restrictie
*Simons*	Internist-intensivist, Jeroen Bosch Ziekenhuis, 's Hertogenbosch	FCCS Instructeur NVIC (betaald)	Geen	Geen restrictie
*Sleegers-Kerkenaar*	Klinisch geriater, Catharina Ziekenhuis Eindhoven	Geen	Geen	Geen restrictie
*Spies*	Klinisch geriater, Gelre ziekenhuizen, Apeldoorn & Zutphen	Redactie leerboek Inleiding in de gerontologie en geriatrie (betaald) Special interest group Farmacotherapie bij ouderen (onbetaald)	Mede-auteur van het boek 'Wat kun je doen aan dementie?' (betaald)	Geen restrictie
*Van Bruchem-Visser*	Internist ouderengeneeskunde, Erasmus MC, 1 fte	Medezeggenschapsraad CSG Comenius (onkostenvergoeding) Medezeggenschapsraad CBS de Fontein (onkostenvergoeding)	Geen	Geen restrictie
*Van Eeghen*	Arts voor Verstandelijk Gehandicapten. Werkgevers: Emma Kinderziekenhuis, Amsterdam UMC, Amsterdam; Advisium, 's Heeren Loo, Amersfoort	Scientific advisory boards bij: * Jazz pharmaceuticals, op gebied van studies over effectiviteit van cannabis-olie bij genetische syndromen. * Shionogu pharmaceuticals: op gebied van Fragiele X syndroom Overige nevenfuncties: * Voorzitter wetenschappelijke adviesraad Stichting TSC Fonds * Wetenschappelijke adviesraad Zeldsamen * Voorzitter richtlijn medische begeleiding bij Down Syndroom * Voorzitter Stuurgroep Richtlijnontwikkeling NVAVG * Voorzitter werkgroep richtlijnontwikkeling ERN ITHACA	PI van diverse internationale richtlijnprojecten, funded door Europese Commissie / European Reference Network ITHACA Onderzoekslijn dementie bij genetische syndromen en/of VB, funding door Epilepsie NL, ’s Heeren Loo. Onderzoekslijn cannabidiol studies funded door Jazz Pharmaceuticals. Onderzoekslijnen naar uitkomstmaten funded door ForWishdom, APH Amsterdam UMC, ’s Heeren Loo. Overige onderzoeksprojecten funded door Metakids, ’s Heeren Loo, ZonMw.	Geen restrictie
*van Eersel*	Internist-ouderengeneeskunde, UMCG, Groningen	Lid van Wetenschapscommissie Ouderengeneeskunde NIV/NVKG (onbetaald)	ZonMW (#73305095007) - ABOARD, A Personalized Medicine Approach for Alzheimer’s Disease.	Geen restrictie
*van Stek-Smits*	Neuropsycholoog/gezondheidszorgpsycholoog, Basalt Revalidatie, locatie HMC Westeinde, Den Haag (poliklinische neuro-revalidatie)	* Bestuurslid Nederlands Geheugenpoli Netwerk * Bestuurslid NIP-Neuropsychologie	Geen	Geen restrictie
*Vernooij*	Hoogleraar/medisch specialist, afd Radiologie Erasmus MC 0.8fte Hoogleraar, afd Epidemiologie, Erasmus MC 0.2fte	Geen	Geen	Geen restrictie
*Vijverberg*	Neuroloog, Amsterdam UMC afdeling Neurologie/ Alzheimercentrum Amsterdam Hoofdonderzoeker van NEwTON studie/GENFI Amsterdam Neuroloog/CNS trail specialist/Consultant, Brain Research Centrum Amsterdam *Hoofdonderzoeker van verschillende klinische trails op het gebied van AD/FTD/PSP	Consultant/adviseurschap is voor meerdere bedrijven die onderzoek doen naar medicatie bij AD/FTD/PSP. Geen invloed op de huidige richtlijn	Geen	Geen restrictie
*Wijngaarden*	Internist-ouderengeneeskunde (0.8fte), LUMC, Leiden	* lid werkgroep NIV ouderengeneeskunde kwaliteit en richtlijnen (onbetaald) * lid richtlijn dementie in de palliatieve fase (onbetaald)	Geen	Geen restrictie

Inbreng patiëntenperspectief

Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door de afvaardiging van Alzheimer Nederland in de clusterstuurgroep. De verkregen input is actief meegenomen bij het opstellen van de uitgangsvragen, de keuze voor de uitkomstmaten en bij het opstellen van de overwegingen. De conceptmodule is tevens ter commentaar voorgelegd aan Alzheimer Nederland en de eventueel aangeleverde commentaren zijn bekeken en verwerkt.

Kwalitatieve raming van mogelijke financiële gevolgen in het kader van de Wkkgz

Bij de richtlijnmodule is conform de Wet kwaliteit, klachten en geschillen zorg (Wkkgz) een kwalitatieve raming uitgevoerd of de aanbevelingen mogelijk leiden tot substantiële financiële gevolgen. Bij het uitvoeren van deze beoordeling is de richtlijnmodule op verschillende domeinen getoetst (zie het stroomschema).

Uit de kwalitatieve raming blijkt dat er waarschijnlijk geen substantiële financiële gevolgen zijn, zie onderstaande tabel.

Module	Uitkomst raming	Toelichting
Module 1 ‘Screening op dementie/ cognitieve stoornissen in het ziekenhuis’	Geen financiële gevolgen	Hoewel uit de toetsing volgt dat de aanbeveling(en) breed toepasbaar zijn (>40.000 patiënten), volgt uit de toetsing dat het overgrote deel (±90%) van de zorgaanbieders en zorgverleners al aan de norm voldoet, het geen nieuwe manier van zorgverlening of andere organisatie van zorgverlening betreft, of het geen toename in het aantal in te zetten voltijdsequivalenten aan zorgverleners betreft en het geen wijziging in het opleidingsniveau van zorgpersoneel betreft. Er worden daarom geen financiële gevolgen verwacht.
Module 2 ‘Preventie cognitieve achteruitgang en dementie’	Geen financiële gevolgen	Hoewel uit de toetsing volgt dat de aanbeveling(en) breed toepasbaar zijn (>40.000 patiënten), volgt uit de toetsing dat het overgrote deel (±90%) van de zorgaanbieders en zorgverleners al aan de norm voldoet, het geen nieuwe manier van zorgverlening of andere organisatie van zorgverlening betreft, of het geen toename in het aantal in te zetten voltijdsequivalenten aan zorgverleners betreft en het geen wijziging in het opleidingsniveau van zorgpersoneel betreft. Er worden daarom geen financiële gevolgen verwacht.
Module 3 ‘Genetische risicofactoren’	Geen financiële gevolgen	Hoewel uit de toetsing volgt dat de aanbeveling(en) breed toepasbaar zijn (>40.000 patiënten), volgt uit de toetsing dat het overgrote deel (±90%) van de zorgaanbieders en zorgverleners al aan de norm voldoet, het geen nieuwe manier van zorgverlening of andere organisatie van zorgverlening betreft, of het geen toename in het aantal in te zetten voltijdsequivalenten aan zorgverleners betreft en het geen wijziging in het opleidingsniveau van zorgpersoneel betreft. Er worden daarom geen financiële gevolgen verwacht.
Module 4 ‘Diagnostiek van dementie bij personen met een verstandelijke beperking’	Geen financiële gevolgen	Hoewel uit de toetsing volgt dat de aanbeveling(en) breed toepasbaar zijn (>40.000 patiënten), volgt uit de toetsing dat het overgrote deel (±90%) van de zorgaanbieders en zorgverleners al aan de norm voldoet, het geen nieuwe manier van zorgverlening of andere organisatie van zorgverlening betreft, of het geen toename in het aantal in te zetten voltijdsequivalenten aan zorgverleners betreft en het geen wijziging in het opleidingsniveau van zorgpersoneel betreft. Er worden daarom geen financiële gevolgen verwacht.
Module 5 ‘Preventief staken van middelen met anticholinerge werking bij risico delier’	Geen financiële gevolgen	Hoewel uit de toetsing volgt dat de aanbeveling(en) breed toepasbaar zijn (>40.000 patiënten), volgt uit de toetsing dat het overgrote deel (±90%) van de zorgaanbieders en zorgverleners al aan de norm voldoet, het geen nieuwe manier van zorgverlening of andere organisatie van zorgverlening betreft, of het geen toename in het aantal in te zetten voltijdsequivalenten aan zorgverleners betreft en het geen wijziging in het opleidingsniveau van zorgpersoneel betreft. Er worden daarom geen financiële gevolgen verwacht.

Werkwijze

AGREE

Deze richtlijnmodule is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010).

Need-for-update, prioritering en uitgangsvragen

Tijdens de need-for-update fase inventariseerde het cluster de geldigheid van de modules binnen het cluster. Naast de betrokken wetenschappelijke verenigingen en patiëntenorganisaties zijn hier ook andere stakeholders voor benaderd in februari 2021.

Per module is aangegeven of deze geldig is, kan worden samengevoegd met een andere module, obsoleet is en kan vervallen of niet meer geldig is en moet worden herzien. Ook was er de mogelijkheid om nieuwe onderwerpen voor modules aan te dragen die aansluiten bij één (of meerdere) richtlijn(en) behorend tot het cluster. De modules die door één of meerdere partijen werden aangekaart als ‘niet geldig’ zijn meegegaan in de prioriteringsfase. Deze modules zijn besproken en geprioriteerd door het cluster.

Voor de geprioriteerde modules zijn door het cluster concept-uitgangsvragen herzien of opgesteld en definitief vastgesteld.

Uitkomstmaten

Na het opstellen van de zoekvraag behorende bij de uitgangsvraag inventariseerde het cluster welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. Hierbij werd een maximum van acht uitkomstmaten gehanteerd. Het cluster waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als cruciaal (kritiek voor de besluitvorming), belangrijk (maar niet cruciaal) en onbelangrijk. Tevens definieerde het cluster tenminste voor de cruciale uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch (patiënt) relevant vonden.

Methode literatuursamenvatting

Een uitgebreide beschrijving van de strategie voor zoeken en selecteren van literatuur is te vinden onder ‘Zoeken en selecteren’ onder Onderbouwing. Indien mogelijk werd de data uit verschillende studies gepoold in een random-effects model. Review Manager 5.4 werd gebruikt voor de statistische analyses. De beoordeling van de kracht van het wetenschappelijke bewijs wordt hieronder toegelicht.

Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org/). De basisprincipes van de GRADE-methodiek zijn: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat, en een beoordeling van de bewijskracht per uitkomstmaat op basis van de acht GRADE-domeinen (domeinen voor downgraden: risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, en publicatiebias; domeinen voor upgraden: dosis-effect relatie, groot effect, en residuele plausibele confounding).

GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie, in het bijzonder de mate van zekerheid dat de literatuurconclusie de aanbeveling adequaat ondersteunt (Schünemann, 2013; Hultcrantz, 2017).

GRADE	Definitie
Hoog	er is hoge zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt; het is zeer onwaarschijnlijk dat de literatuurconclusie klinisch relevant verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
Redelijk	er is redelijke zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt; het is mogelijk dat de conclusie klinisch relevant verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
Laag	er is lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt; er is een reële kans dat de conclusie klinisch relevant verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
Zeer laag	er is zeer lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt; de literatuurconclusie is zeer onzeker.

Bij het beoordelen (graderen) van de kracht van het wetenschappelijk bewijs in richtlijnen volgens de GRADE-methodiek spelen grenzen voor klinische besluitvorming een belangrijke rol (Hultcrantz, 2017). Dit zijn de grenzen die bij overschrijding aanleiding zouden geven tot een aanpassing van de aanbeveling. Om de grenzen voor klinische besluitvorming te bepalen moeten alle relevante uitkomstmaten en overwegingen worden meegewogen. De grenzen voor klinische besluitvorming zijn daarmee niet één op één vergelijkbaar met het minimaal klinisch relevant verschil (Minimal Clinically Important Difference, MCID). Met name in situaties waarin een interventie geen belangrijke nadelen heeft en de kosten relatief laag zijn, kan de grens voor klinische besluitvorming met betrekking tot de effectiviteit van de interventie bij een lagere waarde (dichter bij het nuleffect) liggen dan de MCID (Hultcrantz, 2017).

Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)

Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals aanvullende argumenten uit bijvoorbeeld de biomechanica of fysiologie, waarden en voorkeuren van patiënten, kosten (middelenbeslag), aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie. Deze aspecten zijn systematisch vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje ‘Overwegingen’ en kunnen (mede) gebaseerd zijn op expert opinion. Hierbij is gebruik gemaakt van een gestructureerd format gebaseerd op het evidence-to-decision framework van de internationale GRADE Working Group (Alonso-Coello, 2016a; Alonso-Coello 2016b). Dit evidence-to-decision framework is een integraal onderdeel van de GRADE methodiek.

Formuleren van aanbevelingen

De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door het cluster wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk (Agoritsas, 2017; Neumann, 2016). De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen. Het cluster heeft bij elke aanbeveling opgenomen hoe zij tot de richting en sterkte van de aanbeveling zijn gekomen.

In de GRADE-methodiek wordt onderscheid gemaakt tussen sterke en zwakke (of conditionele) aanbevelingen. De sterkte van een aanbeveling verwijst naar de mate van zekerheid dat de voordelen van de interventie opwegen tegen de nadelen (of vice versa), gezien over het hele spectrum van patiënten waarvoor de aanbeveling is bedoeld. De sterkte van een aanbeveling heeft duidelijke implicaties voor patiënten, behandelaars en beleidsmakers (zie onderstaande tabel). Een aanbeveling is geen dictaat, zelfs een sterke aanbeveling gebaseerd op bewijs van hoge kwaliteit (GRADE gradering HOOG) zal niet altijd van toepassing zijn, onder alle mogelijke omstandigheden en voor elke individuele patiënt.

Implicaties van sterke en zwakke aanbevelingen voor verschillende richtlijngebruikers
	Sterke aanbeveling	Zwakke (conditionele) aanbeveling
Voor patiënten	De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen en slechts een klein aantal niet.	Een aanzienlijk deel van de patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen, maar veel patiënten ook niet.
Voor behandelaars	De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak moeten ontvangen.	Er zijn meerdere geschikte interventies of aanpakken. De patiënt moet worden ondersteund bij de keuze voor de interventie of aanpak die het beste aansluit bij zijn of haar waarden en voorkeuren.
Voor beleidsmakers	De aanbevolen interventie of aanpak kan worden gezien als standaardbeleid.	Beleidsbepaling vereist uitvoerige discussie met betrokkenheid van veel stakeholders. Er is een grotere kans op lokale beleidsverschillen.

Organisatie van zorg

Bij de ontwikkeling van de richtlijnmodule is expliciet aandacht geweest voor de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, mankracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van deze specifieke uitgangsvraag zijn genoemd bij de overwegingen. Meer algemene, overkoepelende, of bijkomende aspecten van de organisatie van zorg worden behandeld in de module Organisatie van zorg.

Commentaar- en autorisatiefase

De conceptrichtlijnmodule werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met het cluster. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijnmodule aangepast en definitief vastgesteld door het cluster. De definitieve richtlijnmodule werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt)organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.

Literatuur

_{Agoritsas T, Merglen A, Heen AF, Kristiansen A, Neumann I, Brito JP, Brignardello-Petersen R, Alexander PE, Rind DM, Vandvik PO, Guyatt GH. UpToDate adherence to GRADE criteria for strong recommendations: an analytical survey. BMJ Open. 2017 Nov 16;7(11):e018593. doi: 10.1136/bmjopen-2017-018593. PubMed PMID: 29150475; PubMed Central PMCID: PMC5701989.}

_{Alonso-Coello P, Schünemann HJ, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Rada G, Rosenbaum S, Morelli A, Guyatt GH, Oxman AD; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 1: Introduction. BMJ. 2016 Jun 28;353:i2016. doi: 10.1136/bmj.i2016. PubMed PMID: 27353417.}

_{Alonso-Coello P, Oxman AD, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Vandvik PO, Meerpohl J, Guyatt GH, Schünemann HJ; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 2: Clinical practice guidelines. BMJ. 2016 Jun 30;353:i2089. doi: 10.1136/bmj.i2089. PubMed PMID: 27365494.}

_{Brouwers MC, Kho ME, Browman GP, Burgers JS, Cluzeau F, Feder G, Fervers B, Graham ID, Grimshaw J, Hanna SE, Littlejohns P, Makarski J, Zitzelsberger L; AGREE Next Steps Consortium. AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. CMAJ. 2010 Dec 14;182(18):E839-42. doi: 10.1503/cmaj.090449. Epub 2010 Jul 5. Review. PubMed PMID: 20603348; PubMed Central PMCID: PMC3001530.}

_{Hultcrantz M, Rind D, Akl EA, Treweek S, Mustafa RA, Iorio A, Alper BS, Meerpohl JJ, Murad MH, Ansari MT, Katikireddi SV, Östlund P, Tranæus S, Christensen R, Gartlehner G, Brozek J, Izcovich A, Schünemann H, Guyatt G. The GRADE Working Group clarifies the construct of certainty of evidence. J Clin Epidemiol. 2017 Jul;87:4-13. doi: 10.1016/j.jclinepi.2017.05.006. Epub 2017 May 18. PubMed PMID: 28529184; PubMed Central PMCID: PMC6542664.}

_{Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwalitieit. http://richtlijnendatabase.nl/over_deze_site/over_richtlijnontwikkeling.html}

_{Neumann I, Santesso N, Akl EA, Rind DM, Vandvik PO, Alonso-Coello P, Agoritsas T, Mustafa RA, Alexander PE, Schünemann H, Guyatt GH. A guide for health professionals to interpret and use recommendations in guidelines developed with the GRADE approach. J Clin Epidemiol. 2016 Apr;72:45-55. doi: 10.1016/j.jclinepi.2015.11.017. Epub 2016 Jan 6. Review. PubMed PMID: 26772609.}

_{Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.}

Zoekverantwoording

Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.

Dementie

Dementie

Uitgangsvraag

Aanbeveling

Overwegingen

Onderbouwing

Achtergrond

Conclusies

Samenvatting literatuur

Zoeken en selecteren

Referenties

Evidence tabellen

Verantwoording

Autorisatiedatum en geldigheid

Initiatief en autorisatie

Algemene gegevens

Samenstelling werkgroep

Belangenverklaringen

Inbreng patiëntenperspectief

Module

Werkwijze

Zoekverantwoording

Bijlagen

De Federatie Medisch Specialisten maakt gebruik van cookies